Anda di halaman 1dari 23

47

PENCEGAHAN PREEKLAMPSIA

WIM T PANGEMANAN
Departemen Obstetri dan Ginekologi
FK Universitas Sriwijaya / RSMH Palembang

Hipertensi terjadi sekitar 6%-10% pada seluruh ketentuan ini dihubungkan dengan penurunan
kehamilan, dan kelainan hipertensi dalam secara bermakna angka komplikasi yang serius
kehamilan dan khususnya preeklampsia yang dihubungkan dengan preeklampsia dan
merupakan penyebab utama mortalitas dan insiden eklampsia, dan secara konsekuen diadopsi
morbiditas pada maternal dan perinatal di negara- oleh yang lain.7
negara berkembang dan negara maju. Sampai saat Crowther dan Chalmers memberikan tinjauan
ini, hal ini selalu dianggap bahwa kelainan literatur tentang efek perawatan dan tirah baring.
hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah respon Mereka menyimpulkan bahwa perawatan bagi
patologis. Pada negara-negara berkembang, hiper- wanita dengan hipertensi nonproteinuria dapat
tensi nonproteinuria yang timbul lambat pada menurunkan insiden hipertensi berat (tekanan
kehamilan tidak berhubungan dengan peningkatan darah diastolik > 110 mmHg). Tirah baring juga
morbiditas atau mortalitas perinatal maupun nampaknya berhubungan dengan diuresis dan
penurunan berat badan lahir. Pada makalah ini resolusi edema, tapi efek terhadap perkembangan
kasus-kasus tersebut disebut sebagai hipertensi proteinuria tidak tetap; tidak ada bukti yang dicatat
gestasional. Pada keadaan yang jarang, bentuk tentang efek yang menguntungkan terhadap
penyakit yang berat, biasanya muncul pada akhir dampak perinatal.8
trimester kedua atau awal trimester ketiga dan Kesimpulan : alasan utama untuk perawatan
biasanya disertai dengan proteinuria bermakna, hal wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi
ini menandakan peningkatan mortalitas dan kehamilan adalah suatu kebutuhan untuk evaluasi
morbiditas perinatal; kasus ini disebut sebagai yang cermat dan mengunjungi ibu sesering
preeklampsia. Terminologi kelainan hipertensi mungkin dan pengawasan janin untuk mendeteksi
yang diinduksi kehamilan digunakan sebagai adanya perburukan yang terjadi secepat mungkin.
sebutan untuk semua kelainan hipertensi, dengan Apakah perawatan dihubungkan dengan tirah
atau tanpa proteinuria, yang diinduksi oleh baring yang ketat, tidak begitu jelas. Pasien
kehamilan.1-6 dengan kelainan hipertensi yang diinduksi
Pencegahan preeklampsia berarti langkah kehamilan dapat dirawat dirumah sakit untuk eva-
kedepan yang bermakna dalam perawatan prenatal. luasi awal terhadap kondisi maternal dan fetal.
Dalam kedokteran pencegahan, terminologi umum Penatalaksanaan dengan rawat jalan dapat
“pencegahan” dapat memiliki tiga konotasi yang dipertimbangkan pada kelompok pasien yang
berbeda: diseleksi dengan bentuk penyakit yang jelas ter-
• Primer-mencegah terjadinya penyakit lihat ringan dan stabil. Penatalaksanaan rawat jalan
• Sekunder-memutuskan proses penyakit dapat menjadi pengganti perawatan hanya jika hal
sebelum munculnya penyakit yang dikenal ini mencakup monitor tekanan darah bersama
secara klinis dengan instruksi pasien, pengurangan aktivitas,
• Tersier-mencegah komplikasi penyakit yang pengukuran proteinuria dengan dipstick urin, dan
disebabkan oleh proses penyakit, yang hampir memonitor janin.8
sama dengan mengobati penyakit. Menyusul paragraf pendek tentang
Perawatan dirumah sakit dan istirahat baring pencegahan primer preeklampsia, makalah ini
yang ketat adalah metode yang paling sering memfokuskan pada pencegahan sekunder.
digunakan untuk pencegahan tersier preeklampsia.
Ketentuan ini dikenalkan oleh Hamlin pada tahun PENCEGAHAN PRIMER
1952 sebagai bagian dari rencana (diet tinggi Modus operandi yang paling baik untuk mengatasi
protein /rendah garam dan tirah baring total) yang penyakit pada manusia, pencegahan primer,
bertujuan untuk mengurangi kejadian diperoleh hanya jika mekanisme etiologi penyakit
preeklampsia berat dan meniadakan eklampsia. dipahami dan jika hal ini mungkin untuk
Protokol Hamlin tidak menunjukkan secara menghindari atau memanipulasi determinan yang
spesifik peningkatan luaran perinatal. Pada terlibat dalam etiologi penyakit tersebut.
penelitian Hamlin yang sebenarnya, adanya
48

Invasi sitotrofoblas endovaskuler dalam arteri- 2. Inseminasi donor artifisial dan donor oosit
arteri spiralis dan disfungsi sel endotel adalah dua dihubungkan dengan peningkatan risiko
kunci utama dalam patofisiologi preeklampsia. perkembangan kelainan hipertensi yang
Walau demikian, karena penyebab kedua kunci diinduksi kehamilan.
utama ini masih tidak diketahui, satu-satunya cara 3. Periode yang lebih atau kurang memanjang
untuk mencegah preeklampsia adalah dengan dari paparan sperma memberikan proteksi
mencegah kehamilan. Dekker dan Van Geijn parsial melawan kelainan hipertensi yang
memberikan tinjauan, dalam beberapa perincian, diinduksi kehamilan. Saat ini, semua wanita
penjelasan untuk pencegahan primer preeklampsia dengan berubah-ubah pasangan sangat perlu
dalam dekade yang akan datang, dihubungkan dinasehati untuk menggunakan kondom untuk
dengan tiga hipotesis utama tentang etiologi mencegah penyakit menular seksual.
preeklampsia:9,10,12,13,14 Bagaimanapun, periode yang pasti dari
1. Hipotesis iskemia plasenta : berdasarkan paparan sperma dalam hubungan yang stabil,
hipotesis ini, iskemik plasenta menghasilkan ketika pasangan bertujuan untuk hamil,
peningkatan pelepasan membran - membran dihubungkan dengan proteksi parsial mela-
mikrovilli sinsitiotrofoblas, yang dapat wan preeklampsia.
menjadi penyebab disfungsi sel endotel. Mengurangi produksi spesies radikal bebas
2. Hipotesis maladaptasi imun : berdasarkan adalah pendekatan yang menarik, tetapi inhibitor
hipotesis ini, mekanisme imun terlibat dalam spesifik dan poten dari produksi radikal bebas
patogenesis preeklampsia. Maladaptasi imun oksigen belum tersedia, efek yang menguntungkan
memberikan penjelasan yang menarik tentang dari aspirin dosis rendah, jika mungkin, paling
gangguan invasi trofoblas endovaskuler, dan sedikit secara parsial, berhubungan dengan
aktivasi abnormal sel-sel limfoid desidua efeknya pada produksi lipid peroksida plasenta.
dapat menjelaskan peningkatan kadar spesies Peningkatan kadar pemakan spesies radikal bebas
radikal bebas, neutrofil elastase dan sitokin, mungkin dapat lebih dicapai daripada menghambat
seperti tumor necrosis factor (TNF) dan produksi spesies radikal bebas. Bagaimanapun,
interleukin-1 (IL-1), yang telah ditemukan antioksidan bukanlah tanpa risiko. Banyak fungsi
berada pada preeklampsia. homeostasis tergantung padanya; dan anti-oksidan
3. Preeklampsia sebagai penyakit genetik: tertentu dalam bentuk spesifik mungkin berperan
preeklampsia berat dan eklampsia memiliki sebagai prooksidan.22 Tidak ada bukti langsung
tendesi familial. Perkembangan preeklampsia- tentang antioksidan menjadi yang paling tepat.21
eklampsia boleh jadi didasarkan pada gen Pemberian N-acetylcysteine, sebagai prekursor
resesif tunggal atau gen dominan dengan glutation, mungkin di masa mendatang menjadi
incomplete penetrance. Penetrance mungkin pendekatan yang menarik dalam hal ini. Glutation
tergantung pada genotip janin. Keterkaitan peroksidase adalah cytosolic antioxidant peroxide-
multifaktorial merupakan kemungkinan removing enzyme yang sangat penting dalam
lainnya. melindungi proses dalam mitokondria melawan
Untuk sesaat, tidak ada terapi yang mungkin sitokin dan radikal-radikal bebas. Glutation
untuk mencegah iskemi plasenta dan gen endogen sangat penting dalam perlindungan
preeklampsia, jika hal tersebut ada, belum jaringan dari luka setelah iskemia reperfusi.
ditemukan. Potensi terapi imunoterapi dalam Glutation peroksidase dan fosfolipid
pencegahan preeklampsia sebenarnya masih kon- hidroperoksida glutation peroksidase yang
troversial. Bagaimanapun, studi epidemiologi berhubungan dekat, keduanya adalah enzim-enzim
dengan kuat mendukung bahwa paparan terhadap yang tergantung selenium (selenium dependent en-
sperma memberikan paling sedikit separuh zyme).10
perlindungan melawan perkembangan Hal menarik yang mendukung pentingnya
preeklampsia. Kesimpulan berasal dari penelitian- keseimbangan antara oksigen radikal bebas dan
penelitian ini, meskipun tidak secara langsung pemakai berasal dari wanita yang menderita
digunakan dalam penerapan praktek sehari-hari, sebagai akibat kekurangan geokemikal dari
mungkin memiliki konsekuensi praktis untuk selenium di propinsi Heilong Jiang, China.
dokter-dokter praktek, sekalipun etiologi pasti dari Defisiensi selenium dapat menyebabkan
preeklampsia masih belum dapat dipecahkan:15,20 berkurangnya konsentrasi enzim-enzim yang
1. Berdasarkan konsep primipaterniti, wanita mengandung selenium seperti glutation
multipara dengan pasangan baru sebaiknya peroksidase. Pada wilayah ini di China, ada
pendekatan yang diberikan adalah sebagai insiden preeklampsia yang tinggi.23
wanita primigravida.
49

Ketidakseimbangan oksidatif pada kelainan ini; tentu saja tes-tes yang banyak telah
preeklampsia kemungkinan berhubungan erat diusulkan, khususnya selama dua dekade terakhir,
dengan aktivitas sitokin, khususnya TNF. Kadar dengan maksud sebagai prediksi perkembangan
bioaktif TNF-α meningkat pada preeklampsia. lebih lanjut dari penyakit. Diskusi yang terperinci
Antioksidan secara selektif menghambat pelepasan tentang metode yang digunakan untuk deteksi dini
TNF karena dapat mengontrol status reduksi preeklampsia tidak terdapat dalam bab ini; lihat
oksidasi dari glutation, yang merupakan hal yang tinjauan secara rinci di tempat lain. Bagian ini
sangat penting sebagai modulator endogen dari secara singkat mendiskusikan metode-metode
produksi TNF. Mitokondria adalah target utama tersebut untuk deteksi dini preeklampsia saat ini
dari serangan radikal bebas oksigen. Dalam tersedia atau dapat dikerjakan di rumah sakit-
mitokondria, TNF menumbangkan bagian aliran rumah sakit di negara-negara maju.27-29
elektron untuk melepaskan radikal bebas oksigen
dan lipid peroksida. Jika hal ini tidak dihilangkan PENILAIAN KLINIK
dengan reduksi yang efisien berikutnya dari Tekanan darah. Hipertensi adalah tanda yang
glutation teroksidasi, efek toksik yang serius paling sering dan potensial sebagai manifestasi
terjadi karena bertahannya lipid peroksida toksik, klinis yang paling berbahaya pada kelainan
glutation teroksidasi, dan tentunya produksi lebih hipertensi yang diinduksi oleh kehamilan.
lanjut dari TNF.13,24 Peningkatan tekanan darah pada kelainan ini
Dalam penelitian morfologi, efek intraseluler disebabkan oleh peningkatan resistensi perifer
yang dapat dideteksi pertama kali dari TNF adalah sistemik dan merupakan ciri-ciri penyakit yang
pembengkakan dan malfungsi dari mitokondria. cukup dini. Pengukuran tekanan darah atau MAP
Shanklin dan Sibai menunjukkan bahwa pada trimester kedua tidak berguna untuk diagnosa
preeklampsia berhubungan dengan kerusakan dini preeklampsia. Jika terjadi peningkatan
mitokondria yang meluas yang sama dengan tekanan darah diastolik, atau MAP trimester kedua
kerusakan mitokondria yang diinduksi oleh radikal bisa berarti apapun, ini adalah hipertensi transient
bebas oksigen.25,26 tapi bukan penyakit preeklampsia-eklampsia yang
Stark24 menunjukkan fakta-fakta bahwa sebenarnya, dengan hubungannya terhadap
preeklampsia mungkin disebabkan oleh genetik morbiditas dan mortalitas perinatal. Evaluasi
TNF mediated mitokondrial dysfunction. N- perubahan peningkatan tekanan darah merupakan
acetylcysteine adalah prekursor glutation yang metode yang tidak berguna dalam skrining wanita
dikenal baik. Sehingga, penggunaan N- hamil yang rawat jalan terhadap impending
acetylcysteine merupakan pilihan yang menarik eklampsia atau preeklampsia.30-32
karena mungkin melindungi sel-sel endothelial dan
mitokondrianya dari toksisitas TNF-α.24 Edema dan peningkatan berat badan. Salah satu
tanda yang terlihat pada kelainan hipertensi yang
PENCEGAHAN SEKUNDER diinduksi kehamilan adalah pembengkakkan,
Pencegahan sekunder, yang menunjukkan tetapi ini bukanlah tanda yang dapat dipercaya.
pemutusan proses penyakit sebelum munculnya Edema sedang dapat ditemukan pada 60%-80%
penyakit yang dikenal secara klinis adalah fokus kehamilan normotensi, dan edema pedis, yang
dari bab ini. Pencegahan sekunder terhadap meluas ke tibia bagian bawah, adalah hal yang
penyakit hanya mungkin jika tiga hal mendasar sering ditemukan pada wanita hamil normal.
yang diperlukan dibawah ini dijumpai: Edema mengenai 85% wanita dengan kelainan
• Pengetahuan tentang mekanisme patofisiologi hipertensi yang diinduksi kehamilan. Tanda-tanda
• Tersedianya metode deteksi dini diagnostik dari kelainan hipertensi yang diinduksi
• Bermaksud mengintervensi dan mengoreksi kehamilan biasanya mendahului gejala.Tanda-
perubahan patofisiologi tanda klasik yang terjadi adalah edema,
peningkatan tekanan darah, dan proteinuria.
Tersedianya Metode Deteksi Dini Walaupun demikian, penampakkan yang lain dapat
Tanda dan gejala preeklampsia secara umum terjadi, dan edema bukanlah hal yang sangat
tampak jelas pada stadium yang relatif lanjut pada diperlukan untuk mendiagnosis kelainan hipertensi
kehanilan, biasanya pada trimester ketiga. yang disebabkan kehamilan. Peningkatan berat
Walaupun demikian, kelainan dihasilkan dari badan tidak dapat digunakan untuk
interaksi abnormal antara ibu dan adanya trofoblas memprediksikan perkembangan kelainan
endovaskuler yang lebih dini pada kehamilan. hipertensi yang diinduksi kehamilan, dan
Untuk alasan tersebut, hal ini masuk akal untuk peningkatan berat badan yang berlebihan saja tidak
menemukan indikator yang lebih dini untuk
50

