Anda di halaman 1dari 14

TUGAS

DASAR-DASAR PENYAKIT GENETIKA

THALASSEMIA DAN PHENYLKETONURIA

Disusun Oleh

1. Anggrian Iba
2. Heni Ayu Purnama
3. Shafa Khusnul Khatimah
4. Maulana Iskandar Dinata
5. Fredy Rizki
6. Nilam Prariani
7. Amelia Kartika
8. Maya Dwinta Sentani
9. Siti Septin Maulina
10. Shofwatul Ulya

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PALEMBANG
Jalan Jenderal Ahmad Yani Talang Banten Kampus-B
13 Ulu Telp. 0711-7780788
PALEMBANG
THALASEMIA

A. DEFINISI

Thalassemia merupakan kelompok heterogen


anemia hemolitik herediter yang secara umum
terdapat perununan kecepatan sintesis pada satu
atau lebih rantai polipeptida hemoglobin dan
diklasifisikan menurut rantai yang terkena (α,β,γ);
dua kategori utama adalah talasemia-α dan β
(Kamus Kedokteran Dorland). Manifestasi pada homozigot dalam bentuk anemia
berat atau kematian in utero, dan pada heterozigot dalam bentuk anomaly sel
darah merah dari ringan sampai berat . Thalasemia merupakan salah satu jenis
anemia hemolitik dan merupakan penyakit keturunan yang diturunkan secara
autosomal yang paling banyak dijumpai di Indonesia dan Italia. Enam sampai
sepuluh dari setiap 100 orang Indonesia membawa gen penyakit ini. Kalau
sepasang dari mereka menikah, kemungkinan untuk mempunyai anak penderita
talasemia berat adalah 25%, 50% menjadi pembawa sifat (carrier) talasemia, dan
25% kemungkinan bebas talasemia. Sebagian besar penderita talasemia adalah
anak-anak usia 0 hingga 18 tahun.
Thalasemia adalah penyakit kelainan darah yang ditandai dengan kondisi
sel darah merah mudah rusak atau umurnya lebih pendek dari sel darah normal
(120 hari). Akibatnya penderita thalasemia akan mengalami gejala anemia
diantaranya pusing, muka pucat, badan sering lemas, sukar tidur, nafsu makan
hilang, dan infeksi berulang. Thalasemia terjadi akibat ketidakmampuan sumsum
tulang membentuk protein yang dibutuhkan untuk memproduksi hemoglobin
sebagaimana mestinya. Hemoglobin merupakan protein kaya zat besi yang berada
di dalam sel darah merah dan berfungsi sangat penting untuk mengangkut oksigen
dari paru-paru ke seluruh bagian tubuh yang membutuhkannya sebagai energi.
Apabila produksi hemoglobin berkurang atau tidak ada, maka pasokan energi
yang dibutuhkan untuk menjalankan fungsi tubuh tidak dapat terpenuhi, sehingga
fungsi tubuh pun terganggu dan tidak mampu lagi menjalankan aktivitasnya
secara normal.
Thalasemia adalah sekelompok penyakit keturunan yang merupakan akibat
dari ketidakseimbangan pembuatan salah satu dari keempat rantai asam amino
yang membentuk hemoglobin. Thalasemia adalah penyakit yang sifatnya
diturunkan. Penyakit ini, merupakan penyakit kelainan pembentukan sel darah
merah.

B. PENYEBAB
Ketidakseimbangan dalam rantai protein globin alfa dan beta, yang
diperlukan dalam pembentukan hemoglobin, disebabkan oleh sebuah gen cacat
yang diturunkan. Untuk menderita penyakit ini, seseorang harus memiliki 2 gen
dari kedua orang tuanya. Jika hanya 1 gen yang
diturunkan, maka orang tersebut hanya menjadi pembawa
tetapi tidak menunjukkan gejala-gejala dari penyakit ini.

