Anda di halaman 1dari 26

NYERI

Nyeri merupakan suatu fenomena kompleks yang meliputi komponen sensori


diskriminatif dan motivasional afektif (Galer et al, 2002). Komponen sensori
diskriminatif nyeri tergantung pada proyeksi traktus (meliputi traktus spinotalamikus
dan traktus trigeminotalamikus) menuju kortek serebri. Pengolahan sensori pada
level yang lebih tinggi menghasilkan persepsi kualitas nyeri (tusukan, terbakar, dan
sakit), lokasi rangsangan nyeri, intensitas nyeri, dan durasi nyeri. Komponen afektif
motivasional merespons terhadap rangsangan nyeri meliputi perhatian dan arousal,
refleks somatik dan otonomik, respons endokrin, dan perubahan emosional. Hal-hal
tersebut dapat menimbulkan rangsangan nyeri yang tidak nyaman.
Definisi nyeri yang disepakati oleh Internasional Association for The Study
of Pain menegaskan bahwa sifat kompleks nyeri merupakan suatu kondisi fisis,
emosional, dan psikologis. Sudah diakui bahwa nyeri tidak memiliki hubungan yang
berarti dengan derajat kerusakan jaringan yang muncul. Kegagalan untuk menilai
faktor kompleks yang mempengaruhi rasa nyeri dan percaya sepenuhnya terhadap
temuan pemeriksaan fisik dan tes laboratorium dapat menimbulkan kesalahpahaman
dan terapi nyeri yang tidak adekuat. Secara sederhana konsep anatomis
mempengaruhi intervensi terapi yang sederhana seperti neuroktomi atau rhizotomi,
yang dapat memperparah nyeri atau menimbulkan nyeri baru dan nyeri yang lebih
hebat.
Pada kenyataannya, sistem nosiseptif sangat kompleks dan mudah
menyesuaikan diri. Sensitivitas pada kebanyakan komponen tersebut dapat diulang
lagi pada kondisi fisiologis dan patologis yang berbeda. Inovasi pengobatan yang
dikembangkan adalah target penyebab nyeri dengan melibatkan peran transduksi
nyeri, transmisi, interpretasi, dan modulasi pada sistem saraf tepi dan sistem saraf
pusat (Tabel 44-1).

1
Pengaruh Sosial
Nyeri (nyeri pinggang, sakit kepala, dan nyeri sendi) merupakam salah satu
alasan paling sering kunjungan ke dokter. Diperkirakan bahwa nyeri kronik dapat
terjadi pada 40 % populasi dewasa (Glajchen, 2001). Prevalensi nyeri pinggang
berkisar antara 8% sampai 37% dan terutama menonjol pada pasien berusia 45-60
tahun. Diperkirakan pula bahwa 40 juta pasien mengalami nyeri muskuloskeletal
(Helmick et al 1995). Pasien dengan penyakit keganasan sering mengalami
peningkatan rasa nyeri sesuai dengan perkembangan penyakitnya. Biaya sosial yang
berkaitan dengan nyeri kronik sangat besar dengan suatu asumsi bahwa biaya
perlengkapan tahunan yang terkait dengan nyeri punggung, sakit kepala migrain, dan
nyeri sendi adalah sebesar 40 juta dolar (tidak termasuk prosedur pembedahan untuk
mengobati nyeri, dan kehilangan waktu untuk bekerja).

Neurobiologi Nyeri
Pengalaman nyeri meliputi suatu rangkaian kompleks proses neurofisiologi
yang menggambarkan empat komponen yang berpengaruh : transduksi, transmisi,
modulasi, dan persepsi. Transduksi merupakan suatu proses dimana rangsangan yang
berbahaya diubah ke impuls elektrik pada akhiran saraf sensori. Transmisi
merupakan penghantaran impuls elektrik ke sistem saraf pusat dengan hubungan
utama terjadi pada cornu dorsalis medula spinalis dan talamus pada proyeksi korteks
cingulata, insular, dan somatosensori. Modulasi nyeri merupakan proses perubahan
transmisi nyeri. Hal ini kemungkinan karena mekanisme inhibisi dan eksitasi
memodulasi transmisi impuls nyeri (nosiseptif) pada sistem saraf tepi dan sistem
saraf pusat. Persepsi nyeri dipikirkan terjadi pada talamus dimana korteks berperan
penting dalam membedakan pengalaman sensori yang spesifik.
Nyeri dapat terjadi pada ketidaklengkapan empat tahapan di atas. Misalnya
nyeri pada neuralgia trigeminal terjadi karena tidak adanya transduksi suatu
rangsangan kimiawi pada nociceptor reflecting axonal yang menghambat inisiasi
pada sisi saraf yang terkompresi atau mengalami demyelinisasi. Modulasi impuls
nyeri dapat tidak terjadi jika suatu traktus sistem saraf rusak. Contohnya, nyeri
phantom-limb terjadi karena tidak adanya nociception atau nociceptor (reseptor
nyeri).

