VASKULITIS

Definisi
Vaskulitis adalah proses klinikopatologi dicirikan oleh peradangan dan kerusakan
pembuluh darah. Lumen pembuluh darah biasanya turut serta, dan ini dikaitkan dengan
iskemia jaringan yang dipasok oleh pembuluh darah yang terlibat. Sebuah kelompok yang
luas dan heterogen dari sindrom merupakan hasil dari proses ini, karena setiap jenis, ukuran,
dan lokasi pembuluh darah mungkin terlibat. Vaskulitis dan konsekuensi-konsekuensinya
mungkin manifestasi utama atau satu-satunya penyakit; alternatif lain, vaskulitis dapat
menjadi komponen sekunder primer lain penyakit. Vaskulitis bisa terbatas pada satu organ
tunggal, seperti kulit, atau mungkin secara simultan melibatkan beberapa sistem organ.

Klasifikasi
Ciri utama dari sindrom vaskulitis sebagai sebuah kelompok adalah kenyataan bahwa
ada banyak heterogenitas pada saat yang sama karena ada tumpang tindih cukup besar di
antara mereka. Sifat heterogenitas dan tumpang tindih ini di samping kurangnya pemahaman
tentang pathogenesis sindrom ini telah menjadi halangan besar untuk pengembangan sebuah
sistem yang koheren dalam klasifikasi untuk penyakit ini.

Tabel 1. Sindrom Vaskulitis

Patofisiologi dan patogenesis

Secara umum, sebagian besar sindrom vasculitis diasumsikan dimediasi setidaknya
sebagian oleh mekanisme immunopathogenik yang terjadi dalam respon terhadap rangsangan
antigen tertentu (Tabel 306-2). Namun, bukti yang mendukung hipotesis ini adalah untuk
bagian yang paling tidak langsung dan mungkin mencerminkan epifenomena sebagai lawan
untuk kausal yang benar. Selanjutnya, tidak diketahui mengapa beberapa individu mungkin
mengembangkan vasculitis dalam menanggapi rangsangan antigen tertentu, sedangkan yang
lainnya tidak. Sangat mungkin bahwa sejumlah faktor yang terlibat dalam ekspresi tertinggi
dari sebuah sindrom vaskulitis. Hal ini termasuk predisposisi genetik, paparan lingkungan,
dan mekanisme yang berkaitan dengan respon imun terhadap antigen tertentu.

Kekebalan Patogen- Formasi Kompleks

Vaskulitis umumnya dianggap dalam kategori yang lebih luas dari penyakit kompleks
imun yang mencakup serum dan beberapa penyakit jaringan ikat, yang sistemik lupus
erythematosus adalah prototipenya. Meskipun deposisi kompleks imun di dinding pembuluh
darah, mekanisme patogenik yang paling luas diterima dari vaskulitis, peran penyebab