Thalasemia digolongkan bedasarkan rantai asam amino yang terkena, 2 jenis


yang utama adalah :
1. Alfa – Thalasemia (melibatkan rantai alfa)
α talasemia adalah talasemia yang disebabkan oleh penurunan kecepatan
sintesis rantai alfa hemoglobin. Bentuk homozigotnya tidak memungkinkan
kehidupan, bayi yang lahir mati menunjukkan hidrops fetalis berat; bentuk
heterozigotnya dapat asimtomatik atau ditandai dengn anemia ringan.
Alfa – Thalasemia paling sering ditemukan pada orang kulit hitam (25%
minimal membawa 1 gen). Pada talasemia alfa, terjadi penurunan sintesis dari
rantai alfa globulin. Dan kelainan ini berkaitan dengan delesi pada kromosom 16.
Akibat dari kurangnya sintesis rantai alfa, maka akan banyak terdapat rantai beta
dan gamma yang tidak berpasangan dengan rantai alfa. Maka dapat terbentuk
tetramer dari rantai beta yang disebut HbH dan tetramer dari rantai gamma yang
disebut Hb Barts. Talasemia alfa sendiri memiliki beberapa jenis:

-Delesi pada empat rantai alfa

Dikenal juga sebagai hydrops fetalis. Biasanya terdapat banyak Hb Barts.


Gejalanya dapat berupa ikterus, pembesaran hepar dan limpa, dan janin yang
sangat anemis. Biasanya, bayi yang mengalami kelainan ini akan mati beberapa
jam setelah kelahirannya atau dapat juga janin mati dalam kandungan pada
minggu ke 36-40. Bila dilakukan pemeriksaan seperti dengan elektroforesis
didapatkan kadar Hb adalah 80-90% Hb Barts, tidak ada HbA maupun HbF.

-Delesi pada tiga rantai alfa

Dikenal juga sebagai HbH disease biasa disertai dengan anemia hipokromik
mikrositer. Dengan banyak terbentuk HbH, maka HbH dapat mengalami
presipitasi dalam eritrosit sehingga dengan mudah eritrosit dapat dihancurkan.
Jika dilakukan pemeriksaan mikroskopis dapat dijumpai adanya Heinz Bodies.

-Delesi pada dua rantai alfa

Juga dijumpai adanya anemia hipokromik mikrositer yang ringan. Terjadi


penurunan dari HbA2 dan peningkatan dari HbH.

-Delesi pada satu rantai alfa

Disebut sebagai silent carrier karena tiga lokus globin yang ada masih bisa
menjalankan fungsi normal.
2. Beta – Thalasemia (melibatkan rantai beta)
β talasemia adalah talasemia yang disebabkan oleh penurunan sintesis
rantai beta hemoglobin. Bentuk homozigotnya dekenal sebagi talasemia major dan
bentuk heterozigotnya dikenal sebagai talasemia minor.
Beta – Thalasemia pada orang di daerah Mediterania dan Asia Tenggara.
Disebabkan karena penurunan sintesis rantai beta. Dapat dibagi berdasarkan
tingkat keparahannya, yaitu talasemia mayor, intermedia, dan karier. Pada kasus
talasemia mayor Hb sama sekali tidak diproduksi. Mungkin saja pada awal
kelahirannya, anak-anak talasemia mayor tampak normal tetapi penderita akan
mengalami anemia berat mulai usia 3-18 bulan. Jika tidak diobati, bentuk tulang
wajah berubah dan warna kulit menjadi hitam. Selama hidupnya penderita akan
tergantung pada transfusi darah. Ini dapat berakibat fatal, karena efek sampingan
transfusi darah terus menerus yang berupa kelebihan zat besi (Fe). Salah satu ciri
fisik dari penderita talasemia adalah kelainan tulang yang berupa tulang pipi
masuk ke dalam dan batang hidung menonjol (disebut gacies cooley), penonjolan
dahi dan jarak kedua mata menjadi lebih jauh, serta tulang menjadi lemah dan
keropos.

3. δ talasemia
δ talasemia adalah talasemia yang meliputi penekanan rantai delta hemoglobin;
biasanya bebas gejala.

