GLUCOCORTICOIDES
Los glucocorticoides (GC) influyen en la actividad de casi todas las células del organismo,
modulan la expresión de aproximadamente el 10% de nuestros genes y son esenciales para la
vida. Los glucocorticoides sintéticos figuran entre los fármacos más usados y más “abusados”. Se
emplean como antiinflamatorios, antialérgicos, antineoplásicos, inmunosupresores y en terapia
sustitutiva.
Generalidades.
La corteza suprarrenal secreta dos tipos de hormonas: los corticosteroides y los
andrógenos. Los corticosteroides ejercen un papel esencial en el mantenimiento de la homeostasis
del organismo mediante su intervención en el metabolismo intermediario, el balance
hidroelectrolítico y la respuesta inflamatoria e inmune. Clásicamente los corticosteroides se han
dividido en dos grandes grupos atendiendo a su acción predominante:
– Mineralcorticoides, por su papel en el balance hidroelectrolítico, principal representante:
ALDOSTERONA, sintetizada en la zona glomerular de la corteza suprarrenal y su producción se
encuentra regulada predominantemente por la angiotensina II y el K+ extracelular.
– Glucocorticoides (GC), por sus acciones sobre el metabolismo de los carbohidratos y, en
general, sobre el metabolismo intermediario, principal representante: CORTISOL; sintetizado
en la zona fascicular de la corteza suprarrenal.
Biosíntesis de glucocorticoides.
Las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo liberan a la eminencia media la
hormona liberadora de corticotropina (CRH), que estimula la síntesis y secreción de corticotropina
o ACTH en las células corticotrópicas de la adenohipófisis. La ACTH estimula la producción de
cortisol a nivel de la corteza suprarrenal. El cortisol plasmático a su vez, por retroalimentación
negativa, regula la secreción de CRH y ACTH cerrando el circuito.
Los glucocorticoides se sintetizan a partir del colesterol, mediante la acción de varias
enzimas de la familia del citocromo P-450.
En el adulto normal, en ausencia de estrés, de 10 a 20 mg de cortisol son secretados
diariamente. Su secreción sigue un ritmo circadiano gobernados por pulsos de ACTH, esto
depende de los centros neuronales superiores que reaccionan a ciclos de sueño-vigilia, de modo
que las cifras de ACTH son máximas durante las primeras horas de la mañana, lo cual hace que las
concentraciones circulantes de GC alcancen un máximo alrededor de las 8 am.
Debido a que los efectos fisiológicos y farmacológicos de la ACTH son consecuencia del
incremento de los niveles circulantes de esteroides suprarrenales, suelen utilizarse en la práctica
médica hormonas esteroideas sintéticas (objeto de estudio de la presente guía), en vez de
hormona adenocorticotropa. Asimismo, la ACTH estimula también la secreción de andrógenos y
mineralocorticoides suprarrenales, y por ende, causa virilización y retención de Na y agua. De allí
que, los derivados sintéticos de ACTH se utilizan principalmente para la evaluación diagnóstica de
la función corticosuprarrenal.
Estructura química.
Los GC poseen básicamente 21 átomos de carbono repartidos a lo largo de un núcleo
central, el ciclopentanoperhidrofenantreno (común a todas las hormonas esteroideas), formado
2
por 3 anillos de hexano y un cuarto de pentano. En general, todos poseen un doble enlace entre la
posición 4 y 5, un grupo cetónico en la posición 3, esenciales para su efecto tanto glucocorticoide
como mineralocorticoide, un grupo hidroxilo en la posición 11 para la actividad glucocorticoide, en
la posición 21 para la actividad mineralocorticoide, y en la posición 17, que no es esencial para la
acción glucocorticoide pero si proporciona potencia óptima.
Mecanismo de acción:
Efecto genómico:
Los GC son agonistas altamente liposolubles, que difunden a través de la membrana
plasmática y se unen al receptor ubicado en el citoplasma. En su mayoría, las funciones y efectos
de los GC están mediados por su unión a dichos receptores intracelulares, con lo que estimulan o
inhiben la trascripción de determinados genes, con la consiguiente modificación en las
concentraciones de las proteínas por ellos regulados (enzimas, citocinas, hormonas, etc). Este
mecanismo de acción explica que se necesiten horas tras la administración farmacológica de GC
antes de que comiencen a apreciarse efectos clínicamente relevantes.
