Anda di halaman 1dari 8

AKTA KIMIA

Akta Kimindo Vol. 1 No. 1 Oktober 2005: 27-34 INDONESIA

Sintesis N-Metilsalisilamida, N,N-Dimetilsalisilamida dan Salisilpiperidida*

Marcellino Rudyanto**, Suzana dan G. N. Astika

Bagian Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Airlangga


Jl. Dharmawangsa Dalam, Surabaya

ABSTRACT
Syntheses of three salicylamide derivatives have been carried out. Salicylic acid was reacted with thionyl
chloride, then the obtained salicyloyl chloride was reacted with methylamine, dimethylamine, or piperidine.
The two-step syntheses gave N-methylsalicylamide, N,N-dimethysalicylamide, and salicylpiperidide in 24–
27%, 61–65%, and 31–34% yield, respectively.

ABSTRAK
Telah dilakukan sintesis tiga turunan salisilamida dari bahan awal asam salisilat. Asam salisilat direaksikan
dengan tionil klorida, kemudian salisiloil klorida yang terjadi direaksikan dengan metilamina, dimetilamina
atau piperidina. Dua tahap sintesis ini memberikankan N-metilsalisilamida dengan hasil 24–27%, N,N-
dimetilsalisilamida 61–65%, dan salisilpiperidida 31–34%.

PENDAHULUAN sebagai analgesik-antipiretik, antiinflamasi dan


Modifikasi struktur molekul senyawa yang antiplatelet. Senyawa hasil modifikasi gugus
telah diketahui aktivitas biologisnya merupakan karboksil antara lain ialah metil salisilat untuk
salah satu strategi dalam pengembangan obat. pemakaian topikal, sedangkan contoh hasil
Modifikasi tersebut bertujuan untuk modifikasi pada cincin benzena ialah diflusinal
mendapatkan senyawa baru yang mempunyai (Siswandono dan Soekardjo, 2000; Gringauz,
aktivitas lebih tinggi, masa kerja yang lebih 1997).
panjang, tingkat kenyamanan yang lebih tinggi, Modifikasi struktur pada gugus karboksil dari
toksisitas atau efek samping yang lebih rendah, asam salisilat dengan pensubstitusi senyawa
lebih selektif dan lebih stabil. Selain itu golongan amina telah banyak dilakukan dan
modifikasi struktur molekul juga digunakan menghasilkan senyawa-senyawa amida.
untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat Beberapa contoh amida dari asam salisilat ialah
antagonis atau antimetabolit. (Siswandono dan salisilamida, salisilanilida, dan salisililmorfolida.
Soekardjo, 2000). Salisilamida memiliki aktivitas yang sama
Asam salisilat merupakan senyawa golongan dengan asam salisilat tetapi tidak mudah
asam karboksilat yang digunakan pertama kali terhidrolisis menjadi asam salisilat (Parfitt,
sebagai analgesik. Karena sifatnya yang sangat 1999). Salisilanilida memiliki aktivitas sebagai
iritatif, penggunaannya secara oral dihindari. anti jamur (Foye dkk, 1995), sedangkan
Telah banyak dilakukan berbagai modifikasi salisilmorfolida bersifat koleretik (Singh dkk,
terhadap struktur asam salisilat untuk 1977).
memperkecil efek samping dan untuk Meskipun salisilamida merupakan senyawa
meningkatkan aktivitas dari senyawa ini yang sudah banyak diketahui aktivitas biologinya,
disamping untuk menghasilkan senyawa- aktivitas biologi dari senyawa-senyawa turunan
senyawa yang dapat digunakan secara per oral. salisilamida seperti N-metilsalisilamida, N,N-
Modifikasi struktur yang telah dilakukan yaitu dimetilsalisilamida dan salisilpiperidida belum
pada gugus karboksil, gugus hidroksi fenolik, banyak diketahui.
maupun pada cincin benzena. Senyawa hasil Berdasarkan latar belakang tersebut di atas,
modifikasi gugus hidroksi fenolik antara lain menarik untuk dilakukan sintesis beberapa
ialah asam asetil salisilat yang berkhasiat turunan salisilamida dan menguji aktivitas
biologisnya. Sebagai tahap pertama, mengingat
keterbatasan waktu dan biaya, penelitian ini
* Makalah ini disajikan pada Seminar Nasional Kimia dibatasi hanya pada tahap sintesis tiga senyawa
VII, di Surabaya 9 Agustus 2005
** Corresponding author
turunan salisilamida, yakni N-metilsalisilamida,
N,N-dimetilsalisilamida dan salisilpiperidida.