kekebalan kompleks belum jelas dipastikan dari sebagian besar sindrom vaskulitis. Imun
kompleks yang beredar tidak perlu menghasilkan deposisi kompleks di pembuluh darah
dengan vaskulitis berikutnya, dan banyak pasien dengan vaskulitis aktif tidak memiliki bukti
kompleks imun beredar atau disimpan. Antigen yang sebenarnya terkandung di kompleks
imun tubuh jarang ditemukan pada sindrom vaskulitis. Dalam hal ini, antigen hepatitis B
telah diidentifikasi baik dalam sirkulasi dan disimpan di kompleks imun subset dari pasien
dengan vaskulitis sistemik, terutama di polyarteritis nodosa. Sindrom mixed
cryoglobulinemia sangat terkait dengan infeksi virus hepatitis C; hepatitis C virion dan
kompleks antigen-antibodi hepatitis C virus telah diidentifikasi dalam cryoprecipitates pasien
ini. Mekanisme kerusakan jaringan di kompleks-mediated imun vasculitis mirip yang
diuraikan untuk penyakit serum. Dalam model ini, kompleks antigen-antibodi terbentuk
kelebihan antigen dan disimpan di dinding pembuluh darah dimana permeabilitas telah
ditingkatkan oleh vasoaktif amina seperti histamin, bradikinin, dan leukotrien dilepaskan dari
platelet atau dari sel mast sebagai hasil dari mekanisme pemicu IgE.
Pengendapan kompleks imun menghasilkan aktivasi komponen komplemen,
khususnya C5a, yang sangat chemotactic untuk neutrofil. Sel-sel ini kemudian menyusup ke
dinding pembuluh darah, melakukan phagositosis imun kompleks, dan melepaskan enzim
intrasitoplasma mereka, yang merusak dinding pembuluh darah. Karena proses menjadi
subakut atau kronis, sel mononuklear menyusup ke dinding pembuluh darah. Hal utama pada
sindrom ini menghasilkan kompromi dari lumen pembuluh darah dengan perubahan iskemik
pada jaringan yang dipasok oleh pembuluh darah yang terlibat. Beberapa variabel dapat
menjelaskan mengapa hanya beberapa jenis kompleks imun menyebabkan vaskulitis dan
mengapa hanya pembuluh darah tertentu yang terpengaruh dalam individu pasien. Hal ini
termasuk dalam kemampuan sistem retikuloendotelial untuk menghilangkan kompleks imun
yang beredar dalam darah, ukuran dan sifat fisikokimia kompleks imun, derajat relatif
turbulensi aliran darah, tekanan hidrostatik intravaskuler di pembuluh darah yang berbeda,
dan integritas yang ada sebelumnya dari endotelium pembuluh darah.