memberikan prognosis yang tidak baik terhadap preeklampsia berguna untuk diagnosis dini
luaran perinatal.28 preeklampsia dan identifikasi pasien-pasien
hipertensi dengan peningkatan risiko untuk luaran
Petanda Biokimia perinatal yang tidak baik. Sebagai tambahan, asam
Penting untuk memperhatikan bahwa kebanyakan urat mungkin digunakan sebagi indikator untuk
wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi memperkirakan beratnya penyakit dalam
kehamilan adalah asimptomatik. Kurangnya gejala menyebabkan terjadinya preeklampsia.34
ini, pada kenyataannya, adalah bagian yang
penting dari rasionalnya kunjungan perawatan Proteinuria. Adanya proteinuria bermakna adalah
antenatal yang sering pada kehamilan lanjut. Tes- hal yang diperlukan untuk diagnosis klasik dari
tes laboratorium telah digunakan untuk preeklampsia. Proteinuria adalah tanda lanjut dari
memprediksikan, diagnosis, dan memonitor kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan dan
progresifitas penyakit. Diagnosis “preeklampsia” adalah refleksi dari penyakit yang lanjut. HELLP
seringkali didasarkan pada tes laboratorium. (hemolysis, elevated liver enzymes, low
trombosits) syndrome dan eklampsia (didahului
Asam urat. Preeklampsia hiperurisemia kejang-kejang) dapat terjadi tanpa proteinuria.
disebabkan oleh penurunan urat clearance oleh Terjadinya proteinuria adalah ekspresi dari
ginjal, dan asam urat clearance turun secara tidak disfungsi glomelular dan biasanya bersamaan
proposional pada preeklampsia dibandingkan dengan penurunan kreatinin clearance. Hipertensi
dengan kreatinin dan urea clearance. Penjelasan ditambah proteinuria berhubungan dengan
patofisiologi untuk penurunan yang spesifik dari peningkatan risiko kematian perinatal,
urat clearance didasarkan pada pola bifasik dibandingkan dengan kehamilan normotensi dan
keterlibatan ginjal dalam preeklampsia. Kerusakan hipertensi tanpa proteinuria.6
fisiologi tubular, suatu ciri dini keterlibatan ginjal Karena perkembangan proteinuria merupakan
dalam preeklampsia, menghasilkan berkurangnya ciri lanjut dari penyakit, penggunaan rutin dari
renal clearance terhadap asam urat sehingga dipstick urin pada populasi risiko rendah
terjadi peningkatan kadar asam urat plasma. normotensi hanya merupakan pengukuran yang
Kemudian dalam perkembangan penyakit, saat tidak efektif terhadap peningkatan berat badan
proteinuria nampak, fungsi glomerular bersama maternal. Tes mikroalbuminuria telah dicoba
dengan urea dan kreatinin clearance menjadi dengan tujuan untuk memprediksikan
rusak. preeklampsia. Secara keseluruhan, tampaknya
Preeklampsia hiperurisemia sedikit banyak nilainya kecil dalam penggunaan teknik yang tepat
berhubungan dengan penurunan volume plasma untuk mendeteksi proteinuria dalam diagnosis dini
dan aktifitas plasma renin. Preeklampsia preeklampsia. Tanda lainnya, seperti peningkatan
hiperuresemia kemungkinan disebabkan oleh tekanan darah, penurunan jumlah trombosit, dan
kombinasi vasokonstriksi intrarenal (peritubular) peningkatan kadar asam urat plasma, tampaknya
dan hipovolemia. Peningkatan kadar asam urat mendahului terjadinya mikroalbuminuria yang
berhubungan dengan beratnya lesi preeklampsia dapat dideteksi.28,32
pada biopsi ginjal, derajat patologi uteroplasenta
vaskuler, dan jeleknya keadaan janin.28,29,34 Ekskresi kalsium urin. Hipokalsiuria terjadi pada
Hiperurisemia telah dilaporkan menjadi kebanyakan pasien dengan stadium lanjut dari
prediktor yang lebih baik daripada tekanan darah penyakit. Preeklampsia hipokalsiuria (seperti
terhadap luaran perinatal yang tidak baik. Pada penurunan urat clearance) adalah ekspresi dari
kebanyakan pasien, peningkatan kadar urat disfungsi tubular. Sanchez-Ramos dkk
nampaknya bersamaan dengan terjadinya mempelajari nilai kalsium urin sebagai petanda
peningkatan tekanan darah dan terjadi sebelum dini untuk preeklampsia pada 103 wanita nulipara.
perkembangan stadium proteinuria dari penyakit. Pada 10 - 24 minggu kehamilan, pasien-pasien
Kadar asam urat telah digunakan untuk diagnosis yang kemudian mengalami preeklampsia
dini preeklampsia tapi tidak untuk hipertensi itu mengekresikan kalsium urin lebih sedikit secara
sendiri. 32 bermakna daripada pasien-pasien yang tetap
Secara keseluruhan, nilai asam urat dalam normotensi. Pengurangan ini terus terjadi selama
memprediksikan preeklampsia nampaknya kehamilan. Perbedaan insidensi (87%)
terbatas. Pengukuran serial kadar asam urat preeklampsia antara wanita hamil dengan nilai
(dimulai pada kadar trimester pertama) pada ekskresi kalsium pada atau dibawah nilai ambang
pasien-pasien dengan risiko tinggi (seperti 195 mg/24 jam dan dengan mereka yang nilainya
hipertensi kronik) untuk perkembangan
51

diatas kadar tersebut (2%) adalah sangat hipertensi yang diinduksi kehamilan tampaknya
bermakna.35 sangat terbatas.28
Karena fungsi tubular dirusak pada stadium
lebih dini dari proses penyakit preeklampsia Petanda Hematologi
daripada fungsi glomerular, rasio kalsium : Faktor VIII-Related Antigen/ Factor VIIIc.
kreatinin urin (Uca/Ucr) telah digunakan untuk Rasio faktor VIII-related Antigen terhadap faktor
diagnosis dini preeklampsia. Rodriguez dkk VIIIc (rasio fVIIIrag/fVIIIc) pada orang sehat
menghitung nilai rasio Uca/Ucr antara kehamilan 24 adalah 1.0 . Peningkatan numerator pada rasio ini,
- 34 minggu. Rasio Uca/Ucr 0.04 atau lebih rendah fVIIIrag, berhubungan dengan pelepasan
dilaporkan memiliki sensitifitas 70%, spesifitas endotelial terhadap antigen ini. Beberapa penulis
95%, nilai duga positif 64%, dan nilai duga negatif telah menunjukkan peningkatan dini dari rasio
96% (11.4% insiden preeklampsia). Sebagai fVIIIrag/FVIIIc pada penyakit hipertensi yang
perbandingan, Hutchesson dkk serta beberapa diinduksi kehamilan dan hubungan positif antara
peneliti lainnya tidak mampu menunjukkan derajat peningkatan rasio dan beratnya penyakit,
reduksi dalam ekskresi kalsium urin pada wanita derajat hiperurisemia, infark plasenta, luaran
preeklampsia yang terjadi sebelum onset hipertensi perinatal yang jelek, dan hubungan negatif yang
dan keterlibatan ginjal. Masse dkk, menemukan kuat antara rasio ini dan masa hidup trombosit.
tidak ada perbedaan eksresi kalsium urin antara Peningkatan fVIIIrag, dan oleh karena itu rasio
preeklampsia dan pasien normotensi. adalah paling mudah dicatat dalam preeklampsia
Secara keseluruhan, mengukur ekskresi yang berhubungan dengan hambatan pertumbuhan
kalsium urin tampaknya terlalu kecil atau tidak janin. Pelepasan endotelial terhadap fVIIIrag tidak
bernilai dalam diagnosis dini atau prediksi meningkat pada hipertensi kronik.
preeklampsia.26-28,32 Pengukuran fVIIIrag atau rasio
fVIIIrag/fVIIIc berguna dan merupakan indikator
Human Chorionic Gonadotropin (hCG). yang lebih sensitif untuk beratnya dan derajat
Beberapa penelitian menemukan peningkatan kerusakan sel endotelial dan meluasnya
kadar β-hCG pada kelainan hipertensi yang insufisiensi plasenta pada kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan, dan hal ini didukung bahwa diinduksi kehamilan. Rasio tersebut berhubungan
determinasi β-hCG dapat memiliki nilai untuk dengan retardasi pertumbuhan janin dan
diagnosis dini preeklampsia.38,39 morbiditas dan mortalitas perinatal. Dalam waktu,
Hasil dari penelitian besar dipublikasikan oleh peningkatan fVIIIrag menjadi pararel dengan
Muller dkk. Dalam program skrining prospektif peningkatan kadar asam urat serum dan
trisomi 21 hCG, data dari 5776 pasien diperiksa peningkatan tekanan darah.28,41
untuk menilai hubungan antara hCG dan hipertensi
yang diinduksi kehamilan (PIH = pregnancy Fibronektin. Fibronektin adalah glikoprotein
induced hypertension; n = 234), preeklampsia (n permukaan sel yang utama. Bentuk yang larut
=34), small for gestational age (SGA) neonatus (n dalam plasma terutama disintesis oleh sel-sel
= 236); kadar hCG (dengan median yang multipel) endotelial dan hepatosit. Kadar fibronektin plasma
lebih tinggi pada tiga populasi dengan kelainan sama atau hanya sedikit meningkat pada
patologik. Perbedaan ini secara statistik bermakna kehamilan normal dibandingkan dengan individu
pada pasien dengan SGA neonatus dan yang tidak hamil. Karena wanita hamil dengan
preeklampsia tapi tidak pada PIH. Penulis tidak hipertensi kronik memiliki kadar fibronektin
menyediakan data untuk menghitung nilai duga normal, peningkatan fibronektin plasma bukan
positif, tapi data-data mereka menunjukkan bahwa merupakan konsekuensi yang sederhana dari
dengan nilai cut-off hCG 2 median multipel, 10% hipertensi. Dalam menyebabkan preeklampsia,
populasi akan dipertimbangkan berada pada risiko kebanyakan studi menunjukkan secara konsisten
dan 30% kasus preeklampsia akan diidentifikasi. peningkatan sekitar dua sampai tiga lekukan pada
Dengan nilai cut-off hCG 1 median multiple, 50% kadar fibronektin plasma. Sumber yang pasti dari
populasi dipertimbangkan berada pada risiko dan peningkatan kadar fibronektin tidaklah pasti; ini
100% kasus preeklampsia akan diidentifikasi.40 dapat berasal dari (1) kerusakan sel endotelial atau
Secara keseluruhan, kebanyakan penelitian aktivasi dalam sirkulasi uteroplasenta atau
menemukan bias yang besar dan cenderung sistemik, atau keduanya atau (2) peningkatan
tumpang tindih antara kadar β-hCG pada produksi hepatosit, atau ini dapat menjadi tanda
kehamilan normotensi dan hipertensi. Sehingga, kerusakan plasenta.
nilai klinik pengukuran β-hCG untuk Ballegeer dkk membandingkan plasma
memprediksikan atau memantau kelainan fibronektin, plasminogen activator inhibitor (PAI-
52

1), fVIIIrag, dan asam urat dan menyimpulkan prediktif kadar hemoglobin yang dinilai adalah
bahwa fibronektin adalah prediktor preeklampsia rendah.32,44
terbaik. Evaluasi adanya peningkatan kadar
fibronektin pada minggu 25 - 32 kehamilan pada Penilaian Doppler Ultrasound pada Sirkulasi
diagnosis dini preeklampsia, mereka menemukan Uteroplasenta
sensitifitas 96% dan spesifisitas 94%. Berdasarkan Ada tidaknya perubahan fisiologi pembuluh darah
penulis ini, peningkatan plasma fibronektin uteroplasenta adalah dasar patofisiologi untuk
mendahului peningkatan tekanan darah pada rata- penggunaan pemeriksaan aliran Doppler dalam
rata 4- 6 minggu.42 diagnosis dini preeklampsia. Peningkatan
Sebelumnya, ditemukan bahwa peningkatan resistensi gelombang velositas aliran uteroplasenta
fibronektin mendahului peningkatan tekanan darah menunjukkan hubungan dengan hasil pemeriksaan
sekitar 4 minggu pada pasien-pasien dengan patologi placental bed dan plasenta. Perubahan
hipertensi gestasional dan sekitar 12 minggu pada vaskuler patologis ini terdapat dalam proporsi
pasien dengan preeklampsia sebelumnya. yang bermakna pada kehamilan normotensi
Mengukur kadar fibronektin dapat dilakukan dengan komplikasi retardasi pertumbuhan janin.
dengan tehnik immunokimia yang tersedia pada Resistensi indeks = RI gelombang velositas
kebanykan rumah sakit dan mungkin menolong aliran darah uteroplasental (FVWs = Flow
dalam diagnosis dini preeklampsia, khususnya tipe Velocity Waveforms) menurun pada kehamilan
berat dengan onset dini.28,32,43 dini sampai minggu 20-26 kehamilan dan
kemudian menjadi stabil sampai aterm. Velositas
Hitung Trombosit. Masa hidup trombosit lebih aliran darah end-diastolic yang tinggi dan rasio
pendek secara bermakna pada kelainan hipertensi yang rendah selama separuh akhir kehamilan
yang diinduksi kehamilan, khususnya ketika menunjukkan resistensi perifer yang rendah pada
terjadi komplikasi retardasi pertumbuhan janin, uteroplasental vascular bed. Tidak ada metode
dibandingkan dengan kehamilan tanpa komplikasi. standar yang mendukung FVWs uteroplasenta.45
Pada wanita preeklampsia, turunnya hitung Pearce dan McParland mendukung bahwa
trombosit terjadi kurang lebih bersamaan dengan kedua sisi uterus sebaiknya diperiksa dan FVWs
peningkatan kadar asam urat, dan keduanya dilaporkan sebagai berikut:
mendahului perkembangn proteinuria sekitar 3 1. Resistensi rendah seragam: FVWs dari kedua
minggu. Standar deviasi pada jumlah sirkulasi sisi uterus memiliki RI kurang dari 0.58.
trombosit wanita hamil normotensi dan hipertensi 2. Resistensi tinggi seragam: FVWs dari kedua
menghalangi penggunaan hitung trombosit sebagai sisi uterus memliki RI lebih besar dari 0.58.
metode yang efektif untuk deteksi dini pada wanta 3. Bentuk resistensi campuran: satu gelombang
nulipara risiko rendah.28,41 (bervariasi dari sisi plasenta) adalah resistensi
rendah (RI<0.58); gelombang dari sisi lainnya
Kadar Hemoglobin, Hematokrit, Mean adalah resistensi tinggi.
Corpuscular Volume. Peningkatan kadar Ada banyak informasi tentang bentuk
hemoglobin dan hematokrit abnormal (Hb/Hct) gelombang daripada hanya indeks FVWs. Ada
adalah prediktor yang lebih baik terhadap luaran tidaknya noktah adalah sangat penting dalam hal
perinatal yang jelek daripada kadar estriol atau ini. Noktah diastolik dini pada FVWs
human placental lactogen (hPL) rendah abnormal. uteroplasenta telah dilaporkan pada kehamilan
Kadar Hb/Hct ibu yang tinggi berhubungan normal sampai sekitar minggu 26 kehamilan. Pada
dengan berat badan lahir rendah dan berat plasenta sisi plasental uterus, hal ini jarang ditemukan
rendah, peningkatan insiden prematuritas dan setelah kehamilan 20 minggu.45
mortalitas perinatal, dan peningkatan resistensi Pada tahun 1986, Campbell dkk adalah yang
vaskuler perifer, dan bentuk hipertensi maternal. pertama melaporkan penggunaan velosimetri
Pengukuran serial Hb/Hct sangat berguna dalam Doppler uteroplasenta sebagai tes skrining pada
memantau kehamilan dengan risiko tinggi terjadi kehamilan dini untuk hipertensi, retardasi
insufisiensi uteroplasenta dan dalam memantau pertumbuhan janin, dan asfiksia janin. Studi
bentuk penyakit yang menyebabkan kelainan pertama ini memberikan hasil yang menjanjikan
hipertensi yang diinduksi kehamilan atau secara ekstrim. Nilai duga yang sempurna
komplikasi kehamilan oleh retardasi pertumbuhan ditemukan pada studi ini disebabkan oleh rate
janin, atau keduanya. Peningkatan kadar petanda komplikasi 25 % pada kelompok studi.46
hemoglobin pada trimester kedua mendahului Penelitian akhir-akhir ini melaporkan dalam
perkembangan kelainan hipertensi yang diinduksi literatur mengenai nilai klinik evaluasi Doppler
kehamilan dan berguna sebagai prediktor. Nilai Ultrasound terhadap sirkulasi uteroplasenta
53

