Anda di halaman 1dari 22

BAB I

Pendahuluan

A. Latar Belakang

Artritis pirai atau sering disebut sebagai gout adalah penyakit yang sering

ditemukan dan tersebar di seluruh dunia. Artritis pirai merupakan kelompok

penyakit heterogen sebagai akibat deposisi kristal monosodium urat ( MSU ) pada

jaringan atau akibat supersaturasi asam urat didalam cairan ekstraseluler.

Manifestasi klinik deposisi urat meliputi artritis gout akut, akumulasi kristal pada

jaringan yang merusak tulang ( tofi ), batu asam urat dan yang jarang adalah

kegagalan ginjal ( gout nefropati ). Gangguan metabolisme yang mendasarkan

gout adalah hiperurisemia yang didefinisikan sebagai peninggian kadar urat lebih

dari 7,0 ml/dL dan 6,0 mg/dL. Diagnosis pasti artritis pirai ini adalah berdasarkan

penemuan kristal urat pada cairan sinovial yang diaspirasi.1

Walaupun pada gout banyak faktor yang mempengaruhi, ada 2 proses

utama yang terlibat dalam perkembangannya yakni produksi berlebihan dan

ekskresi yang menurun dari asam urat. Berbagai kondisi, termasuk penyakit

ginjal, telah diketahui sebagai penyebab gout, namun kebanyakan kasus

merupakan idiopatik. Podagra, atau nyeri pada persendian metatarsophalangeal

pertama, merupakan gambaran klinik klasik pada gout. Umumnya gejala gout

tiba-tiba muncul pada malam hari dan terjadi pada pria yang berusia antara 30-60

tahun.2

Pengobatan gout sendiri telah mengalami banyak perkembangan. Kolkisin

menjadi salah satu pengobatan yang berkembang luas pada gout. Kolkisin adalah

1
alkaloid yang telah dipakai selama berabad-abad dalam mengobati artritis pirai

akut. Dalam 50 tahun terakhir, penggunaan kolkisin diketahui telah

meningkatkan angka kejadian familial Mediterranean fever ( FMF ), sindrom

Behcet, sindrom Sweet, skleroderma, amiloidosis, dan sirosis hepatis. Dalah

keadaan akut, kolkisin efektif dalam menyembuhkan serangan akut dan sebagai

profilaksis. Kolkisin terdiri dari 3 cincin hexamer A, B, dan C. efek inflamasi

kolkisin dalam mengobati gout ini diperantari dengan menghambat aktivasi IL-1.

Namun efek ini masih dalam pembuktian lebih lanjut.

Oleh karena itu, penulis ingin mengetahui lebih lanjut bagaimana

pengaruh penggunaan kolkisin terhadap IL-1 pada pengobatan gout.

B. Tujuan Penulisan

Tujuan penulisan ini adalah penulis ingin mengetahui bagaimana

penatalaksanaan artritis pirai ( gout ) dan lebih khusus penggunaan kolkisin pada

pengobatan gout ini

2
BAB II

Artritis Pirai ( Gout )

A. Definisi

Merupakan penyakit yang disebabkan oleh deposisi Kristal

monosodium urat ( MSU ) pada sendi yang terjadi akibat supersaturasi dan

mengakibatkan satu atau beberapa manifestasi klinik.3,4

Gambar 1. Gambaran inflamasi pada gout11

B. Etiologi

Gout muncul karena penumpukan berlebihan asam urat dalam

bentuk monosodium urat dalam darah. Asan urat adalah sisa akhir dari

metabolisme purin. Tidak adanya uricase menyebabkan asam urat tidak

dapat dikeluarkan melalui ekskresi renal. Ketika ekskresi tidak mencukupi

untuk menjaga kadar urat serum dibawah kadar 6,8 mg/dL ( dengan

3
beberapa variasi tergantung dari suhu dan pH ), hiperurisemia dapat terjadi

dan urat dapat mengkristal dan tertumpuk pada jaringan ikat.

