Anda di halaman 1dari 7

MEKANISME KERJA OBAT ANTIRADANG

Soewarni Mansjoer

Bagian Farmasi
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara

ABSTRAK

Kerusakan atau perubahan yang terjadi pada sel dan jaringan akibat adanya
noksi akan membebaskan berbagai mediator dan substansi radang. Asam arakidonat
mulanya merupakan komponen normal yang disimpan pada sel dalam bentuk
fosfolipida, dibebaskan dari sel penyimpan lipid oleh asil hidrolase sebagai respons
adanya noksi. Asam arakidonat ini kemudian mengalami metabolisme menjadi dua
alur. Alur siklooksigenase yang membebaskan prostaglandin, prostasiklin,
tromboksan; alur lipoksigenase yang membebaskan leukotrien dan berbagai
substansi seperti 5-HPETE, 5-HETE dan sebagainya. Kerja utama kebanyakan
nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) adalah sebagai penghambat sintesis
prostaglandin, sedangkan kerja utama obat antiradang glukokortikoid menghambat
pembebasan asam arakidonat. Selain dari kerja utama masih ada berbagai kerja lain
pada NSAID dan obat antiradang glukokortikoid.

PENDAHULUAN
Radang merupakan mekanisme pertahanan tubuh disebabkan adanya respons
jaringan terhadap pengaruh-pengaruh merusak baik bersifat lokal maupun yang
masuk ke dalam tubuh (Mutschler. 1991; Korolkovas. 1988). Pengaruh-pengaruh
merusak (noksi) dapat berupa noksi fisika, kimia, bakteri. parasit dan sebagainya.
Noksi fisika misalnya suhu tinggi, cahaya, sinar X dan radium, juga termasuk benda-
benda asing yang tertanam pada jaringan atau sebab lain yang menimbulkan
pengaruh merusak. Asam kuat, basa kuat dan racun termasuk noksi kimia. Bakteri
patogen antara lain Streptococcus, Staphylococcus dan Pneumococcus (Boyd, 1971).
Reaksi radang dapat diamati dari gejala-gejala klinis. Di sekitar jaringan
terkena radang terjadi peningkatan panas (kalor), timbul warna kemerah-merahan
(rubor) dan pembengkakan (tumor). Kemungkinan disusul perubahan struktur
jaringan yang dapat menimbulkan kehilangan fungsi (Mutschler, 1991; Korolkovas,
1988).
Tujuan penulisan ini untuk menguraikan mediator dan substansi radang,
proses radang serta mekanisme kerja obat anti radang pada umumnya.

TINJAUAN PUSTAKA

Mediator dan substansi radang


Kerusakan sel akibat adanya noksi akan membebaskan berbagai mediator
atau substansi radang antara lain histamin, bradikinin, kalidin, serotonin,
prostaglandin, leukotrien dan sebagainya. Histamin terdapat pada semua jaringan
juga pada leukosit basofil. Di dalam jaringan, histamin disimpan dalam sel mast dan
dibebaskan sebagai hasil interaksi antigen dengan antibodi IgE pada permukaan sel
mast, berperanan pada reaksi hipersensitif dan alergi. Substans tersebut merupakan
mediator utusan pertama dari sedemikian banyak mediator lain, segera muncul
dalam beberapa detik. Reseptor-reseptor histamin adalah H1 dan H2. Stimulasi pada
kedua reseptor ini menyebabkan vasodilatasi pada arterial dan pembuluh darah