4. δβ talasemia
δβ talasemia adalah bentuk talasemia heterozigot; pada bentuk ini, terjadi
penurunan sintesis rantai delta dan beta hemoglobin; secara klinis menyerupai
talasemia minor
*Mutasi talasemia dan resistensi terhadap malaria

Walaupun sepintas talasemia terlihat merugikan, penelitian menunjukkan


kemungkinan bahwa pembawa sifat talasemia diuntungkan dengan memiliki
ketahanan lebih tinggi terhadap malaria. Hal tersebut juga menjelaskan tingginya
jumlah karier di Indonesia. Secara teoritis, evolusi pembawa sifat talasemia dapat
bertahan hidup lebih baik di daerah endemi malaria seperti di Indonesia.

Secara umum, terdapat 2 (dua) jenis thalasemia yaitu :


1. Thalasemia Mayor, karena sifat sifat gen dominan. Thalasemia mayor
merupakan penyakit yang ditandai dengan kurangnya kadar hemoglobin dalam
darah.
Akibatnya, penderita kekurangan darah merah yang bisa menyebabkan
anemia. Dampak lebih lanjut, sel-sel darah merahnya jadi cepat rusak dan
umurnya pun sangat pendek, hingga yang bersangkutan memerlukan transfusi
darah untuk memperpanjang hidupnya. Penderita thalasemia mayor akan tampak
normal saat lahir, namun di usia 3-18 bulan akan mulai terlihat adanya gejala
anemia. Selain itu, juga bisa muncul gejala lain seperti jantung berdetak lebih
kencang dan facies cooley. Faies cooley adalah ciri khas thalasemia mayor, yakni
batang hidung masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol akibat sumsum tulang
yang bekerja terlalu keras untuk mengatasi kekurangan hemoglobin.

Penderita thalasemia mayor akan tampak memerlukan perhatian lebih


khusus. Pada umumnya, penderita thalasemia mayor harus menjalani transfusi
darah dan pengobatan seumur hidup. Tanpa perawatan yang baik, hidup penderita
thalasemia mayor hanya dapat bertahan sekitar 1-8 bulan. Seberapa sering
transfusi darah ini harus dilakukan lagi-lagi tergantung dari berat ringannya
penyakit. Yang pasti, semakin berat penyakitnya, kian sering pula si penderita
harus menjalani transfusi darah.

2. Thalasemia Minor, si individu hanya membawa gen penyakit thalasemia,


namun individu hidup normal, tanda-tanda penyakit thalasemia tidak muncul.
Walau thalasemia minor tak bermasalah, namun bila ia menikah dengan
thalasemia minor juga akan terjadi masalah. Kemungkinan 25% anak mereka
menerita thalasemia mayor. Pada garis keturunan pasangan ini akan muncul
penyakit thalasemia mayor dengan berbagai ragam keluhan. Seperti anak menjadi
anemia, lemas, loyo dan sering mengalami pendarahan.
Thalasemia minor sudah ada sejak lahir dan akan tetap ada di sepanjang
hidup penderitanya, tapi tidak memerlukan transfusi darah di sepanjang hidupnya.

C. GEJALA
Semua thalasemia memiliki gejala yang mirip, tetapi beratnya bervariasi.
Sebagian besar penderita mengalami anemia yang ringan. Pada bentuk yang lebih
berat, misalnya beta-thalasemia mayor, bisa terjadi sakit kuning (jaundice), luka
terbuka di kulit (ulkus, borok), batu empedu dan pembesaran limpa. Sumsum
tulang yang terlalu aktif bisa menyebabkan penebalan dan pembesaran tulang,
terutama tulang kepala dan wajah. Tulang-tulang panjang menjadi lemah dan
mudah patah. Anak-anak yang menderita thalasemia akan tumbuh lebih lambat
dan mencapai masa pubertas lebih lambat dibandingkan anak lainnya yang
normal. Karena penyerapan zat besi meningkat dan seringnya menjalani transfusi,
maka kelebihan zat besi bisa terkumpul dan mengendap dalam otot jantung, yang
pada akhirnya bisa menyebabkan gagal jantung.
Oleh karena itu, untuk memastikan seseorang mengalami thalasemia atau
tidak, dilakukan dengan pemeriksaan darah. Gejala thalasemia dapat dilihat pada
anak usia 3 bulan hingga 18 bulan. Bila tidak dirawat dengan baik, anak-anak
penderita thalasemia mayor ini hidup hingga 8 tahun saja. Satu-satunya perawatan
dengan tranfusi darah seumur hidup. Jika tidak diberikan tranfusi darah, penderita
akan lemas, lalu meninggal.