Sembilan puluh persen pasien dengan gout memiliki kadar

simpanan urat yang tinggi karena ketidakmampuan untuk mengeluarkan

asam urat melalui urin ( ekskresi yang menurun ). Pasien lainnya

mengkonsumsi purin secara berlebihan atau produksi asam urat secara

endogen berlebihan ( produksi berlebihan ).5

C. Epidemiologi

Gout merupakan penyakit dominan pada pria dewasa.

Sebagaimana yang disampaikan oleh Hippocrates bahwa gout jarang pada

pria sebelum masa remaja ( adolescence ) sedangkan pada perempuan

jarang sebelum menopause. Pada tahun 1986 dilaporkan prevalensi gout di

Amerika Serikat adalah 13,6/1000 pria dan 6,4/1000 perempuan.

Prevalensi gout bertambah dengan meningkatnya taraf hidup. Prevalensi di

anatar pria keturunan Afrika-Amerika lebih tinggi dibandingkan dengan

kelompok pria Kaukasian.

Di Indonesia belum banyak publikasi epidemiologi tentang artritis

pirai ( gout ). Pada tahun 1935 seorang dokter keturunan Belanda bernama

Van der Horst telah melaporkan 15 pasien artritis pirai dengan kecacatan

( kelumpuhan anggota gerak ) dari suatu daerah di Jawa Tengah.

Penelitian lain mendapatkan bahwa pasien gout yang berobat, rata-rata

sudah mengidap penyakit selama lebih dari 5 tahun. Hal ini mungkin

disebabkan banyak pasien artritis pirai yang mengobati sendiri ( self

4
medication ). Satu studi yang lama di Massachusetts ( Framingham Study )

mendapatkan lebih dari 1% dari populasi dengan kadar asam urat kurang

dari 7mg/dL pernah mendapat serangan artritis gout akut. Hasil penelitian

terlihat pada tabel 1.

Tabel 1. Prevalensi Artritis Gout Sesuai Dengan Nilai Kadar Asam


Urat pada Pria
Kadar Sodium urat Total pasien Artritis Gout yang timbul
serum (mg/dL ) yang diperiksa Tidak timbul Persen
<6 1281 11 0,9
6 – 6,9 970 27 2,8
7 – 7,9 162 28 17,3
8 – 8,9 40 11 27,5
>9 10 9 90,0
Total 24,63 86 3,5
4
Dikutip dari Framingham Study

D. Faktor Resiko

Faktor resiko yang dapat menyebabkan terjadinya gout antara lain

obesitas, konsumsi alkohol berlebihan, obat-obatan yang dapat

meningkatkan kadar urat dalam datah, usia, hiperlipidemia, dan

hiperglikemia.6 selain itu, terdapat juga faktor lain seperti dehidrasi, cedera

terhadap sendi, dan operasi sendi sebelumnya9

Tabel 2. Faktor Resiko Gout


Faktor demografis ( tidak dapat diubah )
Jenis Kelamin : Laki-Laki
Usia : > 65 tahun
Suku bangsa : Africa-Amerika
Faktor yang dapat diubah
Hiperurisemia : kadar urat serum >6.8mg/dl
Obesitas dengan BMI >30kg/m2
Makanan : daging, makanan laut, sirup jagung dengan kandungan fruktosa
Alcohol : bir
hipertensi
cedera sendi sebelumnya
keadaan yang tiba-tiba meningkatkan aatau menurunkan kadar urat serum

5
seperti agen penurun urat, cedera/pembedahan, kelaparan, nutrisi parenteral
total
obat-obatan seperi tiazid, diuretic, aspirin dosis rendah ( (≥325mg/hari),
siklosporin, pirazinamid, nikotinamid, etambutol
Sumber : Becker 8

