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I - Introdução

início

O sucesso terapêutico do tratamento de doenças em humanos depende de bases


farmacológicas que permitam a escolha do medicamento correto, de forma
científica e racional. Mais do que escolher o fármaco adequado ("certo") visando
reverter, atenuar ou prevenir um determinado processo patológico; o clínico, ao
prescrever, também precisa selecionar o mais adequado às características
fisiopatológicas, idade, sexo, peso corporal e raça do paciente. Como a intensidade
dos efeitos, terapêuticos ou tóxicos, dos medicamentos depende da concentração
alcançada em seu sítio de ação, é necessário garantir que o medicamento escolhido
atinja, em concentrações adequadas, o órgão ou sistema suscetível ao efeito
benéfico requerido. Para tal é necessário escolher doses que garantam a chegada e
a manutenção das concentrações terapêuticas junto aos sítios moleculares de
reconhecimento no organismo, também denominados sítios receptores. Se
quantidades insuficientes estão presentes no sítio receptor, o medicamento pode
parecer ser ineficaz mesmo sendo o "certo", falsiando, assim, a eficácia do fármaco
escolhido; em uma situação como esta, o fármaco pode ser descartado
erroneamente, sendo que o sucesso terapêutico poderia ser alcançado se a dose
e/ou o intervalo de administração (posologia) corretos fossem prescritos. Do
mesmo modo, esquemas posológicos inapropriados podem produzir concentrações
excessivas no sítio receptor, o que acarretaria a produção de toxicidade e, mais
uma vez, o medicamento "certo" pode erroneamente ser descartado, por
apresentar excessivas concentrações no organismo.

A concentração terapêutica situa-se entre as concentrações geradoras de efeito


mínimo eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite
máximo). A relação entra as concentrações terapêuticas e tóxicas é chamada índice
terapêutico (I.T.) do fármaco; medicamentos com amplo I.T. apresentam uma
ampla faixa de concentração que leva ao efeito requerido pois, as concentrações
potencialmente tóxicas excedem nitidamente as terapêuticas, esta faixa de
concentração é denominada "janela terapêutica" . Infelizmente, muitos fármacos
apresentam uma estreita janela terapêutica (I.T. < 10), por apresentarem uma
pequena diferença entre as concentrações terapêuticas e tóxicas. Nestes casos, há
a necessidade de cuidadosa monitorização da dose, dos efeitos clínicos e mesmo
das concentrações sangüíneas destes fármacos, visando assegurar eficácia sem
toxicidade. A tabela 1 apresenta alguns exemplos de fármacos e seus respectivos
I.T.

Tabela 1 – Índices terapêuticos de alguns fármacos utilizados em


terapêutica

Índices Terapêuticos
Menor que 5,0 Entre 5,0 e 10 Maior que 10
Amitriptilina Barbitúricos Paracetamol
Cordiazepóxido Diazepam Propoxifeno
Metadona Digoxina Nortriptilina
Procainamida Imipramina Hidrato de cloral

O estabelecimento de esquemas posológicos padrões e de seus ajustes na presença


de situações fisiológicas (idade, sexo, peso, gestação), hábitos do paciente
(tabagismo, ingestão de alcool) e algumas doênças (insuficiência renal e hepática)
é orientado por informações provenientes de uma importante subdivisão da
farmacologia, a FARMACOCINÉTICA.

O termo CINÉTICA refere-se a um objeto em movimentação. Farmacocinética é a


disciplina que usa modelos matemáticos para descrever e prever a quantidade dos
medicamentos e suas concentrações em vários fluidos do organismo e as mudanças
nestas quantidades com o tempo. Para fins didáticos e conceituais, o
comportamento das substâncias ativas, após administração, dentro do corpo
humano é usualmente dividido, de uma maneira arbitrária, em processos de
absorção, distribuição, biotransformação e excreção. Devemos ter clara a
ocorrência simultânea destes processos no organismo vivo, apesar de que, muitas
vezes, assumimos a independência de cada um destes processos em relação aos
outros; as variações nas concentrações dos fármacos em alguns fluidos corporais
são sempre o resultado da simultaneidade da ocorrência destes processos, o que
ocasiona taxas que estão continuamente sendo alteradas.

A farmacocinética é definida como o estudo quantitativo do desenvolvimento


temporal dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos
fármacos. Nestes estudos, os teores dos fármacos e seus metabólitos (produtos da
biotransformação) no organismo são determinados, permitindo a obtenção de
importantes dados sobre estas substâncias, tais como:

• Condições para seu uso adequado, pela determinação da via de


administração, posologia (doses e intervalo entre as doses) e variações
correlatas em função de patologias como insuficiência renal, alterações
hepáticas e outras.
• Previsão de outros efeitos em potencial, como os colaterais, por exemplo no
caso de acúmulo do fármaco em determinado compartimento
(organotropismo); ou ainda os oriundos de interações medicamentosas a
nível dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção.
• Determinação dos principais sítios de biotransformação.
• Determinação das vias de excreção.

Assim sendo, podemos afirmar que a compreensão e a aplicação cuidadosa dos


princípios farmacocinéticos podem freqüentemente auxiliar no estabelecimento e
manutenção de quantidades terapêuticas e não tóxicas dos medicamentos no
organismo; isto por permitir uma escolha racional da dose, freqüência e via de
administração. Além disso, como supra referido, em muitos casos as características
dos pacientes são reconhecidamente responsáveis por alterações do movimento do
fármaco naquele organismo, ou seja das propriedades farmacocinéticas desta
substância em particular (Tabela 2). Ajustes apropriados na dose ou freqüência de
administração podem ser realizados, para compensar estas mudanças, evitando,
assim, os problemas potenciais da ineficácia terapêutica ou toxicidade. Em uma
ampla visão, a compreensão da farmacocinética pode favorecer as chances de
segurança e eficácia da terapêutica medicamentosa.

A farmacocinética estabelece estreita relação com duas outras importantes áreas


do estudo farmacológico: a biofarmácia e a farmacodinâmica. O efeito ou resposta
terapêutica, é o resultado dos fenômenos que ocorrem após administração de um
medicamento e estes dependem, por sua vez, das características do fármaco, das
características do indivíduo e, o mais importante, da interação entre estes dois
fatores: fármaco e indivíduo. Didaticamente podemos dividir o estudo da resposta
terapêutica em três fases (Figura 1).
Tabela 2 – Possíveis interferentes da farmacocinética

Características do Paciente

Idade

Sexo

Peso corporal total

Tabagismo

Consumo de alcool

Obesidade

Outros medicamentos em uso

Estados Patológicos

Disfunção hepática (cirrose, hepatite)

Insuficiência cardíaca

Infecção

Queimaduras severas

Febre anemias

1.Fase Farmacêutica 2. Fase farmacocinética 3.Fase farmacodinâmica

1. Fase farmacêutica: Estuda a liberação do fármaco a partir do produto


farmacêutico. É constituída pelo conjunto de fenômenos compreendidos entre a
administração do medicamento e a absorção propriamente dita, os quais
determinam a intensidade e velocidade com que ocorre a entrada da substância
ativa no organismo. Estes fenomênos compreendem basicamente a liberação e a
dissolução do fármaco contido no produto farmacêutico.

• Liberação: Ao ser administrado o fármaco encontra-se em uma forma


farmacêutica(F.F.) a partir da qual deve ser liberado; dependendo da F.F.
empregada (comprimido, cápsula, suspensão, xarope, supositório, etc.) e da
via de administração utilizada, esta etapa pode ser mais ou menos
complexa, rápida ou completa. A liberação ocorrerá sob influência do meio
biológico de aplicação [ ex: pH e peristaltismo do trato gastrintestinal (TGI)
nas vias enterais (oral e retal)] , principalmente para formas farmacêuticas
sólidas, que necessitam desintegrar-se para então liberar a substância ativa.
A finalidade desta etapa é obter uma dispersão no estado sólido do fármaco,
no meio aquoso de administração, o que permitirá o cumprimento da etapa
posterior de dissolução.
• Dissolução: Esta etapa, por sua vez compreende a formação de uma
dispersão molecular na fase aquosa, ou seja, a dissolução progressiva do
fármaco, essencial para sua posterior absorção, desde que seja requerida
uma ação sistêmica e não local. A dissolução muitas vezes é a etapa
determinante da velocidade do processo de absorção.

A fase farmacêutica, importante etapa do estudo da resposta terapêutica é um dos


objetos de estudo da Biofarmácia, disciplina que vem despontando como um ramo
importantíssimo da investigação de fármacos; além de estudar esta fase de
liberação e dissolução da substância ativa, a biofarmácia compreende também a
avaliação das interações, entre o fármaco e o organismo(local de administração),
que determinam sua biodisponibilidade. Este último termo define uma característica
biofarmacêutica de um medicamento administrado a um organismo vivo intacto e
que expressa, simultaneamente, a quantidade e velocidade na qual o princípio ativo
(fármaco) alcança a circulação sangüínea geral, a partir de seu local de
administração. Devido à sua extrema importância e, principalmente, tendo em vista
a regulamentação de medicamentos genéricos em nosso país (Lei n0 9787 de
10/02/99 e Resolução n0 391 de 09/08/99), a biodisponibilidade de fármacos será
estudada em um tópico em separado, logo a frente nesta apostila.

2. Fase Farmacocinética: Como já foi dito esta etapa corresponde ao estudo


da evolução temporal do movimento do fármaco in vivo , que
esquematicamente pode resumir-se nos processos de absorção, distribuição,
biotransformação e excreção de fármacos. Esta fase consiste, portanto, na
identificação e quantificação da passagem do fármaco pelo organismo.
3. Fase farmacodinâmica: Estuda a interação de um fármaco específico com
seu receptor, ou seja, a ação do fármaco em seu sítio receptor com as
alterações moleculares e celulares correspondentes (efeito farmacológico), o
que culmina no aparecimento do efeito terapêutico requerido.

O controle das concentrações plasmáticas constitui na atualidade uma prática


habitual na terapia com diferentes classes de fármacos, visando o estabelecimento
de regimes de dosagem apropriados para determinados pacientes. Isto, porque as
concentrações de um fármaco no plasma correlacionam-se melhor com a resposta
farmacológica que a dose administrada, uma vez que esta relação não é afetada
pelas variações individuais dos processos farmacocinéticos de absorção,
distribuição, biotransformação e excreção que, como sabemos, influi na resposta do
paciente.

A aplicação generalizada desta importante ferramenta na terapia clínica tem sido


possível graças ao desenvolvimento de métodos analíticos que permitem o
doseamento de substâncias ativas com precisão em diferentes líquidos biológicos e
à possibilidade de expressar em termos quantitativos os processos que
experimentam os fármacos após sua administração; isto permite a determinação de
regimes de dosagem que se ajustam as necessidades dos pacientes. A utilidade
clínica da farmacocinética reside fundamentalmente nestes aspectos, ou seja, a
aplicação dos princípios farmacocinéticos no manejo, ajuste da terapêutica em
diferentes pacientes, e isto é o que constitui a disciplina de farmacocinética
clínica.

O princípio básico da farmacocinética clínica é que a magnitude tanto da


resposta desejada quanto da toxicidade são funções da concentração do fármaco
em seu sítio de ação. No entanto, sabemos que raramente podemos dosar
diretamente a concentração do fármaco neste local; por isto, as concentrações são
normalmente medidas em um sítio alternativo e mais acessível, o plasma. Desta
forma, podemos dizer que a hipótese fundamental em farmacocinética clínica é a
relação existente entre os efeitos farmacológicos ou tóxicos de um medicamento e
a concentração dele neste sítio facilmente acessível do organismo. Esta hipótese
tem sido documentada para inúmeros fármacos, embora para alguns não exista
esta clara relação entre os efeitos farmacológicos e as concentrações sangüineas.
Na maioria dos casos a concentração na circulação geral estará relacionada com a
concentração no sítio de ação. Os efeitos farmacológicos podem incluir efeitos
tóxicos em adição aos efeitos clínicos desejados. O clínico precisa avaliar o
potencial tóxico de uma determinada dose e a sua eficácia clínica para determinar a
utilidade do agente em uma situação clínica específica (Figura 2).

A farmacocinética exerce um papel importantíssimo na promoção da eficácia dos


fármacos ao fornecer relações quantitativas entre a eficácia e a dose utilizada.
Através das avaliações das concentrações nos fluidos biológicos, conseguimos
reduzir a toxicidade relacionada aos níveis sanguineos aumentando a segurança da
utilização dos medicamentos. O conhecimento da relação entre a eficácia e as
concentrações dos medicamentos nos fluidos biológicos permite ao clínico levar em
consideração as características fisiológicas ou patológicas de um paciente, o que o
torna diferente dos indivíduos normais na resposta a uma determinada dose de um
fármaco.