D. DIAGNOSA
Thalasemia lebih sulit didiagnosis dibandingkan penyakit hemoglobin
lainnya. Hitung jenis darah komplit menunjukkan adanya anemia dan rendahnya
MCV (mean corpuscular volume). Elektroforesa bisa membantu, tetapi tidak
pasti, terutama untuk alfathalasemia. Karena itu diagnosis biasanya berdasarkan
kepada pola herediter dan pemeriksaan hemoglobin khusus.
6
E. PENGOBATAN
Pada thalasemia yang berat diperlukan transfusi darah rutin dan pemberian
tambahan asam folat. Penderita yang menjalani transfusi, harus menghindari
tambahan zat besi dan obat-obat yang bersifat oksidatif (misalnya sulfonamid),
karena zat besi yang berlebihan bisa menyebabkan keracunan. Pada bentuk yang
sangat berat, mungkin diperlukan pencangkokan sumsum tulang. Terapi genetik
masih dalam tahap penelitian.

F. PENCEGAHAN
Pada keluarga dengan riwayat thalasemia perlu dilakukan penyuluhan
genetik untuk menentukan resiko memiliki anak yang menderita thalasemia.
Pengidap thalasemia yang mendapat pengobatan secara baik dapat menjalankan
hidup layaknya orang normal di tengah masyarakat. Sementara zat besi yang
menumpuk di dalam tubuh bisa dikeluarkan dengan bantuan obat, melalui urine.
Untuk mencegah terjadinya talasemia pada anak, pasangan yang akan
menikah perlu menjalani tes darah, baik untuk melihat nilai hemoglobinnya
maupun melihat profil sel darah merah dalam tubuhnya. Peluang untuk sembuh
dari talasemia memang masih tergolong kecil karena dipengaruhi kondisi fisik,
ketersediaan donor dan biaya. Untuk bisa bertahan hidup, penderita talasemia
memerlukan perawatan yang rutin, seperti melakukan tranfusi darah teratur untuk
menjaga agar kadar Hb di dalam tubuhnya ± 12 gr/dL dan menjalani pemeriksaan
ferritin serum untuk memantau kadar zat besi di dalam tubuh. Penderita talesemia
juga diharuskan menghindari makanan yang diasinkan atau diasamkan dan produk
fermentasi yang dapat meningkatkan penyerapan zat besi di dalam tubuh. Dua
cara yang dapat ditempuh untuk mengobati talasemia adalah transplantasi sumsum
tulang dan teknologi sel punca (stem cell). Pada tahun 2009, seorang penderita
talasemia dari India berhasil sembuh setelah memperoleh ekstrak sel punca dari
adiknya yang baru lahir.
Penyakit thalasemia dapat dideteksi sejak bayi masih di dalam kandungan,
jika suami atau istri merupakan pembawa sifat (carrier) thalasemia, maka anak
mereka memiliki kemungkinan sebesar 25 persen untuk menderita thalasemia.
Karena itu, ketika sang istri mengandung, disarankan untuk melakukan tes darah
di laboratorium untuk memastikan apakah janinnya mengidap thalasemia atau
tidak. Wanita hamil yang mempunyai risiko mengandung bayi talasemia dapat
melakukan uji untuk melihat apakan bayinya akan mederita talasemia atau tidak.
Di Indonesia, uji ini dapat dilakukan di Yayasan Geneka Lembaga Eijkman di
Jakarta. Uji ini melihat komposisi gen-gen yang mengkode Hb.