E. Patogenesis

Histopatolgi dari tofus menunjukkan granuloma dikelilingioleh

butir Kristal monosodium urat ( MSU ). Reaksi inflamasi disekeliling

kristal terutama terdiri dari sel mononuclear dan sel giant. Erosi kartilago

dan korteks tulang terjadi di sekitar tofus. Kapsul fibrosa biasanya

prominen di sekeliling tofi. Kristal dalam tofi berbentuk jarum ( needle

shape ) dan sering membentuk kelompok kecil secara radier.4

Komponen lain yang penting dalam tofi adalah lipid

glikosaminoglikan dan plasma protein. Pada artritis gout cairan sendi juga

mengandung kristal monosodium urat monohidrat pada 95% kasus. Pada

cairan aspirasi dari sendi yang diambil segera pada saat inflamasi akut

akan ditemukan banyak kristal di dalam leukosit. Hal ini disebabkan

karena terjadi proses fagositosis.4

Awitan ( onset ) serangan gout akut berhubungan dengan

perubahan kadar asam urat serum, meninggi maupun menurun. Pada kadar

urat serum yang stabil, jarang mendapat serangan. Pengobatan dini dengan

alopurinol yang menurunkan kadar urat serum dapat mempresipitasi

serangan gout akut. Pemakaian alkohol berat oleh pasien gout dapat

menimbulkan fluktuasi konsentrasi urat serum.4

6
Penurunan urat serum dapat mencetuskan pelepasan kristal

monosodium urat dari depositnya dalam tofi ( crystals shedding ). Pada

beberapa pasien gout atau yang dengan hiperurisemia asimptomatik kristal

urat ditemukan pada sendi metatarsofalangeal dan lutut yang sebelumnya

tidak pernah mendapat serangan akut. Dengan demikian gout, seperti juga

pseudogout, dapat timbul pada keadaan asimptomatik. Pada penelitian

Edward S.T didapatkan 21% pasiengout dengan asam urat normal.

Terdapat peranan temperatur, pH danm kelarutan urat untuk timbul

serangan gout akut. Menurunnya kelarutan sodium urat pada temperatur

lebih rendah pada sendi perifer seperti kaki dan tangan, dapat menjelaskan

mengapa kristal MSU diendapkan pada kedua tempat tersebut. Predileksi

untuk pengendapan juga dengan trauma ringan yang berulang pada daerah

tersebut.4

Penelitian Simkin didapatkan kecepatan difusi molekul urat dari

ruang sinovia ke dalam plasma hanya setengah kecepatan air. Dengan

demikian konsentrasi urat dalam cairan sendi seperti MTP-1 menjadi

seimbang dengan urat dalam plasma pada siang hari selanjutnya bila

cairan sendi diresorbsi waktu berbaring, akan terjadi peningkatan kadar

urat lokal. Fenomena ini dapat menerangkan terjadinya awitan gout akut

pada malam hari pada sendi yang bersangkutan. Keasaman dapat

meninggikan nukleasi urat in vitro melalui pembentukan dari protonated

solid phases. Walaupun kelarutan sodium urat bertentangan terhadap asam

urat, biasanya kelarutan ini meninggi, pada penurunan pH dari 7,5 menjadi

7
5,8 dan pengukuran serta kapasitas buffer pada sendi dengan gout, gagal

untuk menentukan adanya asidosis. Hal ini menunjukkan bahwa

perubahan pH secara akut tidak signifikan memperngaruhi kristal MSU

sendi.4

Peradangan atau inflamasi merupakan reaksi penting pada artritis

gout terutama gout akut. Reaksi ini merupakan reaksi pertahanan tubuh

non spesifik untuk menghindari kerusakan jaringan akibat agen penyebab.

Tujuan dari proses inflamasi adalah :

