BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. STRESS

Stress adalah suatu gangguan yang dialami tubuh yang disebabkan oleh rangsangan

yang berasal baik dari dalam maupun luar tubuh. Respons terhadap stress dapat berupa

agresi atau anxietas dimana terjadi kenaikan darah atau dapat berupa gangguan emosional

dimana timbul depresi atau juga rasa nyeri. Stimulasi terjadi pada hipotalamus dan

diteruskan melalui saraf simpatik ke berbagai efektor, sehingga sekresi dari kelenjar-

kelenjar hormon dipengaruhi, terutama adalah hormon kortikosteroid. Stress adalah suatu

manifestasi dari perubahan fungsi sistim saraf pusat dan diperlukan beberapa parameter

untuk pengukurannya.

Dari segi ekperimen, hewan percobaan yang mudah mengalami stres adalah tikus dan

mencit. Berbagai metoda untuk mengevaluasi obat anti stres dapat digunakan dan untuk

protokol penapisan dipilihkan metoda yang pada dasarnya mengantagonis keadaan agresi

atau depresi, meliputi berbagai uji nonspesifik. Penyuntikan reserpin dengan disis tertentu

dapat menyebabkan ptosis pada mencit, sebagai akibat depresi katekolamin biogenik,

dimana kedua kelopak matanya akan tertutup sebagian atau seluruhnya, manifestasi gejala

ini juga disertai adanya penurunan suhu badan.

Sampai saat ini tidak diketahui adanya kondisi pada hewan yang berkaitan dengan

depresi seperti yang terjadi pada manusia. Terdapat beberapa prosedur yang dapat

menghasilkan suatu perilaku pada hewan misalnya penarikan diri dari interaksi sosial,

hilangnya nafsu makan dan menurunnya aktivitas motorik seperti yang ditemukan pada
 2

depresi yang diderita manusia (porsolt, 1985). Misalnya dengan pemberian stimulasi yang

berulang, menyakitkan dan tak dapat dihindari akan mengarahkan ke suatu kondisi

learned helplessness. Pada monyet, pemisahan antara ibu – bayi, atau pemasukan obat-

obat “amine depleting” seperti yang sudah disinggung sebelum ini yaitu reserpine, juga

akan menghasilkan suatu kondisi yang mirip dengan depresi pada manusia secara

superfisial.

Kondisi learned helplessness dan pemisahan ibu – bayi dapat diperbaiki dengan

pemberian antidepresan trisiklik dan dapat bertambah dengan pemberian sedikit alpha

methyl ptyrosine yang dapat menghambat sintesis noradrenaline, dan hal ini

mensugestikan suatu yang pada dasarnya mirip dengan kondisi pada manusia (10).

Mengenai model hewani dari anxietas berbagai tes perilaku dapat dipakai untuk

mengukur aktivitas anxiolitik, misalnya menempatkan dalam lingkungan yang asing, akan

menyebabkan hewan cenderung immobil, dan immobilitas ini akan hilang dengan

pemberian anxilitik. Tes model yang sering dipakai adalah “elevated cross”, dua bagian

dari lengan silangan tersebut ditutup dan dua terbuka, biasanya tikus akan lebih suka

berada dalam tempat yang ditutup.

Tes lain yang dapat dipakai adalah conflict test, dimana tikus dilatih untuk

mendapatkan makanan dengan melalui penekanan suatu alat tertentu, bila sudah terlatih

baru kemudian diberikan elemen konflik, dimana pada saat tertentu bila ada signal suara

maka penekanan akan menyebabkan adanya kejutan listrik. Hal ini akan menimbulkan

efek inhibisi perilaku pada kondisi konflik tadi, tetapi inhibisi ini akan hilang dengan

pemberian anxiolitik. Tes lain, suatu perilaku agresif dapat dihasilkan melalui pembuatan
 3

luka pada midbarin septum, atau dengan menempatkan tikus pada kandang tersendiri dan

kemudian dimasukkan tikus asing. Dalam banyak hal tes-tes ini akan menghasilkan adanya

peningkatan perilaku, dan pemberian anxiolitik dapat mengurangi agresivitas ini.

Forced-swim test atau Behavioural despair test (porsolt test) pada tikus

Jika tikus dipaksa untuk berenang dalam suatu tabung silinder dimana tidak

dimungkinkan baginya untuk melarikan diri, maka tikus sesudah beberapa waktu

kemudian akan menyesuaikan diri dengan menunjukkan suatu sikap khas yaitu

immobilitas dan tidak akan berusaha melarikan diri lagi kecuali hanya bergerak secara

minimal sekedar hanya untuk tetap dapat mengapung saja.