© Kimia ITS – HKI Jatim 27


Rudyanto, dkk- Sintesis N-Metilsalisilamida, N,N-Dimetilsalisilamida dan Salisilpiperidida

Terdapat beberapa metode yang dapat selanjutnya tanpa dilakukan proses pemisahan
digunakan untuk mengubah asam karboksilat dan pemurnian.
menjadi amida, meliputi konversi langsung dari
asam karboksilat (Barrow dkk, 1995), dan b. Pembentukan N-metilsalisilamida dari salisiloil
konversi tidak langsung melalui asil halida klorida
(Shriner dkk, 1964; Wamser dkk, 1989; Roe dkk, Ke dalam labu alas bulat yang berisi 3,0 mL
1949, Hwang dkk, 1985) atau ester (Witzeman larutan 40% metilamina dalam air ditambahkan
dkk, 1991; DeFeo dan Strickler, 1963; Hogberg tetes demi tetes larutan salisiloilklorida dalam
dkk, 1987). Metode yang paling banyak toluena yang telah dibuat sebelumnya, sambil
digunakan ialah konversi melalui asil halida (Pine diaduk pada suhu 10 ºC. Setelah seluruh larutan
dkk, 1986). Oleh karena itu pada penelitian ini salisiloil klorida ditambahkan, pengadukan
sintesis amida-amida tersebut dilakukan melalui dilanjutkan selama 30 menit. Fasa toluena dan
dua tahap. Tahap pertama ialah pengubahan fasa air dipisahkan, kemudian fasa toluena
asam salisilat menjadi salisiloil klorida dengan dicuci dengan larutan natrium hidrogen karbonat
menggunakan pereaksi tionil klorida, sedangkan 0,5 N. Toluena dihilangkan dengan cara
tahap kedua ialah reaksi antara salisiloil klorida diuapkan menggunakan rotavapor, sehingga
dengan metilamina, dimetilamina, atau didapatkan residu yang berupa padatan.
piperidina. Padatan dimurnikan dengan cara rekristalisasi
menggunakan aseton-air.
METODE PENELITIAN
1. Bahan c. Pembentukan N,N-dimetilsalisilamida dari
Bahan-bahan kimia yang digunakan dalam salisiloil klorida
penelitian ini adalah asam salisilat (E. Merck), Ke dalam labu alas bulat yang berisi 5,0 mL
tionil klorida (E. Merck), N,N-dimetilformamida larutan 40% dimetilamina dalam air
(Aldrich), metilamina (E. Merck), dimetilamina (E. ditambahkan tetes demi tetes larutan
Merck), piperidina (Fluka), toluena (E. Merck), salisiloilklorida dalam toluena yang telah dibuat
heksana (E. Merck), etil asetat (E. Merck), sebelumnya, sambil diaduk pada suhu 10 ºC.
lempeng silika gel GF254 (E. Merck), dan asam Setelah seluruh larutan salisiloil klorida
klorida (E. Merck). ditambahkan, campuran yang terjadi direfluks