A consciência dos benefícios da compreensão da farmacocinética e das relações


entre concentração-resposta do fármaco, tem levado, principalmente nesta última
década, a aplicação destas informações pela indústria farmacêutica no
planejamento seleção e desenvolvimento de novos fármacos. A farmacocinética é
ferramenta básica nas diferentesfases da investigação farmacológica de um
novo fármaco:

• Fase pré-clínica, onde os estudos são realizados em animais. Esta fase


permite a seleção não somente do composto terapeuticamente mais
promissor, mas também a previsão de uma faixa de doses seguras para
uma primeira aplicação em humanos.
• Fase clínica, esta, já com estudos em humanos, compreende o estudo
de Fase I, usualmente realizada em voluntários sadios, onde a
farmacocinética, aliada à avaliação de alguns efeitos colaterais produzidos,
ajuda a definir formas e regimes de dosagem para avaliação na Fase II.
Nesta fase, os estudos são conduzidos em um pequeno número de pacientes
e os trabalhos são dirigidos para a definição do regime de dosagem mais
seguro e eficaz, o qual será usado na Fase III, de triagem clínica, que
freqüentemente envolvendo centenas de pacientes. Finalmente, o fármaco
que demonstrar eficácia terapêutica e segurança será aprovado para uma
determinada indicação clínica, por autoridades que regulamentam o uso de
fármacos naquele país.
• Vigilância Pós-comercialização – Farmacovigilância, após a liberação
para comercialização o medicamento deve ainda ser continuamente
avaliado, visando além de um aprimoramento em seu perfil
farmacoterapêutico, a garantia de eficácia e segurança para o paciente, no
que se refere a efeitos tardios ou raros que estes possam induzir.

II – PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS
início

A atividade terapêutica, ou uma eventual toxicidade, de um medicamento depende


da permanência de seu princípio ativo (ou substância ativa (s.a.)) no organismo. O
estudo de seu trajeto no organismo constitui, portanto, uma etapa indispensável do
conhecimento do perfil do fármaco e também para a eleição da melhor forma
farmacêutica que se adapte à obtenção dos efeitos terapêuticos requeridos.

Em geral, um princípio ativo só pode exercer seu efeito farmacológico a nível


tissular, depois de ter sido transportado para o sangue. A circulação sistêmica é,
portanto, a grande responsável pela trajetória do fármaco no organismo. A
absorção, primeira fase farmacocinética, assegura sua penetração no sangue, o
qual o conduzirá aos diferentes tecidos e órgãos, lugares estes de ação
farmacológica, armazenamento, biotransformação e eliminação.

Devemos estar atentos para o fato de que o fármaco, seja em sua penetração ou
em sua saída da circulação geral, nos respectivos processos de absorção,
distribuição e/ou eliminação, está repetindo sempre o mesmo fenômeno sob
aparências diversas: o de atravessar membranas biológicas sob influência das
características físico-químicas de ambos. Assim sendo, em um primeiro momento,
devemos relembrar as características destas "barreiras" biológicas, bem como os
mecanismos que regem a passagem dos fármacos através delas.

Os fármacos em geral passam através das células e não dos espaços intercelulares
que são diminutos, permitindo apenas o trânsito de água , sais e compostos de
baixo peso molecular. A membrana celular é uma estrutura dinâmica, mutável e
adaptável à passagem de diferentes substâncias. Seu comportamento funcional é
bastante variável no organismo, o que explica as diferenças observadas na
velocidade, quantidade e tipo de substâncias transportadas pelas diversas
membranas celulares. Dentre seus vários constituintes, destacam-se os de
natureza lipídica, já que há maior permeabilidade às substâncias lipossolúveis do
que às polares, hidrossolúveis, explicada pela dissolução daquelas na fase lipídica
na membrana. Pode também ocorrer transporte de fármacos através de complexos
protéicos.

A membrana plasmática consiste em uma dupla camada de lipídeos anfifílicos com


suas cadeias de hidrocarboneto orientadas para dentro, a fim de formar uma fase
hidrófoba contínua e suas cabeças hidrófilas voltadas para fora. Cada molécula de
lipídeo na camada dupla pode movimentar-se no sentido lateral, conferindo à
membrana fluidez, flexibilidade, grande resistência elétrica e relativa
impermeabilidade à moléculas altamente polarizadas. As proteínas da membrana
embutidas na dupla camada exercem muitas vezes a função de receptores que
proporcionam vias de sinalização elétricas ou químicas e alvos seletivos para a ação
de fármacos. Constituintes da membrana, sua inter-relação, polaridade e diâmetro
dos poros conferem seletividade à esta estrutura celular.

Os fármacos atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos


que envolvem a participação ativa dos componentes da membrana. Abaixo,
teceremos algumas importantes considerações sobre os diferentes mecanismos de
transporte através de membranas.

• Transporte através de Membranas

Os processos passivos, que independem de energia celular, compreendem a difusão


simples e a difusão por poros e a filtração. O caso mais comum é a penetração do
fármaco por difusão simples seguindo um gradiente de concentração em virtude
de sua solubilidade na camada lipídica. Esta transferência é diretamente
proporcional ao gradiente de concentração através da membrana. A explicação
física para o fenômeno da difusão é que cada partícula de soluto possui movimento
aleatório próprio, dado pelo seu grau de agitação térmica molecular e que, além
disso, sofre choques constantes de outras partículas adjacentes; assim, nas regiões
onde a concentração de soluto é inicialmente maior, esses eventos de choque
ocorrem em maior proporção que naquelas regiões onde a concentração de soluto é
baixa ou nula. Desta forma, embora cada partícula se mova ao acaso, o movimento
global médio do soluto se direciona para "invadir" áreas de menor concentração e o
transporte do soluto é realizado na região de maior para a de menor concentração
através da membrana, sem interferência e gasto de energia pela mesma.

Também intervém no processo de difusão simples o coeficiente de difusão da


molécula: esta se difundirá mais rapidamente através de uma membrana quanto
menor for seu tamanho; porém o elemento mais importante para a permeabilidade
de uma molécula através de uma determinada membrana é seu coeficiente de
partição lipídeo/água: quanto maior a lipossolubilidade da molécula, maior é seu
coeficiente de partição e mais rápida será sua difusão. Apesar disto, não podemos
esquecer que o organismo é uma sucessão de fases lipídicas e aquosas e que
portanto um coeficiente de partição muito elevado ou muito baixo, pode constituir
um obstáculo à difusão generalizada do fármaco.

A difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre para
substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, uréia, metanol,
água) e estas podem transpor a membrana através de poros virtuais, verdadeiros
canais aquosos formados entre as proteínas; essa passagem envolve fluxo de água,
resultante de diferenças de pressão hidrostática ou osmótica através da membrana,
o qual arrasta pequenos solutos. O diâmetro dos canais é variável, para a maioria
das membranas, os poros possuem diâmetro ainda menor, 4 a 7 Å, permitindo
somente a passagem de substâncias com peso molecular muito pequeno. Já as
células endoteliais dos capilares, tem poros de diâmetro maior, cerca de 30 a 40 Å,
permitindo a passagem de moléculas maiores mas, impedindo a passagem de
moléculas tão grandes quanto a albumina. Por isso fármacos ligados às proteínas
plasmáticas não passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial. O
processo de difusão por poros é muito importante nos tecidos renal e hepático.

A filtração também é um processo passivo que implica na passagem através dos


poros da membrana, no entanto, aqui soluto e solvente movem-se juntos através
da membrana, a favor do gradiente de concentração, não havendo, portanto gasto
energético pela célula. O solvente, normalmente água, leva consigo moléculas
hidrossolúveis de pequeno tamanho, polares através dos poros da membrana; o
tamanho e a carga elétrica do soluto e dos poros, influem diretamente neste
processo. Capilares e o glomérulo renal são os principais locais de ocorrência deste
processo de transporte por membranas; as forças responsáveis pela filtração são
pressão osmótica e hidrostática.

Transportes especializados são utilizados por fármacos hidrossolúveis de maior


tamanho molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos processos
passivos . Deslocam-se mediante a complexação com carreadores, componentes da
membrana celular (proteínas) que a atravessam segundo seu próprio gradiente de
difusão, liberando o substrato no outro lado e retornando a posição original. Os
carreadores tem especificidade pelo substrato e são saturáveis.

Os transportes especializados requerem, ou não, gasto energético. Na difusão


facilitada o carreador transporta o fármaco a favor do gradiente de concentração,
com velocidade superior a da difusão simples. Na difusão por troca o carreador
após transportar o fármaco, retorna ao lado original, ligado a outra molécula. Já
no transporte ativo o movimento do fármaco se faz contra o gradiente de
concentração, gradiente elétrico ou uma combinação de ambos, com gasto
energético pela célula; esta energia é fornecida por hidrólise do ATP ou de outras
ligações altamente energéticas. Estes sistemas de transporte especializados são
passíveis de competição, ou seja, substâncias similares ao fármaco, endógenas ou
exógenas, podem competir pelo mesmo carreador da membrana.
Outros processos ativos que devem ser evidenciados são a endocitose e
a exocitose. A endocitose ocorre quando partículas sólidas (fagocitose) ou líquidas
(pinocitose) são englobadas pela membrana, mediante sua invaginação, seguida de
estrangulamento, formando-se vacúolos que se situam na própria membrana ou no
interior da célula. Na exocitose ("vômito celular"), após a fusão com a membrana
há liberação do conteúdo vacuolar para o exterior.

A velocidade de transporte de substâncias através de uma membrana é


influenciada pela espessura e área permeável da membrana, bem como por
características do fármaco, como tamanho, forma molecular e coeficiente de
partição lipídeo/água. A constante de dissociação (pKa) da substância ativa e a
concentração hidrogeniônica (pH) do meio onde se encontra (compartimentos
corporais), também influenciam potencialmente sua velocidade de transporte por
membranas biológicas. Para eletrólitos fracos, sais de ácidos ou bases fracas, como
são a maioria de nossos fármacos, o pH do meio determina seu grau de dissociação
em solução. Para estes fármacos, a passagem passiva através da membrana
dependerá da lipossolubilidade e da quantidade da forma não ionizada.

O grau de ionização portanto, é dependente de dois fatores relacionados pela


equação de Henderson – Hasselbach, abaixo representada:

• A constante de dissociação da substância ou pKa


• O pH do meio onde se encontra a molécula, o qual pode ser diferente entre
os lados da membrana.

O valor do pKa de uma substância representa o valor de pH do meio no qual a


concentração da forma ionizada é igual a concentração da forma não inonizada.
Qualquer pH diferente desse, origina proporções diversas das formas ionizada e não
ionizada. Assim, ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco permanecendo
predominantemente em forma molecular, mais lipossolúvel e com melhor
capacidade de difusão. Na expressão geral para ácidos, abaixo, há predomínio do
primeiro termo da equação:

HA = H+ + A-

Onde, HA = Forma protonada do ácido, molecular, não ionizada.

No mesmo meio ácido, bases fracas (aceptoras de prótons) estão,


predominantemente, em forma ionizada, polar, mais hidrossolúvel e portanto, com
maior dificuldade para transpor membranas. Na expressão geral para bases,
abaixo, há predomínio do segundo termo da equação:

+
B = +H BH+

Onde, BH+ = Forma protonada da base, ionizada.

Em pH básico, meio alcalino, os processos são inversos. O equilíbrio entre os dois


lados da membrana na difusão passiva se dá entre as formas não ionizadas. Assim,
uma membrana que separa fluidos com diferentes pH, terá maior concentração de
um fármaco ácido no lado alcalino e vice-versa.

Esta teoria tem extrema importância em toda a farmacocinética: no processo de


absorção através do trato gastrintestinal (TGI), por exemplo, onde são amplas as
variações de pH ( 1 a 3,5 no estômago, 5 a 6 no duodeno e próximo de 8 ao nível
do íleo); ou ainda no tratamento de certas intoxicações medicamentosas, onde a
modificação do pH do meio permite a liberação da substância ativa a partir dos
locais de fixação tisssular e sua eliminação; exemplificando: a alcalinização urinária
acelera a excreção renal de um barbitúrico, ácido orgânico fraco, que por estar em
sua forma ionizada no pH alcalino, terá dificuldade em sofrer reabsorção tubular, o
que favorece o controle da intoxicação.

2.1. Absorção de fármacos

Como foi dito para alcançar o local de ação o fármaco é obrigado, na maioria dos
casos, a atravessar membranas biológicas como o epitélio gástrico e intestinal, ou o
endotélio vascular, ou ainda as membranas plasmáticas celulares. Quando esta
travessia se dá do local de administração do fármaco ao sangue, temos o processo
de absorção, primeiro movimento de aproximação do sítio de ação, uma vez que
permite a passagem desta substância ao meio circulante. Assim, o processo de
absorção tem por finalidade transferir o fármaco do local onde é administrado para
os fluidos circulantes, representados especialmente pelo sangue. Por exemplo, um
fármaco injetado no músculo terá que se difundir a partir do local de injeção e
atravessar o endotélio dos vasos sangüíneos mais próximos, para alcançar a
circulação sistêmica e, portanto, ser absorvido.

Sem abordar o problema da biodisponibilidade que será discutida à frente, a


importância deste processo de absorção reside essencialmente, na determinação do
período entre a administração do fármaco e o aparecimento do efeito
farmacológico, bem como na determinação das doses e escolha da via de
administração do medicamento.

Vários são os fatores que podem influenciar este processo de absorção e


devem, por isto, serem aqui apresentados e analisados.

A. Ligados à via de administração do fármaco

• A área da superfície absortiva à qual o fármaco é exposto é um dos


determinantes mais importantes da velocidade de absorção. Em superfícies
com grandes áreas, o fármaco é absorvido com maior rapidez; como
exemplos temos o epitélio alveolar pulmonar e a mucosa intestinal. A
superfície absortiva é determinada em grande parte pela via de
administração.
• A circulação no local de administração também afeta a absorção do
fármaco. O aumento do fluxo sangüíneo, determinado por massagens, ou
aplicação local de calor, potencializa a velocidade de absorção do fármaco.
Por outro lado a diminuição do fluxo sangüíneo determinado por
vasoconstritores, choque ou outros fatores patológicos, pode retardar a
absorção.