Kondisi immobilitas ini dipandang sebagai suatu refleksi dari suatu depressivemood

(Porsolt et al, 1977) dimana binatang akan berhenti berusaha untuk melarikan diri dari

suatu keadaan yang tidak menyenangkan.

Kondisi immobilitas ini dipandang sebagai suatu mekanisme survival, dimana binatang

belajar bahwa usaha melarikan diri itu tidak ada hasilnya dan dengan kondisi immobil

tersebut akan dapat menghemat enerji dan mencegah tenggelam. Beberapa peneliti

menyimpulkan bahwa hal ini merupakan suatu tes terhadap perilaku putus asa karena

tampaknya banyak antidepresan akan meningkatkan periode yang dipakai untuk

melakukan usaha melarikan diri. Tes ini juga menunjukkan kepekaan yang sangat tinggi

pada presinaptic alpha-2 agonists yang menginhibisi pelepasan norepinefrin dalam otak

yang selanjutnya kemudian akan meningkatkan jangka waktu immobilitas.

Immobilitas yang diinduksi dengan metode ini dipengaruhi oleh banyak jenis

antidrepsan (Porsolt et al, 1991) dan mempunyai suatu validitas validitas prediktif yang

baik dalam arti bahwa keadaan itu dapat mendeteksi banyak jenis antidepresan dengan
 4

mekanisme kerja yang berbeda, seperti TCA, SSRI, MAOI dan antidepresan atipikal

lainnya, hanya saja validitas yang terbentuk adalah lemah. Banyak dijumpai false positives

(psikostimulan, antikolinergik dan antihistaminergik) tetapi relatif hanya sedikit false

negative (beta-adrenergic agonists). Tes ini juga sensitif terhadap efek dari relaksan otot

(benzodiazepines) dan sedatif (neuroleptik) yang mengarahkan ke pningkatan immobilitas.

2. BUAH MENGKUDU

Pohon mengkudu, Morinda citrifolia L atau Bencudus latifolia Rumph, termasuk

dalam famili Rubiaceae, diknal juga sebagai Noni.

Umumnya mengkudu tumbuh dan berkembang secara liar di hutan-hutan tropis seperti

Hawai dan Asia Tenggara. Tanaman ini dapat ditemukan di daerah dataran rendah sampai

pada daerah dengan ketinggian 1500 meter diatas permukaan laut.

Tanaman ini berupa pohon dengan tinggi 4-8 meter. Batang berkayu, bulat, kulit kasar

warna coklat kekuningan. Daunnya tunggal, tersusun berhadapan, bulat telur, ujung dan

pangkal runcing tepi rata, panjang 10–40 cm, lebar 5–17 cm, tulang daun menyirip, warna

hijau. Bunga majemuk, bentuk bongkol, bertangkai, di ketiak daun, warna hijau

kekuningan. Buah bongkol, permukaan tidak teratur, berdaging, panjang 5-10 cm,

berwarna hijau kekuningan bila telah matang dan berbau busuk seperti bau keju busuk.

Biji keras segitiga, berwarna coklat kemerahan.

Noni telah digunakan dengan sukses lebih dari 2000 tahun di Polynesia, China, India

dan dimana-mana dengan berbagai cara. Di India ekstrak akar, daun dan buah dari

tanaman ini telah digunakan sebagi obat trdisional. Selain digunakan sebagai pewarna

pakaian juga digunakan sebagai sedatif, anti diare, desinfektan topikal dan sebagai obat

kumur-kumur untuk sakit tenggorokan. Di Polynesia, jus buah noni yang matang
 5

digunakan untuk emngobati dismenore, artritis, diabetes, ulkus lambung, nyeri keseleo,

gangguan pencernaan, kanker dan masalah yang berkaitan dengan hipertensi (Solomon,

1998 dan Supriadi, 2001)

Banyak bahan-bahan aktif yang terkandung dalam Morinda citrifolia yang telah

dianalisa oleh peneliti-peneliti baik dari dalam maupun luar negeri.

Bahan-bahan aktif tersebut adalah :

1. Alkaloid (Suwarno, 1987 dan Nikodemus, 1979)

• Proxeronine dimana didalam tubuh diubah menjadi xeronine oleh enzim

proxeroninase dan serotonin (Solomon, 1998).

• Xeronine (alkaloid baru) (Sowton, 1998, Consious Health, 1999, Heinicke, 1972).

2. Glikosida Anthraquinone (Perry, 19980, Groenendijk, 1993, Pujiastuti, 1996,

Van Steenis-Kruseman, 1953, Dharma, 1987, Goenendijk, 1992, Pujiastuti, 1991,

Koamesah, 1994, Supriyanto, 1989, Ester, 1992 dan Prasetyaningsih, 1990).

