P. 1
ISI SKRIPSI

ISI SKRIPSI

|Views: 1,842|Likes:
Dipublikasikan oleh Candra Winata

More info:

Published by: Candra Winata on Dec 01, 2010
Hak Cipta:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

10/01/2013

pdf

text

original

Sections

BAB I PENDAHULUAN

I.1

Latar Belakang

Radikal bebas adalah suatu atom atau molekul yang mempunyai satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan pada orbit terluarnya (1,2). Adanya

elektron yang tidak berpasangan ini menjadikan radikal bebas sangat labil dan bersifat reaktif (3). Keadaan tersebut menyebabkan radikal bebas bereaksi dengan cara mengikat elektron dari molekul sel yang stabil didekatnya. Molekul yang kehilangan elektronnya akan menjadi radikal bebas juga sehingga akan memulai suatu reaksi berantai, yang akhirnya terjadi kerusakan sel tersebut (4,5). Pengambilan elektron oleh radikal bebas dapat juga disebut sebagai suatu peristiwa oksidasi (5). Di dalam sel hidup, radikal bebas terbentuk melalui reaksi-reaksi enzimatis dan dapat menimbulkan perubahan kimiawi serta merusak komponen sel hidup (1). Radikal bebas yang dapat merusak sel dapat berasal dari dalam maupun luar tubuh (6). Makanan berlemak termasuk junk food atau makanan dengan kadar lemak tinggi seperti yang terdapat dalam kuning telur dan mentega merupakan salah satu sumber kolesterol “Low Density Lipoprotein” (LDL) (7). “Low Density Lipoprotein” mudah teroksidasi oleh radikal bebas dan sangat berbahaya karena LDL teroksidasi inilah yang memicu berbagai mekanisme terbentuknya benjolan pada dinding pembuluh darah yang disebut sebagai plak ateromatosa sebagai awal penyebab terjadinya aterosklerosis (7).
1

Istilah aterosklerosis berasal dari bahasa Yunani, yang berarti penebalan tunika intima arteri (sklerosis, penebalan) dan penimbunan lipid (atere, pasta) yang mencirikan lesi yang khas. Dalam proses patogenesisnya, dinding pembuluh darah arteri terpajan oleh berbagai agen iritan yang dapat menyebabkan cedera pada tunika intima yang merupakan awal terjadinya proses inflamasi kronis dinding arteri dan mengakibatkan timbulnya ateroma atau plak ateromatosa. Plak ateromatosa ini terdiri dari tiga komponen utama, yaitu sel (termasuk sel otot polos, makrofag dan leukosit), matriks ekstraseluler (termasuk kolagen, serat elastik dan proteoglikan) dan lemak (intrasel dan ekstrasel) (8,9). Dari banyak agen penyebab iritan, keadaan hiperkolesterolemia dianggap sebagai faktor terpenting dalam patogenesis aterosklerosis (9,10). Hiperkolesterolemia terjadi akibat adanya akumulasi kolesterol dan lipid pada dinding pembuluh darah. Hiperkolesterolemia sendiri dapat secara langsung mengganggu fungsi sel endotel melalui peningkatan pembentukan radikal bebas oksigen yang akan mendeaktifasi nitrat oksida, yang merupakan faktor pelemas endotel utama (9,10). Pemajanan radikal bebas dalam sel endotel dinding arteri menyebabkan LDL teroksidasi. Hiperkolesterolemia juga akan memicu adhesi monosit, migrasi sel otot polos subendotel, dan penimbunan lipid dalam makrofag dan sel-sel otot polos. Apabila terpajan dengan LDL yang teroksidasi, makrofag akan menjadi sel busa, yang beragregasi dalam lapisan intima dan terlihat secara makroskopik sebagai bercak lemak. Pada akhirnya, deposisi lipid dan jaringan ikat serta adanya proliferasi sel otot polos dan matriks ekstrasel akan mengubah bercak lemak ini menjadi ateroma atau plak aterosklerotik (8).

2

Ateroma atau plak aterosklerotik yang ada di dinding pembuluh darah bersifat rapuh dan mudah pecah, menyebabkan inti bagian dalam plak terpajan dengan LDL yang teroksidasi dan meninggalkan luka pada dinding pembuluh darah yang dapat mengaktifkan pembentukan bekuan darah (7,8). Di arteri kecil, plak aterosklerotik dapat menyumbat lumen dan mengganggu aliran darah distal. Selain itu, plak aterosklerotik ini dapat mengalami kerusakan dan memicu terbentuknya trombus yang semakin menghambat aliran darah dan bahkan dapat menyumbat pembuluh darah secara total (11,13). Di arteri besar, plak aterosklerosis bersifat destruktif, merusak tunika media di dekatnya dan memperlemah dinding pembuluh darah yang terkena serta menyebabkan terbentuknya aneurisma yang dapat pecah (9). Jika aterosklerosis terjadi di dalam arteri yang menuju ke otak (arteri karotid), maka dapat terjadi stroke. Jika terjadi di dalam arteri yang menuju ke jantung (arteri koroner), dapat terjadi serangan jantung (11-13). Aterosklerosis yang banyak ditemukan di sebagian besar negara maju, jauh lebih jarang terjadi di Amerika tengah dan selatan, Afrika, dan Asia karena setiap penduduknya memiliki reseptor LDL yang lebih banyak di bandingkan negara maju. Angka kematian untuk penyakit jantung iskemik akibat aterosklerosis di Amerika Serikat, termasuk yang paling tinggi di dunia dan enam kali lebih besar daripada di Jepang (9). Dalam beberapa dekade terakhir telah dicapai kemajuan berarti tentang dampak penyakit terkait aterosklerosis pada kesehatan. Antara tahun 1963 dan 2000 terjadi penurunan sekitar 50 % angka kematian akibat penyakit jantung iskemik dan penurunan 70 % kematian akibat stroke, suatu penurunan mortalitas yang dapat meningkatkan usia harapan hidup

3

rerata sebesar 5 tahun di Amerika Serikat (9,14). Berdasarkan penelitian WHO diperoleh data bahwa 20 % kasus kematian di seluruh dunia diakibatkan oleh penyakit yang didasari oleh aterosklerosis seperti stroke dan penyakit jantung iskemik (15). Di Indonesia, penyebab dari kematian penduduk antara lain

disebabkan oleh penyakit jantung (42,9 %), stroke (25,9 %), paru (12,5 %), kanker (5,4 %) dan penyakit lain (< 4 %) dan perkembangan angka kematian yang disebabkan oleh penyakit-penyakit tersebut semakin meningkat setiap tahunnya (15,16). Berdasarkan penjelasan di atas, maka timbul dorongan dan ketertarikan bagi penulis untuk mengulas lebih mendalam mengenai peran radikal bebas dalam patogenesis aterosklerosis. Di mana akan didapatkan langkah-langkah maju di dalam usaha diagnosis dan preventif yang lebih berdaya guna, untuk menurunkan angka morbiditas dan mortalitas yang masih tinggi serta dalam upaya untuk memberikan informasi yang berguna kepada masyarakat luas mengenai bahaya radikal bebas bagi kesehatan tubuh manusia.

I.2

Tujuan
Untuk mengulas lebih dalam mengenai peran radikal bebas dalam

patogenesis aterosklerosis terutama dari sudut pandang biokimia.

4

I.3

Manfaat
a. Bagi Pendidikan
1. Digunakan sebagai salah satu sumber informasi tentang peran

radikal bebas dalam tubuh, khususnya dalam patogenesis aterosklerosis.
2. Menjadi sebuah referensi dalam menambah pengetahuan tentang

radikal bebas dan aterosklerosis. b. Bagi Penulis

1. Sarana untuk memperdalam wawasan tentang peran radikal bebas dalam

patogenesis aterosklerosis serta melatih penulis menyusun skripsi dalam bentuk tinjauan pustaka.
2. Menentukan langkah-langkah yang efisien dalam penanganan dampak radikal

bebas dalam tubuh, khususnya pada aterosklerosis.
c.

Bagi Masyarakat
1. Menjadi

sumber

informasi

untuk

meningkatkan

pelayanan

kesehatan di masyarakat.
2. Dapat melakukan usaha pencegahan terhadap dampak buruk yang

ditimbulkan oleh radikal bebas.

