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Mecanismos generales de acción de los fármacos

En términos generales, fármaco es la sustancia química que se utiliza en el tratamiento, la prevención o el


diagnóstico de una enfermedad; es decir, fármaco es el principio activo del medicamento. La terminología
oficiosa de la legislación española define al medicamento como la sustancia medicinal y sus asociaciones
o combinaciones destinadas a su empleo en personas o animales, con propiedades para prevenir,
diagnosticar, tratar, aliviar o curar una enfermedad.

Especialidad farmacéutica es el medicamento de composición e información definidas, de forma


farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y
acondicionado para su dispensación al público; es decir, especialidad farmacéutica es el envasado o el
preparado concreto que se adquiere en la oficina de farmacia.

La acción de un fármaco en el organismo es el resultado de la interacción entre la molécula farmacológica


y otra molécula propia de ese organismo. La interacción deriva del encuentro entre ambas moléculas, un
encuentro que no es fortuito sino que depende de la naturaleza fisicoquímica de dichas moléculas.

Estas propiedades fisicoquímicas son decisivas para establecer, en primer lugar, las fuerzas de unión
entre las dos moléculas, en forma de puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Vaals, enlaces
electrostáticos o enlaces covalentes, y, en segundo lugar, para definir la influencia o modificación que la
molécula farmacológica va a ejercer sobre la molécula del organismo. La primera condición define la
afinidad del fármaco; la segunda define su capacidad para actuar.

Las moléculas del organismo a las que el fármaco inicialmente se adhiere y posteriormente modifica se
denominan receptores farmacológicos. En su mayoría son macromoléculas proteicas que fisiológicamente
suelen desempeñar un papel importante de regulación y control celular e intercelular. Este papel crítico de
las moléculas receptoras en la regulación intercelular es el que hace que pequeñas concentraciones de un
fármaco puedan originar modificaciones importantes en la actividad de un órgano o sistema y,
consiguientemente, en todo el organismo. La dimensión de la molécula farmacológica es mucho menor
que la del receptor farmacológico; por eso el fármaco se adhiere a un sitio o dominio específico del
receptor, donde establece los enlaces moleculares antes mencionados.

Como consecuencia de esa unión aparecen modificaciones conformacionales en el receptor, de las que se
derivan cambios en su actividad específica según la naturaleza de dicho receptor y las funciones que éste
desempeña en la célula.

RECEPTORES FARMACOLÓGICOS NATURALEZA

Receptores de ligandos endógenos


No debe sorprender que, por definición, buena parte de los receptores farmacológicos sean moléculas que
por sí mismas cumplen esta función receptora frente a moléculas o ligandos endógenos (transmisores,
mediadores celulares); son moléculas especializadas en captar una señal y responder a ella. Estos
receptores están situados mayoritariamente en la membrana celular, pero algunos tienen una localization
intracelular, en el citoplasma o incluso en el núcleo.

Los receptores situados en la membrana celular pertenecen a varias categorías:

1. Receptores de membrana con conformación de canal iónico. Son macromoléculas constituidas por
varias subunidades proteicas, algunas de las cuales poseen un pequeño dominio extracelular sobre el que
se sitúa el ligando. Cada subunidad posee 4 o 5 segmentos transmembrana. La interacción del ligando
con el receptor provoca un cambio conformacional de toda la macroestructura, lo que condiciona la
modificación del espacio por el que circulan los iones en función del gradiente que exista entre el espacio
intracelular y el extracelular. Cada canal tiene una determinada especificidad para aniones (p. ej., Cl~) o
cationes (p. ej., Na+, Ca++), que depende de la naturaleza química de los aminoácidos que conforman las
paredes del canal.

2. Receptores de membrana asociados a una proteína G y, a través de ella, a un sistema efector que
puede ser una enzima o un canal iónico. Estos receptores tienen una constitución homologa caracterizada
por poseer una secuencia de aminoácidos cuyo segmento inicial (N-terminal) es extracelular, va seguido
de siete fragmentos o dominios transmembrana y concluye con el segmento C-terminal intracelular. Los
segmentos transmembrana están unidos por bucles de diverso tamaño, intracelulares y extracelulares
alternativamente. La interacción del fármaco con una porción o dominio específico de esta molécula
receptora la obliga a interactuar con la proteína G. Según la especificidad de esta proteína, que puede ser
activadora o inhibidora, y la función del sistema efector con el cual se encuentra asociada, así será el
resultado final de la interacción fármaco-receptor.