menghasilkan hasil yang sangat bervariasi. tinggi memungkinkan mendapatkan tes terbaik
Variasi-vaariasi ini mungkin berhubungan dengan saat ini.
perbedaan teknik yang luas sama seperti definisi
yang berbeda tentang kelainan hipertensi yang Intervensi dan Koreksi Perubahan Patofisiologi
diinduksi kehamilan., retardasi pertumbuhan janin, Saat ini, strategi-strategi bertujuan pencegahan
gawat janin, dan luaran perinatal yang jelek. sekunder kelainan hipertensif yang diinduksi
Walaupun demikian, alasan utama kesimpulan kehamilan difokuskan pada mekanisme-
yang bervariasi mengenai nila FVWs Doppler mekanisme yang terlibat pada proses penyakit.
pembuluh darah uteroplasenta adalah
kemungkinan peneliti menggunakan proses seleksi Pembatasan Natrium dan Diuretik
yang berbeda dalam membagi populasi dengan Penggunaan profilaksis pembatasan natrium atau
bentuk aliran Doppler uteroplasenta normal atau pemakaian diuretik, atau keduanya, dalam usaha
abnormal. Ketidaknormalan kadangkala untuk mencegah kelainan hipertensi yang
didasarkan pada FVWs yang sangat jelek, rata-rata diinduksi kehamilan didasarkan pada hipotesis
RI empat-sisi, atau kadangkala FVWs terbaik. Bias bahwa retensi natrium adalah faktor etiologi.
terjadi pada “lesi-lesi preeklampsia” dalam arteri Orang yang sangat antusias menunjukkan bahwa
spiralis mendukung bahwa hal ini lebih masuk garam memainkan peranan yang penting dalam
akal untuk mencari bentuk aliran Doppler terjelek, eklampsia adalah De Snoo (1877-1949), seorang
dan peneliti-peneliti yang menggunakan FVWs ahli kandungan Belanda. Pada akhir tahun 1940-
terjelek secara konsisten melaporkan hasil yang an, hal ini dianjurkan untuk mengajak wanita
paling baik dengan Doppler uteroplasenta dalam hamil, terutama dengan “toksemia”, untuk diet
deteksi dini preeklampsia. yang mengandung garam dalam jumlah normal.
Hasil pemeriksaan Doppler ultrasound Meskipun banyak laporan klinik yang antusias,
terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai tes tidak ada bukti nyata yang pernah dihasilkan
skrining untuk berbagai derajat hipertensi bahwa pembatasan garam membantu mencegah
mengecewakan, tapi dalam deteksi dini hipertensi selama kehamilan.50
preeklampsia berat yang berhubungan dengan Sebagai kontrol, meskipun sangat kurang,
luaran perinatal yang jelek, Doppler uteroplasenta studi pada lebih dari 2000 wanita, preeklampsia
telah memiliki sensitivitas yang tinggi. terjadi dua kali lebih sering pada wanita yang
Keuntungan lainnya adalah relatif mudah dianjurkan untuk makan garam lebih sedikit
digunakan, tidak mahal, dan tidak invasif. dibandingkan dengan wanita yang dianjurkan
Penggunaan aliran Doppler dapat dilakukan pada makan suplemen garam.Van Buul dan sekerjanya,
kehamilan dini dan cocok untuk intervensi mempelajari efek pembatasan garam jangka
terapeutik dengan usaha untuk mengurangi insiden panjang pada hasil kehamilan pada wanita hamil
preeklampsia dan komplikasi-komplikasinya.47 nullipara yang sehat, menemukan tidak ada
Hasil dari beberapa studi dengan velosimetri perbedaan dalam insiden hipertensi atau berat
aliran Doppler berwarna dalam diagnosis dini badan lahir. Air yang berlebihan dan retensi garam
preeklampsia adalah menjanjikan. Harrington dkk adalah ciri sekunder preeklampsia, disebabkan
menemukan bahwa noktah bilateral pada pergeseran kurva tekanan renal—natriuresis akibat
kehamilan 19 - 21 minggu memiliki sensitivitas kerusakan sel endotelial dengan diikuti
lebih dari 70% dan nilai duga positif 27%, 31.2%, vasokonstriksi dan peningkatan permeabilitas
dan 37.5%, secara respektif, untuk preeklampsia, mikrovaskuler. Pembatasan natrium yang ketat
Bayi-bayi SGA, dan beberapa komplikasi. Pada menurunkan tekanan darah, kemungkinan dengan
studi lainnya 652 wanita dengan kehamilan penurunan kalsium bebas intraseluler dalam sel-sel
tunggal, Harrington dkk menunjukkan bahwa otot polos vaskuler, tetapi juga menghasilkan
adanya noktah bilateral pada akhir trimester penurunan sirkulasi volume plasma. Secara aktual,
pertama (kehamilan 12-16 minggu) berhubungan tidak ada usaha oleh profesi kedokteran untuk
dengan rasio odd tipikal 42 (Confidence interval melakukan pembatasan diet terhadap peningkatan
95% (CI) 5.66-312) untuk berkembang menjadi berat badan (seperti dengan diet rendah kalori,
preeklampsia kemudian dalam kehamilan.47 rendah karbohidrat, dan rendah garam) pernah
Oleh sebab itu, untuk sesaat tidak ada tes yang didemonstrasikan memiliki efek menguntungkan
baik yang tersedia untuk memprediksikan dengan harapan mencegah preeklampsia.34,51-54
preeklampsia. Evaluasi Doppler ultrasound Pada tahun 1960-an, rumor dalam pembatasan
terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai metode diet garam sangat melemahkan hasil dari
skrining secara keseluruhan dan pengukuran pengenalan obat-obat diuretik. Selama dekade
(serial) kadar fibronektin pada pasien-pasien risiko tersebut, pemberian diuretik profilaksis diteliti
54

secara aktif. Collin dkk, menganalisa 10 studi stabilisasi membran. Kadar zinc plasenta dan
prospektif, randomized trials terhadap pemberian plasma telah dilaporkan menurun pada
terapi diuretik secara primer untuk edema atau preeklampsia (tapi tidak pada wanita hamil dengan
peningkatan berat badan yang cepat, atau untuk hipertensi kronik), dan kadar zinc plasma maternal
keduanya. Analisa terhadap studi ini, melibatkan telah dilaporkan berhubungan dengan berat badan
7000 wanita, nampaknya menunjukkan adanya lahir. Peneliti-peneliti lain menemukan tidak ada
reduksi yang bermakna dalam insiden perubahan yang bermakna dalam serum dan
“preeklampsia”. Seperti yang dicatat oleh penulis- konsentrasi zinc eritrosit pada wanita dengan
penulis ini, paling sedikit terdapat dua kesulitan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan.59
utama dalam hal metodologi yang menghambat Hasil dari dua percobaan suplementasi zinc
pengambilan kesimpulan yang tepat. Pertama, untuk mencegah kelainan hipertensi yang
kriteria yang digunakan untuk diagnosis diinduksi kehamilan tidaklah konsisten. Hunt dkk,
”preeklampsia” tidak jelas atau tidak tetap. Kedua, melaporkan bahwa suplementasi zinc mengurangi
karena diuretik dapat menyebabkan penurunan terjadinya “hipertensi yang diinduksi kehamilan”
tekanan darah dan mengurangi edema, sehingga (2.3% berbanding 15.5%) pada wanita Meksiko-
terapi yang diberikan menutupi dua tanda Amerika. Hasil-hasil ini harus dipertimbangkan
diagnosis dari kelainan hipertensi yang diinduksi dengan hati-hati sejauh mana preeklampsia itu
kehamilan tanpa diperantarai adanya bentuk terlibat; wanita dengan “hipertensi yang diinduksi
penyakit yang mendasari dan dampak buruknya.55 kehamilan” tidak seluruhnya memiliki
Secara konsekuen, Collin dkk, menggunakan preeklampsia yang sebenarnya. Lebih lagi,
lebih banyak metode langsung dalam penilaian terjadinya hipertensi tidak berhubungan dengan
keuntungan yang potensial dari terapi diuretik konsentrasi zinc serum.60
dengan menganalisa luaran janin dan insiden Mahomed dkk, menemukan tidak ada
preeklampsia. Angka kematian perinatal adalah 1,9 perbedan yang bermakna dalam insiden kelainan
% pada kelompok kontrol dan 1,7 % pada wanita hipertensi yang diinduksi kehamilan antara ibu
yang diterapi diuretik. Pemberian diuretik tidak yang diberikan suplementasi zinc (4.6%) dan yang
memiliki pengaruh pada kejadian preeklampsia. diberikan plasebo (1.3%). Meski studi-studi
Evaluasi lebih lanjut terhadap efek potensial obat berikutnya memberikan bukti yang jelas bahwa
yang negatif tidak menunjukkan perbedaan yang preeklampsia berat berhubungan dengan kadar
bermakna antara subjek yang diterapi dan kontrol. zinc plasma yang lebih rendah, penurunan ini
Pada kelompok yang diterapi diuretik, dilaporkan mungkin hanya akibat adanya hipoalbuminemia.61
beberapa kasus trombositopenia neonatal dan Suplementasi zinc tampaknya tidak digunakan
kuning sebagai akibat ketidakseimbangan dalam pencegahan kelainan hipertensi yang
elektrolit dan pankreatitis maternal (termasuk diinduksi kehamilan, dan karena defisiensi zinc
empat kasus fatal). Oleh karena itu, perlu sangat jarang sekali dalam diet wanita di negara-
pertimbangan kontraindikasi untung rugi negara maju, suplementasi rutin sebanyak 15
penggunaan terapi diuretik profilaksis selama mg/hari (the recommended daily allowance) tidak
kehamilan.55,56 dianjurkan untuk saat ini.

Suplementasi Magnesium Suplementasi Protein


Penggunaan magnesium sulfat dalam pencegahan Sampai tahun 1930-an, coraknya adalah diet
atau pengobatan kejang pada preeklampsia berat- protein yang ketat pada “toxemia”, dengan alasan
eklampsia menghasilkan hipotesis bahwa untuk menghindari metabolik “toksin”. Sesudah
suplementasi magnesium antepartum dapat tahun 1930-an, muncul hipotesis baru dimana
memiliki efek yang menguntungkan dalam insiden kurangnya diet protein bertanggungjawab dalam
preeklampsia. Walaupun demikian, masukkan menyebabkan kelainan hipertensi yang diinduksi
magnesium tidak tampak mempengaruhi insiden kehamilan. Konsep ini tampaknya muncul dari
preeklampsia atau retardasi pertumbuhan janin, observasi hipoproteinemia pada wanita
dan randomisasi penelitian terkontrol dengan preeklampsia. Walaupun demikian, beberapa
plasebo tidak menunjukkan adanya penurunan survei menemukan tidak ada hubungan antara
insiden preeklampsia.57,58 intake protein sehari-hari dan insiden kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan (ditunjukkan
Suplementasi Zinc oleh Green). Studi terkontrol belum menemukan
Zinc adalah elemen esensial dalam metabolisme keuntungan yang pasti dari suplementasi protein
oksidatif, sintesis deoxyribonucleic acid (DNA) dalam pencegahan kelainan hipertensi yang
dan ribonucleic acid (RNA), imunokompeten, dan diinduksi kehamilan. 54
55

Suplementasi Kalsium random 2 g/hari kalsium elemental (n = 593,


Pada tahun 1930-an, Theobald menyatakan kalsium karbonat) atau plasebo (n = 601). Angka
bahwa toksemia adalah hasil dari “insufisiensi kelainan hipertensi lebih rendah pada grup kalsium
absolut atau relatif dari beberapa substansi atau dibandingkan dengan grup plasebo (9.8%
substansi dalam diet, yang terpenting adalah berbanding 14.8%; odds ratio [OR] 0.63; 95% CI
kalsium” (ditunjukkan oleh Green). Studi 0.44-0.90). risiko kelainan hipertensi lebih rendah
epidemiologi mendukung bahwa insiden sepanjang masa kehamilan, khususnya setelah
eklampsia berbanding terbalik dengan intake kehamilan minggu ke-28. Berdasarkan penulis,
kalsium nutrisional.54,59 insiden hipertensi gestasional dan preeklampsia
Walaupun demikian, kebanyakan studi-studi keduanya menurun. Insiden preeklampsia pada
pada wanita hamil dengan defisiensi kalsium grup kalsium adalah 2.6%, dan pada grup plasebo
berasal dari negara-negara sedang berkembang, 3.9%, perbedaan minor dengan 95% CI 0.35
dimana nutrisi secara keseluruhan inadekuat atau sampai 1.25 untuk OR. Angka kematian perinatal
defisiensi dengan presentase yang bermakna pada hampir sama pada grup kalsium (n = 6),
populasi. Juga, mayoritas pada negara-negara ini, dibandingkan dengan grup plasebo (n = 7). Berat
sistem perawatan prenatal tidak optimal, dan ini badan dan panjang badan lahir pada kedua grup
dapat menjadi faktor perancu dalam analisis adalah identik. Insiden kelahiran preterm hampir
epidemiologi dampak intake kalsium nutrisional sama.63
terhadap insiden preeklampsia. Dalam studi meta-analisis, Bucher dkk
Data dari beberapa studi memberikan data- menunjukkan efek suplementasi kalsium selama
data yang berlawanan dengan hipotesis defisiensi kehamilan terhadap tekanan darah, preeklampsia,
nutrisional, termasuk defisiensi intake kalsium, dan hasil kehamilan yang jelek. Penulis mencari
sebagai etiologi spesifik atau faktor patogenik. MEDLINE dan EMBASE dari tahun 1966 sampai
Tidak ada perbedaan yang konsisten dalam jumlah Mei 1994 dan menghubungi penulis dari
vitamin atau mineral antara diet wanita percobaan-percobaan yang tepat untuk
preeklampsia dan nonpreeklampsia yang tampak mendapatkan akurasi dan kelengkapan data dan
dari survei-survei tetang diet yang lebih jelas. untuk mengidentifikasi percobaan-percobaan yang
Thomson menemukan bahwa diet wanita tidak dipublikasikan. Empat belas percobaan
dengan preeklampsia cenderung berisi lebih secara random melibatkan 2459 wanita yang
sedikit vitamin C dibandingkan dengan diet pada memenuhi kualifikasi. Analisis menunjukkan
wanita normotensi atau hipertensi dan lebih pada penurunan tekanan darah sistolik 5.40 mmHg
vitamin lain dan kalsium. Sebagai tambahan, hal (95% CI –7.81 sampai –3.00 mmHg; P< .001). OR
ini diperdebatkan bahwa insiden lebih rendah untuk preeklampsia pada wanita dengan
secara substansial pada kelainan hipertensi yang suplementasi kalsium dibandingkan dengan
diinduksi kehamilan dalam kehamilan kedua atau plasebo adalah 0.38 (95% CI 0.22-0.65). Sehingga,
sesudahnya sulit untuk mengalami defisiensi disimpulkan bahwa suplementasi klasium selama
nutrisional. Di Belanda “hunger winter” pada kehamilan menyebabkan penurunan yang penting
tahun 1944-1945, dimana intake nutrisional secara dalam tekanan darah sistolik dan diastolik dan
keseluruhan dan intake kalsium kurang dari preeklampsia.64
minimal, insiden eklampsia menurun.62 Walaupun demikian, case-control study yang
Pada tahun 1991, Repke menunjukkan hasil besar pada 172 wanita preeklampsia, 251 wanita
empat studi suplementasi kalsium yang ada pada dengan hipertensi gestasional, dan 505 kontrol,
saat itu. Dia menyimpulkan bahwa suplementasi semuanya primipara yang melahirkan di Quebec
kalsium menghasilkan penurunan tekanan darah, atau Montreal,menunjukkan tidak ada korelasi
kelahiran preterm, dan preeklampsia yang antara intake kalsium dan insiden preeklampsia.
bermakna. Walaupun demikian, kebanyakan studi Untuk hipertensi gestasional, penyesuaian OR
ini terlalu kecil untuk menggambarkan kesimpulan pada quartil suksesif menurun secara gradual dari
yang pasti, dan kebanyakan studi terfokus pada 1.00 pada quartil terbawah sampai 0.81, 0.66, dan
menurunkan tekanan darah dan insiden hipertensi 0.60 pada quartil tertinggi. Oleh sebab itu, penulis
gestasional, tidak pada pencegahan preeklampsia menyimpulkan bahwa data mereka memberikan
yang sebenarnya.59 dukungan yang kuat yang menunjukkan bahwa
Pada tahun 1991, Belizian dan rekan-rekan intake kalsium berhubungan terbalik dengan risiko
melaporkan percobaan suplementasi kalsium hipertensi gestasional tapi tidak terhadap insiden
terbesar. Mereka mempelajari 1194 wanita preeklampsia.65
nullipara pada kehamilan minggu ke-20 pada Jawaban yang pasti tentang efek suplementasi
permulaan studi. Wanita tersebut diberikan secara kalsium dipublikasikan oleh Levin dkk pada tahun
56