B - Ligados ao Fármaco

• Solubilidade do fármaco

Independente do local de administração, em solução aquosa, os fármacos são


absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em solução oleosa,
suspensão ou forma sólida, porque misturam-se mais prontamente à fase aquosa
no local da absorção. A velocidade de dissolução pode ser um fator limitador da
absorção dos fármacos administrados em formas farmacêuticas sólidas, pois a
solubilização no meio de absorção é condição essencial para a ocorrência do
processo. A molécula de um fármaco deve ter hidrossolubilidade suficiente para se
dissolver nos líquidos do local de absorção do organismo e lipossolubilidade para
atravessar a bicamada lipídica das membranas celulares pôr difusão passiva.
Podemos dizer que quanto maior a lipossolubilidade de um fármaco melhor será
seu processo de absorção, desde que ele esteja dissolvido no meio de absorção. O
grau de lipossolubilidade ou hidrossolubilidade pode ser medido pelo coeficiente de
partição óleo/água ou lipídeo/água, apresentado anteriormente.

Vários fatores podem alterar a solubilidade de um fármaco em seu local de


absorção e, indiretamente, podem afetar este processo:

1. pH no local de absorção

Altera a solubilidade da substância, especialmente no TGI. O ácido acetilsalicílico


(AAS) é um exemplo de fármaco relativamente insolúvel em meio ácido-gástrico.

2. Tamanho das partículas do fármaco

Fármacos administrados na forma de partículas de tamanho reduzido, em geral,


dispersam-se mais rapidamente por toda a suprfície de contato para absorção, o
que favorece a velocidade de dissolução e consequentemente o processo de
absorção do fármaco, especialmente se este é limitado pela dissolução. As
industrias vem utilizando amplamente pós micronizados (5,0 m m ou menor) em
suas preparações sólidas. No entanto, algumas vezes o decréscimo no tamanho das
partículas pode causar interferência no movimento das mesmas, trocas no potencial
elétrico, impermeabilização de suas ligações por camadas moleculares de solvente
e outras influências indesejáveis, acarretando aumento das propriedades
hidrofóbicas. Nestes casos, pequenas partículas podem causar diminuição na
velocidade de dissolução.

3. Forma cristalina ou amorfa

Muitas substâncias ativas podem existir naturalmente em diferentes formas


cristalinas, propriedade conhecida como "polimorfismo" de "Polimorfos" (diferentes
formas cristalinas). Diferentes fármacos também apresentam-se na natureza em
forma não cristalina ou amorfa, a qual não possui forma definida e são por
conseguinte irregulares em suas três dimensões.

O caráter amorfo ou cristalino causa diferenças na difração do raio X, densidade,


ponto de fusão e o que interessa do ponto de vista farmacêutico na solubilidade e
velocidade de dissolução. Desta forma, estes caracteres podem influenciar o
processo de manipulação industrial, estabilidade química e mesmo sobre sua
atividade biológica. Como exemplo, podemos citar a benzilpenicilina potássica ou
sódica que é inativa na forma amorfa e ativa em sua forma cristalina.

A falta de coesão das moléculas de um composto em seu estado amorfo,


normalmente, proporciona-lhe maior solubilidade que a estrutura cristalina, pois
necessita-se menor energia para separá-las.

4. Hidratação

A forma cristalina pode existir em diferentes estados, graus de hidratação,


solvatação. Quanto maior o grau de solvatação no cristal, menor será sua
solubilidade e a velocidade de dissolução em solvente idêntico ao de solvatação das
moléculas. Assim, as substâncias hidratadas tem menor velocidade de dissolução
em água que as anidras. Quando o cristal solvatado é colocado em solvente
diferente ao de solvatação da molécula, ocorre um aumento da solubilidade e
velocidade de dissolução.

5. Modificações na forma química

Modificações na forma química dos fármacos podem influir em sua dissolução e,


consequentemente, no processo de absorção. Formação de sais a partir de um
fármaco, normalmente aumenta a solubilidade do mesmo. Sais sódicos e potássicos
de ácidos orgânicos fracos e cloridratos de bases orgânicas fracas dissolvem-se
muito mais facilmente que as respectivas bases e ácidos livres. Por exemplo, o
fenobarbital sódico possui velocidade de absorção aproximadamente 800 vezes
maior que a do fenobarbital puro.

A formação de éster, éteres e amidas com determinados fármacos pode modificar a


solubilidade dos mesmos, sem interferir em suas propriedades farmacológicas, o
que aumenta suas possibilidades de aplicação. Além de melhorar a solubilidade da
substância, estas transformações podem também melhorar sua estabilidade,
caracteres organolépticos e prolongar sua ação.

6. Adjuvantes Farmacotécnicos ou Forma Farmacêutica

A presença de adjuvantes nas diferentes formas farmacêuticas que veiculam as


substâncias ativas, podem interferir na dissolução da mesma consequentemente
em sua absorção. Diluentes, desintegrantes, aglutinantes, estabilizantes,
lubrificantes, são exemplos destes adjuvantes. Nas formas farmacêuticas de uso
oral tem-se a seguinte ordem de liberação da substância ativa para absorção:

Solução Xarope Suspensão Pó Cápsula

Comprimidos Drágeas

Ainda em relação às formas farmacêuticas de uso oral, as mais comumente usadas,


devemos salientar também a diferença entre as sólidas(comprimidos) e as líquidas,
no que se refere à etapa de desintegração, como visualizado no esquema abaixo:

Comprimidos Desintegração Dissolução Absorção

Solução Dissolução no meio de absorção Absorção

Concentração do fármaco

A concentração do fármaco em seu local de absorção influencia diretamente sua


velocidade de absorção. Fármacos administrados em soluções altamente
concentradas são absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em
soluções de baixa concentração.

• Estabilidade Química

O fármaco deve ser estável no líquido do local de absorção para que esta ocorra
sem problemas. Ex.: uma substância que não resista a pH ácido (1-2) não poderá
ser administrada via oral, pois antes da absorção ela se desintegrará, exemplos:
insulina e penicilina G.

• Peso Molecular (PM)


Peso molecular influi no tamanho e volume da molécula do fármaco, os quais
devem ser compatíveis com a membrana a ser atravessada. Moléculas grandes e
volumosas tem sempre dificuldade de atravessar membranas biológicas.

• Grau de ionização do fármaco:

Como já foi discutido o grau de ionização da substância ativa é um importante fator


interferente no processo de transporte através de membranas e consequentemente
no processo de absorção, principalmente ao considerar-se a via de administração
oral.

De uma forma geral podemos dizer que, uma vez solúvel no local de absorção, o
fármaco será melhor absorvido, quanto menor for seu grau de ionização. O grau de
ionização de um eletrólito em solução aquosa é função do pH do meio e do pKa da
substância. Num pH acima do pKa um composto ácido existe em solução
principalmente na forma iônica e as bases na forma molecular. Para qualquer
eletrólito fraco a fração ionizada, hidrossolúvel, é responsável pela difusão através
dos meios aquosos (plasma, líquido intersticial, meio intracelular). Já a fração não
ionizada (lipossolúvel), é a responsável pela difusão nos meios lipídicos.

De tudo isto desprende a importância do pKa do fármaco, pois é o que orienta,


aliado ao pH do meio em que o fármaco se encontra, seu grau de ionização, ou
seja, quanto este se apresenta na forma ionizada ou molecular, consequentemente
mais ou menos lipossolúvel. Através destas características é possível o
reconhecimento de seu perfil farmacocinético, processos de absorção, distribuição,
biotransformação e excreção.

C. Ligados ao indivíduo (paciente)

A variabilidade biológica é um fator interferente da absorção e, consequentemente


no efeito terapêutico dos fármacos; "ela desafia a mais precisa previsão físico-
química".

Para os fármacos administrados por via oral, em formas farmacêuticas sólidas,


como os comprimidos, podem ser citados fatores fisiológicos ligados ao TGI que
influenciam no processo de absorção de fármacos.

1. Efeito de líquidos lumiais

• pH: interfere no grau de ionização


• Muco: A mucina, mucopolisacarídeo que protege o epitélio, pode atuar como
barreira para absorção de certos fármacos, geralmente catiônicos,
originando compostos de elevado peso molecular não absorvíveis.
• Presença de sais biliares: Com seus componentes tensoativos e
solubilizantes, podem acelerar a dissolução de fármacos e,
consequentemente, o processo de absorção.
• Enzimas e proteínas: Podem interagir com fármacos diminuindo sua
atividade
• Viscosidade dos fluidos digestivos: Se elevada, influencia negativamente
dificultando a dissolução e consequentemente a absorção.

2. Tempo de trânsito intestinal

• Esvaziamento gástrico: O aumento da motilidade intestinal diminui o tempo


disponível para absorção do fármaco. Apesar da teoria de partição, a maioria
dos fármacos são absorvidos no intestino, devido ao maior tempo de
permanência do fármaco neste órgão, em comparação ao estômago e,
principalmente devido a ampla superfície de absorção deste órgão que é,
aproximadamente, 200 vezes maior que a do estômago; ácidos fracos, são
absorvidos na primeira porção do intestino onde o pH é de
aproximadamente 4,5-5,0. O rítimo de esvaziamento gástrico pode ser
alterado por : nervosismo, hiperacidez, tipo de alimento presente e presença
de outros fármacos.
• Alimentos: Podem formar complexos insolúveis com a substância ativa, o
que diminuiria sua absorção. Normalmente a presença de alimentos dificulta
a desintegração de formas farmacêuticas sólidas, diminuindo a velocidade
de dissolução e influenciando o processo de absorção (diminuindo a
velocidade).
• Repouso no leito e exercício : Diminui e aumenta o tempo de trânsito
intestinal, respectivamente.
• Circulação entero-hepática: Retém o fármaco por mais tempo no
intestino/fígado, retardando sua eliminação.

3. Metabolismo de primeira passagem: Diminui a quantidade de fármaco


biodisponível para ação.

• Intestino/Figado

4. Condições patológicas: má absorção, acloridria, tireotoxicose.

5. Flora intestinal: Pode biodegradar alguns fármacos.

D. Ligados à formulação

· Propriedades da forma de apresentação

- Tempo de desintegração

- Velocidade de dissolução

- Variáveis de fabricação como : Pressão de compressão\secagem \mistura

- Uniformização de matérias primas(não há no Brasil = problema crítico)

- Concentração dos adjuvantes; exemplo: lubrificante

- Envelhecimento do produto

2.2. Distribuição de fármacos no organismo

O termo distribuição se refere à transferência reversível do fármaco de um local a


outro dentro do organismo. Informações precisas da distribuição de um fármaco
requer seu doseamento a nível dos diferentes tecidos. Estes dados tem sido obtidos
em animais, mas são difíceis de se obter em humanos. Desta forma, a maioria dos
dados sobre velocidade e extensão da distribuição de fármacos em humanos, tem
sido derivada de observações das variações da concentração destes no soro ou
plasma.
Depois de absorvido ou injetado na corrente sangüínea o fármaco pode distribuir-se
para os líquidos intersticial e celular. Os padrões de distribuição de um fármaco,
refletem alguns fatores fisiológicos, como fluxo sangüíneo tecidual e características
da membrana de transporte, bem como de suas propriedades físico-químicas.

Quando as características do fármaco propiciam sua fácil passagem através da


membrana endotelial, a velocidade de distribuição depende da taxa de perfusão.
Assim os fármacos se distribuem mais rapidamente em tecidos altamente
perfundidos, como o pulmão; o contrário ocorre nos de baixa perfusão, como o
músculo em repouso.

Se características do fármaco, como polaridade e grande peso molecular, dificultam


seu transporte através da membrana celular, a velocidade de distribuição é limitada
pela taxa de difusão. A distribuição também pode ser limitada pela ligação do
fármaco às proteínas do plasma, em especial à albumina para fármacos ácidos e à
a 1-glicoproteína ácida no caso de fármacos de característica básica. Uma
substância ativa extensa e fortemente ligada à estas proteínas tem pouco acesso a
locais de ação intracelulares e pode ser lentamente biotransformada e eliminada.

Os fármacos podem acumular-se nos tecidos em concentrações maiores que as


esperadas a partir do equilíbrio estável de difusão, como resultado dos gradientes
de pH, da ligação a componentes intracelulares ou da distribuição nos lipídeos. O
acumulo de um fármaco em determinado tecido, pode atuar como um reservatório
que prolonga sua ação nesse mesmo tecido e em um local distante atingido pela
circulação.

Em relação à pequena diferença de pH entre os líquidos intracelular e extracelular


(7,0 vs. 7,4), resulta em um gradiente de concentração também relativamente
pequeno do fármaco através da membrana plasmática. As bases fracas
concentram-se um pouco mais dentro das células, enquanto a concentração dos
ácidos fracos é discretamente menor nas células do que nos líquidos extracelulares.
A queda do pH do líquido extracelular aumenta a concentração de ácidos fracos
dentro das célula e diminui a das bases fracas, desde que o pH intracelular não se
modifique também e que a alteração do pH não afete simultaneamente a ligação, a
biotransformação ou a excreção do fármaco; o aumento do pH determina,
obviamente, efeitos opostos.

Como a velocidade de distribuição de um fármaco no organismo costuma ser menor


que a de metabolização e excreção, um pseudo-equilíbrio entre plasma e tecido é
atingido ao se completar a distribuição, mas a concentração plasmática continua a
diminuir graças à eliminação. Um verdadeiro equilíbrio pode ser estabelecido
durante a infusão contínua de fármacos.