• Morindin (Groenendijk, 1993, Quisumbing, 1951, Dharma, 1987, Burkill, 1935,

Groenendijk, 1992 dan Schechter)

• Senyawa group Quinone dan cumarine (Pujiastuti, 1991, Supriyanto, 1989, Ester

1992, Prasetyaningsih, 1990, Syamsoe, 1978, Arsie, 1981, dan Latief, 1983)

• Oxyanthraquinone (Mahidol University, 1980)

• Dianthrone (Mahidol University, 1980)

• Rubiadin (Kelompok Kerja Ilmiah Phytomedica, 1993)

• Alizarin (kelompok Kerja Ilmiah Phytomedica, 1993)

• Damnacanthal (Sowton, 1998, Schechter, Hiramatsu, 1993) yang mampu

menghambat pertumbuhan sel=sel kanker.

 6

• Glikosida iridoid : (Levand, 1979, Supriyanto, 1989, Ester, 1992, Prasetyaningsih,

1990 dan Inouye, 1998)

o Asperulosida / Asperulosidat :

asam deacetylasperulosidat (Levan, 1979, Kelompok Kerja Ilmiah

Phytomedica, 1993, dan inouye, 1988).

• 6,8-dimethoxy-3-methyl anthraquinone-1, 0-ß-rhamnosyl glucopyranoside (Singh,

1977)

o 7-hydroxy-8-methoxy-2-methyl anthraquinone (Rusia,1969)

o Physicon-8-O [{α -L-arabinopyranosyl (1,3)} {6 – D – galactopyranosyl

(1,6)} -β -D-galaciopyranoside] (Srivasta, 1993)

3. Komponen lain

♦ Caprylic acid (sumber bau busuk buah yang matang) (Groenendijk, 1993,

Pujiastuti, 1996, Groenendijk, 1992, Levand, 1979, Pujiastuti, 1991).

♦ Capric acid (Groenedijk, 1992 & 1993)

♦ Capric acid (Levand, 1979)

♦ N-capron acid (Quisumbing, 1951 & Dharma, 1987)

♦ Scopoletin (Groenedijk, 1993) yang dapat memperlebar saluran pembuluh

darah yang mengalami peneyempitan sehingga jantung tidak perlu bekerja terlalu

keras untuk memompa darah dan tekanan darah menjadi normal.

♦ Otocid acid (Burkill, 1935)

♦ Luxocid acid (Burkill, 1935) Ars

♦ Ursolic acid (Ahmad, 1980)

 7

♦ β -sitisterol (Ahmad, 1980)

♦ Acubin (Levand, 1979)

♦ Selenium (Sowton, 1991 & 1996)

♦ Soranyidiol (Pujiastuti, 1991 & 1996, Dharma, 1987)

♦ Triterpenoid (Supriyanto, 1989, Syamsoe, 1978, Arsie, 1981 dan Latief, 1983)

♦ Steroid triterpen (ester, 1992 & Prasetyaningsih, 1990)

♦ Antibiotically active compounds (Groenendjik, 1992 & 1993)

♦ Vitamin A (Groenendjik, 1992 & 1993)

♦ Essential oil (Van Steenis – Kruseman, 1953)

♦ Saponin (Supriyanto, 1989)

♦ Phenol (Syamsoe, 1978 & Latief, 1983)

♦ Fatty acid (Quisumbing, 1951, Dharma, 1987, Syamsoe, 1987 dan Arsie, 1981)

♦ Flavonoid (Kelompok Kerja Ilmiah Phytomedica, 1993)

♦ Glikosida Flavon (Singh, 1976 & 1977)

o Acacetin-7-O-β -D (=) glucopyranoside

o 5,7 – dimethyl apigenin –4’-O-β -D (+) galatopynaroside

Efek farmakologi yang telah diteliti pda binatang percobaan adalah : aktivitas anti

tumor, peningkatan lama hidup binatang percobaan degan kanker paru-paru lewis,

mengaktivasi sistem immun yang melibatkan makrofag dan atau limfosit, memberi

harapan sebagai agen suplemen pada kemoterapi kanker, aktivitas antikanker (Hirazumi,

et.al. 1994), efek anti bakteria (Ester, 1992 dan Prasetyaningsih, 1990), efek terhadap
 8

fertilitas (Nikmawati, 1990), efek melarutkan batu ginjal dan garam kalsium (Meirksa,

1991), efek menurun amplitudo kontraksi otot jantung dan denyut jantung (Yuleti, 1981),

dan efek analgestik dan perubahan tingkah laku (Younos, et. al.,1990).