Los receptores MR son muy parecidos a los GR, esto hace que los GC también se puedan
unir a él, de hecho el cortisol tiene mayor afinidad por el MR que la aldosterona, pero en aquellas
células que son diana de la aldosterona donde se expresa este tipo de receptor (parte distal de la
nefrona, colon distal, conductos de glándulas salivales y sudoríparas) existe una enzima que
inactiva los GC, la 11β-HSD (hidroxiesteroide deshidrogenasa) que cataliza la conversión de
cortisol en su metabolito inactivo (cortisona) permitiendo la acción predominante de la aldosterona
en dichos tejidos.
R
GC GC HSP GC R + HSP
CITOSOL
+-
ADN
ERG Gen
NUCLEO
GC: glucocorticoides; R: receptor; HSP: proteína de choque térmico; ERG: elemento de respuesta
a glucocorticoides
Efecto no genómico:
También pueden actuar de modo no genómico activando receptores de membrana celular,
lo que da lugar a una respuesta fisiológica rápida, como en el caso de la retroalimentación
negativa donde el cortisol hiperpolariza neuronas del hipocampo y deprime la liberación del ACTH
en la hipófisis en pocos minutos. No implican los receptores GR ni MR, todavía no se conoce bien
este mecanismo, se han planteado interacciones con receptores específicos de membrana
acoplados a la proteína G.
El objetivo de estas acciones es mantener los niveles de glicemia, para proteger a órganos
como el cerebro o el corazón, que tienen a la glucosa como fuente principal de energía, contra la
inanición.
5
Metabolismo lipídico:
Sobre el metabolismo lipídico tiene dos efectos principales: la lipólisis, que conduce a la
liberación de glicerol y ácidos grasos del tejido adiposo y que resulta de su acción permisiva sobre
las funciones de las catecolaminas y la hormona del crecimiento, y la redistribución de la grasa
corporal que se produce en situaciones crónicas de hipercortisolismo, con pérdida de la grasa en
extremidades y aumento de la misma en tronco, área supraclavicular y cara. Este depósito de
grasa parece deberse al aumento en la secreción de insulina que se produce como resultado de la
hiperglicemia producida por los GCs.
Metabolismo proteico:
Inducen catabolismo proteico a nivel del músculo esquelético, liberando aminoácidos
utilizados como sustrato en la gluconeogénesis a nivel hepático. Este efecto catabólico proteico
sobre el músculo es la base de la miopatía que puede instaurarse en situaciones de
hipercortisolismo.
Los efectos de los GC en el sistema inmune son muy variados, entre ellos:
– Disminuye el recuento de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos e incrementa el de
neutrófilos, al provocar una redistribución de dichas células sanguíneas entre los
compartimientos intra y extravascular.
– Inhiben el acceso de leucocitos al foco inflamatorio, por bloqueo en la expresión de
moléculas de adhesión celular que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio
inflamado. Esto es en parte una de las causas de la neutrofilia que producen los GC.
– Bloquean parcialmente las funciones de los neutrófilos (liberación de enzimas lisosomales,
estallido respiratorio, etc)
– Inhiben muchas de las funciones del macrófago: expresión de CHM II, síntesis de citocinas,
producción de prostaglandinas, expresión de ONSi (óxido nítrico sintasa inducible),
interfiriendo con su capacidad de procesar y presentar antígenos.
– Inhiben la activación y proliferación de los linfocitos B (aunque sólo a dosis altas afecta la
producción de anticuerpos).
– Inhiben diversos procesos que conducen a la activación de los linfocitos T: disminuyen la
producción de IL-2 (factor de crecimiento y proliferación, expansión clonal, de linfocitos) e
interfieren con su acción.
– Inducen apoptosis de linfocitos T (linfopenia).
– Inhiben la expresión de genes proinflamatorios que codifican numerosas citocinas,
quimiocinas y moléculas de adhesión celular (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11,
IL-12, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18, TNF alfa, GM-CSF, IFN gamma, RANTES, MIP, MCP,
eotaxina, oxido nítrico sintasa inducible, COX-2, PLA2, ICAMs, selectina E etc.
– Inducen la transcripción de genes anti-inflamatorios, que incrementan la síntesis de
proteínas anti-inflamatorias como IL-10, IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1), etc.
– Por otra parte se ha descrito que los GC pueden generan una respuesta anti-inflamatoria
rápida por inducción de la biosíntesis de endocanabinoides antiinflamatorios derivados del
acido araquidónico, principalmente: la anandamida (N-araquidonil-etanolamida,AEA) y el 2-
araquidonil-glicerol (2-AG), a través de un mecanismo no genómico. Estos endocanabinoides
tienen efectos inmunomoduladores (inmunosupresores) y anti-inflamatorios.