• Ligação à proteínas plasmáticas e teciduais

Fármacos ao alcançarem a circulação sangüínea podem se ligar, em diferentes


proporções às proteínas plasmáticas. Essa ligação é uma medida da afinidade do
fármaco pelas proteínas do plasma, especialmente, como já foi citado, pela
albumina e alfa-1-glicoproteína ácida. Também pode haver ligação com proteínas
das membranas dos eritrócitos, lipoproteínas circulantes, leucócitos, plaquetas e as
transportadoras específicas, como a globulina transportadora de tiroxina e a
transferrina. Os sítios receptores de fármacos em todas estas proteínas, são
chamados "receptores silenciosos", pois sua interação com aqueles não gera efeitos
biológicos.
Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, a ligação do
fármaco à proteínas pode retê-lo no espaço vascular por um determinado tempo. A
fração do fármaco não ligado é que atravessará as membranas tornando-se
disponível para interações com receptores, ou seja, é ela que exercerá o efeito
farmacológico sendo, assim, chamada de fração farmacologicamente ativa. Já a
fração ligada é considerada farmacologicamente inerte.

Porém, a interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo


rapidamente reversível e, à medida que o fármaco não ligado difunde-se dos
capilares para os tecidos, mais fármaco ligado dissocia-se da proteína até que seja
alcançado um equilíbrio, onde há concentrações relativamente constantes de forma
ligada e não ligada. É uma interação dinâmica, em que complexos continuamente
se formam e se desfazem. Valores de ambas as formas podem variar de 0,0 a 1,0
(0 a 100%), dependendo da extensão da ligação.

O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na corrente


sangüínea retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e sítios de
eliminação. Quando a ligação à proteína ocorre fortemente (fração livre < 0,1), ela
pode diminuir a intensidade máxima de ação de uma dose única de um fármaco,
por diminuir a concentração máxima atingida no receptor, alterando, assim sua
resposta clínica; reciprocamente, a diminuição da ligação pode aumentar a
intensidade de ação do fármaco. Quanto aos fármacos com fração livre maior que
0,25% , as conseqüências da ligação protéica são pouco importantes.

Os sítios protéicos de ligação de fármacos no plasma são passíveis de saturação. A


medida que a concentração do fármaco aumenta, também pode aumentar sua
forma livre, porque a capacidade de ligação pode estar saturada. No entanto, numa
ampla margem de concentrações, a fração livre não se altera porque há abundância
de sítios de ligação; a saturação na verdade só ocorre em concentrações muito
altas, clinicamente irrelevantes.

A relação entre fração livre/fração ligada pode ser influenciada por situações onde
ocorre variações nas concentrações das proteínas plasmáticas, podemos citar as
situações de hipoalbuminemia por cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e
uremia; na gestação, em que há hemodiluição e em idosos, onde, muitas vezes por
menor capacidade de produção de proteínas, o teor de ligação a fármacos torna-se
menor.

Fármacos podem competir entre si pelos sítios de ligação protéica, sendo deslocado
o que tem menor afinidade pelos mesmos, ficando, consequentemente, com a
fração livre aumentada no plasma. Também pode ocorrer que ao ligar-se à proteína
altere a estrutura terciária desta, alterando, assim, a afinidade da proteína por
outras substâncias. O ácido acetilsalicílico(AAS), por exemplo altera a ligação de
fármacos à albumina através da acetilação do resíduo lisina da molécula de
albumina. Isto modifica a ligação de algumas substâncias ativas ácidas, como a
fenilbutazona e o ácido flufenâmico. Estes mecanismos resultam num aumento da
fração livre do fármaco deslocado. Assim, o deslocamento de 1% da ligação
protéica de um fármaco que liga-se 99% à proteína, terá duplicada a percentagem
da fração livre, farmacologicamente ativa, podendo por isso ocorrer um aumento de
sua atividade farmacológica. Em geral, podemos dizer que a importância
quantitativa e clínica do deslocamento das proteínas plasmáticas depende da
quantidade total de fármaco ligado à proteína, be3m como de seu índice
terapêutico.

A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos, mas também
entre fármacos e ligantes endógenos. Hormônios, por exemplo, podem ser
deslocados de suas proteínas carreadoras por fármacos, porém, normalmente, sem
importância clínica. Já o deslocamento de bilirrubina da ligação protéica no
neonato, conseqüente à administração de sulfonamidas, é de importância clínica
porque altos níveis de bilirrubina daí resultantes são capazes de atravessar a
barreira hematoencefálica imatura, provocando icterícia (Kernicterus) e lesão
cerebral.

Diferenças individuais na ligação à proteínas podem ocorrer, o que pode contribuir


significativamente para a variabilidade na resposta clínica à fármacos. Por exemplo,
a fração livre de imipramina no plasma de pacientes deprimidos varia de 5,4 a
21,0% o que pode explicar uma das dificuldades de correlacionar os níveis
plasmáticos de antidepressivos com a resposta clínica. As diferenças
interindividuais estão parcialmente sob o controle genético, podendo porém ser
afetadas por patologias e idade.

Os fármacos também podem interagir com moléculas intra e extracelulares, como


as proteínas de membrana celulares, ácidos nucleicos, polipeptídeos e
polisacarídeos. Estas ligações podem igualmente influenciar a distribuição.

• Compartimento farmacocinético e Volume de distribuição

Como já foi dito, em humanos, geralmente, não é possível determinar


quantitativamente a distribuição de um fármaco nos diversos tecidos; assim o que
normalmente se faz é acompanhar a concentração do fármaco no sangue ou
plasma, considerando a existência de uma relação constante entre as quantidades
do fármaco no plasma e no restante do organismo após a completar-se a
distribuição.

O conceito de compartimento em farmacocinética é essencial e foi desenvolvido


para fornecer as bases para quantificação dos processos farmacocinéticos; ele
representa uma maneira simplificada mas extremamente útil na abordagem dos
processos de distribuição dos medicamentos no organismo.

O compartimento é um espaço imaginário matemático, usualmente representado


na literatura farmacológica como uma "caixa" reservatório; quando o medicamento
é introduzido em um compartimento ele é rapida e homogeneamente distribuído
em todo o espaço. Os compartimentos são freqüentemente designados como
compartimento "vascular" ou compartimento "tecidual", mas estas correlações são
frágeis e não devem ser literalmente aceitas. A estes compartimentos também
podem ser atribuídos volumes reais (em litros, por exemplo), mas estes volumes
também são fictícios e não correspondem ao volume real de nenhum dos tecidos ou
órgãos corporais. Devemos sempre ter em mente que a interpretação dos modelos
farmacocinéticos devem ser feitos com cautela, por serem derivados de modelos
matemáticos e não da anatomia e fisiologia.

O processo de distribuição de um fármaco pode ser quantificado, através do


conceito de compartimento através do volume de distribuição, que avalia a
extensão da distribuição da substância ativa, além do plasma. Assumindo que o
corpo consiste de um único compartimento ( veremos mais tarde, em um tópico à
parte, que também podemos considerar a existência de dois ou mais
compartimentos), e conhecendo-se a dose administrada por via endovenosa e sua
concentração dosada no sangue, o volume do compartimento,
denominado "volume aparente de distribuição" (Vd), pode ser determinado por
substituição nos termos da equação que se segue:

Concentração = Quantidade que se torna Volume = Quantidade


Volume Concentração

Assim,

Vd = D onde: D = Dose e C = Concentração

Então, o volume de distribuição é simplesmente uma constante de


proporcionalidade fictícia, um conceito matemático, utilizado para explicar as
concentrações observadas dos medicamentos com base na quantidade de fármaco
conhecida presente no organismo. Ele fornece uma estimativa da extensão do
tecido extravascular que faz a captação dos medicamentos; descreve a relação
entre a quantidade de fármaco em todo o organismo e a quantidade existente no
plasma. Domingues, criador deste conceito define-o como o volume no qual o
fármaco deve dissolver-se para que sua concentração se iguale a do plasma. Nesta
definição a concentração plasmática do fármaco é aquela observada após a
absorção e distribuição e antes da eliminação. Quando Vd é pequeno, a captação
pelos tecidos é limitada; já valores grandes para Vd, indicam uma ampla
distribuição para os tecidos. Como muitos fármacos são relativamente lipofílicos, a
captação tecidual é extensa, e grandes volumes de distribuição são comuns.

A determinação do Vd de diversos fármacos, em litros, mostra, muitas vezes


números irreais, quando comparados ao volume real de distribuição do
organismo, representado pelo volume de água corporal total, 60% do peso corporal
de um indivíduo. Considerando-se um homem padrão de 70 kg, teremos um
volume real total aproximado de 42-43 litros de líquido corporal; sendo 2-3 litros
de plasma, 12 litros do líquido intersticial e 28 litros do líquido intracelular. No
entanto, ao relacionarmos o volume de distribuição aparente de um fármaco com o
volume real de distribuição do organismo, teremos uma previsão da distribuição
deste fármaco (Tabela 3). Volumes de distribuição muito grandes, como o do
diazepam (tabela 4) que é 140 litros, indicam que este fármaco possui grandes
concentrações teciduais (por acúmulo em tecido adiposo) em comparação com a
concentração plasmática.

Tabela 3 - Provável relação existente entre Vd e local distribuição no


organismo

Vd calculado (Litros) Provável local de distribuição


3-5 Plasma – Sistema circulatório
10-20 Fluido extracelular
25-30 Fluido intracelular
40-70 Fluido total do organismo
> 70 Acúmulo em território extravascular

A tabela 4 mostra exemplos dos volumes de distribuição aparente para três agentes
ansiolíticos da classe dos benzodiazepínicos para um mesmo indivíduo pesando 70
Kg, baseado nos dados representativos de estudos clínicos em que utilizou-se uma
única dose. Para tornar estes volumes mais aplicáveis, eles são usualmente
corrigidos para o peso corporal e expressos em unidades de litro/Kg.

Tabela 4 – Volumes de distribuição de três benzodiazepínicos após dose


única(DU) IV.
Fármaco Dose intra- Concentração Volume Volume
Ansiolítico venosa (mg) sangüínea aparente de aparente de
após distribuição distribuição
administração (Vd) (Vd)
estar completa
(m g/ml) (Litros) Corrigido pelo
peso(L/Kg)
Clordiazepóxido 0,05 1,80 28 0,4
Lorazepam 2,0 28,6 70 1,0
Diazepam 10,0 71,4 140 2,0

É importante enfatizar que os valores tabelados de Vd, são normalmente valores


médios. Como outros valores biológicos os valores de Vd para um dado fármaco
podem variar consideravelmente de uma pessoa para outra, e podem ser também
influenciados por fatores como os listados na tabela 1. Além disso, também deve
ser claro o fato de quer o conhecimento do Vd não fornece nenhuma informação
específica sobre sítios de distribuição. Os sítios anatômicos de distribuição somente
podem ser determinados por análises diretas das concentrações nos tecidos, as
quais, por sua vez só são usualmente possíveis em estudos em animais.

Em farmacocinética clínica, o Vd é um importante parâmetro, empregado para


determinação de doses e intervalos de doses dos medicamentos.

• Meia-vida biológica (t1/2)

A meia-vida é um conceito cronológico e indica o tempo em que uma grandeza


considerada reduz à metade de seu valor. Em farmacocinética ela representa o
tempo gasto para que a concentração plasmática ou a quantidade original de um
fármaco no organismo se reduza à metade. A cada intervalo de tempo
correspondente a uma meia-vida, a concentração decresce em 50% do valor que
tinha no início do período. Esse conceito é operacionalizado pela observação da
concentração no plasma . Para a maioria dos fármacos, a meia vida é constante em
uma larga faixa de concentrações. Já o termo vida-média exprime a duração média
da concentração e não sua meia vida.

O tempo de meia-vida ou t1/2 é um importante parâmetro farmacocinético. A


caracterização de um evento farmacocinético pelo valor da meia vida possibilita
uma estimativa da rapidez com que o processo ocorre, originando dados
importantes para a interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos dos fármacos,
da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado.

O conhecimento do t1/2 também é de grande utilidade para se conseguir alcançar a


concentração plasmática média no equilíbrio (Css), após doses repetidas em
intervalos que representam a meia-vida; a Css é a concentração do estado de
equilíbrio, orientadora do regime posológico e é obtida quando se administra um
medicamento em doses repetidas, a intervalos regulares. Tal repetição, permite a
manutenção desse platô de concentração constante, por reposição da parte do
fármaco que esta sendo eliminado. Diz-se que a concentração do estado de
equilíbrio (Css ) é alcançada após 4-6 intervalos de meia-vida; o paciente alcançará
50% de equilíbrio dinâmico após uma meia vida do fármaco, 75% de equilíbrio
dinâmico após duas meias-vidas, 87,5% após três meias vidas e 94% após quatro
meias-vidas (Figura 4)

A mais importante meia-vida em farmacocinética é aquela que descreve o processo


de eliminação ou remoção do fármaco do corpo. Esta "meia vida de eliminação",
freqüentemente abreviada na literatura como t1/2b , indica como será a velocidade de
desaparecimento do fármaco após administração de uma dose única ou após o
término de um longo período de terapia; normalmente esta também ocorre em um
período de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas do fármaco.

Também aqui é necessário lembrar que os valores tabelados de t1/2 (como os de


Vd) são usualmente valores médios representativos, que como outros eventos
fisiológicos e farmacocinéticos irão variar de pessoa para pessoa e podem ser
influenciados por muitos fatores , como os listados na tabela 1. O t1/2 para um dado
fármaco pode variar temporalmente mesmo em um mesmo indivíduo.