Menurut Dr. Joseph Betz, buah yang kering mempunyai aktivitas perangsang otot

polos dan efek histaminergik. Akarnya juga mempunyai efek analgestikdan penenang.

Yuniasti menunjukkan ED50 efek anti-fertillitas ekstrak metanol buah Morinda

citrifolia Linn. Pada mencit. ED50 menyatakan jumlah obat yang diperlukan untuk

menghasilkan 50% efek maksumum obat tersebut (Mycek, 1997). Obat dengan ED50

yang rendah lebih poten daripada obat dengan ED50 yang lebih besar. Kalkulasi ED50

menggunkan berbagai metoda, yaitu metoda aritmatika, metoda Reed dan Muench,

metoda Karber dan metoda grafikal memberikan nilai ED50 masing-masing 2,19; 2,14;

2,21 dan 2,20 gr/kg BB (Yusniati, 1993).

Penelitian Chafigue Younos dkk. , telah membuktikan bahwa ekstrak akar pohon

Morinda Citrifoia L. (Rubiaceae) mempunyai efek alagestik dan efek perubahan tingkah

laku pada mencit. Esktrak Morinda Citrifoia ini tidak menunjukkan aktivitasssss alagestik

sentral yang berkaitan dengan dosis,pada efek menggeliat (writhing) dan tes Hot Plate

(Younos, 1990).

Kontraindikasi dan toksisitasnya belum diketahui. Tetapi ada laporan dari B. A.

Muener dkk. , dariPurde University School of Pharmacy and Pharmacal Sciences,

Indianapolis bahwa mengkudu berpotensi menimbulkan hiperkalemia yang tersembunyi.

Dilaporkan ada satu kasus insufisiensi ginjal kronis yang mengobati diri sendiri dengan

jus Noni meskipiun diet rendah kalium pada pemeriksaan di Klinik ditemukan adanya

hiperkalemia. Herbal remedies dan obat alternatif dapat merupakan sumber potassium

pada penderita penyakit ginjal. Konsentrasi potassium pada sampel jus Noni ditemukan
 9

adalah 56,3 mEq/L sama seperti yang terdapat pada jus jeruk dan jus tomat (Mueller,

1994). Dari sudi heinicke disimpulkan bahwa manfaat buah ini adalah dapat menormalkan

kembali fungsi sel yang banormal, melalui suatu ikatan biokimia sesnsial proxeronin yang

terdapat dalam jumlah besar dalam buah mengkudu. Proxeronin inilah yang kemudian

dibentuk oleh sel tibuh menjadi alkolid xeronin yang dapat menghasilkan efek positif

pada sel dan kemudian menyebabkan tubuh merasa lebih baik. Xeronin ini akan

mengalami inkorporasi dengan beberapa protein spesifik, yang kemudian memungkinkan

sel bekerja lebih efisien dan membantu memperbaiki kerusakan sel.

Subsansi yang ada, proxeronin, didapati juga pada buah nenas, tetapi yang terdapat

dalam buah mengkudu jauh lebih banyak yaitu sebanyak 800 kali lipat. Selain dapat

meningkatkan sejkresi kelenjar tyroid dan thymus juga mamapu mengatasi infeksi dan

permasalahan sistim imunitas tubuh, juga dapat mengatasi depresi dimana kemungkinan

banyak terkait dengan kegiatan hormon dan neurotransmitter dalam otak. Diduga bahan

ini merupakan true adaptonogen yang mampu mengembalikan keseimbangan tubuh atau

homeostasis bilamana mengalami gangguan. Efek lain adalah dapat membantu tidur

menjadi lebih nyenyak, sehingga bangun menjadu lebih segar. Dalam masalah stres,

terutama yang berkaitan dengan time pressure dapat membantu bereaksi terhadap stress

tersebut melalui jalur yang konstruktif., dimana menurut sudi Gerson, 71% dapat

mengendalikan stress dengan lebih baik.

Selain dapat memperbaiki beberapa gangguan fisik mental juga dapat menghilangkan

fatigue, dapat menambah tenaga dan dapat menimbulkan perasaan nyaman, dan

kemungkinan ini berkaitan dengan letak reseptornya yang berdekatan dengan adaption

site dari beta-endorphin. Sifat lain penting adalah non toksis, jarang meninmbulkan efek

samping, kalaupun ada itupun tidak berat dan reversibel, juga dapat bekerja sinergistik
 10

dengan obat lainnya, serta aman untuk anak, wanita hamil dan menyusui. Kelebihan

lainnya adalah LD50 : 15g/kg BB termasuk practically non toxic (Amelyana, d., 1998).