– Inhiben la degranulación del mastocito, y disminuyen el recuento de eosinófilos y basófilos
en la sangre. Inhiben además la liberación de histamina por los basófilos.
¿Efecto analgésico?
En los modelos de dolor no inflamatorio, los glucocorticoides no son analgésicos. En el
dolor debido a inflamación, producen analgesia como efecto secundario de la disminución de la
inflamación. En ciertos pacientes con dolor por cáncer, los glucocorticoides pueden aumentar la
eficacia de drogas analgésicas.
GLUCOCORTICOIDES SINTÉTICOS
Relación estructura-actividad:
A la hora de diseñar un glucocorticoide sintético se buscan varios objetivos: mayor
potencia, vida media más prolongada y mayor especificidad por su receptor (mayor acción
glucocorticoide y menor acción mineralocorticoide).
8
El agregado de una doble ligadura entre C1 y C2 del cortisol o hidrocortisona (prednisona y
prednisolona), se asocia a un aumento de la potencia glucocorticoide (4 veces) con una ligera
disminución de la potencia mineralocorticoide. De esta manera, 5 mg de prednisolona tienen la
actividad glucocorticoide de 20 mg de cortisol y la actividad mineralocorticoide de 4 mg de cortisol,
es decir, se obtiene igual efecto glucocorticoide con menor efecto mineralocorticoide. La
prednisona tiene las mismas características de la prednisolona, se diferencia solo desde el punto
de vista estructural que en la posición 11 en vez de tener un grupo hidroxilo presenta un grupo
cetónico. Si a la prednisolona se le agrega un grupo metilo en el carbono 16, se obtiene la
metilprednisolona, en la que se acentúan más las diferencias entre ambos efectos: 4 mg de
metilprednisolona tienen igual efecto glucocorticoide que 20 mg de cortisol e igual efecto
mineralocorticoide que 2 mg de cortisol. El agregado de un flúor en el C9 de la metilprednisolona,
aumenta 5 veces más la potencia glucocorticoide y disminuye casi a 0 la potencia
mineralocorticoide (dexametasona). Pero debe tenerse en cuenta el “casi”, pues dosis exageradas
de dexametasona pueden tener efecto mineralocorticoide. La triamcinolona es parecida a la
dexametasona, se diferencia por la presencia de un grupo hidroxilo en la posición C16 en lugar del
grupo metilo. También, es importante señalar que es fundamental que la fluoración se efectúe
sobre una molécula con una doble ligadura entre C1 y C2, pues de lo contrario aumenta mucho
más la potencia mineralocorticoide (125 veces) que la potencia glucocorticoide (10 veces) como es
el caso de la fludrocortisona. Esta última se emplea, junto al cortisol, en el tratamiento sustitutivo
(insuficiencia suprarrenal crónica). Ver gráfico y tabla.
9
*La potencia mineralocorticoide del cortisol es 500 veces menor que la de aldosterona: 20 mg de
cortisol equivalen a 40 μg de aldosterona.
Farmacocinética:
Los GC pueden administrarse por distintas vías: oral, IM, IV o tópica. Los administrados
por vía oral se absorben rápidamente casi en menos de 30 minutos. Se dispone también de
diversos ésteres hidrosolubles que pueden emplearse por vía intravenosa para alcanzar
concentraciones elevadas en un breve espacio de tiempo. La velocidad de absorción cuando se
administra por vía IM depende de la solubilidad del compuesto: las sales solubles (succinato
sódico, fosfato sódico) se absorben rápidamente por vía IM, los ésteres insolubles (acetatos,
acetonitas) se utilizan en suspensión acuosa para retardar la absorción y prolongar su acción. La
absorción sistémica de los GC tiene lugar también tras su administración local (piel, espacio
sinovial, conjuntiva, árbol respiratorio), por lo que en determinadas situaciones (uso prolongado,
aplicación sobre una superficie amplia de piel, vendaje oclusivo tras la aplicación cutánea, etc.) su
utilización por estas vías puede producir efectos secundarios sistémicos. Para uso tópico en piel se
han desarrollado fármacos con sustituciones en el carbono 21 que hacen que sean inactivados por
las esterasas de la dermis, evitando la aparición de efectos adversos sistémicos.