©2003 Digitized by USU digital library 1


koronaria, merendahkan resistensi kapiler dan menurunkan tekanan darah sistemik.
Pada reaksi radang permeabilitas kapiler meningkat karena dibebaskannya histamin
(Mutschler, 1991; Garrison, 1991).
Prazat kalikrein ialah kalikreinogen yang tidak aktif terdapat dalam pankreas,
mukosa usus dan plasma darah. Kalikreinogen diaktivasi oleh faktor Hageman,
melalui penguraian enzimatik dihasilkan kinin aktif yaitu bradikinin dan kalidin,
keduanya autakoid. Sebagai mediator radang bradikinin dan kalidin bereaksi lokal,
menimbulkan rasa sakit, vasodilatasi, meningkatkan permeabilitas kapiler dan
berperan meningkatkan potensi prostaglandin (Mutschler, 1991; Garrison, 1991).
Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-Hf), dalam konsentrasi tinggi terdapat pada
platelet darah, perifer mukosa usus dan di beberapa bagian otak. Salah satu
reseptor 5-Hf yang terdapat pada membran platelet ialah 5-Hf 2, jika distimulasi
akan meningkatkan agrerasi platelet (Garrison, 1991).
Mediator eikosanoid berasal dari dua famili berbeda, dari alur siklooksigenase
dihasilkan prostaglandin dan dari alur lipoksigenase dihasilkan leukotrien, termasuk
semua senyawa yang masih berhubungan dengan keduanya. Sebagai prazat adalah
asam arakidonat. Prostaglandin (PG) sebenarnya bukan sebagai mediator radang,
lebih tepat dikatakan sebagai modulator dari reaksi radang. Sebagai penyebab
radang, PG bekerja lemah, berpotensi kuat setelah berkombinasi dengan mediator
atau substansi lain yang dibebaskan secara lokal, autakoid seperti histamin,
serotonin, PG lain dan leukotrien. Prostaglandin paling sensibel pada reseptor rasa
sakit di daerah perifer. Prostaglandin merupakan vasodilator potensial, dilatasi
terjadi pada arteriol, prekapiler, pembuluh sfingter dan postkapiler venula. Walaupun
PG merupakan vasodilator potensial tetapi bukan sebagai vasodilator universal
(Hirschelmann, 1991; Campbell, 1991). Selain PG dari alur sikooksigenase juga
dihasilkan tromboksan. Tromboksan A2 berkemampuan menginduksi agregasi
platelet maupun reaksi pembebasan platelet (Campbell, 1991).
Dari alur lipoksigenase dihasilkan mediator leukotrien (LT) dan hidroksi asam
lemak. Mediator LTB4 potensial untuk kemotaktik leukosit polimorfonuklir, eosinofil
dan monosit. Pada konsentrasi lebih tinggi LTB4 menstimulasi agregasi leukosit
polimorfonuklir. Mediator LTB4 mengakibatkan hiperalgesia. Efek terhadap
mikrovaskulatur diinduksi oleh LTC4 clan LTD4, beraksi di sepanjang endotel dari
postkapiler venula yang menyebabkan eksudasi plasma. Pada konsentrasi tinggi LTC4
dan LTD4 mempersempit arteriol dan mengurangi eksudasi. Kombinasi LTC4 dan LTD4
merupakan mediator baru, dinamakan slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-
A) yang dapat menyebabkan peradangan, reaksi anafilaksi, reaksi alergi dan asma
(Campbell, 1991).
Platelet-activating factor (PAF) disimpan di dalam sel dalam bentuk prazat.
PAF disintesis oleh platelet, neutrofil, monosit, sel mast, eosinofil dan sel mesangial
ginjal. PAF merupakan stimulator agregasi platelet, agregasi leukosit polimorfonuklir
dan monosit, meningkatkan potensi LT, pembebasan enzim lisosomal dan
superoksida, juga merupakan faktor kemotaktik eosinofil, neutrofil dan monosit
(Campbell, 1991).

Proses Radang
Respons kardiovaskular pada proses radang tergantung dari karakteristik dan
distribusi noksi. Dilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler di sekitar jaringan
yang mengalami pengaruh-pengaruh merusak pada fase akut berlangsung cepat
dimulai 1 sampai 30 menit sejak terjadi perubahan-perubahan pada jaringan dan
berakhir 15 sampai 30 menit dan kadang-kadang sampai 60 menit (lnsel, 1991;
Melmon dan Morreli, 1978; Robins, 1974). Volume darah yang membawa leukosit ke
daerah radang bertambah, dengan gejala klinis di sekitar jaringan berupa rasa panas
dan warna kemerah-merahan (PGE2 dan PGI2). Aliran darah menjadi lebih lambat,

