Obat antideprsan golongan ssri

( FLUOKSETIN)

A. DEPRESI minat atau kemampuan

Depresi adalah suatu kondisi menikmati sesuatu
yang lebih dari suatu keadaan
sedih, bila kondisi depresi Berikut ini gejala-gejala depresi :
seseorang sampai menyebabakan 1. Keadaan emosi
tergantungnya aktivitas sosial depresi/tertekan sebagaian
sehari-harinya maka hal itu disebut besar waktu dalam satu hari,
sebagai gangguan depresi. hampir setiap hari, yang
ditandai oleh laporan
Depresi merupakan gangguan subyektif (mis. Rasa
psikiatri yang paling banyak sedih/hampa) atau
ditemukan. Di tiap waktu tertentu, pengamatan orang lain (mis.
kira-kira 5-6% populasi dalam Terlihat seperti ingin
keadaan depresi (prevalensi menangis)
sewaktu) dan diperkirakan 10% 2. Kehilangan minat atau rasa
pernah depresi selama hidupnya nikmat terhadap semua, atau
(prevalensi sepanjang umur). hampir semua kegiatan
Simtom depresi tidak mencolok dan sebagian besar waktu dalam
sering tidak diketahui baik oleh satu hari, hampir setiap hari
pasien ataupun dokter. Pasien (ditandai oleh laporan
dengan keluhan yang tidak jelas, subyektif atau pengamatan
yag melawan penjelasan sebagai orang lain)
manifestasi penyakit somatik dan 3. Hilangnya berat badan yang
mereka sebut “neurotik” harus signifikan saat tidak
dicurigai sebagai penderita depresi. melakukan diet atau
(Bertram G. Katzung, 1998). bertambahnya berat badan
secara signifikan (mis.
Menurut Diagnostic and Perubahan berat badan lebih
Statistical Manual IV- text revision dari 5 % berat badan
(DSM IV-TR) (American Psychiatric sebelumnya dalam 1 bulan)
Association,2000), seseorang 4. Insomnia atau hiperinsomnia
dikatakan menderita gangguan hampir setiap hari
depresi jika: 5. Kegelisahan atau kelambatan
a. Lima atau lebih gejala psikomotor hampir setiap hari
dibawah telah ada selama (dapat diamati oleh orang
periode 2 minggu dan lain, bukan hanya perasaan
merupakan perubahan dari subyektif akan kegelisahan
keadaan biasa seseorang atau merasa lambat)
b. Sekurangnya salah satu 6. Perasaan lelah atau
gejala harus (1) emosi kehilangan kekuatan hampir
depresi atau (2) kehilangan setiap hari
 7. Perasaan tidak berharga atau 2. Depresi “endogen”,
perasaan bersalah yang merupakan gangguan
berlebihan atau tidak wajar biokimia berdasarkan genetik
(bisa merupakan delusi) dengan tanda tidak mampu
hampir setiap hari menghadapi stress biasa
8. Berkurangnya kemampuan (kira-kira 25%)
untuk berfikir atau 3. Depresi yang ada hubungan
konsentrasi, atau sulit dengan penyakit afektif
membuat keputusan hampir bipolar (manik-depresif, kira-
setiap hari (ditandai oleh kira 10-15%).
laporan subyektif atau Obat yang dibicarakan kali ini
pengamatan orang lain) terutama digunakan dalam
9. Berulang kali muncul pikiran pengobatan tipe kedua.(Bertram G.
akan kematian (bukan hanya Katzung, 1998).
takut mati), berulang kali
muncul pikiran untuk bunuh B. SEROTONIN
diri tanpa rencana yang jelas, Serotonin atau 5-
atau usaha bunuh diri atau hydroxytriptamine (5-HT),
rencana yang spesifik untuk merupakan senyawa
mengakhiri nyawa sendiri neurotransmitter monoamina yang
terlibat dalam berbagai penyakit
Gejala-gejala tersebut juga yang cukup luas cakupannya,
harus menyebabkan gangguan jiwa meliputi penyakit psikiatrik, seperti :
yang cukup besar dan signifikan depresi, kecemasan, skizoprenia,
sehingga menyebabkan gangguan dan ganguan obsesif kompulsif ;
nyata dalam kehidupan sosial, sampai migrain, gangguan makan,
pekerjaan atau area penting dalam dan gangguan pencernaan.
kehidupan seseorang. Serotonin dijumpai pada jaringan
Menurut American Psychiatric kardiovaskuler, sitem saraf perifer,
Association’s Diagnostic and sel darah, dan sistem saraf pusat.
Statistical Manual of Mental Di otak, serotonin disekresikan
Disorders (DSM-III-R) edisi tiga oleh raphe nuclei yang berasal dari
(1987), beberapa diagnosis batang otak. Serotonin berfungsi
gangguan afektif dapat terjadi. sebagai penghambat jalur nyeri di
Depresi utama dan distimia (minor) medulla spinalis dan memiliki aksi
adalah sindrom depresi murni inhibisi pada sistem saraf pusat
sedangkan gangguan bipolar dan yang dipercaya mengontrol
gangguan cyclothymic perasaaan dan mengontrol tidur. Di
menunjukkan depresi yang ada perifer, serotonin disekresikan oleh
hubungannya dengan mania. sel enterokromafin di mukosa usus
Penggolongan sederhana dan terlibat dalam peningkatan
didasarkan pada asal adalah: metilitas usus melalui kontraksi dan
relaksasi otot polos usus. Serotonin
1. Depresi “reaktif” atau juga bisa meyebabkan kontraksi
“sekunder” (paling banyak; di pada otot polos saluran pernafasan
atas 60%), terjadi sebagai dan pembuluh darah.
respon atas rangsangan Serotonin disintesis dari
nyata seperti sedih, sakit, prekursorny, yaitu triptofan dengan
dan lain-lain. bantuan enzim triptofan
hidroksilase dan asam amino
 aromatik dekarboksilase. b. Dimetabolisir oleh MAO
Serotonin yang terbentuk akan c. Mengaktivasi reseptor
disimpan di dalam vesikel presinaptik (reseptor 5HT1A
penyimpanan prasiaptik dengan dan 5-HT1D)
bantuan protein transporter mono d. Mengaktivasi reseptor post-
amine vesikular (VMAT = vesicular sinaptik
monoamine transporter). e. Mengalami re-uptake dengan
Selanjutnya jika ada picuan, bantuan transporter serotonin
serotonin dapat mengalami presinaptik (SERT=serotonin
beberapa peristiwa, antara lain: transporter).(Zullies
a. Berdifusi menjauh dari sinaps ikawati,2008)