Antineutrophil Citoplasma Antibodi (Anca)

Anca adalah antibodi yang digunakan dalam melawan protein tertentu dalam butiran
sitoplasma neutrofil dan monosit. Autoantibodi ini hadir dalam pasien dengan jumlah yang
besar, dengan sindrom vaskulitis sistemik tertentu, khususnya Wegener’s granulomatosis dan
polyangiitis mikroskopis, dan pada pasien dengan glomerulonefritis nekrosis dan cresent.
Terdapat dua kategori utama Anca berdasarkan target yang berbeda untuk antibodi.
Terminologi Anca sitoplasma (c-Anca) mengacu ke diffuse, pola pewarnaan granular
sitoplasma diamati oleh mikroskop immunofluorescence saat antibodi serum mengikat
indikator neutrofil. Proteinase-3, proteinase serin 29-kDa yang netral hadir dalam butiran
azurophilic neutrofil, adalah antigen c-Anca utama. Lebih dari 90% pasien dengan Wegener’s
granulomatosis aktif khas memiliki antibodi terdeteksi untuk proteinase-3. Terminologi Anca
perinuklear (p-Anca) mengacu pada sesuatu yang lebih lokal perinuklear atau ‘nuclear
staining pattern’ sebagai indicator neutrofil. Target utama untuk p-Anca adalah menghasilkan
myeloperoxidase enzim; target lain yang dapat menghasilkan pola p-Anca dari pewarnaan
termasuk elastase, cathepsin G, laktoferin, lisozim, dan bactericidal/ protein yang
meningkatkan permeabilitas. Namun, hanya antibodi untuk myeloperoxidase yang
meyakinkan berkaitan dengan vaskulitis. Antibodi Antimyeloperoxidase telah dilaporkan ada
pada beberapa pasien dengan polyangiitis mikroskopis, sindrom Churg-Strauss, cresent
glomerulonefritis, sindrom Goodpasture’s, dan Wegener’s granulomatosis. Sebuah p-Anca
staining pattern yang bukan karena antibody antimyeloperoxidase telah dikaitkan dengan
entitas nonvaskulitis seperti rematik dan penyakit autoimun nonrheumatik, inflammatory
bowel disease, obat-obatan tertentu, dan infeksi seperti bakterial endokarditis dan infeksi
saluran nafas pada pasien dengan cystic fibrosis.
Tidak jelas bagaimana pasien dengan sindrom vaskulitis menghasilkan antibodi untuk
myeloperoxidase atau proteinase-3, sedangkan antibodi seperti ini jarang terjadi pada
penyakit inflamasi dan penyakit autoimun lainnya. Ada sejumlah observasi in vitro yang
menyarankan kemungkinan mekanisme dimana antibodi ini dapat berkontribusi pada
patogenesis sindrom vaskulitis. Proteinase-3 dan myeloperoxidase yang berada di butir
azurophilic dan lisosom dari resting neutrofil dan monosit, di mana mereka tampaknya tidak
dapat diakses untuk serum antibodi. Namun, ketika neutrofil atau monosit yang distimulasi
oleh tumor nekrosis faktor (TNF) atau interleukin (IL) 1, proteinase-3 dan myeloperoxidase
memindahkan mereka ke membran sel dimana dapat berinteraksi dengan Anca ekstraselular.
Neutrofil kemudian berdegranulasi dan menghasilkan oksigen reaktif yang dapat
menyebabkan kerusakan jaringan. Selanjutnya, Anca neutrofil yang diaktifkan dapat
membunuh sel-sel endotel in vitro. Aktivasi neutrofil dan monosit oleh Anca juga
menginduksi pelepasan sitokin proinflamasi seperti IL-1 dan IL- 8. Namun, sejumlah
observasi klinis dan laboratorium menentang peran patogen utama untuk Anca. Pasien
mungkin mendapat Wegener‘s granulomatosis tanpa adanya Anca; jumlah absolut dari titer
antibodi tidak berkorelasi dengan baik dengan penyakit; dan pasien dengan Wegener’s
granulomatosis dalam kondisi remisi dapat terus memiliki tinggi antiproteinase 3 (c-Anca)
titer selama bertahun-tahun. Dengan demikian, peran autoantibodies di patogenesis vaskulitis
sistemik masih belum jelas.