©2003 Digitized by USU digital library 2


leukosit beragregasi di sepanjang dinding pembuluh darah menyebabkan pembuluh
darah kehilangan tekstur. Peningkatan permeabilitas kapiler disebabkan kontraksi
sel-sel endotel sehingga menirnbulkan celah-celah bermembran. Permeabilitas
kapiler ditingkatkan oleh histamin, serotonin, bradikinin, sistim pembekuan dan
komplemen dibawah pengaruh faktor Hageman dan SRS-A. Larutan mediator dapat
mencapai jaringan karena meningkatnya permeabilitas kapiler dengan gejala klinis
berupa udem (Korolkovas, 1988; Boyd, 1971; Robins, 1974).
Fase radang sub-akut berlangsung lambat, mulai dari beberapa jam sampai
beberapa hari misalnya karena pengaruh noksi bakteri. Vasodilatasi dan peningkatan
permeabilitas kapiler masih berlangsung. Karakteristik paling menonjol adalah
infiltrasi fagosit yaitu sel polimorfonuklir dan monosit ke jaringan. Selain itu aliran
darah lambat, pendarahan dan terjadi kerusakan jaringan yang ekstensif. Proses
fagosit mencapai daerah peradangan dinamakan kemotaktik. Migrasi fagosit
diaktivasi oleh salah satu fragmen dari komponen komplemen, untuk leukosit
polimorfonuklir yaitu C3 a. Selain itu LTB4 dan PAF ikut berperanan. Fagosit bergerak
pada permukaan sel endotel, pada ujung depan mengecil dan memanjang sehingga
dapat memasuki antar sel endotel kemudian melarutkan membran (diapedesis).
Fagosit melepaskan diri dari antar sel, masuk ke jaringan dan berakumulasi (Insel,
1991; Melmon clan Morreli, 1978; Roitt, et al, 1985). Fagosit yang mula-mula ke
luar dari dinding pembuluh darah adalah leukosit polimorfonuklir yang menyerang
dan mencerna bakteri dengan cara fagositosis. Disusul datangnya monosit
(makrofag) sebagai petugas pembersih, mencerna leukosit polimorfonuklir dan sel
jaringan yang telah mati akibat toksin bakteri. Pada radang kronik makrofag juga
ikut mencerna bakteri (Boyd, 1971).
Plasma darah setelah melewati dinding pembuluh darah yang permeable
sifatnya berubah disebut limfe radang. Leukosit dan limfe radang secara bersama
membentuk eksudat radang yang menimbulkan pembengkakan pada jaringan. Rasa
sakit disebabkan tertekannya serabut syaraf akibat pembengkakan jaringan. Selain
itu rasa sakit disebabkan bradikinin dan PG. Kerusakan jaringan disebabkan
fagositosis, enzim lisosomal clan radikal oksigen. Deman oleh pirogen endogen yang
dihasilkan adalah karena kerusakan sel (Korolkovas, 1988; Boyd, 1971).

Mekanisme kerja
Asam arakidonat merupakan konstituen diet pada manusia, sebagai salah
satu senyawa yang kehadirannya bersama diet asarn linoleat. Asam arakidonat
sendiri oleh mernbran sel akan diesterifikasikan menjadi bentuk fosfolipid dan
lainnya berupa kompleks lipid. Dalam keadaan bebas tetapi dengan konsentrasi yang
sangat kecil asam ini berada di dalam sel. Pada biosintesis eikosanoid, asarn
arakidonat akan dibebaskan dari sel penyimpan lipid oleh asil hidrolase. Besar
kecilnya pembebasan tergantung dari kebutuhan enzim pensintesis eikosanoid.
Kebutuhan ini ditentukan dari seberapa besar respons yang diberikan terhadap
stimuli penyebab radang (Campbell, 1991).
Asam asetilsalisilat (aspirin) sebagai prototip nonsteroidal anti-inflammatory
drugs (NSAID) merupakan analgetika nonsteroid, non-narkotik (Reynolds, 1982).
Kerja utama asam asetilsaIisilat dan kebanyakan obat antiradang nonsteroid lainnya
sebagai penghambat enzim siklooksigenase yang mengakibatkan penghambatan
sintesis senyawa endoperoksida siklik PGG2 dan PGH2. Kedua senyawa ini
merupakan prazat semua senyawa prostaglandin, dengan demikian sintesis
rostaglandin akan terhenti (Mutschler, 1991; Campbell, 1991), dapat dilihat pada
Gambar-1