PHENYLKETONURIA
A. DEFINISI
Phenylketonuria merupakan manifestasi hyperhenylalaninemia (q.v.) yang
paling berat yang disebabkan oleh mutasi gen yang mengode phenylalanine
hydroxylase (PAH), tanpa adanya aktivitas enzim dan akumulasi serta eksresi
feninlalanin, asam fenilpiruvat, dan senyawa-senyawa yang berkaitan. Penyakit
ini diturunkan secara resesif autosomal, ditandai dengan retardasi mental berat,
tumor, kejang, hipopigmentasi rambut dan kult, eksim, dan bau tikus (mousy
odor), semua gejala tersebut dapat dicegah dengan restriksi fenilalanin dalam
menu sehari-hari sejak dini (Kamus Kedokteran Dorland).
Penyakit herediter berupa defisiensi enzim fenilalanin hidroksilase.
(Markum, 1991). Suatu gangguan yang diturunkan secara resesif dalam oksidasi
fenilalanintirosin dengan ciri ekskresi asam fenilpiruvat, defisiensi mental, kejang
epileptic, dan pigmentasi ringan. (FKUI, Bagian Ilmu Kesehatan Anak, 1998, hal
373)
Pada penderita phenylketonuria, terdapat gangguan keaktifan enzim
phenylalanine hidroksilase (PAH) yang berarti tidak adanya atau defisiensi enzim
tersebut. Bahkan disebabkan oleh defisinsi kofaktornya yaitu tetrahidrobiopterin.
Tetrahidrobiopterin merupakan suatu senyawa yang mirip asam folat, sebagai
koenzim. Tetrahidrobiopterin berperanan sebagai karier perantara ekuivalen
pereduksi yang akhirnya disuplai oleh NADPH.
Phenylalanine merupakan asam amino esensial. Tubuh mendapatkan
phenylalanine dari asupan makanan yang mengandung protein, misalnya telur,
tempe, dan tahu. Dalam keadaan normal, tiga per empat dari fenilalanin diubah
menjadi tirosin dengan bantuan enzim phenylalanine hidroksilase (PAH) dan
koenzim tetrahidrobiopterin. Sedangkan seperempat bagian fenilalanin lainnya
akan membentuk protein di dalam tubuh. Karena terjadi defifsiensi enzim
phenylalanine hidroksilase dalam tubuh, kadar phenylalanine dalam tubuh pun
meningkat. Hal ini disebabkan karena rantai mayor phenylalanine yang berarti
proses pengubahan phenylalanine menjadi tirosin menjadi terhambat bahkan
terhenti. Penumpukan phenylalanine dalam tubuh dalam kadar yang tinggi
menyebabkan terhambatnya transport asam amino ke dalam sel, sehingga terdapat
kekurangan serebrosid dalam otak yang menyolok sehingga menyebabkan
retardasi mental. Pada ibu hamil, kandungan berlebih phenylalanine dalam tubuh
menyebabkan rusaknya otak dari bayi, selain itu system urat sarafnya pun tidak
sempurna.
Akibat defisiensi phenylalanine hidroksilase dalam tubuh, terjadi krisis
tirosin. Sekedar mengingatkan, tirosin merupakan asam amino non-esensial, jadi
kita tidak dapat mendapat asupan tirosin dari luar tubuh meskipun terjadi krisis
tirosin. Tirosin erat kaitannya dengan pembentukan epinefrin (adrenalin) dan
melanin. Bila terjadi krisis tirosin dalam tubuh, epinefrin dan melanin menjadi
sukar terbentuk. Kekurangan melanin menyebabkan hipopigmentasi pada bagian
tubuh, seperti rambut seperti rambut jagung, kulitnya “bule”, dan mata kebiru-
biruan.Secara fisik, gejala tersebut mirip dengan penderita albino. Namun, pada
penderita albino hipopigmentasi bersifat permanen. Pada phenylketonuria,
hipopigmentasi masih bisa disiasati dengan mengatur kadar phenylalanine yang
masuk ke dalam tubuh.
Hilang atau berkurangnya kadar epinefrin (adrenalin) dalam tubuh
menyebabkan berkurangnya respon saraf simpatik. Mengingat fungsi epinefrin
adalah sebagai stimulator kuat system saraf simpatik.
Phenylketonuria terjadi akibat mutasi G ke A pada intron 12 yang
menghasilkan hilangnya ekson 12. Seperti kita ketahui, mutasi itu dapat
disebabkan oleh banyak faktor, seperti radiasi, oksigen radikal yang sangat reaktif,
dan lain-lain.
Phenylketonuria merupakan penyakit yang diturunkan kedua orang tua
melalui alel resesif autosomal. PP merupakan gen untuk orang normal, Pp
merupakan gen untuk karier, sedangkan penderita phenylketonuria memiliki gen
pp. Pada karier (Pp), fenotip tampak normal, namun IQ pada karier biasanya lebih
rendah dibandingkan orang normal. Begitu juga dengan kadar fenilalanin dalam
tubuh. Karier memiliki kadar phenylalanine lebih tinggi dibandingkan dengan
orang normal sehingga karier phenylketonuria otomatis memiliki kadar tirosin
dibawah orang normal. Hal ini pun berpengaruh pada pembentukan melanin.
Namun, hipopigmentasi yang terjadi pada karier tidak se-ekstrem penderita
bahkan pada fenotip sering tidak terlihat.
Penderita phenylketonuria harus diberikan terapi rendah phenylalanine dan
tinggi tirosin, misalnya dengan mengonsumsi iodium. Hal ini harus dilakukan
guna mencegah bertambah parahnya keadaan mental pasien. Adapun cara yang
lebih baik adalah pencegahan prenatal. Hal ini ditujukan untuk ibu hamil yang
janinnya diduga menderita phenylketonuria. Cara ini lebih bersifat preventif, yaitu
dengan mengatur kadar phenylalanine dalam tubuh ibu hamil.