Los sistemas efectores pueden ser de naturaleza enzimática. Tal es el caso de la adenilciclasa, que
genera AMP cíclico (cAMP), y de las fosfolipasas que, según el enlace del fosfolípido de membrana sobre
el que actúen, liberan diversos sustratos: ácido araquidónico, inositol trifosfato, diacilglicerol, etc. El cAMP,
a través de proteincinasas, y los productos derivados de la acción de las fosfolipasas actúan sobre
complejos sistemas implicados en la expresión de la vida celular: canales iónicos o reacciones enzimáticas
en cadena. Esta expresión puede originar reacciones que impliquen diversos sustratos, incluida la
inducción de genes; como es lógico, esta última secuencia originará reacciones de expresión tardía.

Pero los sistemas efectores asociados a proteínas G pueden ser también los propios canales iónicos de la
membrana celular, en cuyo caso la interacción del fármaco con el receptor provocará una respuesta inicial
de carácter iónico.

3. Receptores de membrana asociados a otros sistemas enzimáticos. Son receptores que poseen
actividad enzimática. Es el caso de moléculas que al activar el dominio extracelular desencadenan la
actividad de la guanililciclasa o de la tirosincinasa, situadas en dominios intracelulares de la propia
molécula.

Los receptores intracelulares se encuentran en el citoplasma o en el núcleo, y su activación (p. ej., por
moléculas de naturaleza esteroidea) provoca modificaciones profundas en la actividad de determinados
genes.

Pero conforme se amplía el conocimiento de las moléculas que intervienen en los procesos intracelulares
que originan modificaciones en la vida de la célula, las dianas sobre las que actúan esas moléculas
pueden adquirir, en cierto modo, el rango de receptor y convertirse, por lo tanto, en sustrato para que una
molécula farmacológica pueda actuar también.

Canales iónicos no asociados a receptores

Son macromoléculas proteicas de gran complejidad estructural, compuestas generalmente por


subunidades que conforman un canal por el que circulan cationes a favor del gradiente (Na+, K+, Ca++).
Algunas de estas subunidades proteicas contienen secuencias de hasta 2.000 aminoácidos con dominios
que se repiten con estructuras similares; cada dominio contiene hasta seis segmentos transmembrana. A
diferencia de los canales asociados a receptores, su apertura o cierre obedece a cambios de potencial, por
lo que suelen denominarse canales dependientes de potencial. No poseen dominios específicos sobre los
que asiente un ligando endógeno, pero su propia naturaleza química permite que diversas moléculas
farmacológicas interactúen con grupos químicos críticos del canal, provocando secundariamente su cierre
(en ocasiones, su apertura).

Moléculas de transporte
Estas moléculas no cumplen fisiológicamente una función receptora de ligandos endógenos, pero su
función está estrechamente asociada a un determinado ligando con el que interactúan para que éste sea
luego transportado a través de una membrana, sea celular o intracelular. El transportador es una proteína
con una secuencia que atraviesa varias veces la membrana: 12 veces en el caso del transportador de
aminas, 6 a 10 en el caso de aminoácidos excitadores. Su función está íntimamente asociada a los
mecanismos de transporte activo de iones (Na+, H+, K+, etc.). Algunos fármacos, como ligandos
potenciales que son, interactúan específicamente con estas macromoléculas transportadoras.

Enzimas

Las enzimas, por su propia naturaleza, son dianas que fácilmente se ofrecen a la interacción con
moléculas farmacológicas. Casi siempre éstas se comportarán como inhibidoras, competitivas o no
competitivas, y la acción resultante dependerá de la función que la enzima cumpla en el organismo. En
efecto, las enzimas pueden formar parte de los sistemas de transporte transmembrana, participar en la
síntesis de productos endógenos y contribuir al metabolismo de dichos productos. Si las enzimas se
encuentran en microorganismos patógenos o en células neoplásicas, donde intervienen en procesos
esenciales de su ciclo biológico, la inhibición de las enzimas podrá interferir intensamente en la evolución
de dicho ciclo.