Gambar 1. Model suatu sinaps serotonergik

C. OBAT-OBAT ANTI DEPRESAN semula digunakan sebagai anti

Kerja semua golongan anti histamin dan baru kemudian
depresan adalah dengan digunakan sebagai antipsikotik.
memperkuat langsung atau tidak Pengemuan sifat anti depresi
langsung kerja berdasarkan observasi klinik.
norepinefrin,dopamin dan/atau (Bertram G. Katzung, 1998).
serotonin otak. Juga bekerja menghambat
Obat-obat anti depresan dibagi re-uptake serotonin, namun
menjadi 4 golongan, yaitu: tidak selektif karena mereka
a) Anti depresan Trisiklik (TCA) juga menghambat re-uptake
Dinamakan demikian norepinefrin. (Zullies
karena mempunyai inti cincin Ikawati,2008).
tiga. Kelompok ini remus Yang termasuk obat
kimianya hampir menyerupai golongan TCA adalah
fenotiazin begitu pula efek Amitriptilin, Amoksapin,
farmakologinya walaupun Desipramin, Doksepin,
sangat kecil. Seperti fenotiazin, Imipramin, Maprotilin,
 Nortriptilin, dan Trimipramin.
Mekanisme kerja TCA, yaitu :
Menghambat pengambilan
neurotransmiter, menghambat
pengambilan norepinefrin dan
serotonin neuron masuk ke
terminal saraf pra sinaps,
menghambat jalan utama
pengeluaran neurotransmiter ,
meningkatkan konsentrasi
monoamin dalam celah sinaps,
menimbulkan efek
antidepresan.
Efek TCA adalah meningkatkan
pikiran, memperbaiki
kewaspadaan mental,
meningkatkan aktifitas fisik,
mengurangi angka kesakitan
pada depresi.
Efek timbul memerlukan waktu
2 minggu atau lebih. Indikasi
untuk Depresi, gangguan panik,
dan dapat digunakan untuk
mengontrol ngompol bagi anak
diatas 6 tahun.
b) Antidepresan Heterosiklik, Obat
generasi kedua
Sejak 1980 telah dikenalkan
sejumlah obat “generasi kedua”
atau antidepresan “heterosiklik”.
Lima diantaranya digunakan di
Amerika Serikat.(Bertram G.
Katzung, 1998).
Yang termasuk obat anti
depresan golongan ini antara
lain: amoksapin, maprotilin,
trazodon, dan bupropion.
Rumus amoksapin dan
maprotilin mirip dengan obat
trisiklik, sedang trazodon dan
bupropion berbeda. Potensi
hetero siklik tidak banyak
berbeda dengan obat-obat
sebelumnya. Venlafaksin, obat
generasi kedua yang baru
secara kimia lain .(Bertram G.
Katzung, 1998).
c) Selektif Serotonin Re-uptake
Inhibitor (SSRI)
SSRI merupakan
antidepresan baru. Bekerja
sebagai inhibitor selektif re-
uptake serotonin.
Obat golongan ini dapat
mengikat SERT dan
menghambat re-uptake
serotonin, sehingga dapat
memperpanjang aksi serotonin.
Penyakit tertentu diman
kekurangan neurotransmitter
serotonin, seperti depresi, dapat
diatasi dengan meningkatkan
ketersediaan serotonin di
tempat aksinya dengan cara
menghambat re-uptake dari
serotonin.
Saat ini, SSRI (Selective
Serotonin-Reuptake Inhibitor)
secara umum diterima sebagai