5

I.4

Bahan dan Cara Kerja 1. Bahan
Skripsi yang disusun ini berbentuk tinjauan pustaka, maka bahan yang digunakan adalah buku-buku teks, artikel, jurnal atau majalah. Selain itu, penulis juga menggunakan media internet dengan mesin pencarian google dengan kata kunci ”radikal bebas”, ”aterosklerosis”, ”kolesterol LDL”, ”oksidasi LDL”, dan kombinasi dari kata-kata di atas. Pengumpulan literatur ini dilakukan selama bulan mei sampai dengan agustus. Kemudian data yang diperoleh dari literatur,

dianalisis, diolah dan dilakukan perubahan untuk menyelesaikan masalah. 2. Cara Kerja 1. Mengumpulkan literatur yang berhubungan dengan penulisan 2. Membaca dan menganalisa literatur yang terkumpul 3. Melakukan konsultasi dengan pembimbing 4. Menyusun dan mengetik naskah sementara 5. Melakukan koreksi naskah dengan dosen pembimbing 6. Menyusun dan mengetik naskah akhir 7. Memasukan naskah pada panitia

6

BAB II RADIKAL BEBAS

II.1

Definisi Radikal Bebas
Radikal bebas adalah suatu atom atau molekul yang memiliki elektron

tidak berpasangan pada orbit terluarnya. Radikal bebas juga merupakan suatu kelompok bahan kimia dengan reaksi jangka pendek yang memiliki satu atau lebih elektron bebas (17).

III.2 Struktur Kimia Radikal Bebas
Atom terdiri dari nukleus yang terdiri dari neutron dan proton, dan elektron yang mengelilingi inti. Jumlah proton (bermuatan positif) dalam nukleus menentukan jumlah dari elektron (bermuatan negatif) yang mengelilingi atom tersebut. Elektron pada kulit terluar berperan dalam reaksi kimia dan merupakan bahan yang menggabungkan atom-atom untuk membentuk suatu molekul. Elektron mengelilingi, atau mengorbit suatu atom dalam satu atau lebih lapisan. Jika satu lapisan penuh, elektron akan mengisi lapisan kedua. Lapisan kedua akan penuh jika telah memiliki 8 elektron, dan seterusnya. Gambaran struktur

terpenting sebuah atom dalam menentukan sifat kimianya adalah jumlah elektron pada lapisan luarnya. Suatu bahan yang elektron lapisan luarnya penuh tidak akan
7

terjadi reaksi kimia.

Karena atom-atom berusaha untuk mencapai keadaan

stabilitas maksimum, sebuah atom akan selalu mencoba untuk melengkapi lapisan luarnya dengan (7,17) : a. Menambah atau mengurangi elektron untuk mengisi maupun

mengosongkan lapisan luarnya.
b. Membagi elektron-elektronnya dengan cara bergabung bersama atom

yang lain dalam rangka melengkapi lapisan luarnya. Dengan membagi elektron, atom-atom tersebut bergabung bersama dan mencapai kondisi stabilitas maksimum untuk membentuk molekul. Oleh karena radikal bebas sangat reaktif, sehingga mempunyai spesifitas kimia yang rendah dan dapat bereaksi dengan berbagai molekul lain, seperti protein, lemak, karbohidrat, dan DNA. Untuk mendapatkan stabilitas kimia, radikal bebas tidak dapat mempertahankan bentuk asli dalam waktu lama dan segera berikatan dengan bahan sekitarnya. Radikal bebas akan menyerang molekul stabil yang terdekat dan mengambil elektron, zat yang terambil elektronnya akan menjadi radikal bebas juga sehingga akan memulai suatu reaksi berantai, yang akhirnya terjadi kerusakan sel tersebut (6,16). Struktur atom dan radikal bebas dapat dilihat pada gambar 1.

8

Gambar 1. Struktur Kimia Radikal Bebas.

Sumber : Arief. (2002) (17)

Radikal bebas dapat terbentuk in-vivo dan in-vitro secara (17):

9

1. Pemecahan satu molekul normal secara homolitik menjadi dua. Proses ini

jarang terjadi pada sistem biologi karena memerlukan tenaga yang tinggi dari sinar ultraviolet, panas, dan radiasi ion. 2. Kehilangan satu elektron dari molekul normal.
3. Penambahan elektron pada molekul normal.

II.3

Tipe Radikal Bebas Dalam Tubuh
Radikal bebas terpenting dalam tubuh adalah radikal derivat dari oksigen

yang disebut kelompok oksigen reaktif (reactive oxygen species/ROS), termasuk di dalamnya adalah triplet (3O2), tunggal (singlet/1O2), anion superoksida (O2-), radikal hidroksil (-OH), nitrit oksida (NO-), peroksinitrit (ONOO-), asam hipoklorus (HOCl), hidrogen peroksida (H2O2), radikal alkoxil (LO-), dan radikal peroksil (LO-2). Radikal bebas yang mengandung karbon (CCL 3-) berasal dari oksidasi radikal molekul organik. Radikal yang mengandung hidrogen hasil dari penyerangan atom H (H-). Bentuk lain adalah radikal yang mengandung sulfur yang diproduksi pada oksidasi glutation menghasilkan radikal thiol (R-S) (17). Senyawa-senyawa yang termasuk dalam kelompok oksigen reaktif dapat dilihat pada tabel I.

Tabel I : RADIKAL BEBAS BIOLOGIS Kelompok Oksigen Reaktif

10

O2· ·OH ROO· H2O2
1

Radikal Superoksida (Superoxide radical) Radikal hidroksil (Hydroxyl radical) Radikal peroksil (Peroxyl radical) Hydrogen peroksida (Hydrogen peroxide) Oksigen tunggal (Singlet oxygen) Nitrit oksida (Nitric oxide) Nitrit peroksida (Peroxynitrite) Asam hipoklor (Hypochlorous acid)

O2

NO· ONOO HOCl

Sumber : Arief. (2002) (17)

II.4

Sumber Radikal Bebas

Radikal bebas yang ada di tubuh manusia berasal dari 2 sumber (17): A. Sumber Endogen 1) Autoksidasi Merupakan produk dari proses metabolisme aerobik. Molekul yang

mengalami auto-oksidasi berasal dari katekolamin, hemoglobin, mioglobin, sitokrom-C yang tereduksi, dan thiol. Autoksidasi dari molekul di atas

menghasilkan reduksi dari oksigen diradikal dan pembentukan kelompok reaktif oksigen. Superoksida merupakan bentukan awal radikal. Ion ferrous (Fe II) juga dapat kehilangan elektronnya melalui oksigen untuk membuat superoksida dan Fe III melalui proses autoksidasi (17). 2) Oksidasi enzimatik Beberapa jenis sistem enzim mampu menghasilkan radikal bebas dalam jumlah yang cukup bermakna, meliputi xantin oksidase (aktifasi pada reperfusi iskemia), prostaglandin sintase, lipoxigenase, aldehide oksidase , dan asam amino

11

oksidase. Enzim mieloperoksidase hasil aktifasi netrofil, memanfaatkan hidrogen peroksida untuk oksidasi ion klorida menjadi suatu oksidan yang kuat asam hipoklor (17). B. Sumber Eksogen 1) Obat-obatan Beberapa macam obat dapat meningkatkan produksi radikal bebas dalam bentuk peningkatan tekanan oksigen. Bahan-bahan tersebut bereaksi bersama hiperoksia dapat mempercepat tingkat kerusakan. antibiotika kelompok quinoid atau berikatan Termasuk di dalamnya logam untuk aktifitasnya

(nitrofurantoin), obat kanker seperti bleomycin, anthracyclines (adriamycin), dan methotrexate, yang memiliki aktifitas pro-oksidan. Selain itu, radikal juga berasal dari fenilbutason, beberapa asam fenamat dan komponen aminosalisilat dari sulfasalasin dapat menginaktifasi protease, dan penggunaan asam askorbat dalam jumlah banyak mempercepat peroksidasi lemak (17). 2) Radiasi Radioterapi memungkinkan terjadinya kerusakan jaringan yang

disebabkan oleh radikal bebas. Radiasi elektromagnetik (sinar X, sinar gamma) dan radiasi partikel (partikel elektron, proton, neutron, alfa, dan beta) menghasilkan radikal primer dengan cara memindahkan energinya pada komponen seluler seperti air. Radikal primer tersebut dapat mengalami reaksi sekunder bersama oksigen yang terurai atau bersama cairan seluler (17). 3) Asap rokok Oksidan dalam rokok mempunyai peranan yang cukup besar pada terjadinya kerusakan saluran napas. Telah diketahui bahwa oksidan asap

12

tembakau menghabiskan antioksidan intraseluler dalam sel paru (in vivo) melalui mekanisme yang dikaitkan terhadap tekanan oksidatif. Diperkirakan bahwa tiap hisapan rokok mempunyai bahan oksidan dalam jumlah yang sangat besar, meliputi aldehida, epoksida, peroksida, dan radikal bebas lain yang mungkin cukup bertahan lama hingga menyebabkan kerusakan alveoli (16). Perdarahan kecil berulang merupakan penyebab yang sangat mungkin dari deposisi besi dalam jaringan paru perokok. Besi dalam bentuk tersebut

menyebabkan pembentukan radikal hidroksil yang mematikan dari hidrogen peroksida. Selain itu juga ditemukan bahwa perokok mengalami peningkatan neutrofil dalam saluran napas, yang berperan pada peningkatan lebih lanjut konsentrasi radikal bebas (13,17).