Lebih rinci dalam studi Schechter didapatkan bahwa buah mengkudu dapat :

- menstimulasi produktif T cell,

- meningkatkan sistim imun dengan melibatkan makrofag dan

limfosit,

- efektif terhadap beberapa bakteria,

- mempunyai efek anti nyeri yang unik,

- menghambat pertumbuhan tumor dengan jalan menormalkan

kembali fungsi sel yang abnormal.

Sampai saat ini masih terdapat banyak kontroversi berkaitan dengan khasiat buah

mengkudu ini salah satu penentang anatara lain adalah yang dikemukakan oleh Tarrant

Conty Physicianmagazine yaitu perihal Noni Nonsense.

Riset mengenai xeronin

Dari studi Heinicke didapat bahwa zat yang terkandung dalam buah mengkudu ada

lebih dari 140 macam, dan tampaknya semua ini bekerja sinergistik dan mengikat

berbagai reseptor. Dari keluarga Rubiaceae ini ternyata hanya mengkudu yang

mempunyai kapasitas “ serotonine binding” yang terbesar dan faktor penentu dalam

sistem xeronine ini adalah serotonine, suatu neurotransmitter. Proxeronine yang terdapat

berlimpah dalam buah mengkudu, sampai saat ini masih terbatas diteliti, salah satu

permasalahan adalah berat molekulnya yang lebih dari 1700 sehingga meninmbulkan

kesulitan dalam penentuan struktur kimianya. Dalam sistim xeronine, terbentuknya

xeronine adalah sebagai berikut :

 11

Proxeronine tubuh disimpan dalam hati dengan jumlah yang ternatas, setiap 2 jam otak

mengirimkan signal untuk pelepasan proxeronine ini, untuk kemudian disalurkan ke

organ-organ untuk proses repairing. Persediaan proxeronine dan serotonin berlimpah

dalam sel jaringan, dan dalam keadaan normal xeronine yang terbentuk cukup dipenuhi

oleh persediaan proxeronine yang ada. Dalam keadaan stres, baik fisik maupun mental,

kebutuhan xeronine meningkat, sehingga diperlukan lebih banyak lagi proxeronine,

sedangkan jumlah yang tersedia dalam tubuh terbatas, jadi diperlukan tambahan

proxeronine dari luar, dan inilah yang dapat diberikan oleh buah mengkudu, yang dalam

hal ini sangat banyak mengandung proxeronine yang merupakan suatu bentuk fotinutrien.

Dari hasil isolasi ditemukan nahwa laritan xeronie ternyata sangat tidak stabil, mudah

mengalami disintegrasi menjadu bahan yang berwarna lebih gelap dan kalau sudah

demikian hilang aktivitasnya.

4. SEROTONIN

Nama ini diberikan untuk suatu substansi vasokontriktor yang ditemukan dalam serum

sesudah pembekuan darah, juga pernah disebut sebagai “enteramin” yang ditemukan dalam

usus. Secara kimia baru dapat diidentifikasi pada tahun 1948 sebagai 5-hy droxytryptamine

(5-HT) yang diambil dari trombosit. Jaringan yang kaya akan serotonin adalah sel-sel

kromatin dan neuron enterik, trombosit dan SSP.

Metabolisme dari serotonin juga terkait erat serta paralel dengan metabolisme

noradrenalin. Serotonin terbentuk dari trytophan pada makanan yang akan dikonversi

menjadi 5-hydroxytryptophan oleh enzim trytophan hydroxylase, kemudian baru diubah

menjadi 5-hydroxytryptamin oleh suatu decarboxylase non-spesifik, dan akan diangkut ke

sel-sel tertentu melalui suatu sistim transpor khusus. Degradasi terjadi oleh mono-amine –
 12

oxydase (MAO), membentuk 5-hydroxyindole acetic acid (5-HIAA) yang akan di

ekskresikan melalui urine. Efek farmakologik akibat aksi dari serotonin sangat banyak dan

kompleks. Beberapa peran fisiologik dan patologik di daerah perifer antara lain adalah

berkaitan dengan peristaltik, muntah, agregasi trombosit, homostasis, mediator infalamasi,

sensitasi dari nosiseptor, dan kontrol mikrovaskular; sedang di daerah SSP berkaitan

dengan fungsi kontrol nafssu makan, tidur, suasana perasaan, halusinasi, perilaku stereotif,

persepsi nyeri dan muntah. Kondisi klinik terkait fungsu serotonin termasuk antara lain

migren, sindrom karsinoid, gangguan suasana perasaan dan anxietas.