©2003 Digitized by USU digital library 3


Asam asetilsalisilat (salisilat) tidak menghambat metabolisme asam
arakidonat melalui alur lipoksigenase. Penghambatan enzim siklooksigenase
kemungkinan akan menambah pembentukan leukotrien pada alur lipoksigenase.
Kemungkinan ini dapat terjadi disebabkan bertambahnya sejumlah asam arakidonat
dari yang seharusnya dibutuhkan enzim lipoksigenase (Mutschler, 1991; Campbell,
1991). Selain sebagai penghambat sintesis prostaglandin dari berbagai model
eksperimen yang telah dicoba kepada manusia untuk tujuan terapeutik, NSAID
ternyata menunjukkan berbagai kerja lain sebagai antiradang (Melmon dan Morreli,
1978).
Enersi yang dihasilkan dari oksidasi makanan disimpan dalam bentuk ikatan
kimia pirofosfat. Hidrolisis ikatan fosfat membebaskan enersi yang dipakai untuk
berfungsinya sel, misalnya pada sintesis protein. Salisilat memecah mata rantai di
antara proses dimana enersi dihasilkan melalui oksidasi dan membentuk coupling
dengan fosfat. Kerja salisilat ini disebut uncoupling oksidatif fosforilasi (Melmon dan
Morreli, 1978). Asarn salisilat dapat mempenetrasi membran sel yang membuat
intrasel menjadi asidosis. merusak sistim enzim dan menimbulkan kerusakan pada
protein sitoplasma. Melalui penggabungan dengan lisil, amin, tiol dan beberapa grup
lain, konsentrasi salisilat yang tinggi berinterferensi dengan reaksi enzimatik yang
esensial pada perkenibangan proses radang (Melmon dan Morreli. 1978). Salisilat
juga dapat menghambat nonspesifik pembebasan mediator kimia yang memberi efek
perifer pada reaksi radang. Pembebasan kinin dihambat melalui aktivasi kalikrein
oleh salisilat (Melmon dan Morreli, 1978).
Pembebasan bahan-bahan lisosomal yang memberi kontribusi pada
peradangan dapat dicegah oleh salisilat dengan menstabilkan membran lisosomal
(Melmon dan Morreli, 1978). Salisilat juga mempengaruhi metabolisme jaringan ikat,
efek ini mungkin termasuk salah satu dari aksi antiradang. Salisilat memberi efek