II.5

Reaksi Perusakan Radikal Bebas
Definisi tekanan oksidatif adalah suatu keadaan di mana tingkat oksigen

reaktif intermediat (ROI) yang toksik endogen. Keadaan

melebihi

pertahanan

anti-oksidan

ini mengakibatkan kelebihan radikal bebas, yang akan sehingga terjadi

bereaksi dengan lemak, protein, asam nukleat seluler,

kerusakan lokal dan disfungsi organ tertentu. Lemak merupakan biomolekul yang rentan terhadap serangan radikal bebas (7,17). a. Peroksidasi lemak Membran sel kaya akan sumber “Poly Unsaturated Fatty Acid” (PUFA), yang mudah dirusak oleh bahan-bahan pengoksidasi, proses tersebut dinamakan peroksidasi lemak (18,19). Hal ini sangat merusak karena

13

merupakan suatu proses berkelanjutan. Pemecahan hidroperoksida lemak sering melibatkan katalisis ion logam transisi (17). LH + R· → L·+ RH L· + O2 → LOO· LOO· + L'H → LOOH + L'· LOOH → LO·, LOO·, aldehida.
b. Kerusakan protein

Protein dan asam nukleat lebih tahan terhadap radikal bebas daripada PUFA, sehingga kecil kemungkinan dalam terjadinya reaksi berantai yang cepat. Serangan radikal bebas terhadap protein sangat jarang kecuali bila sangat ekstensif. Hal ini terjadi hanya jika radikal tersebut mampu

berakumulasi (jarang pada sel normal), atau bila kerusakannya terfokus pada daerah tertentu dalam protein. Salah satu penyebab kerusakan terfokus

adalah jika protein berikatan dengan ion logam transisi (17). c. Kerusakan DNA Seperti pada protein kecil kemungkinan terjadinya kerusakan di DNA menjadi suatu reaksi berantai, biasanya kerusakan terjadi bila ada lesi pada susunan molekul, apabila tidak dapat diatasi, dan terjadi sebelum replikasi maka akan terjadi mutasi. Radikal oksigen dapat menyerang DNA jika terbentuk di sekitar DNA seperti pada radiasi biologis (17). Seperti yang ditunjukan pada gambar 2.

14

Gambar 2. Sumber radikal bebas yang menyebabkan kerusakan DNA.

Sumber : Dimas. (2010) (6)

BAB III HIPERKOLESTEROLEMIA

III.1 Definisi Hiperkolesterolemia
Hiperkolesterolemia adalah salah satu gangguan kadar lemak dalam darah (dislipidemia) di mana kadar kolesterol dalam darah lebih dari 240 mg/dl. Hiperkolesterolemia berhubungan erat dengan kadar kolesterol “Low Density Lipoprotein” (LDL) di dalam darah. Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai peningkatan kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida di atas nilai normal serta penurunan kolesterol “High Density Lipoprotein” (HDL) (18,19).

15

Kadar kolesterol yang tinggi di dalam darah mempunyai peran penting dalam proses aterosklerosis yang selanjutnya akan menyebabkan kelainan kardiovaskuler. Dari banyak penelitian kohort menunjukkan bahwa makin tinggi kadar kolesterol darah, makin tinggi angka kejadian kelainan kardiovaskuler. Begitu juga sebaliknya, di mana makin rendah kadar kolesterol maka makin rendah kejadian penyakit kardiovaskuler baik untuk pencegahan primer maupun pencegahan sekunder. Setiap penurunan kadar kolesterol total 1 % menghasilkan penurunan risiko mortalitas kardiovaskuler sebesar 1,5 %. Begitu juga dengan besarnya kadar kolesterol LDL dan HDL. Penurunan Kolesterol LDL sebesar 1 mg/dL menurunkan risiko kejadian kardiovaskuler sebesar 1 % dan peningkatan kadar kolesterol HDL menurunkan risiko kejadian kardiovaskuler sebesar 2-3 % (18,19). Di Indonesia, angka kejadian hiperkolesterolemia penelitian

“Multinational Monitoring of Trends and Determinants In Cardiovascular Disease I” (MONICA) tahun 1988 sebesar 13,4 % untuk wanita dan 11,4 % untuk pria. Pada MONICA II tahun 1994 didapatkan meningkat menjadi 16,2 % untuk wanita dan 14 % pria. Prevalensi hiperkolesterolemia masyarakat pedesaan, mencapai 200-248 mg/dL atau mencapai 10,9 % dari total populasi pada tahun 2004. Penderita pada generasi muda, yakni usia 25-34 tahun, mencapai 9,3 %. Wanita menjadi kelompok paling banyak menderita masalah ini, yakni 14,5 %, atau hampir dua kali lipat kelompok laki-laki (18).

III.2 Penyebab Hiperkolesterolemia
16

Banyak faktor yang menyebabkan terjadinya hiperkolesterolemia. Bisa disebabkan oleh faktor genetik seperti pada hiperkolesterolemia familial dan hiperkolesterolemia poligenik, juga bisa disebabkan faktor sekunder akibat dari penyakit lain seperti diabetes melitus, sindroma nefrotik serta faktor kebiasaan diet lemak jenuh (“saturated fat”), kegemukan dan kurang olahraga (18,19). III.2.1 Hiperkolesterolemia Poligenik Tipe ini merupakan hiperkolesterolemia yang paling sering ditemukan, merupakan interaksi antara kelainan genetik yang multiple, nutrisi dan faktor lingkungan lainnya serta memiliki lebih dari satu dasar metabolik. Penyakit ini biasanya tidak disertai dengan xantoma (19). III.2.2 Hiperkolesterolemia Familial Penyakit yang diturunkan ini terjadi akibat adanya defek gen pada reseptor LDL permukaan membran sel tubuh. Ketidakadaan reseptor ini menyebabkan hati tidak bisa mengabsorpsi LDL. Karena mengganggap LDL tidak ada, hati kemudian memproduksi VLDL yang banyak ke dalam plasma. Pada pasien dengan Hiperkolesterolemia familial ditemukan

kadar kolesterol total mencapai 600 sampai 1000 mg/dL atau 4 sampai 6 kali dari orang normal. Banyak pasien ini meninggal sebelum berumur 20 tahun akibat infark miokard (18,19). III.2.3 Kebiasaan Diet Lemak Jenuh, Kurang Olahraga dan Kegemukan

17

Pada tubuh manusia, reseptor LDL menangkap LDL yang tidak teroksidasi dan disimpan di dalam sel tubuh. Jika sudah berlebih, LDL tidak masuk ke dalam sel kemudian dimetabolisme di hepar untuk menjadi asam empedu dan diekskresikan keluar (20). Pada proses patologi,

oksidan LDL ditangkap oleh makrofag dan kemudian menjadi sel busa dan menumpuk di dalam tubuh, tidak diekskresi dan apabila menumpuk didalam pembuluh darah menimbulkan plak ateroma dan lama-kelamaan menjadi aterosklerosis (19). Penelitian pada binatang yang ditingkatkan kadar serumnya menunjukkan LDL memicu aterogenesis. Ada bentuk kelainan gen pada manusia yang menyebabkan peningkatan LDL secara berat yang menimbulkan penyakit kardiovaskuler pada usia muda. “Low Density Lipoprotein” menimbulkan penumpukan kolesterol pada dinding arteri serta dapat menyebabkan rangsangan inflamasi pada lesi aterogenik. Peningkatan LDL berhubungan dengan semua tingkatan aterogenik yaitu disfungsi endotel, pembentukan dan pertumbuhan plak, ketidakstabilan plak dan trombosis. Peningkatan LDL plasma menyebabkan retensi partikel LDL pada dinding arteri meningkat, oksidasi LDL dan pengeluaran zat-zat mediator inflamasi (18). Pada akhirnya akan terbentuk sel busa dari LDL yang teroksidasi dan menyebabkan terbentuknya plak aterosklerosis (20). Keadaan ini dapat dilihat pada gambar 3.

18

Gambar 3. Proses terjadinya aterosklerosis. Dimulai dari cedera pada endotel pembuluh darah oleh karena faktor hipertensi, merokok, makan makanan yang mengandung banyak lemak, oksidasi LDL, diabetes melitus, zat vasoaktif dan sitokin.