sambil diaduk selama 1 jam. Setelah didinginkan
2. Alat sampai suhu kamar, pelarut dihilangkan dengan
Reaksi kimia dilakukan menggunakan cara diuapkan menggunakan rotavapor,
seperangkat alat gelas yang lazim digunakan sehingga didapatkan residu yang berupa
dalam sintesis. Penguapan pelarut dilakukan padatan. Padatan dimurnikan dengan cara
dengan Rotavapour Heidolph Instrumental rekristalisasi menggunakan heksana – etil
Laborata 4000-efficient. Titik leleh ditentukan asetat.
dengan Fischer-John Melting Point Apparatus.
Spektrum IR direkam dengan spektrofotometer d. Pembentukan salisilpiperidida dari salisiloil
JASCO FT/IR 5300. Spektrum NMR direkam klorida
dengan spektrometer Hitachi FT-NMR R-1900. Ke dalam labu alas bulat yang berisi larutan
Spektrum massa direkam dengan GC HP 5890 2 mL piperidina (20,58 mmol) dalam 5 mL
series II plus – MSD HP 5972 atau spektrometer toluena ditambahkan larutan salisiloil klorida
massa Finnigan MAT-GCQ. Sebagai penampak yang telah dibuat sebelumnya, tetes demi tetes
noda pada KLT digunakan lampu ultraviolet sambil diaduk pada suhu kamar. Setelah seluruh
dengan panjang gelombang 254 nm. larutan salisiloil klorida ditambahkan, campuran
yang terjadi direfluks sambil diaduk selama 1
3. Metode jam. Setelah didinginkan sampai suhu kamar,
a. Pembentukan salisiloil klorida dari asam pelarut dihilangkan dengan cara diuapkan
salisilat menggunakan rotavapor, sehingga didapatkan
Ke dalam labu alas bulat yang telah dicuci residu yang berupa padatan. Residu dicuci
dan dikeringkan, dimasukkan 500 mg (3,62 berturut-turut dengan larutan HCl 0,1 N dan air
mmol) asam salisilat dan 70 mL toluena kering. suling. Padatan dimurnikan dengan cara
Campuran diaduk sampai asam salisilat larut. rekristalisasi menggunakan heksana – etil
Sambil terus di aduk, ke dalam larutan asetat.
ditambahkan berturut-turut 0,5 mL (6,88 mmol)
tionil klorida dan 0,05 mL (0,65 mmol) HASIL DAN PEMBAHASAN
dimetilformamida. Campuran dalam labu
1. Sintesis N-metilsalisilamida
selanjutnya direfluks selama 5 jam pada suhu
Rangkaian reaksi sintesis N-metilsalisilamida
50 – 60 ºC. Campuran didinginkan sampai suhu
memberikan hasil berupa kristal putih yang tidak
kamar, kemudian digunakan untuk reaksi tahap
berbau. Hasil sintesis berkisar antara 24 – 27%
(Tabel 1). Hasil pemeriksaan dengan KLT dan