©2003 Digitized by USU digital library 4


terhadap komposisi, biosintesis atau metabolisme mukopolisakarida jaringan ikat
(Robins, 1974). Demam reumatik ada hubungannya dengan proses imunologi.
Salisilat mampu menekan berbagai reaksi antigen-antibodi, termasuk diantaranya
pengharnbatan produksi antibodi, pengharnbatan agregasi antigen-antibodi dan
penghambatan antigen yang membebaskan histamin. Salisilat juga menginduksi
nonspesifik stabilisasi penneabilitas kapiler selama reaksi imun. Diperlukan
konsentrasi salisilat yang tinggi untuk menghasilkan berbagai efek tersebut (Robins,
1974). Sebagai antiradang, salisilat (asam asetilsalisilat) digunakan pada demam
rematik akut dan rheumatoid artritis (Robins, 1974).
Obat antiradang nonsteroid menurut struktur kimia dengan beberapa
pengecualian dapat dibagi dalarn delapan golongan. (1) Turunan asam salisilat:
asam asetilsalisilat, diflunisal. (2) Turunan pirazolon: fenilbutazon, oksifenbutazon,
antipirin, arninopirin, (3) Turunan para-aminofenol: fenasetin. (4) Indometasin dan
senyawa yang masih berhubungan: indometasin dan sulindak. (5) Turunan asam
propionat: ibuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen, flurbiprofen. (6) Turunan
asam antranilat : asam flufenamat, asam mafenamat. (7) Obat antiradang yang
tidak mempunyai penggolongan tertentu: tolmetin, piroksikam, diklofenak, etodolak,
nebumeton, senyawa emas. (8) Obat pirro (gout), kolkisin, alopurinol (Insel, 1991;
Reynolds, 1982).
Selain sebagai penghambat sintesis prostaglandin, beberapa contoh kerja lain
NSAID adalah sebagai berikut. Fenilbutason (reumatoid artritis, pirai akut, sinovitis,
ankilosing spondilitis dan osteoartritis), mirip asam asetilsalisilat yaitu uncouple
oksidatif fosforilasi, interaksi dengan protein selular, menghambat pembebasan
histamin, menghambat sintesis mukopolisakarida, menstabilkan membran lisosomal
dan mengurangi respons terhadap enzim lisosomal (lnsel, 1991; Melmon dan Morreli,
1978). Indometasin (reumatoid dan beberapa tipe artritis termasuk pirai akut),
menghambat motilitas leukosit polimorfonuklir, uncouple oksidatif fosforilasi dan
menghambat sintesis mukopolisakarida (lnsel, 1991; Melmon clan Morreli, 1978).
Turunan asam propionat (reumatoid artritis, osteoartritis dan ankilosing spondilitis),
beberapa diantaranya dapat menghambat migrasi dan fungsi leukosit, khususnya
naproksen sangat potensial. Ketoprofen dapat menstabilkan membran lisosomal dan
aksi antagonis terhadap bradikinin (lnsel, 1991). Piroksikam (reumatoid artritis,
osteoartritis), menghambat aktiviasi neutrofil (lnsel, 1991). Diklofenak (rheumatoid
artritis, osteoartritis dan ankilosing spondilitis), mengurangi konsentrasi intraselular
asam arakidonat bebas pada leukosit (lnsel, 1991).
NSAID yang khusus bekerja sebagai obat pirai, bukan sebagai penghambat
sintesis prostaglandin. Kolkisin misalnya terutama diduga bekerja sebagai
penghambat fungsi mikrotubule. Kerja lain adalah berinterferensi dengan aktivitas
kalikrein, mencegah pembebasan histarnin in vitro dan menghambat respirasi selular
dan motilitas leukosit polimorfonuklir (Melmon dan Morreli, 1978).
Biosintesis eikosanoid ditingkatkan oleh hormon, autakoid dan beberapa
substansi melalui interaksi reseptor membran plasma yang membentuk coupling
guanin nukleotid dengan protein G pengikat. Pembentukan coupling diaktivasi oleh
fosfolipase C, fosfolipase A2 atau meningkatnya konsentrasi Ca++ di sitosolik yang
dapat mengaktifkan ke dua enzim tersebut. Stimuli fisik dipercaya sebagai penyebab
meningkatkan Ca++ yang berasal dari kerusakan membran sel sehingga
mengakibatkan aktifnya fosfolipase A2. Fosfolipase A2 kemudian menghindrolisis
ikatan sn-2 dari senyawa ester membran fosfolipid dan dibebaskannya asam
arakidonat. Kerja obat antiradang glukokortikoid menghambat enzim fosfolipase A2
secara tidak langsung dengan menginduksi sintesis protein G/lipokortin G (Campbell,
1991). Analog dengan glukokortikoid, asam asetilsalisilat dapat menghambat
fosfolipase C tetapi tidak memberikan hasil yang berarti terhadap pembebasan asam
arakidonat (Hirschelmann, 1991).