1. Menetralisir dan menghancurkan agen penyebab.

2. Mencegah perluasan agen penyebab ke jaringan yang lebih luas.

Peradangan pada artritis gout adalah akibat penumpukan agen

penyebab yaitu kristal monosodium urat pada sendi, mekanisme

peradangan ini belum diketahui secara pasti. Hal ini diduga oleh peranan

mediator kimia dan seluler. Pengeluaran berbagai mediator peradangan

akibat aktivasi melalui berbagai jalur, antara lain : aktivitas komplemen

dan seluler.4

1. Aktivasi komplemen

Kristal urat dapat mengaktifkan sistem komplemen melalui jalur

klasik dan jalur alternatif. Melalui jalur klasik, terjadi aktivasi

komplemen C1 tanpa peran imunoglobullin. Pada kadar MSU

meninggi, aktivasi sistem komplemen melalui jalur alternatif terjadi

apabila jalur klasik terhambat. Aktivasi C1q melalui jalur klasik

menyebabkan aktivasi kolikrein dan berlanjut dengan mengaktifkan

8
Hageman faktor ( faktor XII ) yang penting dalam reaksi kaskade

koagulasi. Ikatan partikel dengan C3 aktif (C3a ) merupakan proses

opsonisasi. Proses opsonisasi partikel mempunyai peranan penting

agar partikel tersebut mudah dikenal, yang kemudian difagositosis dan

dihancurkan oleh netrofil, monosit, atau makrofag.4

Aktivasi komplemen C5 ( C5a ) menyebabkan peningkatan aktivitas

proses kemotaksis sel netrofil, vasoldilatasi serta pengeluaran sitokin

IL-1 dan TNF. Aktivitas C3a dan C5a menyebabkan pembentukan

membrane attack complex ( MAC ). MAC merupakan komponen akhir

proses aktivasi komplemen yang berperan dalam ion channel yang

bersifat sitotoksik pada sel pathogen maupun sel host. Hal ini

membuktikan bahwa jalur aktivasi “komplemen cascade” kristal urat

menyebabkan proses peradangan melalui mediator IL-1 dan TNF serta

sel radang netrofil dan makrofag.4

2. Aspek seluler artritis gout

Pada artritis gout, berbagai sel dapat berperan dalam proses

peradangan, antara lain sel makrofag, netrofil sel sinovial dan sel radang

lainnya. Makrofag pada sinovium merupakan sel utama dalam proses

peradangan yang dapat menghasilkan berbagai mediator kimiawi antara

lain IL-1, TNF, IL-6, dan GM-CSF ( Granulocyte-Macrophage Colony-

Stimulating Factor ). Mediator menyebabkan kerusakan jaringan dan

mengaktivasi berbagai sel radang. Kristal urat mengaktivasi sel radang

dengan berbagai cara sehingga menimbulkan respons fungsional sel dan

9
gene expression. Respon fungsional sel radang antara lain berupa

degranulasi, aktivasi NADPH oksidase gene expression sel radang melalui

jalur signal transduction pathway dan berakhir dengan aktivasi

transcription factor yang menyebabkan gen berekspresi dengan

mengeluarkan berbagai sitokin dan mediator kimiawi lain. Signal

transduction pathway melalui 2 cara yaitu dengan mengadakan ikatan

dengan reseptor ( cross-link ) atau dengan langsung menyebabkan

gangguan non spesifik pada membran sel.4

Ikatan dengan reseptor ( cross-link ) pada sel membran akan

bertambah kuat apabila kristal urat berikatan sebelumnya dengan opsonin,

misalnya ikatan dengan immunoglobulin ( Fc dan IgG ) atau dengan

komplemen ( C1q-C3b ). Kristal urat mengadakan ikatan cross-link dengan

berbagai reseptor, seperti reseptor adhesion molecule ( integrin ), non

tyrosine kinase, reseptor Fc, komplemen dan sitokin. Aktivasi reseptor

melalui tirosin kinase dan second messenger akan mengaktifkan

transcription factor. Transkripsi gen sel radang ini akan mengelurakan

berbagai mediator kimiawi antara lain IL-1. Telah dibuktikan netrofil yang

diinduksi oleh kristal urat menyebabkan peningkatan mikrokristal

fosfolipase D yang penting dalam jalur transduksi signal. Pengeluaran

berbagai mediator akan menimbulkan reaksi radang lokal maupun sistemik

dan menimbulkan kerusakan jaringan.4

10
Stimulus ( MSU ) Makrofag/netrofil

IL-12

TNF IL-1

IL-6 Endotel pembuluh darah IL-8 Low Molecular Mediator Neutral protease
( PGE,POR,NO ) Collagenase
proteoglicanase

Acute phase
Protein febris Selection HEV Kemotaktik leukosit Aliran darah

Gejala sistemik Peradangan lokal Kerusakan jantung


febris

Gambar 1. Mediator kimiawi pada peradangan akut4

Keterangan :stimulus dapat berupa produk bakteri ( polisakarida bakteri, eksotoksin ), mediator
kimiawi yang iritan antara lain kristal urat, radiasi dan molekul endogen seperti kompleks imun
dan fragmen komplemen. HEV : high endothelial vessel. MSU : monosodium urate, NO : nitrit
oxide, PGE : Prostaglandin, POR : produk oksigen reaktif, TNF : tumor necrotic factor.