28 © Kimia ITS – HKI Jatim


penentuan titik leleh disajikan pada Tabel 2 dan Perbedaan titik leleh antar replikasi yang kecil
Tabel 3. Pemeriksaan titik leleh menunjukkan serta data KLT yang menunjukkan hanya satu
bahwa senyawa hasil sintesis N-metilsalisilamida noda merupakan indikator kemurnian senyawa
meleleh pada suhu 82 – 83 ºC, jauh berbeda hasil sintesis.
dengan titik leleh asam salisilat (159-161ºC).

Tabel 1 : Data hasil sintesis N-metilsalisilamida


Bahan Awal Hasil Sintesis Hasil*
Replikasi (Asam Salisilat) (N-Metilsalisilamida) (%)
I 500,0 mg 3,620 mmol 131,0 mg 0,867 mmol 24
II 500,0 mg 3,620 mmol 148,2 mg 0,980 mmol 27
III 500,0 mg 3,620 mmol 142,3 mg 0,941 mmol 26
* Persen hasil dihitung untuk dua tahap reaksi.

Tabel 2 : Data kromatografi lapis tipis senyawa hasil sintesis N-metilsalisilamida


Jumlah
Eluen Rf Warna noda
noda
Kloroform – metanol – asam asetat (20:10:1) satu 0,91 ungu
Eter – metanol – asam asetat (20:10:1) satu 0,90 ungu
Aseton – metanol – asam asetat (20:10:1) satu 0,91 ungu

Tabel 3 : Titik leleh hasil sintesis N-metilsalisilamida


Replikasi Titik leleh (ºC)
I 83
II 82
III 82

Tabel 4 : Identifikasi puncak spektrum IR hasil sintesis N-metilsalisilamida


Bilangan gelombang (cm-1) Gugus fungsi
3408 N–H amida/O-H fenol
2941 C–H alifatis
1649 C=O
1248 C–N alifatis

Spektrum IR hasil sintesis menunjukkan dikehendaki, yakni N-metilsalisilamida.


pola yang berbeda dengan spektrum bahan Demikian pula hasil pengamatan dengan
awal, yakni asam salisilat. Berdasarkan spektroskopi 1H-NMR (Tabel 5) dan 13C-NMR
pengamatan terhadap spektrum IR, (Tabel 6) secara meyakinkan menunjukkan
sebagaimana dapat dilihat pada Tabel 4, bahwa senyawa yang didapat adalah N-
dapat disimpulkan bahwa spektrum IR metilsalisilamida.
tersebut sesuai untuk senyawa yang

Tabel 5 : Hasil Spektroskopi 1H-NMR senyawa hasil sintesis N-metilsalisilamida


Geseran kimia (ppm) Multiplisitas Integrasi Proton
12,30 Singlet lebar 1 ArOH
7,29 – 6,73 Multiplet 4 ArH
6,39 Singlet lebar 1 RNHCH3
2,97 Doblet, J=4,77 Hz 3 RNHCH3

Tabel 6 : Hasil Spektroskopi 13C-NMR senyawa hasil sintesis N-metilsalisilamida


Geseran kimia (ppm) Karbon
170,47 Gugus karbonil
161,02 Cincin benzena, karbon nomor 6
133,92 Cincin benzena, karbon nomor 4
125,40 Cincin benzena, karbon nomor 2
118,62 Cincin benzena, karbon nomor 3

© Kimia ITS – HKI Jatim 29


Rudyanto, dkk- Sintesis N-Metilsalisilamida, N,N-Dimetilsalisilamida dan Salisilpiperidida

118,25 Cincin benzena, karbon nomor 1


114,29 Cincin benzena, karbon nomor 5
26,39 Gugus metil

2. Sintesis N,N-dimetilsalisilamida yang menunjukkan hanya satu noda (Tabel


Rangkaian reaksi sintesis N,N- 8) merupakan indikator kemurnian senyawa
dimetilsalisilamida memberikan produk hasil sintesis. Meskipun titik leleh hasil
berupa kristal putih yang tidak berbau sintesis hampir sama dengan titik leleh
dengan hasil sintesis berkisar antara 61 – asam salisilat (159-161 ºC), karena harga Rf
65% (Tabel 7). Pemeriksaan titik leleh hasil sintesis berbeda (lebih tinggi) dari
menunjukkan bahwa senyawa hasil sintesis asam salisilat, maka dapat disimpulkan
N,N-dimetilsalisilamida meleleh pada suhu bahwa senyawa yang didapat bukanlah
159 – 160 ºC (Tabel 9). Perbedaan titik leleh bahan awal.
antar replikasi yang kecil serta data KLT

Tabel 7 : Data hasil sintesis N,N-dimetilsalisilamida


Bahan Awal Hasil Sintesis (N,N- Hasil*
Replikasi
(Asam Salisilat) Dimetilsalisilamida) (%)
I 507,9 mg 3,678 mmol 373,0 mg 2,258 mmol 61
II 501,8 mg 3,634 mmol 393,2 mg 2,380 mmol 65
III 505,6 mg 3,661 mmol 383,6 mg 2,322 mmol 63
* Persen hasil dihitung untuk dua tahap reaksi.