Sumber: Iman. (2009) (18)

III.2.4 Akibat Penyakit Lain Tabel II. PENYEBAB HIPERKOLESTEROLEMIA YANG DISEBABKAN OLEH PENYAKIT : Penyakit penyebab Kelainan lipid

19

Diabetes melitus (DM) Gagal ginjal kronis Sindrom nefrotik Hipotiroidisme Penyalahgunaan alkohol Kolestasis Kehamilan Obat-obatan (kontrasepsi oral, diuretik, β bloker, kortikosteroid)

TG ↓ dan HDL ↓ TG ↑ Kolesterol total ↑ Koleterol total ↑ TG ↑ Kolesterol total ↑ TG ↑ TG ↑dan atau Kolesterol total↑, HDL ↓

Keterangan : TG = Trigliserida, HDL = High Density Lipoprotein, ↑ = meningkat, ↓ = menurun.

Sumber : Iman. (2009) (18)

III.3 Diagnosis Hiperkolesterolemia
Anamnesis meliputi karakteristik umum, kebiasaan diet, perilaku aktifitas fisik, merokok, peminum alkohol dan riwayat penyakit sebelumnya serta riwayat sakit pada keluarga. Pemeriksaan fisik yang akan dilakukan adalah antropometri, frekuensi denyut nadi, tekanan darah, auskultasi irama jantung, serta EKG. Pemeriksaan laboratorium darah yaitu kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida dan kolesterol HDL dalam plasma (19,20). Pengklasifikasian kadar lipid untuk menentukan diagnosis hiperkolesterolemia dapat dilihat pada tabel III. Tabel III. KLASIFIKASI KADAR LIPID PLASMA (mg/dl)
KOLESTEROL TOTAL

20

< 200 200 – 239 ≥ 240 LDL < 100 100 – 129 130 – 159 160 – 189 ≥ 190

Yang diinginkan Batas tinggi Tinggi

Optimal Mendekati optimal Batas tinggi Tinggi Sangat tinggi

HDL
< 40 ≥ 60 TRIGLISERIDA < 150 150 – 199 200 – 499 ≥ 500 Normal Batas tinggi Tinggi Sangat tinggi Rendah Tinggi

Sumber : Iman. (2009) (18)

Tabel IV. KANDUNGAN KOLESTEROL DALAM MAKANAN

21

Jenis Makanan (100g) Otak Ginjal Hati Jantung Ayam Biri-biri Kambing Lembu Udang Tiram Kerang Ikan tenggiri Ketam

Kandungan Kolesterol (mg) 800 375 300 150 85 70 55 45 130 50 45 3 100

Jenis Makanan (100g) Mentega Krim Keju Susu Cair Susu Bubuk Lemak babi Mayones Putih telur ayam Kuning telur ayam Telur ikan Telur itik Telur puyuh

Kandungan Kolesterol (mg) 120 133 90 31 105 95 70 0 1480 300 850 415

Sumber : Almatsier. (2006) (21)

BAB IV

22

ATEROSKLEROSIS

IV.1 Definisi Aterosklerosis
Istilah aterosklerosis barasal dari bahasa Yunani, yang berarti penebalan tunika intima arteri (sclerosis, penebalan) dan penimbunan lipid (athere, pasta) yang mencirikan lesi yang khas (8). Aterosklerosis merupakan penyakit yang melibatkan aorta, cabang-cabangnya yang besar dan arteri berukuran sedang, seperti arteri yang menyuplai darah ke bagian-bagian ekstremitas, otak, jantung dan organ dalam utama. Aterosklerosis tidak menyerang arteriol dan juga tidak melibatkan sirkulasi vena (8,22). Penyakit ini multifokal, dan lesi unit, atau ateroma (bercak aterosklerosis), terdiri dari masa bahan lemak dengan jaringan ikat fibrosa. Sering disertai endapan sekunder garam kalsium dan produk-produk darah. Bercak aterosklerosis mulai pada lapisan intima atau lapisan dalam

dinding pembuluh tetapi dalam pertumbuhannya dapat meluas sampai melewati tunika media atau bagian muskuloelastika dinding pembuluh (22). Aterosklerosis merupakan penyebab utama kematian dan kecacatan di negara maju. Namun demikian, penyakit aterosklerosis yang memengaruhi arteri koronaria merupakan penyebab terpenting morbiditas dan mortalitas (8).

IV.2 Morfologi Aterosklerosis
Proses kunci pada aterosklerosis adalah penebalan intima dan penimbunan lemak yang menghasilkan ateroma. Ateroma (berasal dari bahasa Yunani untuk gruel, yaitu sejenis makanan yang terbuat dari gandum) atau plak ateromatosa

23

terdiri atas lesi fokal meninggi yang berawal di dalam intima, memiliki inti lemak (terutama kolesterol dan ester kolesterol) yang lunak, kuning dan grumosa serta dilapisi oleh selaput fibrosa putih yang padat (14,22). Plak ateromatosa, yang disebut juga plak fibrosa, “fibrofatty”, lemak atau fibrolipid, tampak putih sampai kuning-putih dan menempel di lumen arteri. Ukuran plak bervariasi dari garis tengah 0,3 sampai 1,5 cm, tetapi kadang-kadang menyatu membentuk massa yang lebih besar. Lesi aterosklerosis biasanya hanya mengenai sebagian dinding lingkaran arteri (lesi eksentrik) dan membentuk bercak-bercak yang tersebar di sepanjang pembuluh. Lesi ini awalnya bersifat lokal dan tersebar jarang, namun seiring dengan perkembangan penyakit lesi bertambah banyak dan difus. Dalam distribusinya yang khas pada manusia, plak ateroskerosis biasanya lebih banyak mengenai aorta abdominalis dari pada aorta torakalis, dan lesi cenderung lebih mencolok di sekitar ostia cabang besar. Pembuluh darah yang paling sering terkena adalah arteri koronaria, dan pembuluh di Sirkulus Willis (14). Plak aterosklerosis memiliki tiga komponen utama (1) : 1. Sel, termasuk sel otot polos, makrofag dan leukosit 2. Matriks ekstrasel, termasuk kolagen, serat elastik, dan proteoglikan 3. Lemak intrasel dan ekstrasel. Biasanya lapisan fibrosa superfisial terdiri atas sel otot polos dan kolagen yang relatif padat. Di bawah dan sisi lapisan penutup ini terdapat daerah selular yang terdiri atas makrofag, sel otot polos dan limfosit T. Jauh di sebelah dalam dari lapisan fibrosa terdapat inti nekrotik, yang mengandung massa lemak (terutama kolesterol dan ester kolesteril) yang tersusun acak, celah yang

24

mengandung kolesterol, debris dari sel yang mati, sel busa, fibrin, tombus, dan protein plasma lainnya. Sel busa adalah sel besar penuh lemak yang terutama berasal dari monosit darah (makrofag jaringan), tetapi sel otot polos juga dapat memakan lemak untuk menjadi sel busa (16,23). Plak umumnya terus berubah dan membesar secara progresif melalui kematian dan degenerasi sel, sintesis dan degradasi (”remodeling”) matriks ekstrasel, dan organisasi trombus. Selain itu, ateroma juga sering mengalami kalsifikasi. Lesi aterosklerosis tahap lanjut merupakan lesi yang sangat rentan terhadap perubahan patologis yang memiliki dampak klinis berikut (24):
1. Ruptur, ulserasi atau erosi fokal di permukaan luminal plak

ateromatosa dapat menyebabkan zat yang sangat trombogenik terpajan sehingga terbentuk trobus atau terlepasnya debris ke dalam aliran darah dan menimbulkan mikroembolus yang tersusun oleh isi lesi (embolus kolesterol atau ateroembolus)
2. Dapat terjadi perdarahan ke dalam plak, terutama di arteri

koronaria, yang dipicu oleh ruptur lapisan fibrosa penutup atau kapiler berdinding tipis yang mensuplai darah ke plak. Hematom yang terbentuk dapat menyebabkan plak membesar atau memicu ruptur plak. 3. Trombosis pada plak, penyakit paling ditakuti, biasanya terjadi pada lesi yang mengalami kelainan (ruptur, ulserasi, erosi atau perdarahan) dan dapat menyebabkan oklusi lumen parsial atau total. Trombus dapat menyatu ke dalam plak sehingga plak awal menjadi semakin besar.