2.3. eliminação de fármacos

Os fármacos são reconhecidos como substâncias estranhas ao organismo, devendo


ser eliminados após exercer sues seus efeitos terapêuticos. Os principais processos
que determinam o fim de efeito dos fármacos são biotransformação hepática e
excreção renal.

Excluindo-se o pulmão os órgãos excretores eliminam os compostos polarizados


mais eficientemente que as substâncias com alta lipossolubilidade, assim os
fármacos lipossolúveis não são prontamente eliminados até serem
biotransformados em compostos mais polarizados.

A biotransformação contribui muito para eliminação final de fármacos do


organismo. Poucas substâncias ativas são eliminadas quase totalmente inalteradas
pelos rins. Alguns fármacos são excretados via bile; outros, particularmente
substâncias voláteis, são excretados com a expiração. Contudo, para maioria dos
fármacos a excreção é feita via renal.

2.3.1. Biotransformação de fármacos

A biotransformação submete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas


por enzimas, que o converte em um composto diferente do originalmente
administrado (metabólito). As reações mais comuns da biotransformação de
fármacos são oxidação, redução, hidrólise e conjugação ou acetilação.
Freqüentemente, a mesma substância pode sofrer biotransformação por diversas
vias competitivas; a fração de formação de cada um dos metabólitos é dependente
da velocidade relativa de cada uma destas vias. Um metabólito pode, por sua vez,
também sofrer biotransformação; por exemplo, oxidação, redução e hidrólise são
freqüentemente seguidas de uma reação de conjugação. Estas reações ocorrem em
série e são ditas seqüenciais; didaticamente, as reações de oxidação, redução e
hidrólise, são classificadas como de fase I as de conjugação e acetilação, como
de fase II do processo de biotransformação. Conjugações se fazem normalmente
com ácido glicurônico e sulfúrico e podem ocorrer sem reações da fase I. já a
velocidade das acetilações depende de traço herdado que se denomina "fenótipo
acetilador"; a toxicidade, sobretudo hepática, tende a ser maior nos acetiladores
lentos, entretanto o efeito terapêutico não costuma ser diferente entre acetiladores
rápidos ou lentos.

Geralmente, o fígado é o maior e algumas vezes o único sítio de biotransformação


de fármacos; ocasionalmente o fármaco é biotransformado em outros tecidos como
os rins, pele, pulmões, sangue e trato gastrintestinal. Várias destas reações
ocorrem no retículo endoplasmático do fígado e de alguns outros tecidos; após
homogeneização destes tecidos, o retículo endoplasmático é rompido, formando-se
pequenas vesículas denominadas microssomas. Por esta razão, enzimas
biotransformadoras do retículo endoplasmático são chamadas enzimas
microssomais; desta forma a biotransformação de fármacos pode ser classificada
como microssomal e não microssomal. Dentre as enzimas não microssomais que
participam da biotransformação de fármacos podemos citar a diaminoxidase (DAO)
e monoaminoxidase (MAO), ambas de origem mitocondrial e ligadas às
membranas, que desaminam oxidativamente aminas primárias, aldeídos ou
cetonas; e estearases solúveis presentes no plasma, que catalisam reações
hidrolíticas.

As principais enzimas microssomais responsáveis por oxidação e redução de


fármacos pertencem à superfamília de enzimas do citocromo P450. Esta
superfamília cataliza uma ampla variedade de reações oxidantes e redutoras e
exerce atividade contra um grupo de substrato quimicamente diferentes; o único
aspecto estrutural comum do grupo diverso de xenobióticos oxidados pelas enzimas
do citocromo P450 é sua grande lipossolubilidade. Foram identificadas 12 famílias
de genes do citocromo P450 nos seres humanos, e, com freqüência, existem várias
enzimas do citocromo P450 em uma única célula. As famílias do citocromo P450
dividem-se em subfamílias, que possuem semelhança superior a 55% em suas
seqüências de proteínas individuais. As famílias 1,2 e 3 de citocromo P450 (CYP1,
CYP2 e CYP3) codificam as enzimas que participam na maioria das
biotransformações de fármacos em humanos. Como resultado da especificidade por
substrato relativamente pequena entre as proteínas do citocromo P450, duas ou
mais enzimas geralmente podem catalisar uma determinada reação de
biotransformação. A CYP3A4 participa da biotransformação na maioria dos
fármacos e expressa-se em níveis significativos fora do fígado.

São várias as conseqüências da biotransformação de fármacos; ela é um


mecanismo através do qual o organismo se desfaz de compostos estranhos e
fármacos (xenobióticos); consiste em carregar eletricamente o fármaco para que,
ao passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido, ou ainda torná-lo polar,
hidrossolúvel, capaz de ser excretado. Esse processo, em geral, inativa o fármaco,
pois, além de modificar pontos fundamentais de sua estrutura, diminui a
possibilidade de que chegue aos tecidos susceptíveis. A biotransformação de
fármacos e outros xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é, portanto,
essencial para o término de sua atividade biológica, bem como para sua eliminação.

A biotransformação também pode ser um meio de produção de compostos ativos.


São conhecidos inúmeros exemplos onde o fármaco administrado (denominado
"pró-fármaco") é um produto inativo, o qual é, in vivo, convertido na forma
farmacologicamente ativa. Freqüentemente, a biotransformação pode também
originar metabólitos ativos. A duração e a intensidade da resposta variam com o
tempo de duração destas substâncias no organismo. Assim, para a terapêutica é de
extrema importância tanto a farmacocinética dos compostos administrados, quanto
a de seus metabólitos ativos. Segue abaixo, como exemplo, a rota de
biotransformação do diazepam, um benzodiazepínico de longa meia vida (~ 48
horas) e metabólitos intermediários ativos. Vários outras rotas, são apresentadas
na bibliografia recomendada.

Diazepam N-desalquilação Desmetildiazepam Hidroxilação

(ativo) (ativo) Alifática


Oxazepam glicuronídeo Conjugação Oxazepam

(i
n
a
ti
v
o
)
(
a
ti
v
o
)

A biotransformação de alguns fármacos pode ser influenciada pela via de


administração. Fármacos administrados por via oral ganham acesso à circulação
sistêmica quase sempre pelo sistema porta hepático, primeiro apresentador do
fármaco ao fígado. Assim, a totalidade de uma dose de fármaco administrado por
esta via durante o processo de absorção, é exposta ao fígado durante sua primeira
passagem pelo organismo; se este fármaco está sujeito a uma elevada depuração
hepática (é rapidamente metabolizado pelo fígado) uma fração substancial da
mesma pode ser extraída do sangue portal e biotransformada antes de alcançar a
circulação sistêmica. Isto é conhecido como metabolismo ou efeito de primeira
passagem e pode ocasionar em uma perda significativa na biodisponibilidade do
fármaco. O próprio trato gastrintestinal pode também proporcionar a
biotransformação de fármacos ao colocá-lo em contato com enzimas; é o exemplo
da grande biotransformação realizada pela CYP3A4 neste local, que hoje sabemos
contribuir para a péssima biodisponibilidade por via oral de muitos fármacos.

A capacidade de biotransformação de fármacos pode ainda ser alterada ou


influenciada por fatores fisiológicos como idade (principalmente períodos neonatal e
senil) gestação e sexo; fatores patológicos como a cirrose, hepatite, insuficiência
cardíaca desnutrição e alcoolismo; fatores genéticos, como o polimorfismo
geneticamente determinado que classificam indivíduos como metabolizadores
rápidos ou lentos; fatores ambientais, como a exposição a poluentes; e por fim o
uso concomitante de outros fármacos, que proporciona a ocorrência de indução e
inibição enzimática, importante tipo de interações medicamentosas
farmacocinéticas ao nível da biotransformação de fármacos e por isto estão
comentadas abaixo.

• Indução enzimática

Certos fármacos induzem um aumento da síntese de proteínas. Esta indução


determina maior velocidade de biotransformação e reduções correspondentes na
disponibilidade do próprio fármaco indutor ou de outro fármaco, que esteja sendo
administrado concomitantemente e utilize a mesma via; aqui, um exemplo bem
caracterizado é a auto-indução com o anticonvulsivante carbamazepina. A
aceleração da biotransformação do fármaco pode acarretar redução em intensidade
e duração da resposta aos fármacos; ou, por outro lado pode associar-se ao
aumento da toxicidade no caso dos fármacos que são metabolizados a formas
ativas ou tóxicas.

De maneira geral indutores são específicos para determinada família do citocromo


P450. Podemos citar os glicocorticóides e anticonvulsivantes para a família CYP3A4
e a isoniazida, a acetona e o consumo crônico de etanol para a CYP2E1. Muitos
indutores de citocromo P450s, também induzem enzimas envolvidas em
biotransformações da fase II como as glicuronosil transferases e as glutation
transferases.

• Inibição enzimática

A inibição de enzimas que participam na biotransformação resulta em níveis


elevados do fármaco original, efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência
da de toxicidade do fármaco, principalmente durante administração crônica. A
competição de dois ou mais fármacos pela pelo local ativo da mesma enzima pode
diminuir a biotransformação de um destes agentes, dependendo das concentrações
relativas de cada substrato e de suas afinidade pela enzima.

A cimetidina e o cetoconazol são exemplos clássicos inibidores de reações


oxidativas de biotransformação, por formarem um complexo muito forte com o
ferro hêmico do citocromo P450. A depleção de co-fatores necessários à atividade
de algumas enzimas da fase II, é um mecanismo comum de inibição enzimática.

2.3.2. Excreção de fármacos

Como foi mencionado acima, a eliminação dos fármacos pode ser realizada por
biotransformação ou excreção, sendo que a maioria deles passam por ambos os
processos. Por excreção se entende a passagem dos fármacos da circulação
sangüínea para o meio externo; é através deste processo que os compostos são
efetivamente removidos do organismo. As leis gerais de passagem através de
membranas, também aqui se aplicam, só que em sentido contrário ao dos
processos de absorção e distribuição.

Os órgãos de excreção de fármacos são denominados vias de excreção ou


emunctórios e incluem os rins, pulmões, suor, glandulas lacrimais e salivares,
mama(leite materno) e tubo digestivo (fezes e secreção biliar); destes o rim se
destaca nesta função e, os demais, afora os pulmões para as substâncias voláteis,
são quantitativamente menos importantes.

As substâncias ativas excretadas nas fezes, são ingeridos por via oral e em grande
parte não absorvidos pelo trato gastrintestinal ou são metabólitos excretados
ativamente pelo fígado através da bile e não reabsorvidos pelo circuito êntero-
hepático; a reintrodução da substância ativa na circulação sistêmica por este
circuito pode prolongar seus efeitos. Pela via biliar normalmente são excretados
fármacos de alto peso molecular, os muito polares e aqueles que são ativamente
englobados em micelas de sais biliares, colesterol e fosfolipídeos.

A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode produzir efeitos


farmacológicos indesejados no bebê em sua fase de amamentação. Já a excreção
pulmonar, por sua vez, é importante na eliminação dos gases e vapores
anestésicos.

• Excreção Renal

Os mecanismos que asseguram a excreção renal de fármacos são os mesmos que


intervém na formação da urina; papel este que, como sabemos, é função do
néfron, unidade anatomofisiológica dos rins. Estes mecanismos compreendem
a filtração glomerular, a secreção tubular ativa e a reabsorção tubular
passiva.
Em um primeiro momento o fármaco é filtrado ou secretado para a luz tubular; em
um próximo passo, podem ser eliminados com a urina ou reabsorvidos ativa ou
passivamente, pelo epitélio tubular.

A quantidade de fármaco que entra na luz tubular por filtração, bem como a
velocidade com que ocorre este processo, depende de sua fração ligada à proteína
plasmática, da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal. Já a secreção
tubular ativa não é afetada pelo teor de ligação a proteínas plasmáticas, é um
transporte mediado por carreadores que apresenta alta velocidade, podendo ser
saturável. Muitas substâncias de caráter ácido são transportadas por um sistema
que secreta substâncias de ocorrência natural, como o ácido úrico; Já as bases
orgânicas, são transportadas por um outro sistema que secreta bases endógenas
como a histamina; assim pode ocorrer competição entre ácidos ou entre bases
orgânicas pelo sítio de ligação de seu carreador; por exemplo a probenicida retarda
a excreção urinária da benzilpenicilina, o que aumenta sua vida média no
organismo e consequentemente a duração de seu efeito farmacológico. Ambos os
sistemas de transporte podem ser bidirecionais, entretanto, o transporte de
substâncias exógenas é predominantemente secretor.

A reabsorção tubular renal de ácidos e bases fracas em suas formas não


ionizadas (lipossolúveis), se processa por difusão passiva a nível dos túbulos
proximal e distal, sendo potencialmente bidirecional; porém como a água é
progressivamente abstraída do lúmen tubular ao longo do néfron, o aumento da
concentração intralumial do fármaco cria um gradiente de concentração para
retrodifusão. Este mecanismo é influenciado pelas propriedades físico-químicas do
fármaco e pH urinário. Ácidos orgânicos fracos, por não se dissociarem em pH
ácido, são reabsorvidos; podemos acelerar sua excreção alcalinizando a urina, o
que converte-os em formas ionizadas não livremente difusíveis. A alcalinização da
urina teria efeito oposto na excreção de bases fracas. Estes artifícios podem ser
utilizados, como já comentado, em casos de intoxicação.