Respon Limfosit T Patogen dan Formasi Granuloma

Selain untuk mekanisme kompleks imun mediated klasik dari vasculitis sama halnya
dengan Anca, mekanisme immunopathogenik lain mungkin terlibat dalam kerusakan
pembuluh darah. Yang paling menonjol di antaranya hipersensitivitas tipe delayed dan cedera
imun cell-mediated sebagaimana tercermin dalam histopatologi dari vaskulitis
granulomatosa. Namun, kompleks imun itu sendiri dapat memicu respons granulomatosa. Sel
endotel pembuluh darah dapat mengekspresikan molekul HLA kelas II yang ikut teraktivasi
oleh sitokin seperti interferon (IFN). Hal ini memungkinkan sel-sel ini untuk berpartisipasi
dalam reaksi imun seperti interaksi dengan limfosit T CD4 dengan cara yang mirip dengan
antigen makrofag. Sel endotel dapat mengeluarkan IL-1, yang dapat mengaktifkanT limfosit
dan memulai proses kekebalan atau menyebar in situ dalam pembuluh darah. Selain itu, IL-1
dan TNF inducer yang poten dari endothrllial-lucocyte adhesion molecule 1 (Elam-1) dan
molekul adhesi sel vaskuler 1 (VCAM-1), yang dapat meningkatkan perlekatan leukosit pada
sel-sel endotel di dinding pembuluh darah. Mekanisme lain seperti sitotoksisitas seluler
langsung, antibodi diarahkan terhadap komponen pembuluh darah, atau sitotoksisitas seluler
tergantung antibody telah diusulkan dalam beberapa jenis penyebab kerusakan pembuluh
darah. Namun, tidak ada bukti yang meyakinkan untuk mendukung kontribusi mereka
sebagai penyebab patogenesis salah satu sindrom vasculitis yang dikenal.
Diagnosis
Diagnosis vasculitis sering dipertimbangkan dalam setiap pasien dengan penyakit
sistemik yang sulit dijelaskan. Namun, ada beberapa kelainan klinis yang ketika muncul baik
sendiri atau dalam kombinasi kelainan lain harus menyarankan diagnosis vaskulitis. Hal ini
termasuk pada purpura yang teraba (palpable purpura), infiltrat paru dan hematuria
mikroskopis, peradangan kronis sinusitis, multipleks mononeuritis, kelainan iskemik yang
tidak jelas, dan glomerulonefritis dengan bukti penyakit multisistem. Sejumlah penyakit
nonvaskulitis juga dapat menghasilkan beberapa atau seluruh kelainan. Dengan demikian,
langkah pertama dalam hasil pemeriksaan dari pasien dengan dugaan vasculitis untuk
mengecualikan penyakit lain yang menghasilkan manifestasi klinis yang dapat meniru
vaskulitis. Sangat penting untuk menyingkirkan penyakit menular dengan fitur yang tumpang
tindih tersebut dari vaskulitis, terutama jika pasien kondisi klinis yang memburuk dengan
cepat dan pengobatan imunosupresif secara empiris sedang dijalankan. Setelah penyakit yang
meniru vasculitis telah disingkirkan, pemeriksaan selanjutnya harus mengikuti serangkaian
langkah-langkah progresif yang menentukan diagnosis vasculitis dan menentukan kategori
sindrom vaskulitis. Pendekatan ini cukup penting terutama karena beberapa sindrom
vaskulitis membutuhkan terapi agresif dengan glukokortikoid dan sitotoksik agen, sementara
sindrom lain biasanya selesai dengan spontan dan membutuhkan pengobatan simptomatis
saja. Diagnosis definitif vaskulitis dibuat pada biopsi jaringan yang terlibat. Hasil ‘blind’
biopsi organ tanpa bukti subjektif atau objektif dengan keterlibatan yang sangat rendah, harus
dihindari. Ketika sindrom seperti polyarteritis nodosa, Takayasu arteritis, atau Vaskulitis
sistem saraf pusat terisolasi diduga, angiogram dengan dugaan keterlibatan organ harus
dilakukan. Namun, angiograms tidak harus dilakukan secara rutin saat pasien hadir dengan
vaskulitis kulit lokal dengan tidak ada indikasi klinis keterlibatan organ dalam.
Pemeriksaan klinis, laboratorium, biopsi, dan radiografi biasanya memungkinkan
kategorisasi yang tepat untuk kea rah sindrom spesifik, dan terapi mana yang tepat harus
dimulai sesuai untuk informasi ini. Jika ditemukan antigen yang menngarahkan ke diagnosis
vasculitis, antigen harus dihilangkan bila mungkin. Jika vaskulitis berhubungan dengan
penyakit yang mendasarinya seperti infeksi, neoplasma, atau penyakit jaringan ikat, penyakit
yang mendasari harus diobati. Jika sindrom tidak berkurang setelah menghilangkan antigen
yang ditemukan atau pengobatan penyakit yang mendasarinya, atau jika tidak ada penyakit
yang mendasari dikenali, pengobatan harus dimulai sesuai dengan kategori sindrom
vaskulitis. Pilihan pengobatan akan dipertimbangkan di bawah sindrom individu, dan prinsip-
prinsip umum terapi akan dipertimbangkan.
 Gb.1 Algoritma pendekatan diagnosis pada pasien dengan dugaan vaskulitis