25

4. Dapat terjadi dilatasi mirip aneurisma akibat atrofi iskemik atau

tekanan yang dipicu oleh aterosklerosis pada lapisan media di bawahnya, disertai lenyapnya jaringan elastik yang menyebabkan pembuluh melemah dan berpotensi pecah.
5. Bercak perlemakan, terdiri atas sel busa penuh lemak, adalah lesi

yang tidak meninggi secara bermakna sehingga tidak menyebabkan gangguan aliran darah. Kelainan ini berawal sebagai titik-titik kuning datar yang garis tengahnya kurang dari 1 mm yang kemudian menyatu membentuk goresan/bercak memanjang 1 cm atau lebih. Bercak perlemakan ditemukan di aorta pada sebagian anak yang berusia kurang dari 1 tahun dan semua anak berusia lebih dari 10 tahun, tanpa memandang tempat tinggal, ras, jenis kelamin, atau lingkungan. Hubungan antara perlemakan dan plak aterosklerosis tidak jelas, walaupun bercak-bercak ini dapat berkembang menjadi prekursor plak, tidak semua bercak perlemakan dapat menjadi lesi aterosklerosis (14,24).

IV.3 Etiologi Aterosklerosis
Aterosklerosis bermula ketika sel darah putih yang disebut monosit, pindah dari aliran darah ke dalam dinding arteri dan diubah menjadi sel-sel yang mengumpulkan bahan lemak. Pada saatnya monosit yang terisi lemak ini akan terkumpul, menyebabkan bercak penebalan di lapisan dalam arteri. Unsur lemak yang berperan disini adalah LDL (”low density lipoprotein”), LDL sering disebut kolestrol jahat, dan LDL yang tinggi akan berpotensi menumpuk di sepanjang

26

dinding nadi koroner (16). Arteri yang terkena arterosklerosis akan kehilanagan kelenturannya dan karena ateroma terus tumbuh, maka arteri akan menyempit. Lama-kelamaan ateroma mengumpulkan endapan kalsium, sehingga bisa rapuh dan pecah. Darah bisa masuk ke dalam ateroma yang pecah, sehingga ateroma menjadi lebih besar dan mempersempit arteri (20,22). Ateroma yang pecah juga bisa menumpahkan kandungan lemaknya dan memicu terjadinya pembekuan darah (trombus). Selanjutnya bekuan ini akan mempersempit bahkan menyumbat arteri, atau bekuan akan terlepas dan mengalir bersama aliran darah dan menyebabkan sumbatan di daerah lain (emboli). Akibat dari penyempitan arteri jantung kesulitan memompa darah dan timbul rasa nyeri di dada, pusing-pusing dan berlanjut ke gejala serangan jantung mendadak. Bila penyumbatan terjadi di otak maka yang diderita stroke dan bisa juga menyebabkan kelumpuhan (23,24). Laju peningkatan ukuran dan jumlah ateroma dipengaruhi berbagai faktor. Faktor genetik penting dan aterosklerosis serta komplikasinya cenderung terjadi dalam keluarga. Seseorang penderita penyakit keturunan homosistimuria

memiliki ateroma yang meluas, terutama pada usia muda. Penyakit ini mengenai banyak arteri tetapi tidak selalu mengenai arteri koroner (arteri menuju ke jantung). Sebaliknya, pada penyakit keturunan hiperkolesterolemia familial,

kadar kolestrol yang sangat tinggi menyebabkan terbentuknya ateroma yang lebih banyak di dalam arteri koroner dibandingkan arteri lainnya. Pada penderita

hipertensi umumnya akan menderita aterosklerosis lebih awal dan lebih berat dan beratnya penyakit berhubungan dengan tekanan darah, walaupun batas normal (19,22).

27

IV.4 Patogenesis Aterosklerosis
Patogenesis aterosklerosis merupakan suatu proses interaksi yang kompleks, dan hingga saat ini masih belum dimengerti sepenuhnya. Interaksi dan respon dinding pembuluh darah dengan pengaruh unit sebagai stresor (sebagian diketahui sebagai faktor risiko) yang terutama dipertimbangkan teori patogenesis yang mencakup konsep ini adalah hipotesis respon terhadap cedera, dengan beberapa bentuk cedera tunika intima yang mengawali inflamasi kronis dinding arteri dan menyebabkan timbulnya ateroma (8,24). Dinding pembuluh darah terpajan berbagai iritan, di antaranya adalah faktor-faktor hemodinamik, hipertensi, hiperlipidemia, serta derivat dari rokok dan toksin (misalnya, hemosistein atau LDL teroksidasi) (17,25). Dari kesemua agen ini, efek sinergis gangguan hemodinamik yang menyertai fungsi sirkulasi normal yang digabungkan dengan efek merugikan hiperkolesterolemia dianggap merupakan faktor terpenting dalam patogenesis aterosklerosis (19,24). Yang terpenting pada teori patogenesis respon-terhadap-cedera adalah cedera endotel kronis yang menyebabkan respon inflamasi kronis dinding arteri dan timbulnya plak aterosklerosis. dilihat pada gambar berikut (20,24). Pengaruh LDL pada aterosklerosis dapat

28

Gambar 4. Peranan LDL dalam aterosklerosis. Gambaran skematik efek LDL dan LDL teroksidasi dalam patogenesis aterosklerosis. Faktor resiko koroner lainnya, kadar HDL rendah, merokok, hipertensi, diabetes melitus, dan defisiensi estrogen juga memperkuat oksidasi LDL.

Sumber : Price & Wilson.(2005) (14)

Dinding arteri terdiri atas lapisan konsentrik tempat sel-sel endotel, sel-sel otot polos, dan matriks ekstrasel dengan serabut elastis dan kolagen yang dapat terlihat dengan jelas. Ketiga lapisan ini adalah intima, media, dan adventisia. Lapisan intima terdiri atas lapisan sel-sel endotel yang membatasi arteri dan merupakan satu-satunya bagian dinding pembuluh darah yang berinteraksi dengan komponen darah (24).

29

Hal penting mengenai endotel adalah (14): 1. Mengandung reseptor untuk LDL dan bekerja sebagai sawar dengan permeabilitas yang sangat selektif.
2. Memberikan permukaan nontrombogenik oleh lapisan heparin dan

oleh sekresi PGI2 (vasodilator kuat dan inhibitor agregasi trombosit), dan oleh sekresi plasminogen. 3. Mensekresi oksida nitrit (suatu vasodilator kuat), dan 4. Berinteraksi dengan trombosit, monosit, makrofag, limfosit T, dan sel-sel otot polos melalui berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan. Lapisan media merupakan bagian otot dinding arteri dan terdiri atas sel-sel otot polos, kolagen, dan elastin. Dilindungi oleh lapisan intima terhadap komponenkomponen darah. Lapisan media ini bertanggung jawab atas kontraktilitas dan kerja pembuluh darah. Lapisan adventisia merupakan lapisan terluar dinding pembuluh darah dan terdiri atas sebagian sel-sel otot polos dan fibroblast, lapisan ini juga mengandung vasa vasorum, yaitu pembuluh darah kecil yang menghantarkan suplai darah ke dinding pembuluh darah (8,16). Pada aterosklerosis, terjadi gangguan integritas lapisan media dan intima, sehingga menyebabkan terbentuknya ateroma. Hipotesis respon terhadap cedera memperkirakan bahwa langkah awal dalam aterogenesis adalah cedera yang kemudian menyebabkan disfungsi endotel arteri dengan meningkatnya

permeabilitas terhadap monosit dan lipid darah (24).

30

Gambar 5. Proses terbentuknya plak aterosklerosis pada dinding pembuluh darah arteri.

Sumber : Price & Wilson. (2005) (14)

31

Hiperkolesterolemia sendiri diyakini mengganggu fungsi endotel dengan meningkatkan produksi radikal bebas oksigen (19). Radikal bebas ini

menonaktifkan oksida nitrat, yaitu faktor “endothelial-relaxing” utama. Apabila terjadi hiperlipidemia kronis, lipoprotein tertimbun dalam lapisan intima di tempat meningkatnya permeabilitas endotel. Pemajanan terhadap radikal bebas dalam sel endotel dinding arteri menyebabkan terjadinya oksidasi LDL, yang berperan dalam mempercepat timbulnya plak ateromatosa. Oksidasi LDL diperkuat oleh kadar HDL yang rendah, diabetes melitus, defisiensi estrogen, hipertensi, dan adanya derivat merokok (17). Cedera endotel akibat hiperkolesterolemia akan memicu adhesi monosit, migrasi sel otot polos subendotel, dan penimbunan lipid dalam makrofag dan sel-sel otot polos. Apabila terpajan dengan LDL yang

teroksidasi, makrofag menjadi sel busa, dan beragregasi dalam lapisan intima, yang terlihat secara makroskopis sebagai bercak lemak. Akhirnya deposisi lipid dan jaringan ikat mengubah bercak lemak ini menjadi ateroma lemak fibrosa matur. Ruptur menyebabkan inti bagian dalam plak terpajan dengan LDL yang teroksidasi dan meningkatkan perlekatan elemen sel, termasuk trombosit. Akhirnya deposisi lemak dan jaringan ikat mengubah plak fibrosa menjadi ateroma, yang dapat mengalami perdarahan, ulserasi, atau trombosis, dan dapat menyebabkan infark miokardium (22-24).