Fatores fisiológicos ou patológicos que aterem a função renal, influenciam


decisivamente a excreção de fármacos por esta via. Em presença de insuficiência
renal, fármacos e metabólitos ativos excretados fundamentalmente pelo rim podem
acumular-se, ocasionando efeitos tóxicos. Para evitar tal ocorrência, são
necessários ajustes nos esquemas terapêuticos. O fator idade figura entre os
fatores fisiológicos, como um dos principais interferentes na excreção renal de
fármacos. Em recém-nascidos e prematuros, a filtração glomerular e o fluxo
plasmático renal são aproximadamente 30 a 40% inferiores aos dos adultos,
somente aproximando-se a estes aos três meses de idade, logo a cinética dos
fármacos nestas crianças será totalmente diferenciada, devendo ser levada em
conta nos regimes terapêuticos de substâncias administradas no período pós-natal.

• Depuração ("Clearance")

Clearance é um termo inglês usado universalmente para indicar a remoção


completa de determinada substância de um volume específico de sangue na
unidade de tempo. Depuração, é o termo em português que mais se aproxima do
sentido do termo inglês.

No nível mais simples, a depuração de um fármaco do organismo pode ser


compreendida como a taxa de eliminação por todas as vias, normalizada para a
concentração do fármaco (C) em um líquido biológico:

Depuração = Taxa de eliminação/C


Os princípios de depuração dos fármacos são semelhantes àqueles da fisiologia
renal, onde, por exemplo a depuração da creatinina é definida como a taxa de
eliminação da creatinina na urina em relação à sua concentração no plasma.

É importante notar que a depuração não indica a quantidade do fármaco que está
sendo removida, mas, em vez disso, o volume do líquido biológico, como o sangue
ou o plasma, do qual fármaco teria sido totalmente removido. O clearance é
expresso em volume por unidade de tempo (ml/min ou L/h).

A depuração por vários órgãos de eliminação é aditiva. A eliminação de um fármaco


pode ser o resultado de processos que ocorrem no rim, fígado e outros órgãos. A
divisão da taxa de eliminação por cada órgão pela concentração plasmática do
fármaco, por exemplo, fornece as respectivas depurações em cada um destes
órgãos; estas quando somadas representam a depuração sistêmica total.

Cl Total = Cl renal + Cl hepático + Cl outros*

*Refere-se a vias de excreção como lágrimas, saliva suor e fezes

Quando o fármaco é parcial ou totalmente excretado pelos rins sem sofrer


alterações, o clearance renal pode ser calculado dividindo-se a velocidade de
excreção urinária(mg/min) pela sua concentração sangüínea(mg/ml). O clearance
de creatinina é um índice da função renal porque esta substância endógena sofre
filtração glomerular completa e sua secreção e reabsorção tubulares são mínimas;
desta forma pode também ser utilizado na avaliação do clearance renal de
fármacos.

III. Biodisponibilidade de fármacos


início

O tema biodisponibilidade de fármacos merece destaque especial em nosso


estudo, tendo em vista que, segundo Lei n0 9.787 de 10/02/99 e Resolução n0 391
de 09/08/99 (publicada no Diário oficial da União(DOU) de 10/08/99 e que
regulamenta a referida lei), a implantação do uso de medicamentos genéricos em
nosso país é "prioridade política de medicamentos do Ministério da Saúde" e, tendo
também em conta, a necessidade de assegurar a qualidade, eficácia e segurança
destes medicamentos, garantindo sua intercambialidade com o medicamento
referência.

A biofarmácia, como já exposto, é uma disciplina voltada à determinação da


variabilidade da ação farmacológica como conseqüência dos aspectos ligados à
formulação e processo tecnológico dos medicamentos; ela não se ocupa da
atividade do fármaco em si, mas do modo com que ele é introduzido no organismo.
Seu objetivo final é de escolher as condições de administração em função da
disponibilidade fisiológica da substância ativa, uma vez que, sua atividade
farmacológica depende principalmente da quantidade do fármaco disponível para
absorção e para atingir seu sítio receptor. Em suma, a principal função da
biofarmácia é a determinação, interpretação e modulação da disponibilidade
biológica (biodisponibilidade) dos medicamentos, objetivando a melhor forma
farmacêutica para efeito terapêutico máximo.

A biodisponibilidade, é uma característica do medicamento administrado à um


sistema biológico intacto e indica, simultaneamente, segundo que cinética e
segundo que proporção um fármaco alcança a circulação geral a partir da dose
contida no medicamento administrado. A partir deste conceito, podemos observar
que a biodisponibilidade compreende dois aspectos distintos e
importantíssimos: velocidade e intensidade. O estudo da biodisponibilidade,
portanto, consiste em uma avaliação das características quantitativas e cinéticas de
um medicamento administrado a um organismo concreto, excluindo a utilização de
estudos in vitro.

A noção de disponibilidade da substância ativa a partir de um medicamento nasceu


da observação de não-eqüivalência terapêutica entre formulações contendo o
mesmo fármaco, em um mesmo teor e forma farmacêutica, até então consideradas
substituíveis. Vários incidentes (ineficácia) ou acidentes (toxicidade) foram a causa
desta observação.

Em 1968-69, apareceram vários comunicados a respeito de uma epidemia de


intoxicação por anticonvulsivantes em epilépticos australianos. O surto foi
investigado em Brisbane, onde todos os pacientes afetados estavam tomando um
medicamento à base de fenitoína e nos quais a redução da dose aboliu os sintomas.
Observou-se que o excipiente nas cápsulas de fenitoína implicadas havia sido
mudado de sulfato de cálcio para lactose alguns meses antes do surto, e que tal
mudança podia resultar numa biodisponibilidade alterada do fármaco e,
consequentemente, em toxicidade.

Em 1971, pesquisadores filandeses mostraram que os níveis sangüíneos de


digoxina, resultantes da administração contínua de dois preparados comerciais
eram pronunciadamente diferentes, com as disparidades sendo suficiente para
intoxicar alguns pacientes, supostamente recebendo uma quantidade da preparação
com maior biodisponibilidade, equivalente a uma dose anteriormente demonstrada
como suficiente para a manutenção. Aproximadamente na mesma época, uma
mudança aparentemente pequena no processo de fabricação do Lanoxin
(preparação de digoxina feita na Inglaterra pela Wellcome) resultou em perda de
potência conseqüente à baixa biodisponibilidade. Essas alterações chamaram a
atenção para a não equivalência dos comprimidos de digoxina disponíveis no Reino
Unido e alertaram os médicos para a toxicidade potencial do tratamento com
diferentes formulações de digoxina. Sabe-se hoje, que as marcas de digoxina
variam pronunciadamente entre si e, até mesmo, de um lote para o outro quando
da mesma fabricação.

Com os exemplos supracitados, percebemos que a origem dos estudos de


biodisponibilidade, deu-se a partir de relatos de problemas de ineficácia ou
toxicidade com o uso de determinados medicamentos que, até então, eram tidos
como substituíveis. Desde então, estudos no sentido de garantir ao paciente
eficácia terapêutica vem sendo amplamente realizados a nível mundial. Em nosso
país, nos últimos dois anos, trabalhos tem sido efetivamente realizados pelo
Governo Federal neste sentido, através de seus órgãos competentes como a
agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVS); bem como no sentido de garantir
ao paciente um menor custo do medicamento.

Alguns conceitos básicos, importantes para compreensão dos estudos de


biodisponibilidade, são freqüentemente confundidos ou trocados e, por isto, devem
aqui ser esclarecidos; segundo Resolução n0 391 de 09/08/99:

• Equivalentes farmacêuticos - São medicamentos contendo a mesma


substância ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica. Devem
cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia
Brasileira e, na ausência destas, com a de outros códicos autorizados pela
legislação.
• Alternativas farmacêuticas - São medicamentos contendo a mesma
substância ativa ou seu precursor, mas não necessariamente na mesma
quantidade ou forma farmacêutica. Devem cumprir com as mesmas
especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas,
com a de outros códicos autorizados pela legislação. Ex. fenacetina e
paracetamol.

• Medicamentos bioequivalentes - Medicamentos equivalentes


farmacêuticos ou alternativas farmacêuticos, que ao serem administrados na
mesma dose molar e condições experimentais, não demonstram diferenças
estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade.

• Medicamento similar – aquele que contém o mesmo ou os mesmos


princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via
de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou
diagnóstica do medicamento de referência registrado no órgão federal
responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em
características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,
embalagem, rotulagem, excipientes ou veículos, devendo sempre ser
identificado por nome comercial ou marca.
• Medicamento inovador – medicamento apresentando em sua composição
ao menos um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já
extinta, por parte da empresa responsável pelo seu desenvolvimento e
introdução no mercado no país de origem, e disponível no mercado nacional.
• Medicamento de referência – medicamento inovador registrado no órgão
federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja
eficácia, segurança e qualidade foram comprovados cientificamente junto ao
órgão federal competente, por ocasião do registro.
• Medicamento genérico – medicamento similar a um produto de referência
ou inovador, que pretende ser com este intercambiável, geralmente
produzido após a expiração ou renuncia da proteção patentária ou de outros
direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade
e designado pela denominação comum brasileira (DCB) (denominação do
fármaco aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária)
ou, na sua ausência, pela denominação comum internacional (DCI)
(denominação do fármaco recomendada pela Organização Mundial de
Saúde).

Existe hoje, prova indubitável de que a biodisponibilidade de diferentes produtos


farmacêuticos varia de maneira significativa e a lista de medicamentos para as
quais isso vem sendo demonstrado, aumenta a cada ano. É importante distinguir
entre bioinequivalência, uma diferença estatisticamente significativa na
biodisponibilidade, e inequivalência terapêutica, uma diferença clinicamente
significativa na biodisponibilidade. A freqüência com que ocorre a bioinequivalência,
apesar de não conhecida, provavelmente é muito comum. A inequivalência
terapêutica, por sua vez, é nitidamente menos comum e o grau de diferença na
biodisponibilidade que precisa existir para que se manifestem conseqüências
terapêuticas irá variar com o fármaco. Grandes diferenças de biodisponibilidade
serão sempre significativas. Diferenças pequenas provavelmente terão
conseqüências para fármaco com uma curva de dose e resposta íngreme ou um
índice terapêutico pequeno.

Problemas de bioineqüivalência têm sido observados entre vários produtos, o que


justifica a importância dos estudos comparativos de diferentes preparações quanto
à biodisponibilidade, denominados estudos de bioequivalência, no intuito de
garantir ao paciente equivalência terapêutica entre os diferentes medicamentos
comercializados principalmente, em terapias de risco, onde as substituições entre
formulações podem resultar em falhas graves.

Em geral os estudos de biodisponibilidade atendem a diferentes objetivos :

1 – Realizar estudos de bioequivalência

2 – Avaliar medicamentos que contem novas substâncias ativas em terapêutica

3 – Avaliar novas formulações contendo substâncias ativas já conhecidas

4 – Determinar as alterações no perfil de absorção causadas por formas

farmacêuticas de liberação controlada, em relação às formulações normais

5 – Avaliar medicamentos com vários fármacos

6 – Avaliar mudanças na formulação

7 – Orientar mudanças de posologia /esquema terapêutico

3.1. Avaliação de biodisponibilidade e bioequivalência

Os estudos de biodisponibilidade e bioeqüivalência devem ser realizados em


humanos, voluntários, adultos, sadios e em condições padronizadas. O emprego de
pacientes, poderia acarretar variações na biodisponibilidade e eliminação devido às
doenças, bem como risco de interações medicamentosas, nos casos de
administrações concomitantes. Em geral, doses únicas dos produtos são analisadas,
com o objetivo de avaliar o desempenho das mesmas nas condições padronizadas;
raramente a biodisponibilidade é avaliada em esquemas de doses múltiplas.

Os sujeitos devem ser selecionados com base em exame médico satisfatório, tendo
funções hepáticas e renais normais. A idade deve ser mantida na faixa de 18 a 50
anos reduzindo, assim, respostas anômalas idade-dependentes. Mesmo assim,
variações intra e inter sujeitos comumente ocorrem.

O número de voluntários para os estudos de biodisponibilidade, segundo Resolução


n0 391 de 09/08/99 é de no mínimo 12, do sexo masculino (exceto para os casos
em que o medicamento seja indicado apenas para mulheres); Já para os estudos
de bioequivalência o número mínimo de voluntários sadios previsto é de 24, não
sendo feita exigência de sexo porém, quando ambos são usados o número de
homens e mulheres deverá ser igual. Em qualquer dos casos, os voluntários devem
dar seu consentimento à realização do trabalho, após terem sido conscientizados ou
informados das reais condições do mesmo.

O peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 10% do peso considerado


normal para homens e mulheres levando-se em consideração a altura e a estrutura
física. Não fumantes são preferidos e a ingestão de álcool deve ser proibida.

A padronização das atividades dos voluntários durante o período de realização dos


experimentos também é de crucial importância. Jejum de 10-12 horas deve ser
feito antes da administração do produto e as refeições, após a administração e
durante o período de coleta das amostras, devem ser padronizadas. Outros
fármacos não devem ser administrados em paralelo e, de preferência, o voluntário
não deve ter tomado outra medicação no período de uma semana antes da
realização do experimento, evitando, assim, alguma interação do tipo indução
enzimática, competição por proteínas plasmáticas, dentre outras.