Tabel 8 : Data kromatografi lapis tipis senyawa hasil sintesis N,N-dimetilsalisilamida


Jumlah
Eluen Rf Warna noda
noda
Heksana –etil asetat (1:3) satu 0,64 ungu
Heksana –aseton (2:3) satu 0,60 ungu
Heksana – kloroform – asam asetat (10:7:2) satu 0,43 ungu

Tabel 9 : Titik leleh hasil sintesis N,N-dimetilsalisilamida


Replikasi Titik lebur (ºC)
I 159
II 160
III 160

Pemeriksaan hasil sintesis dengan pula spektrum 1H-NMR yang didapat (Tabel
spektroskopi IR (Tabel 10) menunjukkan 11) sesuai untuk struktur N,N-dimetilsalisil-
gugus-gugus fungsi yang sesuai dengan amida.
struktur N,N-dimetilsalisil-amida. Demikian

Tabel 10 : Identifikasi puncak spektrum IR hasil sintesis N,N-dimetilsalisilamida


Bilangan gelombang (cm-1) Gugus fungsi
3072 O–H fenol
2939 C–H alifatis
1620 C=O
1454 C=C aromatis
1116 C–N alifatis

Tabel 11 : Identifikasi puncak spektrum 1H-NMR senyawa hasil sintesis N,N-dimetilsalisilamida


Geseran kimia (ppm) Multiplisitas Integrasi Proton
9,80 Singlet lebar 1 ArOH
7,37 – 6,73 Multiplet 4 ArH
3,12 Singlet 6 RN(CH3)2

Spektroskopi massa terhadap senyawa pada m/z 165 (M+), 164, 148, 121 (puncak
hasil sintesis memberikan puncak-puncak dasar) dan 93. Terjadinya puncak-puncak

30 © Kimia ITS – HKI Jatim


tersebut dapat dijelaskan dengan
fragmentasi seperti pada skema berikut :

CH3
O N
CH2
HO

−H
m/z = 164
CH3 CH3
O N O N
CH3 CH3
HO − OH

m/z = 148
m/z = 165 − C2H6N
O
C
HO − CO HO

m/z = 121 m/z = 93

Berdasarkan spektra IR, NMR dan MS tersebut di atas dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil sintesis ialah N,N-
dimetilsalisilamida.

3. Sintesis salisilpiperidida eluen disajikan pada Tabel 13. Pemeriksaan


Rangkaian reaksi sintesis titik leleh menunjukkan bahwa senyawa
salisilpiperidida memberikan hasil berupa hasil sintesis salisilpiperidida meleleh pada
kristal berwarna putih yang tidak berbau, suhu 134 – 135 ºC (Tabel 14), berbeda
tidak larut dalam air dan heksana, sedikit dengan titik leleh asam salisilat (159-161
larut dalam eter, etil asetat dan larut dalam ºC). Perbedaan titik leleh antar replikasi yang
etanol. Hasil sintesis berkisar antara 31 – kecil dan adanya hanya satu noda pada KLT
34% (Tabel 12). Hasil pemeriksaan dengan menunjukkan kemurnian senyawa hasil
KLT menggunakan berbagai komposisi sintesis.

Tabel 12 : Data hasil sintesis salisilpiperidida


Bahan Awal Hasil Sintesis Hasil*
Replikasi
(Asam Salisilat) (Salisilpiperidida) (%)
I 502,9 mg 3,642 mmol 228,4 mg 1,113 mmol 31
II 500,1 mg 3,621 mmol 238,0 mg 1,161 mmol 32
III 502,9 mg 3,642 mmol 253,2 mg 1,234 mmol 34
* Persen hasil dihitung untuk dua tahap reaksi.