F. Manifestasi Klinik

Manifestasi klinik gout terdiri dari artritis gout akut, interkritikal

gout dan gout menahun dengan tofi. Ketiga stadium ini merupakan

stadium yang klasik dan didapat deposisi yang progresif kristal urat.

11
Stadium Artritis Gout Akut

Radang sendi pada stadium ini sangat akut dan yang timbul sangat

cepat dalam waktu singkat. Pasien tidur tanpa ada gejala apa-apa. Pada

saat bangun pagi terasa sakit yang hebat dan tidak dapat berjalan. Biasanya

bersifat monoartrikular dengan keluhan utama berupa nyeri, bengkak,

terasa hangat, merah dengan gejala sistemik berupa demam, menggigil dan

merasa lelah. Lokasi yang paling sering adalah MTP-1 yang biasanya

disebut podagra. Apabila proses penyakit berlanjut, dapat terkena sendi

lain yaitu pergelangan tangan/kaki, lutu dan siku. Serangan akut ini

dilukiskan oleh Sydenham sebagai : sembuh beberapa hari sampai

beberapa minggu, bila tidak diobati, rekuren yang multipel, interval antar

serangan singkat dan dapat mengenai beberapa sendi. Pada serangan akut

yang tidak berat, keluhan-keluhan dapat hilang dalam beberapa jam atau

hari. Pada serangan akut berat dapat sembuh dalam beberapa hari sampai

beberapa minggu.4

Faktor pencetus serangan akut antara lain berupa trauma lokal, diet

tinggi purin, kelelahan fisik, stress, tindakan operasi, pemakaian obat

diuretic atau penurunan dan peningkatan asam urat. Penurunan asam urat

darah secara mendadak dengan alopurinol atau obat urikosurik dapat

menimbulkan kekambuhan.4

Stadium Interkritikal

12
Stadium ini merupakan kelanjutan stadium akut dimana terjadi

periode interkritik asimptomatik. Walaupun secara klinik tidak didapatkan

tanda-tanda radang akut, namun pada aspirasi sendi ditemukan kristal urat.

Hal ini menunjukkan bahwa proses peradangan tetap berlanjut, walaupun

tanpa keluhan. Keadaan ini dapat terjadi satu atau beberapa kali pertahun

atau dapat sampai 10 tahun tanpa serangan akut. Apabila tanpa

penanganan yang baik dan pengaturan asam urat yang tidak benar, maka

dapat timbul serangan akut lebih sering yang dapat mengenai beberapa

sendi dan biasanya lebih berat. Manajemen yang tidak baik, maka keadaan

interkritik akan berlanjut menjadi stadium menahun dengan pembentukan

tofi.4

Stadium Artritis Gout Menahun

Stadium ini umumnya pada pasien yang mengobati sendiri ( self

medication ) sehingga dalam waktu lama tidak berobat secara teratur pada

dokter. Artritis gout menahun biasanya diserati tofi yang banyak dan

terdapat poliartikuler. Tofi ini sering pecah dan sulit sembuh dengan obat,

kadang-kadang dapat timbul infeksi sekunder. Pada tofus yang besar dapat

dilakukan ekstirpasi, namun hasilnya kurang memuaskan. Lokasi tofus

yang paling sering adalah cuping telinga, MTP-1, olekranon, tendon

Achilles dan jari tangan. Pada stadium ini kadang-kadang disertai batu

saluran kemih sampai penyakit ginjal menahun.4

13
a. b.