IV.5 Efek Aterosklerosis
Akibat aterosklerosis tergantung pada ukuran arteri yang terserang. Jika arteri berukuran sedang, seperti cabang utama arteria koronaria, dengan garis tengah lumen beberapa milimeter, aterosklerosis lambat laun akan mengakibatkan

32

penyempitan atau obstruksi total lumen (1). Perkembangan penyumbatan yang lambat ini, komplikasi aterosklerosis dapat menyebabkan terjadinya penyumbatan mendadak. Salah satu keadaannya adalah adanya pembentukan trombus yang bertumpuk pada lapisan intima kasar, yang ditimbulkan oleh plak aterosklerosis. Penyumbatan arteri ukuran kecil atau ukuran sedang cenderung ditimbulkan trombosis. Perdarahan di pusat plak yang lunak merupakan bentuk komplikasi lain dari aterosklerosis (22). Pada sebuah pembuluh darah dengan ukuran sebesar arteria koronaria perdarahan tersebut dapat mengakibatkan pembengkakan plak disertai

penyumbatan lumen yang mendadak.

Komplikasi lain yang diakibatkan

penyumbatan arteri akut adalah ruptur bercak disertai pembengkakan kandungan lipid yang lunak ke dalam lumen dan penyumbatan pada bagian bawah pembuluh yang lebih sempit. Jika cukup luas dan berat, lesi aterosklerosis dapat menembus dinding muskularis dan dinding elastis (tunika media) dinding arteri, sehingga melemahkan dinding tersebut. Tempat yang paling sering terjadinya

aterosklerosis yang berat yaitu pada aorta abdominalis. Kerusakan pada tunika media mengakibatkan terbentuknya aneurisma aterosklerosis yang merupakan penggelembungan dinding arteri yang lemah. Komplikasi aneurisma yang paling berbahaya adalah terjadinya ruptur disertai perdarahan (22,24).

33

BAB V PERAN RADIKAL BEBAS DALAM PATOGENESIS ATEROSKLEROSIS

V.1

Mekanisme Aterosklerosis
Aterosklerosis adalah penyakit yang ditandai adanya plak dinding arteri

besar, sehingga mempersempit lumen pembuluh tersebut (sehingga aliran darah terganggu) dan menurunkan elastisitas pembuluh darah tersebut. Plak terdiri dari sel otot polos, jaringan ikat, lemak dan kotoran yang tertimbun di intima dinding arteri. Penelitian terhadap manusia dari semua kelompok usia, serta terhadap hewan, mengisyaratkan bahwa pembentukan plak ini meningkat seiring dengan pertambahan usia dalam rangkaian proses sebagai berikut (22). Sel endotel dinding arteri mengalami cedera, baik secara mekanis maupun karena bahan-bahan sitotoksik (termasuk LDL yang teroksidasi olah radikal bebas). Daerah yang cedera terpajan ke darah dan menarik monosit, yang akan berubah menjadi makrofag dan memakan bahan-bahan di sekitarnya (termasuk LDL yang teroksidasi olah radikal bebas) (22,25). Akibat dipenuhi lemak, sel ini berubah menjadi sel busa yang tertimbun dan menimbulkan ”fatty streak” di dalam dinding pembuluh darah (23). Sel endotel ini dalam keadaan normal menghasilkan prostaglandin I2 (PGI2), suatu prostasiklin yang menghambat agregasi trombosit. Apabila sel

endotel rusak, trombosit akan menggumpal dan melepaskan tromboksan A2

34

(TXA2), suatu zat yang mendorong penggumpalan trombosit lebih lanjut (22). Tromboksan A2 (TXA2) dan prostaglandin I2 (PGI2) ini berasal dari endoperoksida (PGH) suatu produk sintesis prostanoid melalui jalur siklo-oksigenase (COX) yang disebut juga sebagai prostaglandin H sintase (26). Prostanoid ini dibentuk dari arakidonat, yang diperoleh dari makanan tetapi juga dapat berasal dari posisi 2 fosfolipid di membran plasma oleh kerja fosfolipase A2 (26,27). Selain itu, sel endotel juga melepaskan ”Platelet-Derived Growth Factor” (PDGF). Makrofag juga menghasilkan faktor-faktor pertumbuhan yang menyebabkan proliferasi selsel otot polos, yang bermigrasi dari lapisan media ke intima dinding arteri (28). Sel di dalam lapisan intima melepaskan lemak (triasilgliserol dan kolesterol) yang kemudian menumpuk di plak yang sedang tumbuh. Lipoprotein darah terutama LDL, terus masuk ke lesi dan ikut berperan menambah timbunan lemak (22). Sel di lesi ini mensekresikan kolagen, elastin, glikosaminoglikan, membentuk tudung fibrosa, dan muncul kristal kolesterol di bagian tengah plak. Sel terperangkap di dalam plak kemudian mati sehingga terbentuk kotoran. Juga dapat terjadi kalsifikasi. Ruptur dan perdarahan plak berkapsul tersebut di

pembuluh koroner dapat menyebabkan pembentukan akut bekuan darah (trombus), yang akan semakin menyumbat pembuluh dan menimbulkan miokardium (27,28). Mekanisme terjadinya aterosklerosis ini juga dapat dilihat pada gambar 5.

V.2

Radikal Bebas Dalam Patogenesis Aterosklerosis
35

Suatu radikal bebas berdasarkan definisi, adalah suatu atom yang memiliki satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan di orbit terluarnya. Zat ini sangat reaktif dan dapat mencetuskan reaksi berantai dengan mengekstraksi sebuah elektron dari molekul di dekatnya untuk melengkapi orbitalnya sendiri. Bagi manusia oksigen (O2) adalah zat yang sangat penting sekaligus toksik. Oksigen dapat menyebabkan terbentuknya radikal oksigen dan spesies oksigen reaktif lain yang mampu menyebabkan cedera sel (23,25). gambar 6. Seperti yang terlihat pada

Gambar 6. Peran oksigen dalam cedera sel. Metabolisme oksigen yang normal dengan tidak henti mengubah O2 menjadi spesies oksigen reaktif (ROS), yang dapat menyebabkan cedera sel.

Sumber : Mark & Smith. (2000) (23)

Metabolit oksigen utama yang dihasilkan melalui reduksi satu elektron oksigen adalah kelompok oksigen reaktif (ROS), di antaranya superoksida (O2-),
36

radikal bebas hidroksil (OH·), dan bentuk oksigen yang tereduksi secara parsial, hidrogen peroksida (H2O2), dan lainnya (23). Radikal bebas mampu bereaksi tanpa pandang bulu dengan setiap molekul yang kontak dengannya, menarik elektron dan membentuk radikal bebas yang baru dalam reaksi berantai oksidatif sitotoksik. Radikal hidroksil mungkin merupakan spesies oksigen reaktif yang paling poten, dan mungkin menjadi inisiator atau pencetus reaksi berantai tersebut yang membentuk peroksida lemak dan radikal organik (23). Pembentukan peroksida lemak dan radikal bebas lemak, di anggap sebagai suatu ciri yang penting dalam cedera sel yang disebabkan oleh kelompok oksigen reaktif. Jenis reaksi ini, yang disebut sebagai auto-oksidasi radikal bebas,

memerlukan suatu inisiator (misalnya radikal hidroksil) agar reaksi tersebut dapat berjalan. Peroksidasi biasanya dimulai dengan ekstraksi atom hidrogen yang

mengandung satu elektron dari ikatan rangkap terkonjugasi dalam asam lemak (23,24). Pembentukan radikal hidroksil setempat dari hidrogen peroksida, yang diperantarai oleh Fe2+, dapat mencetuskan reaksi berantai tersebut. Hal ini

diperbanyak oleh penambahan oksigen untuk membentuk radikal peroksil lemak dan peroksida lemak, seperti yang terlihat pada gambar berikut (23,25).

37

Gambar 7. Peroksidasi lemak. Suatu reaksi berantai radikal bebas. A. Peroksidasi lemak dicetuskan oleh sebuah senyawa radikal bebas, misalnya radikal hidroksil yang mengekstraksi sebuah hidrogen dari lemak “polyunsaturated” (LH) komponen dari LDL, sehingga terbentuk suatu radikal lemak. B. Reaksi berantai radikal bebas diperluas oleh penambahan O2, yang membentuk radikal peroksi lemak (LOO·) dan peroksida lemak (LOOH).