1997. Mereka mengumpulkan hasil-hasil Yang paling terbaru saat ini dari Cochrane
percobaan National Institute of Health (NIH) Library tentang efek pencegahan dari suplementasi
Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP) di kalsium meliputi sembilan studi dan lebih dari
lima pusat kedokteran yang besar. Keputusan 6000 wanita. Data tersebut menunjukkan reduksi
untuk memulai percobaan yang besar ini adalah moderat dari risiko preeklampsia (relative
berdasarkan fakta bahwa kebanyakan percobaan risk[RR] 0.72; 95% CI, 0.60-0.86). Efek tersebut
sejauh ini dikoordinir di negara-negara dimana, lebih besar pada wanita dengan risiko tinggi untuk
tidak seperti di Amerika Serikat, diet biasanya hipertensi (RR, 0.22; 95% CI, 0.11-0.43) dan
berisi sedikit kalsium. Peneliti merandomisasi mereka dengan intake kalsium baseline yang
4589 pasien dengan kehamilan 13 sampai 21 rendah (RR 0.32; 95% CI, 0.21-0.49). Hasil yang
minggu untuk menerima terapi harian dengan 2 g didapatkan untuk subjek yang memiliki risiko
kalsium elemental atau plasebo untuk tinggi masih equifokal, karena hanya 225 wanita
mempertahankan kehamilan mereka. Suplementasi yang dianalisa sejauh ini. Ide bahwa intake diet
kalsium tidak mengurangi secara bermakna kalsium adalah perancu yang paling penting dalam
insiden atau beratnya preeklampsia atau penilaian efek suplementasi kalsium, hal ini
memperlambat onsetnya. Preeklampsia terjadi didukung oleh efek protektif yang bermakna dari
pada 6.9% wanita pada grup kalsium dan 7.3 % suplementasi kalsium di negara-negara maju
pada grup plasebo. Sebagai tambahan, tidak ada dengan intake kalsium rendah, seperti Australia,
perbedaan bermakna antara kedua grup dalam dibandingkan dengan tidak ada sama sekali efek
prevalensi hipertensi yang berhubungan dengan yang menguntungkan dari suplementasi kalsium di
kehamilan tanpa preeklampsia atau pada seluruh negara-negara maju dengan intake kalsium yang
kelainan hipertensi. Kalsium tidak mengurangi tinggi.35 Dua fakta penting (berhubungan) yang
jumlah kelahiran preterm, bayi SGA, atau menjadi perhatian:35,66a-c
kematian fetal dan neonatal. Mereka juga 1. Negara-negara dengan intake kalsium yang
menemukan tidak ada keuntungan bagi wanita tinggi (Amerika Serikat, Belanda) masih
dengan kadar ekskresi kalsium 24 jam yang memiliki preeklampsia tersendiri, khususnya
rendah, juga tidak ada keuntungan lain bagi wanita tipe preeklampsia yang membunuh bayi dan
yang intake kalsium dietnya berada pada quartil ibu.
terendah dan yang median intake hariannya 422 2. Pencegahan secara definitif (yaitu hipertensi
mg sama atau lebih rendah yang dilaporkan untuk dan proteinuria) tidak sama dengan
wanita di negara-negara berkembang.66 memperbaiki luaran perinatal dan proteinuria)
Tabel 5-1 menunjukkan data tentang efek tidak sama dengan memperbaiki luaran
suplementasi kalsium seperti yang dipublikasikan perinatal.
dalam meta-analisis oleh kelompok Bucher dan
dalam percobaan NIH.64,66

Tabel 5-1. Efek suplementasi kalsium pada preeklampsia


PREEKLAMPSIA KALSIUM PLASEBO ODDS RATIO 95% CI
64*
Studi-studi kecil 35/1099 88/1176 0.40 0.27-0.60
NIH trial66+ 158/2295 168/2294 0.94 0.76-1.16
Semua studi 193/3394 256/3475 0.76 0.62-0.92
*meta-analisis percobaan-percobaan kecil+ NIH Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP) trial.
CI, Confidence Interval; NIH, National Institues of Health.

Tinjauan Cochrane menunjukkan bahwa Obat-obat Antihipertensi


suplementasi kalsium tidak memperbaiki luaran Efek dari obat-obat antihipertensi telah dinilai
perinatal. Adakah tempat untuk suplementasi dengan mempelajari efeknya pada preeklampsia
kalsium? Suplementasi kalsium tidak memperbaiki yang berkembang dari ringan keberat pada wanita
luaran perinatal tapi mungkin, dengan menurunkan yang tampak dengan penyakit hipertensi ringan
prevalensi preeklampsia, berarti menghemat biaya, atau sedang. Pendekatan ini didasarkan pada
keuntungan yang relevan di negara-negara dengan kenyataan bahwa pengobatan dini hipertensi dapat
dana perawatan kesehatan yang terbatas.66a mencegah munculnya manifestasi preeklampsia
lainnya. Walaupun demikian, ciri-ciri plasenta,
renal, hepatik dan homeostatik preeklampsia
57

tampaknya tidak menjadi konsekuensi langsung disamping hipovolemia signifikan, dan


dari peningkatan tekanan darah. Meskipun hal ini peningkatan sensitifitas vaskuler terhadap
jelas bahwa penggunaan obat-obat antihipertensi angiotensin II dan norepinephrine dapat dijelaskan
pada wanita dengan hipertensi ringan sampai dengan mekanisme tunggal, luka pada sel
sedang mengurangi insiden hipertensi berat, obat- endotelial menyebabkan defisiensi produksi atau
obat ini tidak memiliki efek yang menguntungkan aktivitas vasodilator prostaglandin, khususnya
terhadap insiden preeklampsia atau kematian PGI2, atau keduanya. Peningkatan rasioTXA2/PGI2
perinatal.56 mungkin merupakan penyebab destruksi trombosit
selektif, kadang disertai dengan hemolisis
Antikoagulan mikroangiopati, dan penurunan aliran darah
Karena aksi thrombin yang berlebihan dan deposit uteroplasenta dengan trombosis arteri spiralis dan
fibrin intravaskular merupakan salah satu infark plasenta. Karena ketidakseimbangan
mekanisme primer yang dipikirkan dalam PGI2/TXA2 memberikan penjelasan untuk
patogenesis preeklampsia, wanita dengan kelainan banyaknya manifestasi klinik preeklampsia,
hipertensi yang diinduksi kehamilan telah diobati beberapa usaha dibuat untuk mengkoreksi
dengan antikoagulan dalam usaha untuk ketidakseimbangan atau untuk memperkecil
memperbaiki keadaan klinis dan luaran perinatal. dampaknya.68-74
Heparin digunakan dalam studi tanpa kontrol Aspirin menyebabkan defek fungsional jangka
melibatkan kasus-kasus tunggal, atau pasien panjang pada trombosit, secara primer,
dengan seri yang kecil, menunjukkan tidak ada berhubungan dengan inaktivasi permanen dari
kegunaan dalam pencegahan sekunder atau tersier. aktivitas siklooksigenase trombosit dan
Laporan terdahulu dalam penggunaan koumarin menghambat reaksi sekretori trombosit resultan.
untuk mencegah preeklampsia rekuren pada wanita Aspirin mengasetilasi grup hidroksil residu serine
multipara tidak menunjukkan adanya efek tunggal pada sisi aktif enzim siklooksigenase.
menguntungkan terhadap maternal atau perinatal. Karena grup asetil dari aspirin terikat secara
Sebagai tambahan, penggunaan antikoagulan kovalen pada sisi aktif siklooksigenase, hambatan
mungkin membahayakan pada kasus-kasus terhadap enzim ini adalah irreversible. Metabolit
hipertensi berat, khususnya jika berhubungan aspirin salisilat mengikat secara reversible pada
dengan trombositopenia.56,67 atau dekat sisi aktif pada jalur yang mencegah
asetilasi enzim oleh aspirin. Walupun demikian,
Aspirin Dosis Rendah untuk Mengkoreksi profil efek konsentrasi aspirin dan salisilat in vivo
Ketidakseimbangan Kadar Prostasiklin / mendukung bahwa proteksi salisilat terhadap
Tromboksan A2 siklooksigenase adalah interaksi farmakodinamik
Apakah luka sel endotelial pada preeklampsia yang nampaknya tidak benar diikuti oleh aspirin
menyebabkan penurunan secara primer sintesis oral pada manusia. TXA2 disintesis dan dilepaskan
prostasiklin (PGI2) atau penurunan, sebagai oleh trombosit sebagai respon stimulasi yang
contoh, Nitric Oxide (NO), trombosit memainkan bervariasi (seperti thrombin, kolagen, adenosin
peranan sentral pada proses penyakit. Redman difosfat) dan menyebabkan agregasi trombosit
menyatakan “preeklampsia adalah proses pada irreversible. Sehingga, hal ini memberikan
trofoblas yang dimediasi oleh disfungsi trombosit mekanisme untuk memperkuat respon trombosit
dan dicegah paling sedikit sebagian oleh agen untuk agonis yang berbeda.75
antitrombosit.” Pada lapisan nonendotelialisasi Trombosit anucleate (tanpa inti) adalah target
yang nampak pada arteri-arteri spiralis dengan seluler yang unik untuk aksi aspirin. Trombosit
tidak adanya produksi antiagregasi PGI2 atau tidak dapat meresintesis siklooksigenase karena
Nitric Oxide yang adekuat oleh vaskularisasi mereka kekurangan inti. Sehingga, karena bentuk
uteroplasenta atau endovaskular trofoblas, aktivasi yang ireversibel dari inhibisi enzim yang diinduksi
trombosit yang dimediasi lapisan tersebut dapat aspirin, dosis yang menginhibisi TXA2 secara
terjadi. Trombosit mengalami perlekatan dan tidak komplit, jika diberikan secara akut,
melepaskan alpha-granule dan konstituen dense akumulasi untuk inhibisi yang komplit selama
ganule. Tromboksan A2 (TXA2) dan serotinin pemberian obat kronik. Sehingga, pemberian
diproduksi,mengkontribusi agregasi trombosit dan harian sebanyak 30 sampai 50 mg aspirin
menginduksi pembentukan fibrin untuk stabilisasi menghasilkan supresi komplit secara nyata pada
trombus trombosit yang dapat menyumbat aliran biosintesis trombosit TXA2 setelah 7 sampai 10
darah maternal ke kotiledon plasenta, sehingga hari pada pasien yang tidak hamil.
menyebabkan infark pada plasenta. Tidak adanya Beberapa studi telah menunjukkan bahwa
stimulasi normal dari sistem renin-angiotensin, aspirin 60 sampai 80 mg juga cukup untuk
58

menghambat agregasi trombosit yang tergantung rendah menghasilkan penurunan yang signifikan
siklooksigenase, melepaskan reaktivasi, dan dalam konsentrasi plasma maternal (TXA2 dan
produksi TXA2 serum pada kehamilan normal dan lipid peroksida). Efek inhibitor yang lebih besar
pada hipertensi gestasional. Pemulihan adalah pada kadar TXA2 dibandingkan pada kadar
kemampuan untuk memproduksi TXA2 tergantung lipid peroksida karena sumber-sumber selain
pada sintesis trombosit baru, memerlukan waktu cyclooxygenase memberikan kontribusi terhadap
10 sampai 12 hari untuk turnover komplit. Dosis formasi lipid peroksida. Studi ini menunjukkan
optimal aspirin untuk antitrombosis masih bahwa formasi lipid peroksida kurang berikatan
diperdebatkan. Dosis sebesar 3.5 g/hari dan dengan produksi TXA oleh enzim cycloxygenase.
serendah 20 sampai 40 mg/hari telah dilaporkan Terapi aspirin dosis rendah untuk pre eklampsia
efektif dalam pencegahan kejadian trombosis. mungkin memberikan efek-efek yang
Pada kasus aspirin, hal ini penting untuk menguntungkan karena aksi inhibitor ini.
menggunakan dosis efektif terendah karena efek Mempertimbangkan keterlibatan dari interaksi
konkomitannya pada siklooksigenase dinding abnormal leukosit-endotelial dalam patogenesis
pembuluh darah dan hubungnan antara dosis preeklampsia, efek lain dari aspirin dalam
aspirin dan khususnya efek samping trombosit-induced endotelial release IL-8
gastrointestinal. Aspirin juga menghambat memerlukan perhatian khusus. Kaplansi, dkk.
siklooksigenase endotelial; walaupun demikian, membuktikan bahwa trombosit menginduksi
dinding pembuluh darah mungkin kurang sensitif sekresi IL-8 oleh sel-sel endotel melalui aktivitas
dan memiliki kapasitas untuk mensintesis membran IL-1. Aspirin dapat menghambat
siklooksigenase baru ketika aspirin menghilang pelepasan trombosit-induced endothelial IL-8
dari sistem.75,76-78 sebesar 90%.
Mekanisme lain yang terlibat dalam
menyebabkan selektifitas “paradoksikal” aspirin Dosis Rendah Aspirin dalam Pencegahan
dosis rendah pada siklooksigenase trombosit Kehamilan yang Diinduksi Hipertensi.
didasarkan pada karakteristik farmakokinetik obat Pada tahun 1979, hasil dari studi retrospektif
ini. Absorbsi dari dosis oral yang rendah menyebutkan bahwa preeklampsia kurang sering
menyebabkan konsentrasi yang relatif tinggi pada dialami oleh pemakai aspirin reguler dibandingkan
sirkulasi portal, menyebabkan inhibisi kumulatif pada wanita hamil non-aspirin. Aspirin dosis
terhadap siklooksigenase pada trombosit yang rendah telah terbukti mengembalikan vaskular
melalui kapiler-kapiler usus, dimana konsentrasi di refraktor Angiotensin II, paling tidak secara parsial
sirkulasi perifer (setelah deasetilisasi aspirin di pada wanita hamil yang sensitif.
hati) tetap terlalu rendah untuk mempengaruhi Pada tahun 1985, Beaufils dkk.
siklooksigenase endotelial. Secara aktual, inhibisi mempublikasikan hasil studi prospektif untuk
terhadap siklooksigenase adalah cepat, terjadi pertama kalinya tentang efek-efek dari aspirin
sebelum aspirin tampak pada sirkulasi sistemik, dosis rendah dalam mencegah preeklampsia.
dimana menunjukkan pentingnya inaktivasi Kesimpulan berdasarkan ulangan terhadap uji 7
siklooksigenase trombosit di sirkulasi portal.78,79 dosis aspirin pertama pada pasien-pasien dengan
Oleh karena itu, efek antitrombosit aspirin risiko tinggi menunjukkan bahwa aspirin dosis
tidak berhubungan dengan bioavaibilitas sistemik. rendah efektif dalam menurunkan insiden
Peningkatan dosis aspirin dapat mempengaruhi hipertensi kehamilan (30%), preeklampsia (85%)
interaksi komponen lain antara trombosit dan dan pertumbuhan Janin Terhambat/PJT (50%).
endotelium yang mungkin membantu mencegah Sebagian besar dari studi ini menggunakan riwayat
atau membatasi pembentukan trombus, tapi dosis obstetri untuk mengidentifikasikan pasien-pasien
yang lebih besar memiliki efek-efek lain yang dengan risiko tinggi; studi-studi lain menggunakan
potensial. Dosis analgesik aspirin dapat velosimetri Doppler untuk sirkulasi uteroplasenta,
memberikan beberapa efek fibrinolitik, tetapi dosis tes Ag II infusion dan bahkan tes roll-over.
aspirin yang rendah tidak mempunyai efek dalam Walaupun hasil-hasil dari uji random ini sangat
hal ini. Aspirin tidak menghambat pelepasan menjanjikan, efek menguntungkan dari aspirin
adenosin difosfat yang diinduksi trombosit alpha dosis rendah ini belum dapat disimpulkan karena
granule. keterbatasan dari studi-studi awal. Maka, uji-uji
Aspirin memberikan lebih banyak efek yang yang lebih besar dan berseri disarankan untuk
mempunyai nilai potensial dalam terapi untuk mengkonfirmasi atau meluruskan hasil-hasil yang
mencegah preeklampsia. Dalam suatu studi klinik menjanjikan tersebut yang mana ditemukan pada
terhadap wanita hamil dengan risiko preeklampsia, uji berskala kecil pada pasien-pasien risiko tinggi.
Walsh, dkk. membuktikan bahwa dosis aspirin
59