Gambar 2. (a.) gambaran radiografi kaki pasien dengan gout kronik. Podagra, atau
nyeri pada MTP-1, dapat dilihat pada gambaran radiologi. Sklerosis dan
penyempitan celah sendi terlihat pada MTP-1 dan MTP-4 (b.) radiografi tangan.
Pada gambar artritis gout kronik dengan tofus, erosi tulang yang luas terlihat
sepanjang tulang karpal. Deposit urat mungkin ada pada area periatrikuler.10

G. Diagnosis

Dengan menemukan kristal urat dalam tofi merupakan diagnosis

spesifik untuk gout. Akan tetapi tidak semua pasien mempunyai tofi,

sehingga tes diagnostik ini kurang sensitif. Oleh karena itu kombinasi dari

penemuan-penemuan di bawah ini dapat dipakai untuk menegakkan

diagnosis :

1. Riwayat inflamasi klasik artritis monoartikuler khusus pada sendi

MTP-1

2. Diikuti oleh stadium interkritik dimana bebas symptom

3. Resolusi sinovitis yang cepat dengan pengobatan kolkisin

4. Hiperurisemia

Kadar asam urat normal tidak dapat menghindari diagnosis gout.

Logan dkk mendapatkan 40% pasien gout mempunyai kadar asam urat

normal. Hasil penelitian Edward S.T didapatkan sebanyak 21% artritis

14
gout dengan asam urat normal. Walaupun hiperurisemia dan gout

mempunyai hubungan kasual , keduanya mempunyai fenomena yang

berbeda. Kriteria untuk penyembuhan akibat pengobatan dengan kolkisin

adalah hilangnya gejala objektif inflamasi pada setiap sendi dalam waktu 7

hari. Bila hanya ditemukan artritis pada pasien dengan hiperurisemia tidak

bisa didiagnosis gout. Pemeriksaan radiografi pada serangan pertama

artritis gout akut adalah non spesifik. Kelainan utama radiografik pada

gout kronik adalah inflamasi asimetri, artritis erosive yang kadang-kadang

disertai nodul jaringan lunak.4

Adapun kriteria dari Amreican College of Rheumatology ( ACR )

tahun 1977 sebagai pedoman diagnosis gout1,3,4 :

1. Didapatkan kristal monosodium urat di dalam cairan sendi, atau

2. Didapatkan kristal monosodium urat di dalam tofus, atau

3. Didapatkan 6 dari 12 kriteria berikut :

a. Inflamasi maksimal pada hari pertama

b. Serangan artritis akut lebih dari 1 kali

c. Artritis monoartikuler

d. Sendi yang terkena berwarna kemerahan

e. Pembengkakan dan sakit pada sendi MTP I

f. Serangan pada sendi MTP unilateral

g. Serangan pada sendi tarsal unilateral

h. Tofus

i. Hiperurisemia

15
j. Pembengkakan sendi asimetris pada gambaran radiologik

k. Kista subkortikal tanpa erosi pada gambaran radiologik

l. Kultur bakteri cairan sendi negatif

Adapun pemeriksaan penunjang yang dibutuhkan untuk

menegakkan diagnosis artritis pirai ini, antara lain :

1. Pemeriksaan laboratorium ( LED, CRP, asam urat darah dan urin 24

jam, ureum, kreatinin, CCT ( Cretinine Clearance Time ) )

2. Analisis cairan sendi

3. Radiologi sendi

H. Pengobatan

Tujuan pengobatan artritis pirai ( gout ) dapat dilihat pada tabel 3.

Tabel 3. Tujuan Terapetik dalam pengobatan Gout


Menyembuhkan serangan akut ( anti inflamasi )
Melindungi terhadap serangan berulang ( profilaksis )
Menjaga kadar urat serum < 6.0mg/dL untuk mencegah serangan dan
mengurangi kerusakan sebelumnya
Menilai dan menangani faktor komorbiditas
Sumber : Becker8

Pengobatan yang dapat diberikan meliputi :

1. Penyuluhan

2. Pengobatan fase akut

a. Kolkisin

16
Dengan dosis 0,5 mg diberikan tiap jam sampai terjadi

perbaikan inflamasi atau terdapat tanda-tanda toksik atau dosis

tidak melebihi 8 mg/24 jam.