obat lini pertama. SSRI atau
inhibitor ambilan kembali
serotonin selektif merupakan
grup kimia antidepresan baru
yang khas, hanya mengambil
ambilan serotonin secara
spesifik. Dibanding dengan
antidepresan trisiklik, SSRI
menyebabkan efek
antikolinergik lebih kecil dan
kardiotoksisitas lebih rendah.
Namun demikian, SSRI harus
digunakan secara seksama
sampai nanti setelah efek
jangka panjang diketahui
(Mycek, et al., 2001).
Contoh obat yang beraksi
demikian seperti fluoksetin,
fluvoksamin, paroksetin dan
sertralin.
d) Mono Amin Oksidase Inhibitor
(MAOI)
Monoamin oksidase
adalah suatu enzim mitokondria
yang ditemukan dalam jaringan
saraf dan jaringan lain, seperti D. FLUOKSETIN
usus dan ahati. Dalam neuron, Fluoksetin merupakan
MAO berfungsi sebagai katup antidepresan dengan peracunan
penyelamat (menonaktifkan autonom minimal yang bekerja
neurotranmitter monoamin, sebagai inhibitor selektif re-uptake
yaitu NE, serotonin, dopamin). serotonin.
Mekanisme kerja MAOI
adalahMenginaktifasi monoamin 1. Struktur fluoksetine HCl :
(NE, serotonin, dopamin) yang
keluar dari vesikel sehingga
monoamin dalam neuron
berkurang.
Obat MAOI menghambat
inaktivasi monoamin oleh MAO,
sehingga mono amin tetap aktif (Anonim, 2008).
an berdifusi ke dalam ruang 2. Penggunaan dalam terapi :
sinaps. Indikasi utama fluoksetin, yang lebih
Obat golongan ini disebut unggul daripada antidepresan
sebagai golongan hidrazid, trisiklik, adalah depresi. Digunakan
dengan adanya ikatan C-N-N, pula untuk mengobati bulimia
seperti fenelzin dan nervosa dan gangguan obsesi
isokarboksazid; atau kompulsif. Untuk pelbagai indikasi
nonhidrazid yang tidak lain, termasuk anoreksia nervosa,
mempunyai rangkaian di atas, gangguan panik, nyeri
seperti neuropatidiabetik dan sindrom
tranilsipromin.tranilsipromin premenstrual (Mycek, et al., 2001).
mirip dekstroampfetamin , suatu 3. Mekanisme Kerja : SSRI
inhibitor lemah MAO. Obat ini menyebabkan peningkatan serotonin
memperhatikan sifat ekstraseluler yang pada awalnya
simpatomimetik dari amfetamin. mengaktivasi autoreseptor, suatu
Hidrazid diikat enzim secara aktivitas yang menghambat
irreversible sedang pelepasan serotonin dan
tranilsipromin mempunyai kerja menurunkan serotonin ekstraseluler
lama walaupun tidak diikat ke kadar sebelumnya. Akan tetapi,
irreversible. Penghambatan dengan terapi kronis, autoreseptor
MAO ini nonselektif baik untuk inhibisi mendesensitisasi dan
MAO-A ataupun MAO-B. selanjutnya terdapat penigkatan
Contoh obat yang berkerja yang menetap pada pelepasan
seperti ini adalah isokaroksazid, serotonin otak depan yang
fenelzin da tranilsipromin. menyebabkan efek terapeutik (Neal,
2006).
Inhibitor selektif re-uptake 5-
HT