Sumber : Mark & Smith. (2000) (22)

Asam lemak utama yang mengalami peroksidasi lemak di dalam membran sel adalah asam lemak “polyunsaturated” atau yang biasa dikenal sebagai PUFA. Akhirnya akan terjadi degradasi lemak, dan terbentuk berbagai produk seperti melondialdehida (dari asam lemak dengan tiga atau lebih ikatan rangkap), yang muncul di dalam darah dan urin dan digunakan sebagai indikator kerusakan akibat radikal bebas. Apabila terbentuk secara berlebihan, melondialdehida ini akan menyebabkan terjadinya stress oksidatif, maka akan bereaksi secara terus menerus terhadap fosfolipid dari LDL dan akan, menyebabkan proses oksidasi (23-25).

38

Cedera endotel yang terjadi pada aterosklerosis ini akan menarik monosit ke dalam intima, yang akan berubah menjadi makrofag dan memakan bahanbahan di sekitarnya (termasuk LDL yang teroksidasi). Sebagian sel, terutama makrofag fagositik, memiliki reseptor non spesifik yang dikenal sebagai reseptor penyapu (“scavenger”) yang mengikat berbagai jenis molekul, termasuk pertikel LDL yang telah termodifikasi. Modifikasi LDL ini sering terjadi akibat kerusakan oksidatif, terutama pada gugus asil lemak “polyunsaturated”. Berkaitan dengan reseptor LDL, reseptor penyapu ini tidak terkena kontrol penekanan (“down regulation”). Keberadaan reseptor terus-menerus di membran sel, memungkinkan sel menyerap LDL yang mengalami perubahan oksidatif jauh setelah kadar kolesterol intrasel meningkat. Apabila telah penuh tertimbun lemak, maka

makrofag akan berubah menjadi sel busa (“foam cells”) (27,28). Seperti yang terlihat pada gambar 8.

39

Gambar 8. Pembentukan sel busa dengan fagositosis LDL yang teroksidasi. Proses ini terjadi di ruang subendotel pembuluh darah.Vitamin E, C, dan A dapat menghambat oksidasi LDL.

Sumber : Mark & Smith. (2000) (22)

Penimbunan sel busa ini di ruang subendotel pembuluh darah merupakan bukti paling awal adanya pertumbuhan plak aterosklerosis yang dikenal sebagai “fatty streak”. LDL teroksidasi akan mengaktifasi sel limfosit T yang berakibat menurunnya densitas dan fungsi otot polos, sehingga sintesa matriks menurun. Juga akan mengaktifasi makrofag untuk mengeluarkan enzim proteolitik seperti matriks metaloproteinase, sehingga menyebabkan peningkatan degradasi matriks. Peningkatan degradasi matriks dan penurunan sintesis matriks tersebut akan memudahkan ruptur plak (24,27). Proses yang menyebabkan oksidasi LDL melibatkan radikal superoksida, oksida nitrat, hidrogen peroksida, dan oksidan lainnya seperti yang sudah dijelaskan di atas. Sebagai contoh, superoksida yang merupakan radikal yang terbentuk pada rantai respirasi. Superoksida ini juga dapat berasal dari retikulum

40

endoplasma melalui sitokrom P-450 dari NADPH-sitokrom P-450 reduktase. Superoksida ini terdapat pada jaringan endotel, otot polos, dan monosit. Superoksida ini akan secara langsung mengoksidasi LDL meski dengan atau tanpa adanya metal (Fe, Cu) (25,28). Pada perkembangannya, proses pembentukan radikal bebas pengoksidasi ini dapat dihambat dengan pemberian antioksidan, misalnya vitamin E (29). Dengan memberikan elektron tunggal dalam dua reaksi ber-urutan untuk membentuk senyawa teroksidasi yang stabil sehingga tidak bersifat reaktif lagi melakukan oksidasi terhadap atom atau molekul yang stabil di dekatnya karena kolesterol LDL berkemampuan menembus dinding arteri dan mulai menyumbat pembuluh darah bila telah mengalami oksidasi. Bila oksidasi tidak terjadi maka LDL tidak mampu membentuk plak dan sumbatan arteri. Vitamin E, antioksidan yang berperan mencegah terjadinya proses oksidasi dalam tubuh. Dengan demikian vitamin E dapat menghambat risiko munculnya penyakit jantung akibat pembentukan plak dan penyempitan arteri tersebut (29,30).

41

BAB VI PENUTUP

VI.1 Kesimpulan
Radikal bebas menginisiasi terbentuknya peroksida lemak melalui suatu proses auto-oksidasi radikal bebas, dengan mengekstraksi atom hidrogen yang mengandung satu elektron dari ikatan rangkap terkonjugasi dalam asam lemak (terutama asam lemak “polyunsaturated” atau PUFA). “Low Density Lipoprotein” (LDL) kolesterol mengandung asam lemak “polyunsaturated” atau PUFA yang dapat dioksidasi oleh radikal bebas. Proses yang menyebabkan oksidasi LDL juga melibatkan radikal superoksida, oksida nitrat, hidrogen peroksida, dan oksidan lainnya seperti yang sudah dijelaskan. Sebagai contoh, superoksida yang

merupakan radikal yang terbentuk pada rantai respirasi. Superoksida ini juga dapat berasal dari retikulum endoplasma melalui sitokrom P-450 dari NADPHsitokrom P-450 reduktase. Superoksida ini terdapat pada jaringan endotel, otot polos, dan monosit. Superoksida ini akan secara langsung mengoksidasi LDL meski dengan atau tanpa adanya metal (Fe, Cu). Cedera pada sel endotel dinding arteri yang disebabkan oleh LDL yang teroksidasi ini akan menyebabkan sel endotel melepaskan tromboksan A2 (TXA2) dan prostaglandin I2 (PGI2) yang berfungsi sebagai zat yang mendorong penggumpalan trombosit lebih lanjut dan menghambat agregasi trombosit pada sel endotel yang cedera, sehingga dapat memperberat pembentukan plak dan semakin menyumbat lumen pembuluh darah arteri.
42

Setelah LDL mengalami oksidasi oleh radikal bebas, maka LDL akan dikenali oleh reseptor penyapu (“scavenger receptor”) yang meski terdapat akumulasi lemak tidak melakukan ”down regulation” sehingga memungkinkan makrofag terus-menerus menyerap (fagositosis) LDL yang teroksidasi dan pada akhirnya dapat menyebabkan timbulnya sel busa di ruang subendotel yang merupakan bukti paling awal adanya pertumbuhan plak aterosklerosis. Sel yang cedera ini juga mensekresikan kolagen, elastin, glikosaminoglikan, membentuk tudung fibrosa, dan muncul kristal kolesterol di bagian tengah plak, sehingga menyebabkan sel terperangkap di dalam plak kemudian mati dan membentuk kotoran. Selain itu dapat terjadi kalsifikasi, ruptur dan perdarahan plak berkapsul tersebut di pembuluh koroner. Ruptur dan perdarahan plak ini dapat

menyebabkan pembentukan akut bekuan darah (trombus), yang akan semakin menyumbat pembuluh dan dapat menimbulkan miokarditis.

VI.2 Saran
1) Perlu dilakukan penyuluhan pada masyarakat mengenai bahaya radikal bebas dan cara mencegah terbentuknya radikal bebas dalam jumlah berlebihan, guna mencegah perusakan lemak yang dapat menyebabkan terbentuknya plak aterosklerosis dalam tubuh manusia. 2) Kontrol gaya hidup pada orang dengan kebiasaan mengkonsumsi lemak dalam jumlah berlebihan, guna mencegah penumpukan kolesterol jahat (LDL) yang dapat mengalami oksidasi oleh radikal bebas dan menyebabkan terbentuknya plak aterosklerosis. 3) Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai proses oksidasi kolesterol LDL oleh radikal bebas, dalam upaya mencegah
43

terbentuknya plak aterosklerosis yang dapat berkembang sehingga menyebabkan berbagai kelainan pada jantung.

DAFTAR PUSTAKA

1. Mitchell RN, Cotran RS. Jejas Adaptasi Dan Kematian Sel. Dalam: Kumar

V, Cotran RS, Robbins SL. Robbins Buku Ajar Patologi. Edisis Ke - 7. Prasetyo A, Pendit BU, Priliono T, Alih Bahasa. Asroruddin M, Hartanto H, Darmaniah N, editor Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 2007: Hal. 334.