B. PATOGENESIS DAN GEJALA KLINIS


Pada penderita phenylketonuria terdapat gangguan keaktifan enzim
fenilalanin hidroksilase. Dengan demikian terdapat gangguan dalam metabolisme
fenilalanintirosin dan lambat laun terdapat akumulasi dari fenilalanin dari diet
yang setelah beberapa minggu dapat mencapai kira-kira 30 kali kadar darah
normal. Kemudian melalui transminasi fenilalalin tersebut disalurkan menjadi
fenilpiruvat yang mudah diekskresikan.
Kadar fenilalanin yang tinggi dalam cairan tubuh menghambat transport
asam amino ke dalam sel, sehingga dengan demikian terdapat kekurangan
serebrosid dalam otak yang menyolok. Perubahan ini akan menyebabkan
gangguan mental. Pada umur enam bulan terdapat penghambatan dalam
perkembangan mental, kejang, serta kelainan saraf lainnya berupa gejala
ekstrapiramidal. Gangguan pembentukan melanin oleh enzim tirosinase akan
mengakibatkan berkurangnya pembentukan pigmen pada rambut, mata, dan kulit.
(FKUI, Bagian Ilmu Kesehatan Anak, 1998, hal 373-374)
 Kriteria Phenylketonuria klasik:
Kadar fenilalanin plasma lebih dari 20 mg/dl.
Kadar tirosin plasma normal.
Kenaikan kadar metabolit fenilalanin dalam urine.
Ketidakmampuan mentoleransi pemberian fenilalanin oral.
(Behrman, 1992)

C. PENYEBAB
Phenylketonuria dapat disebabkan oleh mutasi intron yang menyebabkan
penyimpangan dalam proses potong sambung. (A) transkrip dini dan mRNA
normal, (B) mutasi G ke A pada intron 12 yang menghasilkan hilangnya ekson 12.
Sebagian besar mutasi yang menyebabkan phenylketonuria terjadi di daerah sandi.
(Stryer, 2000, hal 649)