Kolkisin berasal dari tumbuhan crocus, yang berfungsi

sebagai anti inflamasi. Awalnya kolkisin menghambat

pembentukan mikrotubulus pada neutrofil yang menyebabkan

fagositosis dan transport Kristal monosodium urat menuju ke

lisosom. Kolkisin menghambat aktivitas neutrofil disekitar kristal

urat dengan menghambat pelepasan faktor kemotaktik kemudian

menghambat datangnya leukosit PMN ke sendi yang inflamasi. 13

Efek kolkisin antara lain :15

 Meningkatkan aktivitas kolagenase

 Antinflamasi dengan mencegah migrasi leukosit

 Inhibitor mitosis seluler

 Mencegah fungsi seluler seperti degranulasi, kemotaksis, dan

mitosis

 Menghambat pembentukan IL-1 yang dipicu Kristal yang

disebabkan penghambatan dalam mutasi NALP-3

b. Obat anti inflamasi non steroid ( NSAID )

Umumnya diberikan pada nyeri yang ringan sampai sedang.

Efektif sebagai obat anti inflamasi pada gout akut. Obat ini

dikurangi dosisnya bila gout sudah sembuh. Efek sampingnya

antara lain iritasi saluran GI, ulserasi dan bahkan pendarahan

17
lambung.oleh karena itu, pasien yang mempunyai riwayat gastritis

tidak dianjurkan menerima obat ini, atau menerima antasida bila

minum NSAID.16,17

c. Glukokortikoid dosis rendah

Diberikan bila terdapat kontraindikasi terhadap kolkisin dan

NSAID

3. Pengobatan hiperurisemia

a. Diet rendah purin

b. Obat penghambat xantin oksidase

Lebih ditujukan kepada gout tipe produksi berlebih, misalnya

alopurinol

c. Obat urikosurik

Lebih ditujukan kepada gout tipe sekresi rendah, namun obat ini

tidak boleh diberikan dalam stadium akut.

I. Pengaruh Kolkisin terhadap IL-1

Kolkisin adalah alkaloid yang telah dipakai selama berabad-abad

dalam mengobati artritis pirai akut. Dalam 50 tahun terakhir, penggunaan

kolkisin diketahui telah meningkatkan angka kejadian familial

Mediterranean fever ( FMF ), sindrom Behcet, sindrom Sweet,

scleroderma, amiloidosis, dan sirosis hepatis. Dalah keadaan akut, kolkisin

efektif dalam menyembuhkan serangan akut dan sebagai profilaksis.

Kolkisin terdiri dari 3 cincin hexamer A, B, dan C. Tropolone methyl

18
ester, yang merupakan analog cincin C, dapat mengikat molekul tubuloin

sehingga menghambat polimerisasinya kedalam mikrotubulus. Secara

khusus, efek anti inflamasi kolkisin ditunjukkan dengan mengacaukan

microtubulus pada neutrofil, sehingga menghambat perpindahannya

menuju faktor kemotaktik. Lebih lanjut, Cronstein et al menunjukkan

kolkisin juga mengubah distribusi adhesi molekul pada permukaan

neutrofil dan sel endotel, menyebabkan penghambatan spesifik interaksi

antara leukosit dan sel endotel dengan mengganggu perpindahannya.7

Tabel 4. Farmakologi Klinik, Mekanisme Kerja, Toksisitas, dan


Interaksi Kolkisin oral

Farmakologi Klinik
Absorpsi gastrointestinal cepat di jejunum dan ileum
~45% bioaviabilitas
Distribusi besar (5–8l/kg)
~40% terikat pada protein ( albumin )
Metbalolisme : demetlisasi hepatic terhadap 3-DMC dan 2-DMC melibatkan P450 isoform
CYP3A4; P-gp substrate
Elimminasi: 65% dalam keadaan utuh pada urin ; sirkulasi enterohepatik ; waktu paruh
puncak 26–31 jam pada orang normal
Tidak dipecah
Mekanisme Kerja
Yang diketahui : mengganggu fungsi sitoskeleton dengan menghambat polimerisasi β-
tubulin kedalam mikrotubulus, menghadang aktivasi, degranulasi dan migrasi neutrofil
Hipotesis : mengganggu penggabungan inflamasom yang tergantung NALP3 dan/atau
aktivasi/pelepasan IL-1β
Toksisitas
Keluhan Gi paling umum : diare, nyeri abdomen, mual, muntah
Supresi sum-sum tulang
Neuromiopati reversibel
Rhabdomiolisis
Overdosis : keluhan GI, leukositosis, sitopenia, DIC, kegagalan organ multipel dengan
ARDS, kejang, polineuropati, aritmia kardiak,kematian
Interaksi
Interaksi dengan obat-obat yang dimetabolisme dengan CYP3A4 ( contoh siklosporin,
klaritomisin, eritromisin, dapson, diltiazem, ketokonazol, nifedipin, kuinidin, statin,
verapamil ) dan dengan obat yang menggunakan P-gp ( contoh siklosporin dan statin )