Uji Italian-Low Dose Aspirin produksi plasenta dari lipid peroksida tidak cukup
Pazine, dkk melaporkan hasil dari uji aspirin dosis dihambat, lipid peroksida mungkin berlaku sebagai
rendah yang dilakukan oleh Italian Multisenter stimulus yang kuat dan berkesinambungan untuk
pada wanita yang punya risiko sedang untuk sintesis TXA plasenta lebih lanjut.
eklampsia. Wanita-wanita yang dipilih adalah
berdasarkan kriteria profilaksis yaitu: umur <18 Studi Birmingham
tahun atau > 40 tahun, hipertensi kronik, nefropati, Studi Birmingham yang dilaporkan oleh Hauth,
riwayat kehamilan dengan hipertensi atau dengan dkk. bertujuan untuk mengetahui efek aspirin dosis
PJT dan kehamilan kembar, juga kriteria terapi rendah dalam mencegah preeklampsia pada 600
yaitu adanya peningkatan tekanan darah atau wanita nullipara dengan masa gestasi antara 20 -
tanda-tanda dini PJT pada kehamilan terakhir; 583 22 minggu. Tingkat kepatuhan diketahui dengan
wanita lainnya sebagai plasebo. Penulis mengukur kadar serum TXB2. Secara acak, kadar
B

menemukan tidak ada perbedaan yang signifikan serum TXB2 adalah sama pada kedua grup. Kadar
antara kelompok aspirin dan kelompok kehamilan TXB2 pada grup aspirin menurun secara signifikan
37 mg dan kelompok-kelompok ini tidak berbeda dari kadar semula pada 29-31mg ; 34-36 mg, dan
dalam frekuensi kehamilan dengan hipertensi pada saat kelahiran, sedangkan pada grup plasebo
dengan/ tanpa proteinuria (51(15,2%)) vs terjadi peningkatan secara menyeluruh.
(81(19,3%)). Karena uji tersebut tidak double- Insiden hipertensi adalah sama pada ketiga
blind atau kontrol plasebo, mungkin terdapat bias. grup dan pada grup yang tidak patuh. Namun, pre
Sebenarnya ini adalah studi pertama yang eklampsia timbul pada 5 wanita dari 302 orang
melaporkan adanya penemuan negatif mengenai wanita (1,7%) yang mendapat aspirin vs 17 wanita
aspirin dosis rendah. Jumlah pasien yang tidak ter- dari 302 orang (5,6%) yang mendapat plasebo (p =
follow up pada kelompok plasebo (46/523; 8,8%) 0,009). Preeklampsia berat terjadi pada satu orang
lebih banyak dibandingkan pada kelompok yang resipien yang mendapat aspirin dan 6 orang yang
diterapi aspirin (18/ 583; 3,1%). Peneliti mendapat plasebo (p= 0,06)
menyatakan bahwa perbedaan ini menunjukkan
bahwa para klinisi menfolow-up wanita pada Studi National Institute of Child Health and
kelompok aktif dengan lebih cermat. Human Development (NCHD)
Lounden menyatakan bahwa perbedaan Studi ini bertujuan untuk mengetahui efek-efek
tersebut mungkin merupakan penyebab pada dari aspirin dosis rendah pada wanita hamil
beberapa pasien yang berada pada grup plasebo nullipara berisiko rendah. Sebanyak 4241 orang
yang memutuskan untuk keluar dari studi ini wanita yang dianggap layak, diikutsertakan dalam
karena mereka ingin mendapatkan aspirin atau tes single-blind. Masing-masing wanita diberi 10
untuk mencari perawatan antenatal dari dokter tablet plasebo dan diinstruksikan untuk
yang bersedia untuk memberikan terapi. Faktanya mengkonsumsi satu tablet per hari dan kembali
adalah pasien-pasien dengan motivasi kuat untuk lagi 10 hari kemudian. Seorang wanita dianggap
perilaku seperti ini berisiko tinggi memberikan patuh bila dia telah mengkonsumsi minimal
bias yang serius. separuh dari jumlah tablet tsb. Sebanyak 3135
Penjelasan lain untuk mengenai adanya wanita yang patuh pada tes ini kemudian diacak
kesenjangan antara studi-studi awal dan studi ini untuk mendapatkan aspirin (60 mg) atau sebagai
dan hal ini juga nyata secara mayor pada studi- plasebo.
studi lain yang berskala besar adalah bahwa uji-uji Insiden preeklampsia lebih rendah pada grup
ini menunjukkan penurunan insiden dari pre aspirin (4,6%) dibandingkan pada grup plasebo
eklampsia pada wanita yang berisiko lebih tinggi (6,3%) {RR o,7; 95% CI 0,6 – 1,0; P=0,05}
dibandingkan pada wanita di studi Italian; pada sedangkan insiden hipertensi gestasional adalah
uji-uji awal, rerata preeklampsia di antara 6,7% dan 5,9%. Aspirin mempunyai efek
kelompok kontrol berkisar dari 11%-35%; profilaksis yang lebih besar pada 519 wanita
dibandingkan dengan 2,7% yang dilaporkan oleh dengan tekanan darah sistolik 120-134 mmHg dan
Parazzine,dkk. sedikit efek pada tekanan darah semula < 120
Masalah tambahan pada studi Italian ini mmHg. Insiden di antara wanita dengan TD
adalah mengenai dosis aspirin yang digunakan, sistolik awal lebih tinggi yaitu 5,6% pada grup
yaitu 50 mg/hari. Menurut Walsh, dosis aspirin aspirin vs 11,9% pada grup plasebo (P= 0,01).
mungkin tidak cukup untuk mencapai plasenta Insiden preeklampsia berat lebih rendah (n=
guna menghmbat TXA plasenta dan biosintesis 29; 2%) pada grup aspirin dibandingkan grup
lipid peroksida, yang mana hal ini diperhitungkan plasebo (n=45; 3%). Delapan orang wanita dengan
sebagai suatu kekurangan dalam studi ini. Jika eklampsia (3 org pada grup aspirin dan 5 org pada
60

grup plasebo); dan 6 orang megalami HELLP bahwa terdapat analisis post hoc lain yang
syndrome (1 org pada grup aspirin dan 5 org pada menunjukkan tentang efek protektif aspirin
grup plasebo). Karena preeklampsia berat, HELLP terhadap umur gestasi; terapi awal dimulai. Data
syndrome, dan eklampsia dianggap sebagai ini tidak konsisten dengan hasil-hasil Uji
kematian maternal yang serius, 33 (2,2%) pasien Wallenburg, yang mana menunjukkan efek
pada grup aspirin vs 55 (3,7%) pada grup plasebo protektif yang besar setelah masa gestasi 28
mempunyai komplikasi atau penyakit berat. minggu atau juga pada Mc. Parland dkk., yang
Ini hanyalah suatu studi di mana ditemukan mana menunjukkan efek protektif aspirin yang
adanya peningkatan insiden solusio plasenta di diberikan setelah masa gestasi 24 minggu. Hasil-
antara wanita yang mendapat aspirin (11 orang hasil CLASP menyebutkan bahwa jika dapat
wanita vs 2 orang pada grup plasebo; P=0,01). diambil sebuah keuntungan, mungkin lebih
Pada studi CLASP, 9364 wanita dipilih untuk bersifat profilaksis dibandingkan terapi.
mendapatkan 60 mg aspirin setiap harinya atau
sebagai plasebo; 74% dimasukkan untuk Uji ECPPA
profilaksis preeklampsia; 12% untuk profilaksis Studi grup ECPPA merupakan studi multisenter
PJT; 12% untuk terapi preeklampsia dan 3% untuk berskala besar (12 staf pengajar RS tentang
terapi PJT. Pada studi ini, wanita yang dianggap maternal dan 182 ahli obstetri) di Amerika Latin
layak adalah mereka yang mempunyai usia gestasi bertujuan untuk membuktikan efektivitas aspirin
antara 12 - 32 minggu dan tidak ada indikasi yang terhadap wanita yang berisiko tinggi kelahiran
jelas untuk tidak menggunakan aspirin. Untuk dengan preeklampsia. Sebanyak 109 wanita
tujuan-tujuan analisis, wanita-wanita ditempatkan diperkirakan mempunyai risiko tinggi terhadap
pada grup terapi di mana mereka seharusnya preeklampsia, atau komplikasinya, antara masa
ditempatkan. gestasi 12 - 32 minggu. Para wanita dipilih secara
Secara keseluruhan, penggunaan aspirin random untuk mendapatkan aspirin (498 orang)
berhubungan dengan penurunan sebesar 12% pada atau sebagai plasebo (511 orang) sampai kelahiran
insiden preeklampsia, dan ini tidak signifikan. dan follow up didapatkan 96%.
Pada wanita-wanita yang dipilih untuk alasan Tidak ada perbedaan signifikan antara grup-
profilaksis pada masa gestasi 20 mg atau lebih grup terapi mengenai insiden preeklampsia (6,7%
awal, penggunaan aspirin berhubungan dengan grup apirin dibandingkan 6% grup plasebo), juga
penurunan sebesar 22%. Penggunaan aspirin insiden PJT (8,5% vs 10,1%), atau kelahiran dan
setelah masa gestasi 20 mg pada studi CLASP, kematian neonatal (7,3% vs 6,0%). Selain itu,
berhubungan dengan peningkatan kematian tidak ada perbedaan signifikan dalam insiden
perinatal. Insiden eklampsia sama pada kedua preeklampsia pada grup studi ini, termasuk dengan
grup; insiden HELLP syndrome tidak disebutkan. TD sistolik 120 mmHg atau lebih (8,5% vs 7,3%)
Tidak ada efek signifikan pada penggunaan aspirin atau dengan hipertensi kronis (10% vs 7,1%).
dalam kasus PJT atau kelahiran dan dengan Kesimpulannya adalah hasil dari studi ECPPA
kematian neonatal. Aspirin, secara signifikan, tidak mendukung penggunaan profilaksis aspirin
menurunkan jumlah kasus kelahiran preterm dosis rendah untuk kehamilan pada wanita dengan
(19,7% grup aspirin vs 22,2% pada grup kontrol); risiko tinggi, juga wanita yang menderita
penurunan absolut 2,5 ± 0,9 per 100 wanita yang hipertensi kronis atau yang diduga berisiko dengan
dith/ (P=0,003) terdapat trend (P=0,0004) yang preeklampsia onset dini.
secara signifikan lebih besar pada preeklampsia Pada tulisan ini, grup ECPPA juga
dengan kelahiran preterm. Terdapat trend yang melaporkan suatu meta-analisis untuk semua uji
sama dalam penurunan penggunaan antihipertensi coba. Hasil-hasil tersebut memperlihatkan adanya
dan terapi antikejang di antara para wanita yang komplikasi maternal dan neonatal, tanpa solusio
diterapi aspirin dengan kelahiran lebih dini. Pada plasenta, perdarahan antepartum, transfusi atau
suatu analisis, pasien yang akan diprofilaksis kematian yang disebabkan perdarahan. Menurut
untuk preeklampsia, rata-rata kelahiran atau ECCPA, adanya keterlibatan sistemik pada hasil
kematian perinatal disebabkan oleh preeklampsia, uji terapi antitrombosit menunjukkan pengurangan
hipertensi, atau PJT yang terjadi sebelum masa sebesar 25% pada insiden preeklampsia,
gestasi 32 mg, karena efek pencegahan penyakit sedangkan adanya penurunan sebesar 75% pada uji
pada onset awal seharusnya lebih besar, tedapat coba pertama. Jika uji coba “ hipotesis umum”
5,3% yang diberikan aspirin dibandingkan dengan tidak dimasukkan, pengurangan yang nyata pada
10,6% pada plasebo. uji coba yang lebih besar hanya 17%. Secara
Dalam suatu tulisan ilmiah tidak ditunjukkan, terminologi, pengurangan yang proporsional
tetapi seperti disebutkan oleh Working group menunjukkan bahwa terapi anti trombosit dapat
61

mencegah preeklampsia pada 1 wanita dari 100 riwayat preeklampsia, 16,7% vs 19%, dan untuk
wanita yang diterapi, dengan CI 0-2 per 100. pasien dengan hipertensi kronis, 26% vs 24,6%.
Selain itu, tidak ada bukti efek aspirin pada insiden Pada akhirnya, untuk semua subgrup, trend yang
kelahiran dan kematian neonatal. tidak signifikan sedikit lebih baik dengan terapi
Uji NIH kedua baru-baru ini adalah uji coba aspirin dosis rendah, kecuali pada pasien dengan
yang terbesar terhadap efek aspirin dosis rendah hipertensi kronis. Sebagai kesimpulan, aspirin
pada wanita berisiko tinggi. Multisenter, secara tidak mengurangi insiden preeklampsia (RR 0,91,
acak, plasebo-kontrol, uji double-blind 95% CI 0,78-1,07) pada grup yang teragregasi atau
mengikutsertakan 471 wanita dengan IDDM, 747 grup yang berisiko. Selain itu, penemuan BLASP
dengan hipertensi kronis, 688 dengan multifetal studi dan Jamiaca studi adalah negatif.
gestasi, dan 606 dengan preeklampsia pada Tabel 5.2 merangkum tentang uji aspirin dosis
kehamilan terakhir. Pasien-pasien yang dipilih rendah. Dalam kesimpulan 20 percobaan baik
mempunyai masa gestasi 13-26 mg (rata-rata 20 skala besar atau kecil tidak dapat menyimpulkan
mg) dan dengan preeklampsia. Dari grup aspirin aspirin sebagai obat yang dapat menghilangkan
dan plasebo, hasil yang didapat adalah : untuk preeklampsia, tetapi masalah ini masih belum
diabetes (DM), 18,3% vs 21,6%; untuk kehamilan terpecahkan
multifetal, 11,5% vs 15,9%; untuk wanita dengan