Prinsip Pengobatan
Setelah diagnosis vasculitis telah ditetapkan, keputusan mengenai strategi terapeutik
harus dibuat. Sindrom vaskulitis mewakili derajat penyakit yang bervariasi dengan berbagai
tingkat keparahan. Oleh karena potensi efek samping tertentu obat terapeutik mungkin cukup
besar, maka rasio risiko-lawan-keuntungan dari setiap pendekatan terapeutik harus ditimbang
dengan hati-hati. Pendekatan terapeutik spesifik yang dibahas di atas untuk sindrom
vaskulitis individu; namun, prinsip-prinsip umum tertentu mengenai terapi harus
dipertimbangkan. Di satu sisi, glukokortikoid dan / atau terapi sitotoksik harus segera
diterapkan pada penyakit dimana disfungsi sistem organ ireversibel dan morbiditas dan
kematian yang tinggi telah jelas. Wegener’s granulomatosis adalah prototipe dari vaskulitis
sistemik yang parahdimana membutuhkan pendekatan terapeutik. Di sisi lain, jika
memungkinkan, terapi agresif dihindari untuk manifestasi vaskulitis yang jarang
mengakibatkan disfungsi sistem organ ireversibel dan yang biasanya tidak respon terhadap
terapi. Sebagai contoh, vaskulitis kulit idiopatik biasanya menyelesaikan dengan pengobatan
simptomatis, dan program berkepanjangan glukokortikoids jarang menghasilkan manfaat
pada klinis. Agen sitotoksik belum terbukti bermanfaat dalam vaskulitis kulit idiopatik, dan
efek sampingnya umumnya lebih besar dari efek yang menguntungkan. Glukokortikoid harus
dimulai pada orang-orang vasculitis sistemik yang tidak dapat dikategorikan secara khusus
atau yang tidak ada terapi standar, terapi sitotoksik harus ditambahkan pada penyakit hanya
bila tidak dijumpai respon yang memadai atau jika hanya dapat mencapai kondisi remisi dan
dipertahankan dengan rejimen glukokortikoid yang toksik. Ketika remisi tercapai, salah satu
harus terus-menerus digunakan untuk tapering off glucocorticoids ke terapi alternatif harian
dan menghentikannya bila memungkinkan. Bila menggunakan obat sitotoksik, harus
berdasarkan pilihan atas data yang mendukung keberhasilan dari obat yang tersedia untuk
penyakit itu, tingkat keterlibatan organ, dan profil toksisitas obat.
Dokter harus benar-benar sadar akan efek samping toksik agen terapeutik yang
bekerja. Banyak efek samping terapi glukokortikoid rendah dalam frekuensi dan durasi pada
pasien dengan regimen alternative harian dibandingkan dengan rejimen sehari-hari. Ketika
diberikan siklofosfamid berkepanjangan dalam dosis 2 mg/kg per hari untuk periode waktu
yang panjang (satu untuk beberapa tahun), Insiden terjadinya sistitis adalah minimal 30% dan
kejadian kanker kandung kemih paling sedikit 6%. Kanker kandung kemih dapat terjadi
beberapa tahun setelah penghentian terapi siklofosfamid, karena itu, pemantauan untuk
kanker kandung kemih harus terus menerus pada pasien yang telah menerima program
berkepanjangan siklofosfamid sehari-hari. Menginstruksikan pasien untuk mengambil
siklofosfamid sekaligus di pagi hari dengan sejumlah besar cairan sepanjang hari untuk
maintenance, tidak biasa dalam rejimen kronis yang diberikan dalam dosis rendah. Permanen
infertilitas dapat terjadi baik pada pria maupun wanita. Supressi sumsum tulang adalah
toksisitas penting siklofosfamid dan dapat diamati selama tapering off glucocorticoid dari
waktu ke waktu, bahkan setelah periode pengukuran stabil. Pemantauan jumlah darah
lengkap setiap 1 sampai 2 minggu selama pasien menerima cyclophosphamide secara efektif
dapat mencegah cytopenias. Jika jumlah darah putih (leukosit) dijaga pada_3000/L, dan
pasien tidak menerima glukokortikoid harian, kejadian yang mengancam jiwa, infeksi
oportunistik rendah. Namun, leukosit bukanlah prediksi yang akurat tentang semua risiko
infeksi oportunistik, dan infeksi dengan Pneumocystis carinii dan jamur tertentu dapat dilihat
dalam menghadapi leukosit yang dalam batas normal, terutama pada pasien yang menerima
glukokortikoid. Semua pasien vaskulitis yang tidak alergi terhadap sulfa dan yang menerima
glukokortikoid harian dalam kombinasi dengan obat sitotoksik harus menerima trimetoprim-
sulfametoksazol sebagai profilaksis terhadap infeksi P.carinii. Akhirnya, perlu ditekankan
bahwa setiap pasien adalah unik dan membutuhkan individu-pengambilan keputusan. Garis
besar di atas seharusnya melayani sebagai kerangka kerja untuk memandu pendekatan
terapeutik, namun fleksibilitas harus dilakukan agar dapat memberikan efikasi terapi
maksimal dengan minimal efek samping dalam setiap pasien.