2. Mayes PA. Struktur Dan Fungsi Vitamin Larut-Lipid. Dalam: Murray RK,

Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Biokimia Harper. Edisi Ke - 25. Hartono A, Alih Bahasa. Bani AP, Sikumbang TM, Editor Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 2003. Hal. 613-631.

3.

Pangkahila W. Mengapa Menjadi Tua. Dalam: Anti Aging Medicine. Dharmawan B,editor. Jakarta: Buku Kompas; 2007: Hal. 1-24.

4. Murray RK. Sel Darah Merah Dan Putih. Dalam: Bender DA, Botham KM,

Granner DK, Keeley FW, Mayes PA, Murray RK, dkk. Biokimia Harper. Edisi Ke - 27. Pendit BU, Alih Bahasa. Wulandari N, Rendy L, Dwijayanthi L, Dany F, Liena, Rachman LY, Editor Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 2009. Hal 636-652.

5. Muchtadi D. Apakah Penuaan Itu. Dalam: Gizi Anti Penuaan Dini. Bandung:

Alvabeta; 2009: Hal. 71-79.

6. Dymas

TP. Radikal Bebas. Available at: http://dyagi.multiply. com/journal/item/4/RADIKAL_BEBAS. Accessed May 27, 2010.

7. Anonymous. Hubungan Antara Radikal Bebas Dengan Pola Hidup Tidak

Sehat. Available at: http://www.kafesantai.com/hidup-sehat/radikalbebas-1.php. Accesed Mey 21, 2010.

44

8.

Brown CT. Penyakit Aterosklerotik Koroner. Dalam: Price SA, Wilson LM. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi Ke - 6. Pendit Bu, Hartanto H, Wulansari P, Mahanani DA, Alih Bahasa. Hartanto H, Susi N, Wulansari P, Mahanani DA, Editor Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 2005. Hal 576-612.

9. Schoen FJ, Cotran RS. Pembuluh Darah. Dalam: Kumar V, Cotran RS,

Robbins SL. Robbins Buku Ajar Patologi. Edisi Ke - 7. Pendit BU, Alih Bahasa. Hartanto H, Darmaniah N, Wulandari N, Editor Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 2007. Hal 365-404.

10. Mayes PA. Peranan Jaringan Dalam Metabolisme Lipid. Dalam: Cochrum

KC, Grodsky GM, Harper HA, Mayes PA, Rodwell VW, Tyler DD, Wallin DD, dkk. Review Of Physiological Chemistry. Edisi Ke - 17. Muliawan M, Editor Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 1979. Hal 360-384.

11. Anonymous.

Aterosklerosis. Available at: http://medicastore. com/penyakit/137/Aterosklerosis.Atherosclerosis.html.Accessed May 25, 2010.

12. Julica MP. Aterosklerosis. Available at: http://mawar-putri-julica.blogspot.

com/2009/05/atherosklerosis.html. Accessed May 25, 2010.

13. Sargowo HD. Peran Radikal Bebas Dalam Patogenesa Aterosklerosis.

Malang: Div. Kardiologi, Lab/SMF Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya/ RSUD Saiful Anwar; 1997. Jurnal Kardiologi Indonesia / Vol. XXII. No 3, Juli – September 1997.

14. Wilson LM. Gangguan Sirkulasi. Dalam: Prince SA, Wilson LM.

Patofisiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit. Edisi Ke - 6. Pendit BU, Hartanto H, Wulansari P, Mahanani DA, Alih Bahasa. Hartanto H, Susui N, Wulansari P, Mahanani DA, Editor Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 2005. Hal. 121-138.
45

15. Atinia

SM. Clamydia Pneumonia Penyebab Penyakit-Penyakit Kardiovaskuler. Available at: http://koranpdhi.com/buletin-edisi8/edisi8chlamydia.htm. Accessed May 22, 2010.

16. Necel.

Biokimia Aterosklerosis. Available at: http://www.scribd. com/doc/20912406/All-about-aterosklerosis. Accessed May 21, 2010.

17. Arief

S. Radikal Bebas. Available at: http://www.pediatrik. com/buletin/06224113752-x0zu6l.doc. Accessed July 15, 2010.

18. Iman.

Hiperkolesterolemia. Available at: http://dokter-medis.blogspot. com/2009/07/hiperkolesterolemia-bagian-1.html. Accessed July 15, 2010.

19. Maitra A, Kumar V. Penyakit Genetik dan Anak. Dalam: Robbins Buku Ajar

Patologi. Edisi Ke – 7. Prasetyo A, Pendit BU, Priliono T, Alih Bahasa. Assroruddin M, Hartanto H, Darmaniah N, Editor Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 2007. Hal. 238-296.

20. Kusuma

RJ. Oksidasi LDL Apa Dan Siapa. Available at: http://www.scribd.com/doc/23693449/Oksidasi-LDL. Accessed July 16, 2010.

21. Almatsier S. Lipida. Dalam: Prinsip Dasar Ilmu Gizi. Jakarta: Gramedia Pustaka Utama; 2006. Hal. 51-76.

22. Marks DB, Marks AD, Smith CM. Metabolisme Kolesterol Dan Lipoprotein

Darah. Dalam: Biokimia Kedokteran Dasar. Pendit BU, Alih Bahasa. Suyono J, Sadikin V, Mandera LI, Editor Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 2000. Hal. 513-532.

23. Marks DB, Marks AD, Smith CM. Metabolisme Oksigen Dan Toksisitas

Oksigen. Dalam: Biokimia Kedokteran Dasar. Pendit BU, Alih Bahasa. Suyono J, Sadikin V, Mandera LI, Editor Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 2000. Hal. 321-334.
46

24. Libby P. The Pathogenesis, Prevention, and Treatment ot Atherosclerosis.

Dalam: Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Edisi ke – 17. New York: Mc Graw Hill; 2008. Hal. 1501-1509.

25. Moiska. Apa Itu Radikal Bebas. Available at: http://www.radikalbebas.com/.

Accessed July 22, 2010.

26. Botham KM, Mayes PA. Biosintesis Asam Lemak Dan Eikosanoid. Dalam:

Bender DA, Botham KM, Granner DK, Keeley FW, Mayes PA, Murray RK, dkk. Biokimia Harper. Edisi Ke - 27. Pendit BU, Alih Bahasa. Wulandari N, Rendy L, Dwijayanthi L, Dany F, Liena, Rachman LY, Editor Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 2009. Hal 204-216.

27. Gumiwang I, Prasetya I, Ismail D. Antitrombotik Dan Trombolitik Pada

Penyakit Jantung Koroner. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi Ke – 4. Jakarta: Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007. Hal. 1633-1635.

28. Guyton AC, Hall JE. Metabolisme Lemak. Dalam: Buku Ajar Fisiologi

Kedokteran. Edisi Ke – 9. Setiawan I, Tengadi KA, Santoso A, Alih Bahasa. Setiawan I, Editor Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: EGC; 1997. Hal. 1077-1092.

29. Krisnatuti P, Yenrina R. Perencanaan Menu Bagi Penderita Jantung Koroner.

Jakarta : Trubus Agriwijaya ; 1999. Hal. 12-14.

30. Syah S. Omega Tiga Dan Pencegahan Jantung Koroner. Majalah Kedokteran

Indonesia 24 (4) 2001. Hal 6-7.

47

RIWAYAT HIDUP

Nama NRI

: :

I Wayan Adi Candra Winata 060111160 Paguyaman, 5 Desember 1988 Hindu

Tempat/tanggal lahir : Agama Nama Orang tua Ayah Ibu Anak ke Saudara Kandung : : : : :

I Made Sudi S.Sos Triwijayati Djuary 1 dari 2 bersaudara Ni Made Verista Sari

Riwayat Pendidikan : 1. TK Melati Randangan, Gorontalo tahun 1993-1994. 2. SDN Inpres 2 Manunggal Karya, Gorontalo tahun 1994-2000 . 3. SLTP Negri 2 Marisa, Gorontalo tahun 2000-2003. 4. SMA Negri 1 Limboto, Gorontalo tahun 2003-2006. 5. Masuk Fakultas Kedokteran UNSRAT melalui jalur SPMB tahun 2006. Mengikuti :
1. PBL I di Kelurahan Bahu Kec. Malalayang, Manado tahun 2007. 2. PBL II di Kelurahan Bahu Kec. Malalayang, Manado tahun 2008.

48

3. PBL III di Kelurahan Ranotana Weru Kec. Karombasan, Manado

tahun 2009. 4. Kuliah Kerja Nyata Terpadu (Satgas) Angkatan 88 di Posko LPM UNSRAT, Kelurahan Kleak, Kec. Malalayang Manado tahun 2010.

49

You're Reading a Free Preview

Mengunduh
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->