.
Tabel 5-2. Efek aspirin dosis rendah pada preeklampsia
PREEKLAMPSIA ASPIRIN PLASEBO ODDS RATIO 95% CI
Penelitian kecil93* 10/319 50/284 0.18 0.09-0.36
Penelitian besar 949/13.928 1032/13.765 0.90 0.83-0.99
Semua studi 2404/13.729 1082/14.049 0.87 0.80-0.96

Masalah-masalah pada Uji-uji Coba Awal deteksi aspirin untuk mengecek tingkat kepatuhan
Berskala Kecil. pasien. Mereka menggunakan studi double-blind
CLASP grup meragukan tentang kesimpulan yang acak prospektif; 201 primigravida pada 20 minggu
dibuat berdasarkan uji-uji coba awal berskala masa gestasi dan lebih dari 20 minggu disaring
kecil, karena pada periode waktu yang sama menggunakan tes roll-over, 126 wanita yang
selama studi ini dilakukan, sekitar 300 wanita vs dipilih diterapi dengan dosis aspirin per hari (80
220 wanita dipilih pada uji coba lain tetapi tidak mg) dan sebagi plasebo. Insiden PIH pada grup
dipublikasikan, dan diduga bahwa beberapa uji aspirin secara signifikan lebih rendah
coba berskala kecil engan hasil-hasil yang tidak dibandingkan grup plasebo: 3,17% vs 15,9%
menjajikan tidak dipublikasikan karena hasilnya (P=0,02). Penulis menyimpulkan bahwa dosis
kurang bermakna. rendah harian aspirin yang diberikan sejak 20
Berdasarkan MRCOG, perbedaan dalam rata- minggu masa gestasi secara signifikan mengurangi
rata preeklampsia pada uji coba yang lebih kecil insiden PIH.
terdistribusi secara asimetri pada uji-uji coba yang Ini adalah uji yang ketiga yang mana tingkat
terbesar, dengan hasil yang positif kuat. Hal ini kepatuhan dites dengan metode biokimia, dan 3
menimbulkan bias (publikasi bias) pada studi-studi dari uji-uji coba ini menyediakan data yang kuat
yang lebih kecil. Jika hal ini benar, maka hasil- tentang penggunaan aspirin. Uji coba lainnya yang
hasil yang sudah ada dari uji berskala kecil akan dilakukan di negara-negara di luar US dan Eropa
memberikan bias pada efek dari terapi trombosit. dilaporkan oleh Wang & Li dan dari Pakistan oleh
Namun, beberapa bias negatif, sejauh jurnal Gilani & Khan.
internasional masih memperhatikan, mungkin juga Editorial dari British Journal of Obstetrics dan
telah dilakukan setelah publikasi dari uji-uji coba Gynaecology memberikan penjelasan lain
yang besar. mengenai hasil-hasil negatif dari uji coba utama.
Beberapa studi pada grup-grup terseleksi atau Uji coba aspirin dosis rendah adalah uji coba
di negara berkembang meunjukkan hasil yang pragmatik yang mana hasil tersebut dipengaruhi
bagus tentang aspirin dosis rendah. Sebagian besar oleh dilusi dari uji-uji coba pada wanita-wanita
studi sudah dipublikasikan dalam jurnal medikal dengan risiko rendah terhdap preeklampsia.
juga jurnal-jurnal internsional. Salah satu uji yang Menurut Grant, batasan efek terapi pada uji-uji
menarik dilaporkan oleh Ramaiya dan Mgaya, coba berskala kecil adalah nyata, dan alasan untuk
yang mana menggunakan sampel urin untuk adanya perbedaan antara uji-uji coba yang yang
62

berskala besar dan kecil adalah diikutkan dalam menggunakan tes protein-stick untuk memeriksa
kriteria. Wanita-wanita pada uji coba berskala proteinuria, karena lemahnya atau tidak adanya
kecil adalah yang berisiko tinggi preeklampsia, monitor yang dapat menginduksi Cohcaren
dengan insiden antara 13-40%. kolaborasi.
Cohrane kolaborasi saat ini telah
Masalah-masalah pada Uji-Uji Berskala Besar memperbaharui efek sistemik dan keamanan dari
Tingkat kepatuhan adalah problem yang paling agen trombosit dalam mencegah preeklampsia dan
penting dalam uji-uji bersakala besar. Para wanita penggunaan aspirin adalah sbb:
hamil diketahui tidak patuh dalam menggunakan 1. Terdapat penurunan sebesar 15% risiko
obat, walaupun randomisasi lebih daripada 25.000 preeklampsia (32 uji terhadap 29.331 wanita;
wanita, namun yang patuh hanya sedikit. Pada rr 0,85; 95% CI 0,78-0,92). Pengurangan ini
studi Australia mengenai pasien-pasien dengan tampak lebih besar bila plasebo tidak ada.
risiko tinggi, ternyata tedapat 15% grup aspirin 2. Terdapat penurunan sebesar 7% terhadap
dan 20% grup plasebo yang tidak patuh. Pada risiko kelahiran kurang dari 37 minggu (23 uji
studi CLASP, sebanyak 96% yang pada awalnya thd 28.268 wanita; RR 0,92; 95% CI, 0,88-
mengikuti medikasi, hanya 66% dan 88% yang 0,97).
melanjutkan pengobatan untuk minimal 95% dan 3. Tedapat penurunan sebesar 14% thd kematian
80%, yaitu antara waktu dilakukan random sampai fetal dan atau neonatal (30 uji thd 30.093
kelahiran. Pada uji CLASP, gambaran wanita; RR 0,86; 95% CI, 0,75-0,99).
ketidakpatuhan terlihat dari kuesioner yang baru Pengurangan ini paling besar pada wanita
dikirim setelah 3 bulan paska kelahiran, terdapat yang berisiko tinggi (4134 wanita; RR 0,73;
10% sampel yang terdiri dari para wanita yang 95% CI, 0,56-0,96). Tidak ada perbedaan
bayi-bayinya diyakini untuk hidup dan sehat. signifikan antara grup terapi dan grup kontrol
Walaupun mungkin hanya sebagai suatu jalan terhadap insiden bayi SGA (25 uji thd 20.235
untuk melanjutkan ke studi yang berskala besar, wanita; RR 0,91; 95% CI 0,83-1,00), solusio
tetapi tidak dapat dihindari bahwa risiko plasenta dan SC.
ketidakpatuhan tidak dapat dihilangkan, khususnya Aspirin dosis rendah memperbaiki
pada wanita dengan keluaran perinatal yang keseimbangan PGI2/ TXA2, sehingga tidak
kurang baik. mengherankan jika obat ini dapat menjadi harapan
Seperti yang sudah disebutkan di awal, hanya bagi kita ?
3 uji coba yang menggunakan tes biokimia untuk 1. Penjelasan yang paling mungkin untuk
mengecek kepatuhan wanita yang menggunakan perbedaan ini adalah bahwa keseimbangan
aspirin. Problem lainnya adalah waktu PGI2/TXA2 bukanlah satu-satunya dan bukan
randomisasi. Sebagai contoh, uji ECCPA yang utama, melibatkan jalur biokimia yang
waktunya sama dengan uji CLASP, pasien yang patogen. Faktor endotelial-relaksasi (nitric
dipilih yaitu antara 12-32 minggu masa gestasi. oxide) mungkin dapat menjadi vasodilator
Hanya 8% wanita yang memulai dengan aspirin utama dan inhibitor trombosit selama
pada 12 minggu masa gestasi dan hanya sekitar 1/3 kehamilan. Jika PGI2 hanya satu-satunya
dari pasien yang dipilih sebelum 12 minggu masa hormon penyelamat dalam mikrosirkulasi, kita
gestasi. dapat berharap untuk dapat melihat beberapa
Problem yang sama juga terjadi pada studi dampak dari aspirin dosis rendah hanya pada
NIH- rata-rata waktu randomisasi adalah sekitar 20 preeklampsia berat atau onset ataupun
minggu masa gestasi. Namun pada uji lain, yaitu keduanya dan khususnya pada insiden HELLP
analisis data dari grup wanita yang diambil syndrome. Selain itu, TXA2 ternyata tidak
sebelum 20 minggu masa gestasi menunjukkan hanya sebagai faktor trombosit yang penting
bahwa aspirin mempunyai efek menguntungkan. dalam patofisiologi, sebagai contoh,
Kata “hati-hati” seharusnya dibuat bila aspirin Middelkoop dkk. membuktikan bahwa adanya
tidak diletakkan pada kontainer tertutup, peningkatan trombosit yang berasal dari
khususnya jika studi-studi tersebut dilakukan pada serotonin juga dapat menyebabkan
daerah tropis/ subtropis. Aspirin stabil pada udara preeklampsia.
kering tetapi dapat terhidrolisis oleh suhu lembab, 2. Aterosis akut tidak berbeda dengan lesi
khususnya pada lingkungan yang panas. Jika ateromatosus pada aterosklerosis. Trombin
aspirin tidak disimpan secara benar pada adalah agonis trombosit yang utama yang
lingkungan yang panas dan lembab, aspirin dapat menyebabkan lesi ateromatous. Karena
kehilangan efikasinya. Selain itu, peringatan trombin adalah aspirin-independent agonis
tersebut digunakan dalam intepretasi studi yang
63

maka aspirin tidak akan mempengaruhi grup yang terdiri dari 1822 pria yang menunjukkan
trombosis arteri lokal. adanya hubungan terbalik antara konsumsi ikan
3. Menurut Walsh, dosis dari aspirin seharusnya dengan kematian akbat PJK. Ketika Omega 3
cukup tinggi untuk menghambat sintesis dimasukkan dalam diet, asam eicosapentaenoic
Prostaglandin H plasental dan juga produksi dan docosahexaenoic berkompetisi dengan asam
lipid peroksida. Jika produksi lipid peroksida arakidonat dalam beberapa cara :
plasenta tidak cukup dihambat, lipid peroksida 1. Mereka menghambat sintesis asam Arakidonat
tersebut dapat berlaku sebagai stimulus yang dari asam Linoleat.
kuat untuk sintesis TXA2 berikutnya. Bila 2. Mereka berkompetisi dengan asam Arakidonat
aspirin bekerja secara bebas dalam untuk 2 posisi dalam membran fosfolipid,
mempengaruhi trombosit, seperti pengurangan sehingga mengurangi kadar asam Arakidonat
produksi lipid peroksida, dosis yang lebih plasma dan seluler.
tinggi mungkin efektif. Dua buah studi 3. Asam Eicosapentaenoic berkompetisi dengan
mendukung pendapat tersebut, satu studi tidak asam Arakidonat sebagai substrat untuk
randomisasi dan yang lain randomisasi yang cyclooxygenase, menghambat produksi TXA2
mana digunakan dosis aspirin yang lebih oleh trombosit, dan memproduksi hanya
besar. Kedua studi ini menunjukkan adanya sebagian kecil TXA2 inaktif.
pengurangan dalam insiden preeklampsia dan Pada sel-sel endotel, produksi dari PGI2 tidak
risiko janin. benar-benar dihambat dan aktivitas fisiologis PGI2
4. Komsumsi trombosit fetal adalah insufisiensi yang mana disintesis dari asam Eicosapentaenoic,
plasenta yang mana mungkin berhubungan ditambahkan untuk PGI2. Hasilnya adalah
dengan aktivasi sel endotel. Berdasarkan perubahan dalam keseimbangan hemostasis dalam
konsumsi oral aspirin pada ibu, hanya dosis fase vasodilasi, dengan agregasi trombosit
yang sangat kecil yang dapat mencapai minimal. Diet Omega 3 juga mengurangi lesi
plasenta. Trombosit fetal tidak atau minimal vaskular proliferatif pada primata, dan efeknya
dipengaruhi oleh terapi aspirin dosis rendah. mungkin diperantarai oleh produksi trombin yang
Faktanya adalah trombosit tidak dipengaruhi tidak sempurna. Adair, dkk. mengevaluasi efek-
oleh aspirin dosis rendah, karena konsekuensi efek dari suplemen Omega 3 pada sensitivitas
farmakokinetik aspirin mungkin memberikan vaskular melalui tes sensitivitas terhadap Ag II.
penjelasan lain mengenai efek dari aspirin Sepuluh subyek dengan kehamilan yang sehat dan
dosis rendah. dengan masa gestasi 24-34 minggu menjadi
5. Yang perlu dicatat adalah tidak ada penurunan partisipan. Masih-masing subyek diberikan kapsul
kematian perinatal dalam keseluruhan uji yang mengandung 3,6 gram asam
mayor. Hal ini menunjukkan kekuatan yang Eicosapentaenoic per hari. Tes sensitivitas AG II
tidak adekuat, aspirin secara alternatif dilakukan sebelum dan 28 hari setelah pemberian
mempunyai efek nyata pada pembuluh darah suplemen. Dosis efektif sebelum terapi (13,6 ± 6,3
uteroplasenta tetapi mencegah manifestasi ng/kg/min) kurang signifikan dibandingkan setelah
maternal seperti proteinuria. pemberian suplemen (35,8 ± 15,9 ng/kg/min),
Aspek yang aman dari aspirin dideskripsikan menunjukkan bahwa dosis tinggi Omega 3
dalam rangkuman yang lebih detail. Secara meningkatkan kehamilan-tergantung refraktor Ag
keseluruhan, uji-uji berskala besar membuktikan II.
bahwa aspirin adalah aman untuk fetus dan bayi Studi terbesar terhadap efek pemberian
yang baru lahir, tidak ada bukti adanya minyak ikan dilakukan terhadap kurang lebih 5000
peningkatan terjadinya perdarahan neonatal. wanita hamil, seperti yang dilaporkan oleh
Aspirin dosis rendah aman untuk ibu, dan anestesi People’s League of Health pada tahun 1946.
epidural adalah aman pada wanita hamil yang Walaupun studi ini memiliki keterbatasan dalam
menggunakan aspirin dosis rendah. metodologi, insiden preeklampsia tetap mengalami
penurunan. Pada studi kuesioner terhadap kurang
Usaha Lain untuk Memperbaiki Keseimbangan lebih 6500 wanita hamil di Denmark yang tidak
PGI2- TXA2; Omega 3 FFA Rantai Panjang merokok selama kehamilan, Olsen dkk.
Walaupun studi awal menyebutkan bahwa diet menunjukkan suatu hubungan positif antara
ikan berperan dalam mencegah penyakit jantung konsumsi ikan dengan berat plasenta, BB lahir,
koroner, tidak ditemukan studi-studi epidemiologi dan lingkar kepala neonatus. Pemberian minyak
dari Dyeberg dan Bang sampai tahun 1975 di ikan pada kehamilan tua menghasilkan
mana asosiasi ini menjadi yang perlu dicatat. peningkatan TXB3 dan PG3 dan penurunan TXB2.
B B

Daviglus, dkk mendapatkan data epidemiologi dari


64

Karena efek-efek yang menguntungkan


tersebut maka dimulailah beberapa uji coba Modulasi dari L- Arginin Nitrit Oksida- Siklik
tentang efek minyak ikan. Olesan, dkk. Guanosi 3, 5 Monofosfat (cGMP)
melaporkan tentang hasil studi terbesar juga uji Salah satu dari penemuan yang paling
FOTIP. Pada 6 uji coba, wanita dengan kehamilan mengejutkan pada tahun akhir-akhir ini adalah
risiko tinggi secara acak dipilih untuk penemuan nitrit-oxide plus L-citrulline sintesis
mendapatkan minyak ikan atau minyak olive dari L-arginin pada banyak tipe sel, termasuk sel-
selama 20 mg masa gestasi. (Tabel 5.3) Empat dari sel endotel, trombosit, dan makrofag. Secara teori,
uji coba tsb merupakan profilaksis, tedapat donor nitrit oxide dapat mencegah preeklampsia.
232,280, dan 386 wanita yang sudah mengalami Walaupun nitrat dapat mengobati angina pektoris
kelahiran preterm, IUGR, atau kehamilan dengan lebih dari satu abad, hanya mekanisme terbaru
hipertensi dan preeklampsia, dan 579 wanita yang diklarifikasi. Nitrat dari nitrit oksida, yang
dengan kehamilan kembar. Minyak ikan mana menyebabkan vasodilatasi langsung dari
mengurangi risiko kelahiran preterm dari 33% arteri-arteri koronaria. Istilah nitrovasodilator
menjadi 21% (OR, 0,54; 95% CI, 0,30-0,98) tetapi adalah untuk semua agen yang dapat menimbulkan
tidak berefek pada keluaran. Pada kehamilan formasi dari reaktif nitrit-oksida- radikal bebas
kembar, risiko untuk 3 keluaran tidak berbeda. dalam inkubasi dan meningkatkan sintesis cGMP.
Minyak ikan tidak nampak sebagai suatu solusi.