10
En el caso de los GCs inhalados una gran proporción de la dosis inhalada (80-90%) es
depositada en la orofaringe e ingerida, sufriendo metabolismo hepático de primer paso,
alcanzando posteriormente la circulación sistémica. Esta fracción es marcadamente reducida si el
GC se administra a través de cámaras espaciadoras o sistemas con polvo seco. Entre el 10 y 20%
de la droga inhalada entra a la vía aérea, y de allí pasa a la circulación sistémica. El tipo de GC
también puede influir en el grado de absorción sistémica a través de la orofaringe: para la
beclometasona puede ser superior porque presenta un menor metabolismo hepático de primer
paso en comparación con la fluticasona y budesonida. Por otro lado con las cámaras espaciadoras
y los sistemas de polvo seco aumenta la proporción del fármaco que alcanza los pulmones y con
ello la probabilidad de absorción sistémica, ya que se evita el metabolismo hepático de primer
paso.
Si bien más del 90% del cortisol plasmático circula unido a proteínas, fundamentalmente a
la transcortina o globulina transportadora de corticoides (CBG), y también a la albúmina, la
mayoría de los GC sintéticos tienen una afinidad reducida por la transcortina: 50% en el caso de la
prednisolona, mientras que metilprednisolona, dexametasona, betametasona y triamcinolona
tienen sólo 1% de afinidad. Así, los GC sintéticos (salvo hidrocortisona y prednisolona) circulan en
plasma de dos formas, unidos a albúmina (aproximadamente 2/3 del total) y libres (1/3). Sólo la
fracción de GC que permanece libre, no unida a proteínas, puede entrar en las células para
desarrollar sus acciones biológicas. El deflazacort se diferencia de los otros GC, por su menor
fracción unida a proteínas y por no unirse a la globulina.
La vida media biológica es muy variable (ver tabla), y además existe considerable variación
individual. Aquellos pacientes que metabolizan más lentamente los corticoides desarrollan efectos
secundarios con mayor frecuencia. En general, el metabolismo de los GC incluye inicialmente un
proceso de oxidación o reducción que da lugar a compuestos inactivos, seguido de la hidroxilación
de los mismos a nivel hepático y, finalmente, su conjugación con sulfato o glucurónido, dando
lugar a ésteres hidrosolubles que se excretan con la orina; la eliminación biliar y fecal es poco
importante. La excreción urinaria de GC sin metabolizar es mínima.
Cabe destacar que, salvo en quienes reciben tratamiento con GC como terapia de reemplazo
hormonal o terapia sustitutiva, los GC no son específicos ni curativos de ninguna enfermedad, en
su lugar proporcionan un tratamiento paliativo en virtud de sus efectos antiinflamatorios e
inmunosupresores.
Una dosis única de GC, incluso grande, carece “generalmente” de efectos peligrosos, y un
tratamiento breve (de hasta una semana), en ausencia de contraindicaciones específicas, tiene
“pocas” probabilidades de resultar peligroso. A medida que la duración del tratamiento aumenta
más allá de una semana, hay incrementos (relacionados con el tiempo y la dosis) de la incidencia
de efectos adversos.
Riesgo de infecciones.
Los pacientes tratados con GC, debido a sus efectos sobre el sistema inmune, tienen un
riesgo elevado de desarrollar infecciones, siendo especialmente frecuente la reactivación de una
tuberculosis. Cabe destacar que la existencia de infección no es una contraindicación absoluta para
el uso de glucocorticoides, si se asocian a una quimioterapia adecuada. En muchas infecciones la
inflamación desaparece con el tratamiento antimicrobiano exitoso, pero pueden quedar secuelas
que pueden prevenirse con el uso de GC.
Hiperglicemia.
La combinación del aumento de pasaje de la glucosa desde el hepatocito a la sangre con la
disminución de la utilización periférica de la glucosa inducidos por los GC, llevan a una disminución
de tolerancia a la glucosa y tendencia a la hiperglucemia, produciendo la llamada “diabetes de
esteroides”. Puede inducir insulinoresistencia al reprimir la expresión de los genes que codifican el
IRS-1 (sustrato del receptor de insulina), fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) y fosfocinasa B (PKB) en
los adipocitos, que son intermediarios intracelulares en la señalización de la insulina una vez que
se une a su receptor.
13
Osteopenia y osteoporosis.
La administración crónica de GC en dosis suprafisiológicas induce osteopenia por diversos
mecanismos: inhibición de la función de los osteoblastos (induce apoptosis de los osteoblastos),
incremento del número de osteoclastos con aumento de la resorción ósea, y reducción de los
depósitos corporales de calcio al disminuir su absorción intestinal y aumentar su excreción renal, lo
que conlleva a una hiperactividad paratiroidea con aumento en los niveles de la paratohormona
que estimula la actividad de los osteoclastos favoreciendo la resorción ósea.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.
Los GC tienen interacciones con múltiples fármacos, las siguientes son algunas de las de
mayor importancia clínica:
Bibliografía consultada.