O plano experimental inclui, necessariamente, o desenho do experimento, que deve


identificar e isolar as fontes de variação dos dados em estudo que podem ser:
variações entre sujeitos e intra sujeitos, em diferentes períodos do trabalho; efeito
dos períodos de administração, causado pela ação residual dos tratamentos;
variabilidade do tratamento ou do próprio produto por diferentes doses ou
formulações; erro residual ou experimental, que inclui qualquer fonte de variação
que não tenha sido identificada, tal como erro no método de análise.

O estudo de bioequivalência é do tipo aberto, aleatório, cruzado, onde os


voluntários recebem os medicamentos teste e referência em ocasiões separadas
(períodos); o número de períodos e de seqüências do estudo será determinado em
função do número de medicamentos em análise, de forma a assegurar a validade
estatística. O intervalo entre os períodos deve ser de, no mínimo, cinco meias-vida
de eliminação do fármaco ou seu metabólito, quando o mesmo for ativo. O desenho
experimental mais comumente utilizado e citado como apropriado para avaliação de
bioeqüivalência entre formulações é o tipo "cross-over". Delineamentos, onde todos
os sujeitos recebem cada produto, denominam-se "cross-over" completo, sendo seu
objetivo o de que cada indivíduo funcione como seu próprio controle, com base no
fato de que a variação intra-sujeitos é bem menor que a inter sujeitos.

Em estudos de biodisponibilidade, após o planejamento e delineamento do


experimento, os indivíduos recebem as formulações em horário e condições pré-
determinadas e são submetidos a coletas de sangue, fluido biológico normalmente
utilizado para quantificação das concentrações das substâncias ativas em questão.
O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou
superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco ou do metabólito
quando o mesmo for ativo. Em estudos de doses simples, um número suficiente de
amostras deve ser coletado para descrever, adequadamente, as fases críticas da
curva de concentração x tempo: absorção, permitindo, assim, comparação
qualitativa da velocidade da disponibilidade; tempo em que ocorre o pico de
concentração máxima; declínio da concentração na fase de eliminação. Para evitar
problemas de interações entre as próprias formulações testadas, em geral
intervalos de uma semana são respeitados entre uma administração e outra.

O projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento dos


voluntários devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)
credenciado no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho
Nacional de Saúde do Ministério da Saúde (MS).

O sangue, plasma ou soro, como já mencionado, é o fluido biológico de escolha


para quantificação do fármaco ou metabólito ativo nos estudos de
biodisponibilidade e bioequivalência. Dados urinários também podem ser utilizados,
no entanto, os métodos de avaliação, através de dados de excreção urinária, estão
sujeitos a maior variação e erro em relação aos que empregam técnicas de análise
no sangue; devem ser utilizados para estudos de fármacos extensamente
eliminados pela urina na forma não metabolizada e o período aconselhado de coleta
de amostras é de, pelo menos, sete meias vidas biológicas do fármaco.

Assim, o melhor caminho para avaliar a biodisponibilidade de um fármaco é


a medida de seus níveis sangüíneos. Nestes estudos, sempre que possível faz-se
referência aos níveis plasmáticos resultantes da administração intravenosa do
fármaco, já que esta via apresenta biodisponibilidade de 100%. Caso a
administração não seja possível, a preparação referencial pode ser uma solução
administrada por via oral ou outra preparação do fármaco de comprovada
eficiência.

Uma vez obtidos os dados dos teores do fármaco na circulação, curvas de de


concentração sangüínea vs tempo são traçadas e parâmetros farmacocinéticos
extraídos das mesmas para determinação da biodisponibilidade e/ou
bioequivalência. Três parâmetros que descrevem a curva de nível sangüíneo são
considerados importantes nestes estudos.

• Concentração plasmática máxima (Cmáx)

Este parâmetro representa a maior concentração sangüínea alcançada pelo fármaco


após administração oral, sendo, por isso, diretamente proporcional à absorção.
Desta forma, depende diretamente da extensão e velocidade de absorção, porém,
também da velocidade de eliminação, uma vez que esta inicia-se assim que o
fármaco é introduzido no organismo. Esta medida não deve ser avaliada por si só,
pois pode conduzir a conclusões errôneas.

Para efeito terapêutico ótimo e seguro, este parâmetro deve estar posicionado, na
curva de concentração. sangüínea X tempo, entre a concentração mínima
efetiva(CME) e a concentração máxima tolerada (CMT) (Figura 5).

• Tempo para alcançar a concentração máxima no plasma (Tmáx)

Este parâmetro tem íntima relação com a velocidade de absorção do fármaco e


pode ser usado como simples medida desta. É alcançado quando a velocidade de
entrada do fármaco na circulação é excedida pelas velocidades de eliminação e
distribuição; absorção não pode, portanto, ser considerada completa neste estágio.

• Área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo(ASC)

Representa a quantidade total de fármaco absorvido. Para fármacos administrados


cronicamente, é um parâmetro mais crítico que a velocidade de absorção. É
considerado o mais importante parâmetro na avaliação da biodisponibilidade, sendo
expressado em quantidade/volume x tempo (m g/mL x h) e pode ser considerado
representativo da quantidade total de fármaco absorvido após administração de
uma só dose desta substância ativa.

ASC é proporcional à quantidade de fármaco que entra na circulação sistêmica e


independe da velocidade. Matematicamente, é obtida por cálculo através do
método da regra trapezoidal .

Duas formulações são consideradas bioeqüivalentes quando liberam a


substância ativa e esta alcança a circulação geral com a mesma extensão e
velocidade relativa, ou seja, os perfis de níveis sangüíneos do fármaco, obtidos
destas formulações, são "superponíveis" dentro de limites razoáveis; normalmente
20% é o valor de diferença aceito na comparação dos três parâmetros
farmacocinéticos. A Resolução n0 391 de 09/08/99 determina que além dos três
parâmetros acima descritos também devem ser determinados a depuração, o
volume aparente de distribuição e a meia-vida de eliminação, embora não haja
necessidade de tratamento estatísico para estes. Já para comparação dos
parâmetros farmacocinéticos Cmáx., Tmáx. e ASC, em estudos de bioequivalência é
proposto:
• Realizar análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos
Cmáx. e ASC, para avaliar os efeitos de seqüência (grupo) de voluntários,
de período e de tratamento. Nos estudos que empregam dose única (DU)
dos medicamentos teste e referência, a ANOVA é geralmente realizada com
os dados destes parâmetros transformados logaritmicamente, pois a
distribuição dos dados transformados, aproxima-se mais a uma distribuição
normal em relação aos dados não transformados.

• Empregar para análise de ASC e Cmáx., dois testes t unicaudais, com nível
de significância de m = 0,05, construindo-se um intervalo de confiança (IC)
de 90% para a razão entre as medidas dos valores obtidos com os
medicamentos teste e referência, para um destes parâmetros, utilizando-se
dados transformados logaritmicamente. Tmáx. será analisado como
diferença individual: teste-referência, construindo-se um intervalo de
confiança (IC) de 90%, utilizando-se teste não paramétrico.
• Dois medicamentos serão considerados bioequivalentes quando IC de 90%
para a razão entre as médias de ASC e Cmáx. estiver compreendido entre
80 e 125%. Outros limites de IC de 90% poderão ser aceitos mediante
justificativas científicas. Quando clinicamente relevante Tmáx. também
deverá ser considerado.

Na avaliação de biodisponibilidade de um fármaco, também o


parâmetro biodisponibilidade absoluta (F) deverá ser determinado, o qual
corresponde à fração da dose administrada do fármaco efetivamente absorvido. É
calculada através da relação entre a área sob a curva (ASC) obtida após a
administração do medicamento teste (Te), por via extravascular e a ASC obtida
após administração do medicamento de referência (R), por via intravenosa. Caso a
administração intravenosa não seja possível, pode-se empregar uma solução
contendo o fármaco administrada por via oral. O cálculo de F pode ser assim
realizado:

F(%) = ASC (Te) x Dose (R) x 100

ASC (R) Dose (Te)

Por sua vez, na avaliação de bioequivalência entre duas formulações


a biodsponibilidade relativa (Frel ) pode ser um parâmetro auxiliar e pode ser
calculado por:

%Frel = ASC (Te) x 100

ASC (R)

Relativa à mesma dose e via de administração

Como já referido, a biodisponibilidade é conseqüência precípua da formulação


farmacêutica utilizada e, consequentemente, da fase farmacêutica do estudo da
resposta terapêutica. No entanto, além dela diferentes circunstâncias como
patologias, a presença de alimentos para fármacos administrados por via oral ou
outros medicamentos administrados concomitantemente, são fatores que podem
interferir diretamente na absorção de fármacos (como anteriormente descrito) e,
consequentemente, em sua biodisponibilidade.

Didaticamente pode-se classificar os fatores que influem na


biodisponibilidade de medicamentos em: farmacêuticos, fisiopatológicos e
genéticos.
Os fatores farmacêuticos, objeto de estudo da biofarmácia, estão
particularmente relacionados com as formas farmacêuticas de administração,
dentre os quais merecem destaque as características das matérias primas (ativas
ou não), as formulações e os processos tecnológicos.

Os fatores fisiológicos estão relacionados com o peso corpóreo, idade, velocidade


de esvaziamento gástrico, velocidade de fluxo sangüíneo, estado de nutrição,
gravidez e outros; muitos deles discutidos no tópico sobre absorção de fármacos.
Alterações biológicas derivadas de estados patológicos podem também interferir
de forma significativa na biodisponibilidade de medicamentos, muito
particularmente daqueles relacionados com doenças cardíacas e hepáticas.

Já os fatores genéticos, estão relacionados com diferenças bioquímicas


características de grupos étnicos, que se distinguem de estados patológicos, as
quais, no entanto, podem promover significativas alterações na biodisponibilidade
de medicamentos.

IV - Modelos Farmacocinéticos
início

Os fármacos dentro do organismo encontram-se em um estado dinâmico. Em um


sistema biológico os movimentos dos fármacos, freqüentemente, ocorrem
simultaneamente e com o objetivo de descrever este complexo sistema biológico,
suposições simplificadas destes movimentos são realizados. Uma hipótese ou
modelo é concebida usando termos matemáticos, os quais são um meio conciso de
expressar ralações quantitativas. Vários modelos matemáticos podem ser usados
para simular a velocidade ou taxa dos processos de absorção, distribuição e
eliminação, sendo denominados, modelos farmacocinéticos. Estes modelos,
possibilitam o desenvolvimento de equações para descrever concentrações do
fármaco no organismo em função do tempo, as quais permitem caracterizar com
reprodutibilidade o ambiente e o destino de um fármaco no sistema biológico, após
sua administração por uma determinada via de administração e forma
farmacêutica.

Os parâmetros farmacocinéticos como Vd, t1/2 e clearance, são determinados


experimentalmente a partir de curvas de concentração (variável dependente) em
função do tempo (variável independente). Porém, para interpretação destas curvas
e obtenção dos parâmetros, um modelo farmacocinético é estimado e testado
quanto a validade a partir destas; e uma vez validado os parâmetros
farmacocinéticos são obtidos. Programas computacionais podem ser usados para
estimar parâmetros a partir de modelos farmacocinéticos complexos. Devemos
sempre lembrar que na verdade, como acabamos de ver, os parâmetros
farmacocinéticos são adaptados de modelos e, por isto, são sujeitos a erros de
estimativa que podem variar com as concentrações obtidas, técnicas analíticas de
dosagens e metodologias utilizadas na interpretação dos dados.

Em geral, modelos farmacocinéticos podem ser utilizados para:

• Predizer os níveis do fármaco no plasma, tecidos e urina


• Calcular o melhor regime de dosagem para cada paciente individualmente
• Estimar uma possível acúmulo do fármaco e/ou metabólitos
• Correlacionar concentrações do fármaco com atividade farmacológica ou
tóxica
• Avaliar diferenças na velocidade e extensão da biodisponibilidade entre
formulações (bioequivalência)
• Descrever como alterações fisiológicas ou patológicas afetam os processos
farmacocinéticos de absorção, distribuição e eliminação do fármaco
• Esclarecer interações entre fármacos

Como os modelos farmacocinéticos são uma hipótese, uma suposição


simplificada, a qual descreve sistemas biológicos em termos matemáticos, um certo
grau de precaução é necessário na aplicação destes modelos para predizer a ação
de um fármaco. Na prática, o modelo deve ser testado experimentalmente em uma
variedade de condições de estudo. Usualmente, o modelo farmacocinético mais
simples é testado. Critérios estatísticos tal como o uso de somatório dos quadrados
dos desvios entre dados experimentais e os valores calculados obtidos dos
modelos, são usados para determinar o quanto o modelo se adapta aos dados. Se o
modelo não se adapta precisamente às observações experimentais, um novo
modelo (hipótese) mais complexo pode ser proposto e subseqüentemente testado.

• Modelos compartimentais

Como já foi dito, o conceito de compartimento é fundamental em farmacocinética.


Ele representa uma maneira simplificada mas extremamente útil na abordagem da
compreensão dos processos de distribuição dos medicamentos no organismo
humano. O corpo pode ser representado como uma série, ou sistemas, de
compartimentos que comunicam-se reversivelmente entre si. Um compartimento
não é uma região anatômica ou fisiológica real, mas é considerada como um tecido
ou grupo de tecidos que devem possuir fluxo sangüíneo e afinidade pelo fármaco
similares. Dentro de cada compartimento considera-se que o fármaco distribua-se
uniformemente; a mistura do fármaco dentro do compartimento é rápida e
homogênea, tanto que sua concentração é representada como uma concentração
média e cada molécula do fármaco possui igual probabilidade de sair do
compartimento. Modelos compartimentais são baseados em hipóteses lineares
usando equações diferenciais e, embora os compartimentos farmacocinéticos não
corresponda a nenhuma das entidades anatômicas atuais, o compartimento,
todavia, apresenta dimensões numéricas de volume (ml, litro) como se fossem um
volume real.