Otras formas de acción de los fármacos

La posibilidad de acción de un fármaco no termina en su capacidad de interactuar con un receptor


farmacológico en sentido estricto. A veces sus acciones se desarrollan de otra manera:

1. Mediante la incorporación a otras macromoléculas y la alteración de su función (p. ej., antineoplásicos


alquilantes).

2. Mediante la incorporación a una cadena de síntesis de un ligando endógeno (p. ej., la levodopa).

3. Por interacción química directa (p. ej., neutralización de ácidos, quelación, resinas de intercambio
iónico) o por interacción fisicoquímica (p. ej., algunos anestésicos).

4. Por acción física: osmosis (p. ej., algunos purgantes o diuréticos).

Tipos y subtipos

Un ligando (endógeno o exógeno) puede ser reconocido por más de una molécula receptora.
Excepcionalmente, estas moléculas receptoras pueden ser muy diferentes, como es el caso del receptor
colinérgico nicotínico (canal iónico asociado a receptor) y muscarínico (receptor asociado a proteína G y a
un sistema efector). Pero con mucha mayor frecuencia las distintas moléculas receptoras que reconocen a
un mismo ligando pertenecen a un mismo tipo de proteína (p. ej., receptores asociados a proteína G), si
bien cada una presenta diversas variantes que dan origen a los tipos y subtipos de receptor. Son estas
variantes las que condicionan cambios en la afinidad frente a sus ligandos, hecho que sirve precisamente
para detectar la existencia de los subtipos y definir la selectividad con que los ligandos interactúan con
ellos. Además, cada subtipo de receptor puede estar asociado a un sistema efector diferente.

La existencia de subtipos de receptores para un mismo ligando, por complicada que parezca, es la base
de que puedan sintetizarse moléculas con selectividad creciente hacia un determinado sistema u órgano.

Existen también abundantes ejemplos de fármacos que poseen afinidad por receptores que pertenecen a
ligandos endógenos diferentes; por ejemplo, a un receptor dopaminérgico, a otro noradrenérgico y a otro
serotoninérgico. Esto reduce la selectividad de la acción terapéutica e incrementa la probabilidad de que
aparezcan efectos no terapéuticos.

Regulación

Las moléculas receptoras poseen una velocidad de recambio, definida por el equilibrio entre los procesos
intra-celulares de síntesis, desplazamiento y desintegración. Existen diversos factores que regulan la
velocidad de recambio. La regulación puede ser por incremento del número de receptores existente en un
momento determinado (up-regulatiori) o por disminución de su número (down-regulation). Sin embargo, la
modificación del número de receptores no es el único mecanismo de regulación ya que, aunque no varíe la
cantidad, puede haber modificaciones en la afinidad del fármaco por el receptor o incluso cambios en la
eficacia o capacidad para convertir la ocupación del receptor en una respuesta biológica. De ahí que,
cuando existen cambios en la respuesta y no se quiere prejuzgar el mecanismo que los origina, se hable
simplemente de sensibilización (o hiper-sensibilización) cuando la respuesta aumenta, y de
desensibilización cuando la respuesta disminuye.

Cuando la regulación afecta sólo al receptor al que se fija el ligando utilizado, se denomina homologa;
cuando se produce una modificación en la respuesta a diversos tipos de agonistas, recibe el nombre de
heteróloga.

Tolerancia farmacológica

La aplicación continuada de un fármaco puede producir una reducción en la intensidad de la respuesta o,


lo que es lo mismo, se hace preciso aumentar progresivamente la dosis para mantener la misma
intensidad de respuesta. Este fenómeno se denomina tolerancia, y se trata, evidentemente, de un
fenómeno de desensibilización cuyo mecanismo molecular y fisiológico puede variar según el tipo de
fármaco y circunstancia en que se aplique. Si la tolerancia se desarrolla en un período muy breve, se suele
denominar taquifilaxia. Si se desarrolla en un período largo, se habla de tolerancia crónica. Cuando la
aplicación repetida de un fármaco crea tolerancia a otro (generalmente de la misma familia) se denomina
tolerancia cruzada.