Setelah 5-HT dilepaskan, ia akan mengaktivasi reseptor-reseptornya , salah

satunya asalah reseptor 5-HT3, yang merupakan reseptor kanal ion (sebelah kiri).
Obat-obat bisa beraksi langsung pada resptor, atau memodulasi ketersediaan
serotonin dengan menghambat re-uptake-nya seperti yang dilakukan oleh obat
antidepresan golonganSSRI (selective serotonin re-uptake inhebitor/inhibtor selektif
re-uptake 5-HT). Diadaptasi dari Nestler, et al, 2001 (Zullies Ikawati,2008).

4. Farmakokinetik : Resorpsinya antagonis β-adrenergik. Pada

dari usus baik, makanan hewan,S-norfluoksetin sangat kuat
menurunkan kecepatannya tetapi dan merupakan inhibitor selektif
jumlah totalnya tidak dipengaruhi. ambilan serotonin dan pada
Fluoksetin dalam terapi terdapat dasarnya sama dengan R- atau S-
sebagai campuran R dan fluoksetin. R-Norfluoksetin kurang
enantiomer S yang lebih aktif. Kedua poten untuk obat yang menghambat
senyawa mengalami demetilasi ambilan serotonin. Catatan : Kira-
menjadi metabolit aktif, kira 7% kulit putih tidak mempunyai
norfluoksetin. Fluoksetin dan enzim P-450 dan karenanya
Norfluoksetin dikeluarkan secara metabolisme fluoksetin sangat
lambat dari tubuh dengan waktu lambat (Mycek, et al., 2001).
paruh 1 sampai 10 hari untuk
senyawa asli dan 3-30 hari untuk 5. Akumulasi dan Eliminasi :
metabolit aktif. Dosis terapi
fluoksetin diberikan secara oral dan Eliminasi yang relatif lambat dari
konsentrasi plasma yang mantap fluoxetin (t1/2 eliminasi 1-3 hari
tercapai setelah beberapa minggu setelah pemberian akut dan 4-6 hari
pengobatan. Fluoksetin merupakan untuk pemberian kronis (jangka
inhibitor kuat untuk isoenzim panjang)), untuk metabolit aktif
sitokrom P-450 hati yang berfungsi (Norfluoxetin) t1/2 eliminasinya yaitu
untuk eliminasi obat antidepresan 4-16 hari, jika diberikan secara akut
trisiklik, obat neuroleptika dan dan kronis. Akumulasi yang
beberapa obat antiaritmia dan signifikan terjadi pada waktu
pemberian jangka panjang dan
untuk mencapai ke steady state
sangat lambat, juga pada pemakaian
dosis tertentu. Setelah 30 hari
dengan dosis sebesar 40 mg/hari,
konsentrasi plasma yang fluoxetin
teramati berada dalam range 91-302
ng/ml dan norfluoxetine dalam range
72-258 ng/ml (Anonim, 2008).
umur telah diselidiki pada 260 orang
tua, tetapi pasien sehat (berumur ≥
60 tahun) penggunaanya dibatasi,
yaitu 20 mg fluoxetine untuk 6
minggu. Konsentrasi plasma untuk
kombinasi fluoxetine plus
norfluoxetine adalah 209.3 ± 85.7
ng/mL pada 6 minggu terakhir
(Anonim, 2008).