©2003 Digitized by USU digital library 5


Selain menghambat pembebasan asam arakidonat yang mengakibatkan
terhambatnya sintesis prostaglandin dan leukotrien, glukokortikoid juga
menghambat PAF, tumor nekrosis faktor (TNF) clan interleukin-1 (IL-1). IL-1
mempunyai peranan penting pada aksi radang antara lain menstimulasi PGE2 dan
kolagenase, mengaktivasi limfosit T, menstimulasi proliferasi fibroblast, kemotraktan
leukosit dan menyebabkan neurofilia. Glukokortikoid juga menghambat
pembentukan aktivator plasminogen oleh neutrofil (Hayes, 1991).
Glukokortikoid bersifat paliatif, digunakan untuk menekan berbagai gejala
klinis pada proses radang yang disebabkan dilatasi kapiler, udem, migrasi leukosit,
aktivitas fagosit dan sebagainya. Selain itu glukokortikoid dapat mencegah
terjadinya perubahan-perubahan lanjutan seperti proliferasi kapiler, fibroblast dan
kolagen. Glukokortikoid juga dapat diberikan sebagai imunosupresan untuk menekan
gejala klinis pada reaksi imun. Pada penyakit yang disebabkan infeksi bakteri
glukokortikoid hanya diberikan bersama antibiotika atau khemoterapeutika. Sebagai
antiradang glukokortikoid digunakan pada penyakit reumatik (demam reumatik akut
dengan karditis, artritis reumatoid, poliartritis, osteo- artritis serta kolagenosis),
reaksi alergi, udem otak, tumor ganas, radang pada kulit, mata, telinga dan
sebagainya. Termasuk obat antiradang golongan glukokortikoid antara lain: kortison
hidrokortison, prednison, prednisolon, triamsinolon, betametason, deksametason dan
sebagainya (Mutschler, 1991; Reynolds, 1982; Hayes, 1991).

KESIMPULAN

1. Kerja utama kebanyakan NSAID adalah menghambat sintesis prostaglandin


melalui pengharnbatan enzim siklooksigenase.
2. Kerja utama obat antiradang glukokortikoid mengharnbat pembebasan asam
arakidonat melalui pengharnbatan secara tidak langsung enzim fosfolipase A2.
3. Selain kerja utama masih ada berbagai kerja lain yang memberi efek antiradang.

DAFTAR PUSTAKA

Boyd, W. (1971). An Introduction to the Study of Disease. Ed 6. Philadelphia: Lea &


Febiger. Halaman 96- 1 01 .
Campbell, W.B. (1991). Lipid-Derived Autacoids : Eicosanoids and Platelet-Activating
Factor. Dalam: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics. Ed 8. Editor: Gilman, A.G. et al. New York: Pergamon Press. Vol.
I. Halaman 600-602, 605-606, 61 1.
Garrison, I.C. (1991). Histamine, Bradykinin, 5-Hydroxy-tryptamine, and their
Antagonist. Dalam: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics. Ed 8. Editor: Gilman, A.G. et al. New York: Pergamon Press. Vol.
I. Halaman 579-580,588,593.
Haynes R.C. (1991). Adrenocorticotropic Hormone. Dalam: Goodman and Gilman's
The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ed 8. Editor: Gilman, A.G. et al.
New York: Pergamon Press. Vol. II. Halaman 1443.
Hirschelmann, R. (1991). Nichtsteroidale Antiphlogistika. Med. Mo. Pharm., 4: 104.
Insel, P.A. (1991). Analgesic-Antipyretics and Antiinflammatory Agents: Drugs
Employed in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Gout. Dalam: Goodman
and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ed 8. Editor: Gilman,
A.G. etal. New York: Pergamon Press. Vol. I. Halaman 639,648,665,667.
Korolkovas, A. (1988). Essentials of Medicinal Chemistry. Ed 2. New York: A Wiley
lnterscience Publ. Halaman 1052-1053.

©2003 Digitized by USU digital library 6


Melmon, K.L. and Morreli H.F. (1978). Clinical Phamacology, Basic Principles in
Therapeutics. Ed 2. New York: Macmillan Publ. Co. Halaman 658-659, 678,
681.
Mutschler, E. (1991). Arzneimittelwirkungen, Terjemahan: Dinamika obat oleh:
Mathilda B. dan Anna S.R. Bandung: Penerbit ITB. Halaman 194-195, 359, 388,
401-402.
Reynolds, J.E.F. (1982). Martindale The Extra Pharmacopoeia. Ed 28. London: The
Pharmaceutical Press. Halaman 234, 257.
Robbins S.L. (1974). Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: W.B. Saunders Co.
Halaman 61.
Roitt I. et al. (1985). Immunology. London: Gower Med. Publ. Halaman 1.4

©2003 Digitized by USU digital library 7