Cuando se habla de tolerancia, no debe confundirse este término estrictamente farmacológico, que posee
un significado preciso, con el término coloquial que se emplea cuando se afirma que un paciente tolera
bien un medicamento, o que el medicamento tiene un buen índice de tolerancia en el sentido de que
produce pocas reacciones adversas o presenta un índice terapéutico amplio. En este caso es preferible
utilizar el término tolerabilidad, con lo que se evita cualquier confusión.

INTERACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Como se ha indicado en los párrafos precedentes, gran cantidad de fármacos ejercen su efecto tras su
interacción con un receptor, interacción que se caracteriza por ofrecer una especificidad, y por presentar
una determinada afinidad. La especificidad permite que el receptor discrimine a la molécula que se le
acerca; la afinidad condiciona la intensidad con que ambas moléculas se asocian, y sigue hasta cierto
punto la ley de acción de masas, de manera que cuanto menor sea el número de moléculas de fármaco
necesarias para asociarse al receptor, mayor será la afinidad, y viceversa. La afinidad es la inversa de la
constante de disociación y define la potencia de un fármaco, siendo más potente aquel que necesite
menos moléculas para conseguir un grado determinado de interacción. Los modernos métodos de fijación
de moléculas radiactivas a los receptores (estudios de asociación y de disociación y análisis de
competitividad entre diversos ligandos con afinidad por un mismo receptor) permiten cuantificar el número
de receptores presentes en un tejido y la afinidad de los fármacos por dichos receptores y, por lo tanto, su
potencia farmacológica. Pero el mero hecho de que un fármaco interactue específicamente y con elevada
afinidad con un receptor no es motivo suficiente para que de dicha interacción surja una acción
farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco tenga el poder de modificar la molécula
receptora en la forma necesaria para que se desencadene un efecto. La capacidad del fármaco para
modificar el receptor e iniciar una acción es lo que define su eficacia. El fármaco que presenta esta
característica es denominado agonista, y el que no la presenta, es decir, el que se une al receptor pero no
lo activa, antagonista. Con frecuencia, pequeños cambios en la estructura de un fármaco modifican su
eficacia; por esta razón, dentro de una familia farmacológica, unos pueden tener propiedades agonistas, y
otros, antagonistas.

Acciones de los fármacos agonistas. Curvas dosis-efecto

La intensidad del efecto farmacológico producido por un fármaco agonista como consecuencia de su
interacción con el receptor define el grado de eficacia del fármaco. Esta eficacia es una magnitud
relacionada, por una parte, con su capacidad intrínseca para generar un estímulo y, por otra, con el
número total de receptores existentes en el sistema. La capacidad de estímulo por unidad receptora se
denomina eficacia intrínseca. La respuesta farmacológica depende, en definitiva, de dos variables ligadas
al propio fármaco como son la eficacia intrínseca y la afinidad, y de otras dos dependientes del tejido o
sistema en el que actúa, que son el número total de receptores que contiene y la función de dos
fenómenos, transducción y amplificación de la respuesta, ligados a los cambios moleculares derivados de
la unión del fármaco con el receptor.

La representación gráfica que relaciona la concentración del fármaco y la respuesta o efecto resultante
constituye la curva dosis-efecto. Si la representación es aritmética, esta curva suele ser hiperbólica, pero si
la concentración del fármaco se expresa en forma logarítmica, la representación adquiere una forma de
curva sigmoidea simétrica que se acerca asintóticamente al valor cero y al valor máximo; en la porción
central la curva se aproxima a una línea recta. La posición lateral de la curva a lo largo del eje de abscisas
indica la potencia y se relaciona con la afinidad del fármaco por su receptor. La pendiente de la curva
indica el nivel de variación de dosis necesario para modificar el grado de respuesta. Por último, el efecto
máximo alcanzado se relaciona con la capacidad de producción de la respuesta farmacológica; para un
mismo sistema, dicho efecto máximo puede considerarse como indicador de la eficacia.

Acciones de los fármacos antagonistas

Cuando dos fármacos poseen afinidad por un mismo receptor y actúan en forma simultánea, se interfieren
mutuamente para ocupar el receptor. Si la eficacia intrínseca de uno de ellos es inferior a la del otro, la
ocupación de receptores por parte del primero restará intensidad al efecto que conseguiría el segundo si
actuase solo. Si la unión de los fármacos al receptor común es reversible, se está en presencia de un
antagonismo competitivo. A continuación, se citan los diferentes tipos de antagonismos.