Tabel 5-3. Pengaruh minyak ikan pada hipertensi dalam kehamilan: penelitian multisenter minyak
ikan di Eropa.
Hipertensi karena Minyak ikan Minyak kelapa OR 95 % CI
kehamilan
Hipertensi karena 55/167 61/183 0.98 0.63-1.53
kehamilan berulang
Kehamilan kembar 38/274 38/279 1.39 0.83-2.32
*Berulangnya hipertensi karena kehamilan pada pasien dengna riwayat preeklampsia sebelumnya dan atau
hipertensi karena kehamilan

Studi-studi pertama mengenai nitrogliserin pada arteri uterina tidak berubah secara signifikan,
kehamilan dilakukan pada pasien-pasien dengan pulsasi arteri umbilikus menurun secara signifikan
preeklampsia berat. Cotton, dkk. membuktikan dari 1,41μ 0,14 sampai 1,23±0,08. Kadar cGMP
bahwa nitrogliserin I.V bersifat poten, cepat dalam darah tidak berubah secara asensial.
hemodinamik T1/2 yang diukur dalam menit. Efek yang sama dilaporkan juga oleh Giles
Nitrogliserin mengurangi MAP (mean arterial dkk.. Ramsay dkk. membuktikan bahwa gliseril
pressure) 27,5% tanpa perubahan yang signifikan trinitat I.V yang diberikan pada trimester pertama
dalam HR, CVP, atau SV pada 6 orang pasien dapat menyerupai perubahan fisiologis dari arteri
dengan kehamilan yang diinduksi hipertensi. uterina pola FVW yang dapat dilihat pada gestasi
Tekanan kapiler pulmonar berkisar dari 9± 3 lanjut dan juga menyebabkan resistensi arteri
sampai 4± 2 mmHg, sedangkan cardiac index uterina pada pasien dengan risiko tinggi terhadap
berkurang dari 3,51± 0,67 sampai 2,87± 0,76 preeklampsia karena adanya abnormalitas pada
L/min/m2. O2 delivery secara signifikan dari 617 ± index resistensi arteri uterina.
78 sampai 491± 106 ml/min/m2. walaupun volume De Belder dkk. melaporkan suatu kasus
ekspansi tidak mempengaruhi MAP, kombinasi HELLP syndrome, yang mana sukses mengatur S-
antara ekspansi volume darah dan nitrogliserin nitroglutation, suatu donor nitric oxide dan Lees
menghasilkan resistensi terhadap efek hipotensi dkk. melaporkan bahwa infus S-nitroglutation
dari nitrogliserin. Cardiac index, PCWP, dan mengurangi TD maternal, aktivasi trombosit, dan
pemakaian O2 berbeda dari nilai semula. resistensi arteri uterina tanpa kompromasi lebih
Studi Grunewald dkk terhadap 12 pasien lanjut dengan indeks Dopller pada grup yang
dengan preeklampsia berat (TD diastolik 110 terdiri dari 10 wanita dengan preeklampsia berat
mmHg atau lebih). Semua pasien mendapat dengan masa gestasi 21-33 minggu.
nitrogliserin I.V dengan dosis bertahap, meningkat Beberapa uji coba saat ini mengalami
dari 0,25 μg/kg/min sampai TD diastolik menurun peningkatan dalam mengakses efikasi dan
di bawah 100 mmHg. Selama diinfus, TD modulasi nitrit oksida pathway, sebagai akibat diet
menurun secara signifikan. Pola Doppler pada suplemen L-arginin, dalam mencegah da
65

mengobati preeklampsia. Selain itu, uji acak 15. Robillard PY, Hulsey TC, Alexander GR, et al.
dengan jumlah wanita berisiko preeklmapsia yang Paternity pettern and risk of preeclampsia in the
terbatas menunjukkan adanya pengurangan yang last pregnancy in multiparae. J Reprod Immunol
1993;24:1-12.
signifikan dalam rata-rata kejadian preeklampsia
16. Trupin LS, Simon LP, Eskenazi B. Change in
pada wanita yang mendapat 1000 mg vit C dan paternity: A risk factor for preeclampsia in
400 I.U vitamin E. Sebagai kesimpulan, rata-rata multipras. Epidemiology 1996;7:240-244.
gangguan hipertensi adalah sama dan tidak ada 17. Klonoff-Cohen HS, Savitz DA, Cefalo RC,
perbedaan dalam keluaran perinatal. McCAnn MF. An epidemiologic study of
contracepion and preeclampsia. JAMA
RUJUKAN 1998;262:3143-3147.
1. Department of Health, Welsh Office, Scottish 18. Robillard PY, Hulsey TC, Preianin J, et al.
Home and Health Department, DHSS Northern Assocition of pregnancy-induced hypertension with
Ireland. Report on Confidential Equiries into duration of sexual cohabitation before conception.
Maternal Death in United Kingdom 1985-1987. Lancet 1994;344:973-975.
London: Her Majesty’s Stasionery Office, 1991. 19. Clark DA. Does immunological intercourse prevent
2. Duley L. Maternal mortality associated with preeclampsia ? Lancet 1994;344:969-970.
hipertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia, 20. Dekker GA. Oral tolerization to peternal antigens
Latin America, and the Carribean. Br J Obstet and preeclampsia [Abstract SPO]. Am J Obstet
Gynaecol 1992;99:547-553. Gynecol 1996;174:516.
3. Naeye RL, Friedman CA: Cause of perinatal death 21. Walsh SW. Lipid peroxidation in pregnancy.
associated with gestational hypertension and Hypertens Pregn 1994;13:1-31.
proteinuria. Am J Obstet Gynecol 1979;133:8-10. 22. Halliwel B, Guuteridge JMC, Cross CE. Free
4. Working Grup on High Blood Pressure in radicals, antoixidants, and human disease: Where
Pregnancy. The National High Blood Pressure are we now? J Lab Clin Med 1992;119:598-620.
Education Program Working Grup Report on High 23. Lu B, Zhang SW, Huang B, Liu W, Li CF.
Blood Pressure in Pregnancy: Consensu Report. Changes in selinium in patiens wityh pregnancy-
Am J Obstet Gynecol 2000;83:S1-S22. induced hypertension. Chin J Obstet Gynecol
5. Hauth JC, Ewll MG, Levine RJ, Sibai B, et al. 1990;25:325-327.
Pregnancy uotcome in healthy nuliparas who 24. Stark JM. Pre-eclampsia and cyticines induced
developed hypertension. Obstet Gynecol oxidatives stress. Br J Obstet Gynaecol
2000;95:24-28. 1990;100:105-109.
6. Sibai BM. Preeclampsia-eclampsia. Curr Probl 25. Shankklin DR, Sibai BM. Ultrastructural aspect of
Obstet Gynecol Fertil 1990;13:3-45 preeclampsia: I. Placental bed and uterine boundary
7. Hamlin RMJ. The prevention of eclampsia and vessels. Am J Obstet Gynecol 1989;161:735-741.
preeclampsia. Lancet 1952;i:64-68. 26. Shanklin DR, Sibai BM. Ultrastrucruural aspects of
8. Crowther C, Chalmers I. Bed rest and peeclampsia: II. Mitochondrial changes. Am J
hospitalization during pregnancy. In Chalmers I, Obstet Gynecol 1990;163:943-953.
Enkin M, Keirse MJNC (eds). Effective Care in 27. O’Brien WF. Predicting preeclampsia. Obstet
Pregnancy and Childbirth. Oxford: Oxford Gynecol 1990;75:445-452.
University Press, 1989, pp 624-632. 28. Dekker GA, Sibai BM. Early dtection of
9. Robert JM, Redman CWG. Pre-eclampsia: More preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1991;165:160-
han pregnancy –induced hypertension. Lancet 172.
1993;341:1447-1451. 29. Magann EF, Martin JN Jr. The laboratory
10. Dekker GA, van geijn HP. Endothelial dysfunction evaluation of hypertensive gravidas. Obstet
in preecalmpsia: part I. Primery prevention: Gynecol Surv 1995;50:138-145.
therapeutic prospectives. J prinet Med 1996;24:99- 30. Villar MA, Sibai BM. Clinical significance of
117. elevated mean arterial blood pressure in second
11. Smarason AK, SargentIL, Starkey PM, Redman trimesterand treshold increase in sistolic ao
CWG. The effect of placental sincytiotrofhoblast diastolic blood pressure during the third trimester.
micrivillous membranes from normal and Am J Obstet Gynecol 1989;160:419-423.
preeclamptic womwn on the grawth of endothelial, 31. Conde-Agudelo A, Belizan JM, lede R, Bergel EF.
cells in vivo. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:943- What does an elevated mean erterial pressure in the
949. second half of pregnancy predict-gestational
12. Zaeman GG, Dekker GA. Pathogenesis of hypertension or preeclampsia? Am J Obstet
preeclampsia: A hyphothesis. Clin Obstet Gynecol Gynecol 1993;169:509-514.
1992;35:317-337. 32. Masse J, Forest J-C, Moutquin J-M, et al. A
13. Concard KP, Benyo DF. Placental cytokines and propective study of several potential biologic
the pathogenesis of preeclampsia. Am J reprod markers for early prediction of preeclampsia. Am J
Immunol 1997;37:240-249. Obstet Gynecol 1993;169:502-508.
14. Cooper DW, Breenecks SP, Wilton AN. Genetics 33. Dekker GA, Makowitz JW, Wallenburg HCS.
of preecalmpsia. Hypertens Preg 1993;12:1-23. Comparison of prediction of pregnancy-induced
66

hypertensive disease by angiotensin II esnsitivity 47. Steel SA, Pearce JM, MacPArland P, et al. Early
and supine pressor test. Br J Obstet Gynaecol doppler ultrasuond screening in prediction of
1990;97:817-821. hypertensive disorder of pregnancy. Lancet
34. Dekker JA, Walker JJ. Maternal assesment in 1990;335:1548-1551.
pregnancy-induced hypertensive disorder: Special 48. Harrington K, Cooper D, Lees C, et al. Doppler
investigations and their pathophysiological basis. In ultrasound of the uterine arteries: The importance
Walker JJ, Gant NF [eds]. Hypertension in of bilateral notching in prediction of preeclampsia,
Pregnancy. Londo: Champman & Hall, 1997, pp placental abruption or delivery of a sm: II-for-
107-161. gestational-age baby. Ultrasound Obstet Gynecol
35. Sanchez- Ramos L, Sandroni S, Andres FJ, Kaunitz 1996;7:182-188.
AM. Calcium excretion in preeclampsia. Obstet 49. Harrington K, Goldfard C, Carpenter RG,
Gynecol 1991;77:519-513. Campbell S. Transvaginal uterine and umbilical
36. Rodrigues MH, Masaki DI, mestman J, et al. artery Doppler examination of 12-16 weeks and the
Calcium/creatinine ratio and microalbuminuria in subsequent development of pre-eclampsia and
the prediction of preeclampsia. Am Harrington K, intrauterine growth factor retardation. Ultrasound
Goldfard C, Carpenter RG, Campbell S. Obstet Gynecol 1997;9:94-10.
Transvaginal uterine and umbilical artery 50. Steegers EAP, Eskes TKAB, Jonsma HW, Hein
1988;159:1452-1458. PR. Dietary sodium restriction during pregnancy: A
37. Hutchesson ACJ, Machintosh MC, Duncan SLB, et historical review. Eur J Obstet Gynaecol Reprod
al. Hypocalciuria and hypertension in pregnancy: A Biol 1991;40:83-90.
prospective study. Clin Exp Hypertens Pregn 51. Robinson M. Salt in pregnancy. Lancet 1958;I:178-
1990;B9:115-134. 181.
38. Sorensen TK, Williams MA, Zingheim RW, et al. 52. Van Buul BJA, Steegers EAP, Jongsma HW, et al.
Elvated second-trimester human chorionic Dietary sodium restriction in prophylaxis of
gonadotropin and subsequent pregnancy-induced hypertensiv disorder of pregnancy: Effects on the
hypertension. Am J Obstet Gynecol 1993;169:834- intake of other nutriens, Am J Clin Nutrition
838. 1995;9:497-507.
39. Vaillant P, David E, Constant I, et al. Validity in 53. Baker PN. Posibly dietary measures in the
nulliparas of increased beta- human chorionic prevention of pre-eclampsia and eclampsia.
gonadotropin at mid term for predicting in Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1995;9:497-507.
preganncy induced-hypertension complicated with 54. Green J. Diet and the prevention of pre-eclampsia.
proteinuria and intra uterine growth retardation. In Chalmers I, Enkin M, Keirse MJNC [eds].
Nephron 1996;72:557-563. Effective Care in Pregnancy and Childbirth.
40. Muller F, Sevey L, Le Fiblec B, et al. Maternal Oxford: Oxford University Press, 1989, pp 281-
serum human chorionic gonadotropin kadar at 300.
fifteen weeks is a predictor for preeclampsia. Am J 55. Collin R, Yusuf S, Peto R. Overview of
Obstet Gynecol 1989;161:432-436. randomised tria of diuretics in pergnancy. Br Med J
41. Walker JJ, Dekker GA. Etiology and 1985;290:13-17.
pathophysiology of hypertension in pregnancy. In 56. Collins R, Wallenburg HCS. Pharmacological
Walker JJ, Gant NF [eds]. Hypertension in prevention nad teratment of hypertensive disorders
Pregnancy. London: Campman & Hall, 1997,pp in pregnancy. In Chalmers I, Enkin M, Keirse
39-75. MJNC [eds]. Effective Care in Pregnancy and
42. Balleger V, Spitz B, Kiekens L, et al. Predictive Childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989,
value of increased plasma kadars of fibronectin in pp 512-533.
gestational hypertension. Am J Obstet Gynecol 57. Skajaa K, Dorup I, Sandstrom B-M. Magnesium
1989;161:432-436. intake and status and pregnancy outcome in a
43. Halligan A, Bonnar J, Sheppard B, et al. Danish populatoin. Br J Obstet Gynaecol
Haemostatic, fibrinolytic and endothelial variables 1991;98:919-928.
in normal pregnancies and pre-eclampsia. Br J 58. Sibai BM, Villar MA, Bray E, Magnesium
Obstet Gynaecol 1994;101:488-492. supplementation during pregnancy: A duoble-blind
44. Murphy JF, Newcombe RG, O’Riordan JO, te al. randomized controlled clinical trial. Am J Obstet
Relation of haemoglobin kadars in first and second Gynecol 1989;161:115-119.
trimesters to outcome of pregnancy. Lancet 59. Repke JT. Prevention of preeclampsia. Clin
1986;i:992-994. Perinatol 1991;18:779-792.
45. Pearce JM, MacParland P. Uteroplacental 60. Hunt IF, Murphy NJ, Cleaver AE, et al. Zinc
circulation. Contemp Rev Obstet Gynaecol supplementation during pregnancy: Effect on
1991;3:6-12. selected b;ood constituents an on progress and
46. Campbell S, Pearce JMF, Hackett G, et al. outcome of pregnancy in low-income womwn of
Qualitative assessment of uteroplacntal blood flow: Mexican descent. Am J Clin Nutr 1984;40:508-
Early screening test for high-risk pregnancies. 521.
Obstet Gynecol 1986;68:649-653. 61. Mahomed K, James DK, Golding J, McCabe R.
Zinc suplementation during pregnancy: A duoble-
67