Pada musim panas 2009 ( Juli sampai September ), FDA Amerika

untuk pertama kalinya menyetujui produk farmasi yang mengandung

19
kolkisin sebagai bahan aktif tunggal untuk pengobatan gout, profilaksis

gout, dan pengobatan familial Mediterranean fever ( FMF ). Sebelum ini,

kolkisin ( kecuali dalam kombinasi dengan probenecid ) tidak

diperbolehkan dan dilarang di Amerika Serikat, walaupun 200 tahun

lamanya telah digunakan menyembuhkan nyeri pada gout. persetujuan

penggunaan kolkisin oral ini memunculkan penelitian randomized, double

blind Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation (AGREE) trial

dengan membandingkan efikasi dan keamanan penggunaan dosis rendah

dan dosis tinggi.

Pada penelitian AGREE yang menggunakan 575 pasien dengan

gout dilakukan pengobatan kolkisin dosis rendah ( total dosis 1,8mg,

disuntikkan 1,2 mg dan diikuti dengan 0,6mg 1 jam kemudian dan dosis

plasebo ), dosis tinggi ( total dosis 4,8 mg, disuntikkan 1,2 mg dan diikuti

0,6mg setiap 6 jam, atau plasebo ( 2 tablet plasebo diikuti 1 plasebo

tambahan untuk tiap 6 jam berikutnya ). Hasil penelitian ini menunjukkan

yang menerima dosis rendah dan dosis tinggi berespon dibandingkan

dengan kelompok plasebo. Namun diare ( 77% ) dan muntah (17% ) yang

terjadi pada subjek yang menerima dosis tinggi, tidak terjadi pada subjek

yang menerima dosis rendah. Sehingga secara keseluruhan hasil dari

AGREE trial ini memperkuat rekomendasi penggunaan dosis rendah

kolkisin oral ( 1,8mg setiap 1 jam ) dan larangan menggunakan dosis

tinggi dalam mengobati gout.8

20
Beberapa gen mungkin mempunyai peranan dalam aspek inflamasi

yang mungkin ditekan oleh kolkisin. Capcase adaslah cysteine aspartic

acid protease yang memotong pro IL-1 melepaskan sitokin yang terlibat

dalam berbagai proses inflamasi. Karena kolkisin menekan gen yang

membuat protein ini, pelepasan IL-1 dapat ditekan dehinggan menghambat

timbulnya inflamasi. Nitric oxide synthetase 3 (eNOS3) adalah enzim

endothelial yang memproduksi nitrit oksida yang berdampak pada

relaksasi otot polos vaskuler. Relaksasi ini menyebabkan vasokonstriksi

relatif yang mungkin menurunkan suplai darah ke tempat inflamasi.7,12

Pada konsentrasi nanomolar, kolkisin menghambat pelepasan

faktor kemotaktik yang membuat Kristal dari lisosom neutrofil,

menghambat perlengketan neutrofil ke endothelium dengan meningkatkan

distribusi molekul adhesi pada sel endotel dan menghambat produksi

anion auperoksida yang dipicu monosodium urat dari neurofil. 14

kolkisin

Low dose (10-8M )

Efek cepat 30’-120’


21

Interaksi dengan tubulin


Menekan dinamika mikrotubulus

Mengubah distribusi sistem Menghambat perlengketan molekul neutrofil

Anti inflamasi cepat

efek

GOUT

Gambar 3. Model mekanisme kerja kolkisin. Efek cepat kolkisin dengan


konsentrasi rendah melalui penekanan dinamika mikrotubulus.8

22

Anda mungkin juga menyukai