Tabel 13 : Data kromatografi lapis tipis senyawa hasil sintesis salisilpiperidida


Eluen Jumlah noda Rf Warna noda
Heksana –etil asetat (3:1) satu 0,31 ungu
Heksana –etil asetat – aseton (13:3:1) satu 0,30 ungu
Kloroform – metanol (10:1) satu 0,79 ungu

Tabel 14 : Titik leleh hasil sintesis salisilpiperidida


Replikasi Titik leleh (ºC)
I 134
II 135
III 134

© Kimia ITS – HKI Jatim 31


Rudyanto, dkk- Sintesis N-Metilsalisilamida, N,N-Dimetilsalisilamida dan Salisilpiperidida

Pemeriksaan hasil sintesis dengan struktur salisilpiperidida. Demikian pula


spektroskopi IR (Tabel 15) menunjukkan spektrum 1H-NMR yang didapat (Tabel 16)
gugus-gugus fungsi yang sesuai dengan sesuai untuk struktur salisilpiperidida.

Tabel 15 : Identifikasi puncak spektrum IR hasil sintesis salisilpiperidida


Bilangan gelombang (cm-1) Gugus fungsi
3148 O–H fenol
2938 C–H alifatis
1588 C=O
1451 C=C aromatis
1003 C–N alifatis

Tabel 16 : Identifikasi puncak spektrum 1H-NMR senyawa hasil sintesis salisilpiperidida


Geseran kimia (ppm) Multiplisitas Integrasi Proton
8,9 Singlet lebar 1 ArOH
7,29 – 6,75 Multiplet 4 ArH
3,64 Singlet lebar 4 -CH2-, α
1,67 Singlet lebar 6 -CH2-, β dan γ

Spektroskopi massa terhadap senyawa puncak tersebut dapat dijelaskan dengan


hasil sintesis memberikan puncak-puncak fragmentasi seperti pada skema berikut:
pada m/z 205 (M+), 204 (puncak dasar),
189, 188, 121 dan 93. Terjadinya puncak-

HO N O N O N

HO HO

m/z = 189 m/z = 205 m/z = 204

O N O
N
HO
m/z = 93

m/z = 188 m/z = 121

HO

m/z = 93

Dari hasil penelitian tersebut di atas amina) merupakan penentu terhadap


terbukti bahwa N-metilsalisilamida, N,N- perbedaan persen hasil reaksi. Dalam hal ini
dimetilsalisilamida dan salisilpiperidida faktor penentunya ialah kereaktifan amina
dapat disintesis dari bahan awal asam yang direaksikan dengan asil klorida.
salisilat melalui dua tahap reaksi. Reaksi Salah satu faktor penting yang
tahap pertama, yakni pengubahan gugus menentukan kereaktifan suatu senyawa
asam karboksilat menjadi asil klorida, ialah keruahan atau halangan ruang.
adalah sama untuk ketiga amida yang Senyawa yang pusat reaktifnya lebih
disintesis. Oleh karena itu reaksi tahap terhalang akan bereaksi lebih lambat
kedua (reaksi antara salisiloil klorida dengan dibanding senyawa yang pusat reaktifnya