Antagonista competitivo puro. Es el fármaco cuya eficacia intrínseca es nula (cero). Por lo tanto, en su
presencia la curva dosis-efecto del agonista se verá desplazada hacia la derecha sobre el eje de abscisas,
tanto más cuanto mayor sea la concentración del antagonista. Pero dado que la fijación de los fármacos al
receptor es reversible, el aumento de la concentración de las moléculas del agonista desplazará al
antagonista, y el antagonismo se anulará. La curva dosis-efecto desplazada hacia la derecha es, por lo
tanto, paralela a la original y llega a alcanzar el efecto máximo.

Agonista parcial. Es el fármaco que, por poseer cierta eficacia intrínseca, produce el efecto farmacológico
cuando se emplea aisladamente, aunque sin alcanzar el efecto máximo de los agonistas completos. En
cambio, en presencia de otro agonista que posea una eficacia mayor, se comportará como antagonista de
éste porque, al ocupar también el mismo receptor, impedirá su plena acción. Tiene, pues, actividad
agonista y antagonista según que se administre solo o en presencia de otro agonista con mayor eficacia.

Antagonista no competitivo. Cuando un fármaco se fija a un sitio íntimamente relacionado con un receptor,
pero distinto del ocupado y reconocido por el fármaco agonista, se produce un fenómeno de antagonismo
no competitivo. En este caso, la acción del agonista queda anulada sin que el incremento de su
concentración permita alcanzar una ocupación máxima de receptores. El antagonismo, por lo tanto, no
puede anularse por mucho que aumente la concentración del agonista.

Antagonismo irreversible. Este antagonismo se produce cuando la fijación del antagonista al receptor
obedece a mecanismos que se refuerzan con el tiempo (p. ej., uniones tipo alquilo). Se trata, pues, de un
antagonismo dependiente del tiempo porque, cuanto más se prolongue el contacto del antagonista con el
tejido, más difícil será para un agonista vencer o superar el antagonismo.

Antagonista funcional. En este caso el fármaco antagonista actúa sobre un receptor distinto de aquel sobre
el que actúa el agonista, de forma que la interacción del antagonista con su receptor impide o dificulta la
respuesta provocada por el agonista. Realmente, el antagonista se comporta como si fuera no competitivo.

Antagonista químico. El antagonista reacciona químicamente con el agonista y lo neutraliza. Este


antagonismo no está relacionado con la interacción de los fármacos sobre sus receptores. Es una
incompatibilidad química.

Agonista inverso

Es una forma particular de acción que se ha observado en ligandos que interactúan con receptores que
son canales asociados a receptores (p. ej., el canal de Cl" abierto por la acción del GAB A). El ligando
agonista abre el canal; el antagonista se fija al receptor y, aunque no ejerce efecto por sí mismo, impide la
ocupación del agonista y su consiguiente acción; el agonista inverso tiene también afinidad por el receptor
pero interactúa con él de forma activa, provocando en el canal una acción contraria a la del agonista.

ÍNDICE terapéutico

Si se aumenta progresivamente la dosis de un fármaco suele aumentar también la intensidad de la


respuesta hasta alcanzar un máximo, a partir del cual ya no produce mayor beneficio y en cambio, sólo
produce reacciones adversas. Esto se debe a que un fármaco no genera una única curva dosis-respuesta
sino curvas diferentes para cada una de las acciones que puede producir. Lógicamente, al aumentar la
dosis se incrementa la probabilidad de que se inicie la producción de reacciones no beneficiosas. Cuanto
mayor sea la separación entre las curvas dosis-efecto para los efectos adversos y la curva dosis-efecto
para la acción terapéutica, mayor será el margen de seguridad del fármaco y más fácil y cómoda su
utilización. En términos estrictos, índice terapéutico es el cociente entre la máxima dosis tolerada y la
mínima dosis terapéutica. En la práctica clínica es imposible calcular el índice en términos estrictos, ya que
los efectos terapéuticos y adversos son muy variados; pero el concepto es claro y ayuda a comprender el
significado del margen de seguridad y la tolerabilidad de un producto determinado.