Conceitualmente, fármacos movem-se para dentro e para fora dos


compartimentos.Velocidades constantes são usadas para representar a
velocidade total do processo de entrada e saída do fármaco do compartimento. O
modelo é um sistema aberto desde que o fármaco possa ser eliminado deste
sistema.

O emprego de modelos compartimentais em farmacocinética leva, geralmente,


implícita asuposição de que os processos que se estudam, ou o fluxo dos
fármacos até o compartimento, se desenvolvem segundo cinética de primeira
ordem. Por exemplo, o resumo dos processos que retiram medicamentos do
organismo irreversivelmente, pode caracterizar-se por uma constante de velocidade
de eliminação de primeira ordem cinética, que compreenderia a excreção urinária, a
biotransformação e outros processos que contribuem na retirada do fármaco do
organismo.

A cinética de primeira ordem implica que a velocidade na qual se produz um


processo é proporcional à quantidade ou concentração do fármaco existente
no compartimento no qual se desenvolve. Assim, se é grande a quantidade de
medicamento no organismo também é, ou será, alta a velocidade de eliminação.
Por outro lado, a eliminação diminuirá proporcionalmente com a redução da
quantidade ou concentração.
Também a transferência do medicamento de um compartimento a outro pode
obedecer cinética de primeira ordem e o mesmo ocorre com a maioria dos
processos que os fármacos experimentam no organismo. Em geral, alguns deles
não são estritamente de primeira ordem, como por exemplo a biotransformação a
secreção tubular ou a transferência através de uma membrana quando processos
ativos estão envolvidos. Estes podem obedecer à uma cinética mais complexa, por
exemplo a processos enzimáticos regidos pela equação de Michaelis-Menten. No
entanto, as concentrações de fármaco com as quais normalmente se trabalha em
farmacocinética (terapêuticas), aparecem na maioria das vezes como de primeira
ordem.

Assim, podemos dizer que os processos farmacocinéticos correspondem a uma


cinética linear. Uma conseqüência desta linearidade é o fato de que a área sob a
curva (ASC) de concentração plasmática vs tempo, após injeção por via
intravenosa, é uma função linear da dose administrada.

Os modelos compartimentais consistem de um ou mais


compartimentos periféricos conectados à um compartimento central. O
compartimento central é representado pelo plasma e tecidos altamente
perfundidos. Assim, quando uma dose intravenosa do fármaco é administrada, ela
entra diretamente no compartimento central e também é deste compartimento que
ocorre sua eliminação, uma vez que é no compartimento central que se encontra os
órgãos envolvidos na eliminação, primariamente rins e fígado, tecidos altamente
perfundidos.

Modelos de um dois ou mais compartimentos são descritos e, normalmente,


representados (desenhados) esquematicamente por caixas reservatórios. Esta
representação nos permite uma representação visual da velocidade do processo,
identificar quantas constantes farmacocinéticas serão necessárias para descrevê-lo
adequadamente e, o mais importante, extração de equações diferenciais para
descrever alterações na concentração do fármaco em cada compartimento. A figura
6 apresenta alguns destes modelos, a partir dos quais são deduzidas equações
matemáticas apropriadas para descrevê-los, bem como avaliar os parâmetros
farmacocinéticos deles originados.

• Modelo aberto de um compartimento

É o modelo compartimental mais simples e pode representar fármacos que após


administração, se distribuem através da via circulatória para todos os tecidos e se
equilibra rapidamente em todo o organismo. Esta administração pode ser na forma
de injeção intravenosa rápida (IV bolus), através da qual toda a dose do fármaco
entra imediatamente no organismo e, portanto, a velocidade de absorção é
negligenciada (não é levada em conta) nos cálculos; ou ainda por via extravenosa
(VEV), onde a etapa de absorção deve ser considerada. No entanto, em nosso
curso visando alcançar um entendimento básico da importância da aplicabilidade
deste modelo, simplificaremos nosso trabalho, levando sempre em conta em nosso
exemplo a VIV.

O modelo de monocompartimental, descreve muitas vezes adequadamente as


alterações sofridas ao longo do tempo, na concentração plasmática ou na excreção
urinária de fármacos que após a administração, se distribuem rapidamente entre o
plasma e os tecidos. Admitir a existência de tal modelo não implica,
necessariamente presumir que as concentrações plasmática e tissular do fármaco
sejam as mesmas, porém é essencial que as alterações que ocorrem no plasma
reflitam aquelas nos níveis tissulares do fármaco, ou seja que exista uma relação
constante entre estas duas variáveis.
Como já discutimos nos modelos compartimentais presume-se que a o movimento
do fármaco através destes siga a chamada cinética de primeira ordem, significando
que a velocidade do processo seja proporcional à quantidade de fármaco presente.
Assim, para descrever a eliminação do fármaco de um compartimento é
conveniente usar os métodos de cálculo diferencial e integral. Assim, a velocidade
de alteração (dC/dt) na quantidade de fármaco presente no organismo (X) pode ser
expressa por:

-dX/dt µ X sendo dX/dt = -kX (Equação 1)

onde, k = constante de velocidade de eliminação de


primeira ordem

t = tempo

Equações diferenciais deste tipo são conhecidas como lineares (a variável


dependente C só aparece em sua primeira potência) e homogêneas (C aparece
apenas uma vez em cada termo). Portanto, processos de primeira ordem originam
cinéticas lineares e uma conseqüência importante disto, é que a área total sob a
curva que relaciona a concentração plasmática com o tempo (ASC), após
administração intarvenosa, é uma função linear da dose administrada (dobrando-se
a dose e mantendo-se iguais outros fatores, ASC também será duplicada).

Através da integração entre os limites de tempo zero (inicial) e t da equação 1,


podemos obter a equação 2, abaixo, a qual nos permite obter valores
de concentração (C) para qualquer momento t .

–kt
Xt = Xo e (Equação 2)

Onde, X0 = concentração

Xt = concentração a um tempo determinado

A equação 2, enuncia que a quantidade de fármaco no organismo diminui ao longo


do tempo de forma exponencial (como a água escoa de uma banheira) e, o
processo é chamado declínio exponencial porque a variável t está no expoente.

Como sabemos o modelo de um compartimento admite haver uma relação


constante entre a concentração do fármaco no plasma e a quantidade deste no
organismo, isto é:

X = VdC (equação 3)

Onde: C = concentração plasmática

Vd o volume de distribuição aparente

Considerando X0 a dose do fármaco administrado, podemos através da equação 3


obter o valor do volume de distribuição (Vd ):

Vd = X0/C0 (equação 4)
Utilizando a equação 3, podemos rescrever a equação 2 em termos de
concentração:

–kt
Ct = C0 e (equação 5)

A equação 5 pode ser também rescrita em temos logarítmicos:

Ln C = ln C0 – kt (equação 6)

E, a equação 6 pode ser convertida em termos logarítmicos comuns(de base 10),


pela divisão por 2,303:

Log C = log C0 – kt/2,303 (equação 7)

Assim, plotando o log de C em função de t, obtém-se um linha reta e log de


C0 pode ser obtido por extrapolação desta até o ponto zero (Figura 7). O coeficiente
angular da reta (inclinação) é –k/2,303 e desta pode-se obter a constante de
velocidade de eliminação do fármaco. Em farmacocinética, freqüentemente, é
usada escala logarítmica para concentrações utilizadas para traçar curvas em
função do tempo, pois através destas podemos trabalhar com maior facilidade
matemática com retas e não curvas exponenciais.

O tempo de meia vida (t1/2), tempo necessário para que a concentração


plasmática do fármaco caia à metade, também pode aqui ser obtido, graficamente
(Figura 7) ou através da substituição na equação 6:

ln C = ln C0 – kt ln C0 - Ln C = kt

Quando, t = t1/2 C = C0/2, assim:


Ln C0/C0/2 = k t1/2 ln 2 = k t1/2 0,693 = k t1/2

t1/2 = 0,693/k (equação 7)

Como o t1/2 pode ser extrapolado diretamente após a construção do gráfico de


concentraçãovs tempo (Figura 7), uma maneira prática de se obter k, é:

K = 0,693/ t1/2 (equação 8)

O clearance total de um fármaco, como sabemos corresponde ao somatório de


todos os clearances que contribuem para sua eliminação do organismo.
Matematicamente, pode ser expresso de diferentes maneiras; por exemplo como a
relação entre dose e a área sob a curva de concentração plasmática vs tempo
(ASC) calculada segundo método dos trapézios:

Cl = Dose/ASC (equação 9)

Esta expressão da equação 9 independe do modelo compartimental farmacocinético


utilizado, é considerado universal. Porém, no caso específico do modelo de um
compartimento, podemos empregar a equação 10:

Cl = k Vd = 0,693/ t ½ Vd (equação 10)


Podemos visualizar através da equação 9 que, como regra geral o clearance é
inversamente proporcional ao tempo de meia vida e diretamente proporcional ao
volume de distribuição.

Em clínica normalmente somente o clearance total e o renal são determinados e a


diferença entre eles é considerada o clearance não renal ou extra renal. Muitas
vezes, o clearance extra renal corresponde, principalmente, à eliminação por
processos de biotransformação no fígado.

Modelos multicompartimentais

Estes modelos são necessários para explicar a observação de que após uma rápida
administração IV a curva de nível plasmático vs tempo não declina linearmente
como uma única velocidade de primeira ordem. Em um modelo
multicompartimental o fármaco se distribui a várias velocidades dentro de
diferentes grupos de tecidos. Aqueles que apresentam elevado fluxo sangüíneo
podem equilibrar-se com o compartimento plasmático, assim somado ao sangue
compõem o compartimento central. Enquanto esta distribuição inicial do fármaco
é efetuada, o fármaco é liberado para um ou mais compartimentos
periféricos compostos de grupos de tecidos com menor fluxo sangüíneo e
afinidade pelo fármaco. Esta diferença é que leva à aparência não linear da curva
de concentração sangüínea do fármaco em escala logarítmica vstempo. Após
equilíbrio do fármaco nestes tecidos periféricos a curva reflete, então, eliminação
de primeira ordem do fármaco para fora do organismo.

Com o objetivo de aplicar análise cinética em modelos multicompartimentais,


devemos assumir que a velocidade geral do processo de passagem do fármaco
entre os compartimentos é de primeira ordem. Com base nesta suposição a curva
de nível plasmático por tempo para um fármaco que segue um modelo
multicompartimental é melhor descrito pelo somatório de vários processos com
velocidade de primeira ordem.

• Modelo de dois compartimentos

Apesar extremamente útil para muitos objetivos, o modelo de um compartimento


muitas vezes não se aplica ao perfil do movimento de fármacos pelo organismo. A
maioria destes casos pode ser resolvida aplicando-se um modelo um pouco mais
complexo, porém mais realístico, o de dois compartimentos.

Neste quando o fármaco é introduzido diretamente no compartimento central (VIV)


o nível sangüíneo cai de maneira bifásica. A rápida queda inicial representa a
distribuição do fármaco do compartimento central para o periférico, embora sua
eliminação comece a ocorrer desde que é introduzido no organismo. Num certo
momento, é atingido um "pseudo-equilíbrio" de distribuição entre o central e
compartimento periférico; isto ocorre quando a razão do fármaco entre os
compartimentos se aproxima de um valor constante, mantido durante a segunda
fase, mais lenta do declínio da concentração sangüínea do fármaco, a qual reflete
principalmente sua eliminação. Uma representação teórica destes eventos pode ser
visualizada na Figura 8. Durante essa segunda fase, a perda do fármaco pelo
organismo é descrita por um processo monoexponencial indicativo da
homogeneidade cinética entre os níveis do fármaco em todos os líquidos e tecidos
do organismo (Figura 9).

A descrição de equações matemáticas deste modelo, como era de se esperar,


apresenta maior complexidade e foge dos objetivos de nosso curso seu
detalhamento. No entanto, a bibliografia básica deste material pode ser consultada
para um aprofundamento neste campo.

• Modelos não compartimentais

Como sabemos os modelos compartimentais são uma simplificação do organismo e


por isto deve ser aplicado com cautela. Além disso esses modelos são altamente
dependentes da espécie e, embora tenham muitos usos clínicos, a quantidade de
informações básicas fornecidas, é limitada; isto é especialmente verdadeiro para a
previsão de níveis tissulares. Os modelos compartimentais não levam em conta a
ligação fármaco-proteína, embora possa ser afetado por ela.

Devido à todas as limitações referidas dos modelos compartimentais e visando a


obtenção de dados cada vez mais fidedignos modelos não compartimentais tem
sido desenvolvidos e avaliados.

Estes modelos são anatômica e fisiologicamente realistas e desenvolvidos com base


nos fluxos sangüíneos e volumes reais dos órgãos, levando-se em conta tanto o
fármaco ligado quanto o livre, no sangue ou tecidos. Assim, descrevem mais
realisticamente a disposição do fármaco em cada tecido ou órgão, no entanto, estes
modelos são demasiadamente complexos à nível matemático, perdendo
universalidade.

A principal vantagem destes modelos é a possibilidade de prever o comportamento


farmacocinético de um determinado fármaco no homem, a partir de dados obtidos
em animais e adaptados matematicamente para tal aplicação.

V - Bibliografia
início

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