32 © Kimia ITS – HKI Jatim


kurang terhalang. Pada reaksi antara amina Syarat untuk dapat terjadi Efek Cieplak ialah
dengan asil klorida, keruahan sekitar atom letak orbital σ (penyumbang elektron) dan orbital
N akan mempengaruhi kemudahan σ* (penerima elektron) harus dalam keadaan
serangan nukleofilik pasangan elektron paralel. Karena ikatan C-N pada metilamina dan
dimetilamina dapat berotasi bebas, maka pada
bebas dari nitrogen terhadap atom karbon
dimetilamina terdapat enam orbital σ ikatan C-H
dari gugus karbonil. dan pada metilamina terdapat tiga orbital σ
O ikatan C-H yang dapat menyumbangkan
NHR2 elektronnya. Pada piridina, karena strukturnya
R Cl berbentuk cincin maka ikatan C-N tidak dapat
berotasi bebas tetapi hanya dapat berubah
Dilihat dari struktur tiga dimensinya, konformasi. Pada konformasi dengan ikatan C-N
urutan keruahan sekitar atom N berturut- baru pada posisi ekuatorial terdapat dua orbital
turut dari yang paling terhalang ialah σ ikatan C-C yang berada dalam keadaan paralel
piperidina > dimetilamina > metilamina, dengan orbital σ* dari ikatan C-N baru,
sehingga berdasarkan pertimbangan sedangkan pada konformasi dengan ikatan C-N
halangan ruang diperkirakan persen hasil baru pada posisi aksial terdapat dua orbital σ
ikatan C-H yang berada dalam keadaan paralel
sintesis amida yang bersangkutan
dengan orbital σ* dari ikatan C-N baru, sehingga
berturutan dari yang terkecil adalah secara keseluruhan terdapat empat orbital σ
salisilpiperidida < N,N-dimetilsalisilamida < yang dapat menyumbangkan elektronnya.
N-metilsalisilamida. Semakin banyak orbital σ yang dapat
Pada penelitian ini ternyata urutan menyumbangkan elektron kepada orbital σ* dari
persen hasil reaksi mulai dari yang terkecil ikatan C-N yang baru, semakin stabil pula ikatan
ialah N-metilsalisilamida (24 – 27%) < C-N yang baru terbentuk. Pada metilamina
salisilpiperidida (31 – 34%) < N,N- terdapat tiga orbital σ yang dapat
dimetilsalisilamida (61 – 65%), berlawanan menyumbangkan elektron, pada dimetilamina
dengan perkiraan tersebut di atas, sehingga terdapat enam orbital σ, sedangkan pada
piperidina terdapat empat orbital σ. Dengan
dapat disimpulkan bahwa halangan ruang
demikian urutan kestabilan ikatan C-N baru yang
tidak memberikan pengaruh terhadap terbentuk dari ketiga amina tersebut dengan asil
persen hasil reaksi. Dengan kata lain persen klorida berturut-turut mulai dari yang terstabil
hasil reaksi tidak tergantung pada tahap ialah ikatan C-N yang terbentuk dari
serangan nukleofilik pasangan elektron dimetilamina > piperidina > metilamina, dan
bebas dari atom nitrogen ke atom karbon sebagai akibatnya secara teoritis urutan persen
gugus karbonil. hasil reaksi mulai yang terbesar ialah N,N-
Setelah terjadi adisi nukleofilik maka akan dimetilsalisilamida > salisilpiperidida > N-
terjadi intermediat tetrahedral dengan metilsalisilamida. Urutan ini sesuai dengan
muatan negatif pada atom oksigen, seperti kenyataan hasil penelitian ini. Dengan demikian
dapat disimpulkan bahwa pada reaksi antara asil
pada gambar berikut :
O
klorida dengan amina, faktor stabilisasi ikatan C-
+ NHR2
N yang baru oleh adanya Efek Cieplak berperan
O a jalur a R Cl lebih penting dibanding faktor halangan ruang.
R NHR2
Cl O KESIMPULAN
b
jalur b + Cl Dari hasil penelitian ini dapat diambil
R NHR2
kesimpulan bahwa N-metilsalisilamida, N,N-
dimetilsalisilamida dan salisilpiperidida dapat
Selanjutnya, seraya terbentuk kembali ikatan disintesis dari asam salisilat melalui dua tahap
rangkap C=O akan terjadi persaingan antara reaksi, yakni reaksi asam salisilat dengan tionil
putusnya ikatan C-N sehingga terbentuk kembali klorida menghasilkan salisiloil klorida tahap
asil klorida (jalur a) dan putusnya ikatan C-Cl sebagai pertama, dilanjutkan reaksi antara
membentuk amida (jalur b). Peluang putusnya salisiloil klorida dengan metilamina,
ikatan C-N (jalur a) akan diperkecil apabila ikatan dimetilamina, atau piperidina sebagai tahap
C-N yang baru terbentuk ini distabilkan. kedua. Sintesis N-metilsalisilamida memberikan
Penstabilan dapat terjadi apabila orbital hasil 24 – 27%, sintesis N,N-dimetilsalisilamida
antibonding (σ *) dari ikatan C-N yang baru memberikan hasil 61 – 65%, sedangkan sintesis
terbentuk menerima sumbangan elektron dari salisilpiperidida memberikan hasil 31 – 34%.
orbital σ ikatan yang sudah ada dan terletak di Pada reaksi antara salisiloil klorida dengan
sebelahnya (Cieplak, 1981). amina, faktor stabilisasi ikatan C-N yang baru