Konsentrasi plasma fluoxetine lebih Farmakokinetik pada pediatri

tinggi dari yang diperkirakan oleh (anak-anak dan remaja)
studi dosis tunggal, karena
metabolisme fluoxetine tidak Farmakokinetik fluoxetine dievaluasi
sebanding untuk mengobati. Tetapi, pada 21 pasien pediatri (10 anak-
norfluoxetine, mempunyai linear anak berumur 6<13 tahun, 11 orang
farmakokinetik. Berarti, t1/2 kaum remaja dengan umur 13 < 18
eliminasinya setelah dosis tunggal tahun) didiagnosa menderita
adalah 8,6 hari dan setelah gangguan depresi mayor atau OCD
pemberian dengan dosis ganda ialah (Obsessive Compulsive Disorder).
9,3 hari. Tingkat steady state setelah Fuoxetine dengan dosis 20 mg/ hari
dosisnya diperpanjang adalah 4-5 diberikan sampai 62 hari.
minggu (Anonim, 2008). Konsentrasi rata-rata steady state
fluoxetine pada anak-anak 2 kali
Farmakokinetik pada geriatri lipat lebih tinggi dari kaum remaja
(orang tua) (171 ng/ml untuk anak-anak dan 86
ng/ml untuk remaja). Konsentrasi
Pengaturan dosis tunggal fluoxetin rata-rata steady state norfluoxetine
pada subjek uji sehat yang tergolong pada anak-anak 1,5 kali lipat lebih
tua (berumur > 65 tahun) tidak tinggi dari kaum remaja (195 ng/ml
berbeda signifikan dari subjek uji untuk anak-anak dan 113 ng/ml
normal yang lebih muda. Efek untuk remaja) (Anonim, 2008)
metabolisme fluoxetin berdasarkan

Parameter Fluoxetin Norfluoxetin

Cx (ng/ml) 87.2 ± 4.8 113.0 ± 7.3
tmax (h) 6.7 ± 0.4 23.8 ± 6.4
AUC (ng.h/ml) 340.9 ± 26043.2 ±
806.1 1627.2
T1/2 (h) 85.4 ± 7.8 288.4 ± 24.0
Parameter Fluoksetin Norfluoksetin
Cmax   (ng/ml) 87.2 ± 4.8 113.0 ± 7.3
tmax    (h) 6.7 ± 0.4 23.8 ± 6.4
AUC      6340.9 ± 806.1 26043.2 ± 1627.2
(ng.h/ml)
t1/2     (h) 85.4 ± 7.8 288.4 ± 24.0

Parameter Farmakokinetik Fluoxetine dan metabolitnya (Norfluoxetine) untuk

sukarelawan sehat, pria berumur 20 tahun (Carrasco, et al., 2001).
6. Efek samping : hilang libido,
ejakulasi terlambat dan anorgasme,
dapat menimbulkan kejang.
7. Dosis : Pada depresi dan OCD
oral 20 mg sehari, bila perlu
dinaikkan setiap 2 minggu sampai
maksimal 60 mg sehari dalam dua
dosis (Mycek, et al., 2001).
8. Interaksi :
SSRI dengan alkohol : efek
mungkin ditingkatkan
SSRI dengan antiaritmia : kadar
plasma flekainida dinaikkan oleh
fluoksetin
SSRI dengan antikoagulan : efek
nikoumalona dan warfarin
ditingkatkan
SSRI dengan antidepresan lain :
efek pada SSP dari MAOI meningkat
(resiko toksisitas); SSRI tidak boleh
dimulai sampai 2 minggu setelah
penghentian MAOI; sebaliknya
MAOI tidak boleh dimulai sampai
setidaknya satu mingu setelah SSRI
dihentikan (setidaknya 5 minggu
untuk fuoksetin); dengan
moklobemid, kadar plasma dapat
beberapa trisiklik meningkat, terjadi
agitasi dan nausea dengan triptofan
(Anonim, 2000).