D. PENATALAKSANAAN PENDERITA
Kelainan biokimia tersebut dapat diperbaiki dengan mencegah akumulasi
fenilalanin. Hal ini dapat dilaksanakan dengan member diet tertentu, yaitu protein
diganti dengan campuran asam amino yang mengandung fenilalanin dalam jumlah
yang rendah (Ketonil, Lofenelac).
Suatu pengganti susu untuk bayi telah disediakan, yang merupakan
hidrolisat enzimatik dari kasein; mengandung sangat sedikit fenilalanin tetapi
mengandung jumlah normal asam amino lain, dengan tambahan karbohidrat dan
lemak. (Behrman,1992)
Penyakit phenylketonuria yang merupakan penyakit bawaan genetika
diturunkan oleh gene resesif autosomal. Dengan pertimbangan kadar fenilalanin
yang sangat tinggi di dalam tubuh. Untuk menegakkan diagnosis, dapat dilakukan
tes sebagai berikut:
Metode “Bacterial Inhibition Assay” dari Guthrie, menggunakan 20 µL
darah kapiler. Pemeriksaan urine dengan menambahkan FeCl3, positif bila larutan
berwarna hijau-biru. Urine ditambahkan benzaldehid dan benzoilacid, akan
terbentuk cincin benzena. Pada titik didih akan ditemukan asam piruvat berlebih
jika positif.
DAFTAR PUSTAKA

Newman, W.A Dorland. (ed.) Albertus Agung Mahode. Kamus Kedokteran Dorland
Edisi 31. 2010. Jakarta. EGC

Suryo. 2005. Genetika Manusia. Cetakan kedelapan. Yogyakarta: Gadjah Mada


University Press.

Hardja, Sasmita.1996. Ikhtisar Biokimia Dasar B. Cetakan kedua. Jakarta: FKUI.

FKUI, Bagian Ilmu Kesehatan Anak. 1998. Buku Kuliah 1 Ilmu Kesehatan Anak.
Jakarta: FKUI.

Markum, A.H. 1991. Ilmu Kesehatan Anak. Jakarta: FKUI.

Colby, Diane S. alih bahasa, Sdji Dharma. 1992. Ringkasan Biokimia Harper. Cetakan IV
: (Biochemistry :a synopsis) / Diane S. Colby. Jakarta: EGC.

Behrman, Richard E. dkk, alih bahasa Drs. Med Moelia Radja Siregar, dkk. 1992.

Nelson Ilmu Kesehatan Anak Edisi IV Jilid 2. Jakarta : EGC.

Stryer, Lubert. 2000. Biokimia. Edisi IV, Volume 2. Jakarta:EGC.

Susan A. Orshan (2007). Maternity, Newborn, and Women's Health Nursing:


Comprehensive Care Across the Life Span. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-
7817-4254-2.

Anupam Sachdeva, M. R. Lokeshwar (2006). Hemoglobinopathies. Jaypee Brothers


Medical Publisher. ISBN 81-8061-669-X.

Robert S. Hillman, Kenneth A. Ault, Henry M. Rinder (2005). Hematology in clinical


practice: a guide to diagnosis and management. McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-
07-144035-6.

Howard A. Pearson, M.D., Lauren C. Berman, M.S.W., Allen C. Crocker, M.D. (1997).
"Thalassemia Intermedia: A Region I Conference". THE GENETIC RESOURCE 11 (2).
http://sickle.bwh.harvard.edu/thalassemia.pdf.

Martin H. Steinberg (2001). Disorders of hemoglobin: genetics, pathophysiology, and


clinical management. Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-63266-9.

Suraksha Agrawal (2003). "Stem Cell Transplantation in Thalassemia". Int J Hum Genet
3 (4): 205-208. http://www.krepublishers.com/02-Journals/IJHG/IJHG-03-0-000-000-
2003-Web/IJHG-03-4-195-288-03-Abst-PDF/IJHG-03-4-205-208-2003-Agarwal/IJHG-
03-4-205-208-2003-Agarwal.pdf.