blind randomized controlled trial. BMJ VJ, Salzman EW [eds]. Hemostasi and thrombosis:
1989;199:826-830. Basic principels and Clinical Practice 3 rd ed.
62. Thompson AM. Diet in pregnancy: 3. Diet in Philadelpia: JB Lippicont, 1994,pp 1623-1637.
relation to the course and outcome of pregnancy. Br 79. Sibai BM, Miro R, Chesney CM, Leffer C. Low
J Nutr 1959;13:509-525. dose aspirin in pegnancy. Obstet Gynecol
63. Belizan JM, Villar J, Gonzalez L, et al. Calcium 1989;74:551-557.
suplementation to prevent hypertensive disorders of 80. Louden KA, Broughton Pipkin F, Symonds EM, et
pregnancy. N Engl J Med 1991;325:1399-1405. al. A randomized placebo-controlled study of the
64. Bucher HC, Guyyat GH, Cook RJ, et al. Effect of effect of low dose aspirin on trombosit reactivity
calcium suplementation on pregnancy-induced and serum thromboxane B2 production in normal
hypertension and preeclampsia: A meta-analysis of pregnant women, in pregnancy, and in gestationla
randomized controlled trials. JAMA hypertension. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:371-
1996;275:1113-1117. 376.
65. Marcoux S, Brisson J, Fabia J. Calcium intake from 81. Pratono C. Aspirin as an antitrombosit drugs. N
dairy product and supplements and the risk of Engl Med 1994;330:1287-1294.
preeclampsia and gestational hypertension. Am J 82. Paderson AK, FitzGerald GA. Dose-related kinetics
Epidemiol 1991;133:1266-1272. of aspirin. N Engl J Med 1984;311:1206-1211.
66. Levine RJ, Hath JC, Curet LB. Trial of calcium to 83. Bjornsson TD, Schneider DE, Berger H Jr. Aspirin
prevent preeclampsia. N engl J Med 1997;337:69- acetylates fibrinogen enhance fibrinolysis:
76. Fibrinolytic effect is independent of changes in
67. 66a.Atallah AN, Hofmeyr GJ, Duley L. Calcium plasminogen activator kadar. J Pharmacol
supplementation during pregnancy for preventing Experimental Therapy 1989;250:154-161.
hypertensive disorders and related problems 84. Rinder CS, Student LA, Bonan JL, et al. Aspirin
[Cochrane Review]. In The Cochrane Library, does not inhibit adenosine diphosphate-induced
Issue 1. 2000. Oxford: Update Software. trombosit alpha-granule release. Blood
68. 66b.DerSimonian R, Levine RJ. Resolving 1993;82:505-512.
idcrepancies between a meta-analysis and 85. Walsh SW, Wang Y, Kay HH, McCoy MC. Low
subsequent large controlled trial. JAMA dose aspirin inhibits lipid peroxides and
1999;282:664-670. thromboxane but not prostacyclin in pregnant
69. 66c.Crwther CA, Hiller JE, Pridmore B, et women. Am J Obstet Gynecol 1992;167:926-930.
al.Calcium supplementation in nuliparous women 86. Kaplanski G, Porat R, Aiura K, et al. Activated
for the prevention o pregnancy-induced trombosits induce endothelial secretion of
hypertension, preeclampsia and preterm birth: An interleukin-8 in vitro via interleukin-1 medoated
Australian randomized trial. FRACOG and the event. Blood 1993;82:2492-2495.
ACT Study Grup. Aust N Z J Obstet Gynecol 87. Crandon AJ, Asherwood DM. Effect of aspirin on
1999;39:12-18. incidence of pre-eclampsia. Lancet 1979;i:1356.
70. Wallernburg HCS. Changes in the coagulation 88. Sanchez-Ramos L, O’Sullivan MJ, Garrido
system and trombosits in pregnancy-induced Calderon J. Effect of low-dose aspirin on
hypertension and preeclampsia. In SharpF, angiotensin II presoor response inhuman
Symonds EM [eds]. Hypertension in Pregnancy. pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1987;156;193-
Ithaca, NY: Perinatology Press, 1987, pp 227-248. 194.
71. Redman CWG. Trombosits and the beginning of 89. Wallernburg HCS, Dekker GA, Makowitz JW,
preeclampsia. N Eng J Med 1991;323:478-480. Rotmans N. effect of low-dose aspirin on vascular
72. Middelkop CM, Dekker GA, Kraayenbrink AA, refractorinessin Angiotensin-sensitive primigavid
Popp-Sjinders C. trombosit-poor plasma serotonin women. Am J Obstet Gynecol 1991;164:1169-
in normal and preeclamptic pregnancy. Clin Chem 1173.
1993;39:1675-1678. 90. Beaufils M, Donsimoni R, Uzans S, Colau JC.
73. Gant NF, Daley GI, Chand S, et al. A study of Prevention of Pre-eclampsia by early antitrombosit
Angiotensin-II pressor response throughout therapy. Lancet 1985;i:850-842.
primigravid pregnancy. J Clin Invest 91. Dekker GA, Sibai BM. Low-dose aspirin in the
1973;52:2682-2689. prevention of preeclampsia and fetal growth
74. Fitzgerald DJ, Entman ss, Mulloy K, retardation: Rationale, mechanism, and clinical
75. Fitzgerald DJ, Rocki W, Murray R, et al. trials. Am J Obstet Gynecol 1993;168:2140227
Thromboxane A2 synthesis in pregnancy-induced 92. Parazzini F, Benedetto C, Frusca T, et al. Low dose
hypertension. Lancet 1990;335:751-754. spirin in prevention and teratment of intrauterine
76. Friedman SA. Preeclampsia: A review of the role growth retardation and pregnancy induced
of porstaglandins. Obstet Gynecol 1988;71:122- hypertension. Lancet 1993;341:396-400.
137. 93. Louden KA. Aspirin in pregnancy [letter]. Lancet
77. Harker LA. Trombosits and vascular thrombosis. N 1993;341:753.
Engl J Med 1994;330:1006-1007. 94. Hauth JC, Goldenberg RL, Parker R Jr, et al. Low
78. Moran N, Fotzgerald GA. Mechanism of action of dose aspirin therapy to prevent preeclampsia. Am J
antipletelet drugs. In Colman RW, Hirsch J, Marder Obstet Gynecol 1993;168:1083-1093.
68

95. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention of 111. Reynolds JEF [ed]. Aspirin. In Martindale: The
preeclampsia with low-dose aspirin in helathy extra Pharmaopoeia, 31st ed. London: The
nulliprous pregnant women. N Engl J Med pharmaceutical Press, 1996, p 17.
1993;329:1213-1218. 112. Meyer NL, Mercer BM, Friedman SA, et al.
96. CLASP Collaborative Grup. CLASP: A Urinary dipstick protein : A poor predictor of
randomized trial of low-dose aspirin for the absent of severe proteinuria. Am J Obstet Gynecol
prevention and treatment of preeclampsia among 1994;170:137-141.
9364 pregnant women. Lancet 1994;343:619-629. 113. Knight M, Duley L, Henderson Smart DJ, King JF.
97. Lilford RJ. Report of a workshop. Whwre next for Antitrombosit agents and pre-eclampsia (Cochrane
prophylaxis agains pre-aclampsia? Br J Obstet Review). In The Cochrane Library, Issue 1, 2000.
Gynaecol 1996;103:603-6-7. Oxford: Update Software.
98. Wallenburg HCS, Dekker GA, Makowitz JW, 114. Harker LA, Maraganore JM, Hirsch J. Novel
Rotmans P. Low-dose aspirin in prevents antithrobotic agents. In Colman RW, Hirscha J,
pregnancy induced hypertension and pre-eclampsia Marder VJ, salzman EW [eds]. Hemostasis and
in angiotensin-sensitive primigravide. Lancet Thrombosis: Basic principles and Clinical Practice,
1986;1:1-3. 3rd ed. Philadelpia: JB Lippicont, 1994, pp 1638-
99. McParland P, Pearce JM, Chamberlain GVP. 1660.
Doppler ultrasuon and aspirin in recognitionand 115. Uzan S, Beaufils M, Breart G, et al. Prevention of
prevention of pregnancy-induced hypertension. fetal growth retardation eith low-dose aspirin:
Lancet 1990:I:1552-1555. Finding of the EPREDA trial. Lancet
100. Atallah AN. ECPAA: Randomised triel of low dose 1991;337:1427-1431.
aspirin for the prevention of maternal and fetal 116. Wilxcox GR, Trudinger BJ. Fetal trombosit
complication in high risk pegnant women. Br J consumption: A feature of placental insufficiency.
Obstet Gynaecol 1996;103:39-47. Obstet Gynecol 1991;77:616-621.
101. Carritis S, Sibai BM, Hauth J, et al. Low-dose 117. Friedman SA, Schiff E, Emeis JJ, et al. Fetal
aspirin for the prevention of preeclampsia in high palsma celluler fibronectin kadars in preeclampsia
risk women. N Engl J Med 1998;338:701-705. [Abstract 486 SPO]. Am J Obstet Gynecol
102. Rotchell Ye, Cruickshank JK, Gay MP, et al. 1994;170:409.
Barba-dose Low dose Aspirin Study in Pregnancy 118. Swiet de M, Fryers G. review. The use of aspirin in
(BLASP): A randomised trial for the prevention of pregnancy. J Obstet Gynaecol 1990;10:467-482.
pre-eclampsia and its complications. Br J Obstet 119. Briggs CG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in
Gynaecol 1998;105:286-292. pregnancy and lactation: A Reference Guide to
103. Golding J. A randomised trial of low dose aspirin Fetal and Neonatal Risk. Baltimore: Williams &
por primiparae inpregnancy. Br J Obstet Gynaecol Wilkins, 1994, pp 65-73.
1998;105:293-299. 120. Bremer HA, Wallenburg HCS. Aspirin in
104. Casi E, Raziel A, Sherman D, et al. prevention of pregnancy. Fetal Matern Med Review 1992;4:37-
preganncy-induced hypertension in twins by early 57.
administration of low-dose aspirin: A preliminary 121. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Low-dose
report. Am J Reprod Immunol 1994;31:19-24. aspirin in nulliparous women: Safety of continuous
105. Ramaiya C, Mgaya HN. Low dose aspirin in epidural block and correlation between bleeding
prevention of pregnancy-induced hypertension in time and maternal-neonatal bleeding
primigravidae at the Muhimbili Medical Centre, complucations. Am J Obstet Gynecol
Dar Es Salaam. East Afr Med J 1995;72:690-693. 1995;172:1553-1557.
106. Wang Z, Li W. A prospective randomized placebo- 122. Dyerberg J, Bang BO, Hjorne N. Fatty acid
controlled trial of low dose aspirin for prevention in composition of the plasma lipids in Greenland
intra-uterine growth retardation. Chin Med J Eskimos. Am J Clin Nutr 1975;28:958-966.
1996;109:238-242. 123. Davigius ML, Stamler J, Orencia AJ, etal. Fish
107. Gilani A, Khan Z. Role of aspirin in management consumption and the 30-year risk of fatal
of pregnancy induced hypertension: A study in myocardial infarction. N Engl J Med
Pakistani population. Specialist 1994;10:323-325. 1997;336:1046-1053.
108. Grant JM. Multicentre trial in obstetrics and 124. Leaf A, Weber PC. Cardiovascular effect of ϕ-3
gynaecology: Smaller explanatory trials are fatty acids. N Engl J Med 1988; 318:549-557.
required. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:599-602. 125. Adair CD, Sanchez Ramos L, Briones DL, Ogburn
109. Lindheimer MD. Pre-eclampsia-eclampsia 1996: P Jr. The effect og high dietary ϕ-3 fatty acids
Preventable? Have dispute on its treatment been supplementation on angiotensin II pressor response
resolved? Curr Opinion Nephrol Hypertens Pregn in human pregnancy. Am J Obstet Gynecol
1996;16:229-238. 1996;175:688-691.
110. Gallery EDM, Ross MR, Hawkins M, et al. Low 126. Olsen SF, Secher NJ. A possible preventive effect
dose aspirin in high-risk pregnancy. Hypertens of low-dose fih oil on early delivery and
Pregn 1996;16:229-238. preeclampsia: Indications from a 50-year-old
controlled trial. Br J Nutr 1990;64:599-609.
69

127. Olsen SF, Olsen J, Friche G. Dose fish 133. Longmire S, Leduc L, Jones MM, et al. The
consumption during pregnancy increase fetal hemodynamic effects on intubation during
growth? A study of the size of newborn, placental nitroglycerin I infusion in severe preeclampsia. Am
weight and gestational age in relation to fish J Obstet Gynecol 1991;164:551-556.
consumption during pregnancy. Int J Epidemiol 134. Silver HM. Acute hypertensive crisis in pregnancy.
1990;19:971-977. Med Clin North Am 1989;73:623-638.
128. Sorensen JD, Olsen SF, Pederson AK, et al. Effect 135. Grunewald C, Kublickas M, Calstrom K, et al.
of fish oil supplementation in the third trimester of Effect on nitroglycerin on the uterine and umbilical
pregnancy on prostacyclin and thromboxane circulation in severe preeclampsia. Obstet Gynecol
production. Am J Obstet Gynecol 1993;168;915- 1995;86:600-604.
922. 136. Gilles W, O’Callaghan S, Boura A, Walters W.
129. Schiff E, Ben-Barucah G, Barkai G, et al. Reduction in human fetal umbilical-placental
Reduction of thromboxane A2 synthesis in vascular resistance by glyceryl trinitate. Lancet
preganncy by polyunsaturated fatty acids 1992;340:856.
supplement. Am J Obstet Gynecol 1993;168:122- 137. Ramsay B, de Belder A, Campbell S, et al. A nitric
124. oxide donor improves uterine artery diastolic blood
130. Olsen S, Secher W, Tabor A, et al. Randomized flow in normal early pregnancy and in women at
clinical trials of fish oil suplementation in high risk high risk of pre-eclampsia. Eur J Clin Invest
pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 200;107:382- 1994;24:76-78.
395. 138. de Belder A, Lees C, Moncada S, Campbell S.
131. Dekker GA, Geijn van HP. Endothelial dysfunction Treatment of HELLP syndrome with nitric oxide
in preclampsia: Part II. Reducing the adverse donor. Lancet 1995;345:124-125.
consequences of endothelial cell dysfunction in 139. Loes C, Langford E, Brown AS, et al. The effects
preeclampsia: therapeutic perspectives. J Periant of S-nitrosoglutatione on pletelet activation, and
Med 1996;24:119-139. uterine and fetal Doppler in severe preclampsia.
132. Coton BD, Longmire S, Jones MM, et al. Obstet Gynecol 1996;88:14-19.
Cardiovascular alteration in severe pregnancy- 140. Chappell LC, Seed PT, Briley AL, et al. Effect of
induced hypertension.: Effects of intravenous antioxidans on occurene of preclampsia in women
nitroglycerin coupled with blood volume increased risk: A randomised trial. Lancet
expansion. Am J Obstet Gynecol 1986;154:1-53- 1999;354:810-816.
1059.

Anda mungkin juga menyukai