© Kimia ITS – HKI Jatim 33


Rudyanto, dkk- Sintesis N-Metilsalisilamida, N,N-Dimetilsalisilamida dan Salisilpiperidida

oleh adanya Efek Cieplak berperan lebih penting Hwang YC and FW Fowler (1985). Diels-Alder
dibanding faktor halangan ruang. Reaction of 1-Azadienes. A total Synthesis
of Deoxynupharidine. J. Org. Chem., 50,
UCAPAN TERIMA KASIH 2719-2726.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Pine SH, JB Hendrickson, DJ Cran (1988). Kimia
Pemerintah Republik Indonesia yang telah Organik. Terj. J Roehyati dan W Susanti,
mendanai penelitian ini dengan dana DIK Bandung: Penerbit ITB.
Suplemen Universitas Airlangga tahun 2004. Parfitt K (ed) (1999). Martindale The Complete
Penulis juga berterima kasih kepada Sdr. Drug Reference, 32nd ed. London:
Meinneke Karolin, Yesry Massorah dan Dewi Pharmaceutical Press.
Ratnawati atas perannya sebagai eksekutor Roe ET, JT Scanlan, D Swern (1949). Fatty Acid
eksperimen dalam penelitian ini. Amides. I. Preparation of Amides of Oleic
and the 9,10-Dihydrostearic Acids. J. Am.
DAFTAR PUSTAKA Chem. Soc., 71, 2215-2218.
Barrow RA, T Hemscheidt, J Liang, S Paik, RE Shriner RL, RC Fuson, DY Curtin (1964). The
Moore, MA Tius. (1995). Total Synthesis of Systematic Identification of Organic
Cryptophycins. Revision of the Structures Compounds, 5th ed., New York: Wiley.
of Cryptophycins A and C. J. Am. Chem. Siswandono dan B Soekardjo (2000). Kimia
Soc., 117, 2479-2490. Medisinal. Surabaya: Airlangga University
Cieplak AS (1981). Stereochemistry of Press.
Nucleophilic Addition to Cyclohexanone. Tang H, J Zhang, J Dong, B Liu (2000). Studies on
The Importance of Two-Electron Stabilizing Synthesis of Salicylanilide and Its Analogs,
Interactions. J. Am. Chem. Soc., 103, and Antiinflamatory, Antiallergic Activities.
4540. Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 10, 250-
DeFeo RJ and PD Strickler (1963). An Improved 253.
Method of Synthesis of Secondary Amides Wamser CC and JA Yates (1989). Kinetics and
from Carboxylic Esters. J. Org. Chem., 26, Mechanisms for the Two-Phase Reaction
2915-2917. between Aqueous Aniline and Benzoyl
Foye WO, L Lemke, DA Williams (1995). Chloride in Chloroform, with and without
Medicinal Chemistry. Philadelphia: Pyridine Catalysis. J. Org. Chem., 54, 150-
Lippincot Williams & Wilkins. 154.
Gringauz A (1997). Introduction to Medical. How Witzeman JS and WD Nottingham (1991).
Drug Act and Why. New York: Wiley-VCH. Transacetylation with tert-Butyl
Hogberg T, P Strom, M Ebner, S Ramsby (1987). Acetoacetate: Synthetic Applications. J.
Cyanide as an Efficient and Mild Catalyst in Org. Chem., 56, 1713-11718.
the Aminolysis of Esters. J. Org. Chem., 52,
2033-2036.

34 © Kimia ITS – HKI Jatim

Beri Nilai