2
Modulasi Nociception
Modulasi rangsangan nosiseptif dapat terjadi di perifer dan pada semua titik
di mana terjadi transmisi sinaps

Modulasi Perifer
Modulasi perifer rangsangan nosisepsi terjadi karena pembebasan atau
eliminasi zat kimia di dekat nosiseptor. Kerusakan jaringan mengaktifasi nosiseptor
di perifer dengan cara pelepasan neurotransmiter seperti substansi P dan glutamat
yang secara langsung mengaktifkan nosiseptor. Mediator lainnya ( bradiknin,
histamin, prostaglandin, serotonin, potasium dan ion hidrogen, asam laktat)
selanjutnya mensensitisasi dan mengeksitisasi nosiseptor dan berperan sebagai
mediator inflamasi. Sumber substansi-substansi tersebut meliputi sel yang mati
karena iskemik dan sel mast pada area injuri, dan juga plasma dan platelet di area
sekitar nosiseptor. Aspirin, NSAID, dan specific cyclooxygenase inhibitors
menggunakan efek analgesik dengan cara menghambat sintesis prostaglandin.

3
Modulasi Spinal
Modulasi pada medula spinalis terjadi dari kerja substansi neurotransmiter
pada cornu dorsalis atau dari refleks spinal, yang membawa impuls eferen kembali
ke area nosisepsi perifer. Eksitasi asam amino, transmiter glutamat dan aspartat, serta
beberapa neuropeptida (vasoactive intestinal peptida, calcitonin, neuropeptide Y),
memodulasi transmisi sinyal nosisepsi aferen. Substansi P juga merupakan ssalah
satu neuromodulator penting yang dapat mempertinggi atau memperburuk kondisi
nyeri. Substansi inhibitor meliputi regulasi impils aferen pada cornu dorsalis yang
terdiri dari asam gama aminobutirat, glisin, enkepalin, endorfin, norepinefrin,
dopamin, dan adenosin.

Modulasi Supraspinal
Penurunan traktus inhibitotris pada tingkatan batang otak berasal dari sel
bodies yang teletak di regio periaueductal gray matter. Traktus inhibitiris tersebut
turun menuju fasiculus dorsolateral dan bersinapsis di cornu dorsalis.
Neurotransmiter bekerja pre-sinaps pada neuron ordo pertama dan post-sinaps pada
neuron ordo kedua pada traktus spinotalamikus. Serabut saraf diidentifikasi sebagai
bagian dalam modulasi inhibisi termasuk sistem opioid dan neurotransmister asosiasi
(endorfin, enkefalin, neuropeptida lainnya). Analgesik diproduksi selama stimulasi
elektrik periaqueductal gray matter. Neurotransmiter dilepaskan dari proyeksi
hiperpolarisasi A-delta dan C-fibers yang menjalankan ke arus yang meniadakan
depolarisasi yang mendekati terminal endplate sehingga mengurangi pelepasan
neurotransmiter seperti substansi P. Di samping opioid menurunka jalur inhibisi,
jalur monoamine memulai dari lokasi di periaqueductal gray matter. Stimulasi jalur
ini menghambat transmisi sinapsis di cornu dorsalis, serupa dengan hambatan yang
diproduksi oleh sistem opioid. Hiperpolarisasi saraf menghasilkan penurunan
transmisi potensial aksi dan penurunan pelepasan neurotransmiter yang disimpan.
Hiperpolarisasi saraf paling sering mungkin terjadi karena pembukaan kanal ion
potasium dan penghambatan pergerakan ion kalsium.

4
Modulasi Kognitif
Modulasi kognitif nyeri melibatkan kemampuan pasien untuk
menghubungkan pengalaman nyeri terhadap kejadian lain. Misalnya, nyeri dirasakan
pada situasi yang menyenangkan mendatangkan respons yang kurang hebat daripada
nyeri yang dirasakan pada situasi depresi. Persepsi terhadap area lain merupakan
perhatian yang menduga hanya suatu impuls aferen tertentu dapat mencapai pusat
kortikal. Jika pasien nyeri berkonsentrasi memisahkan dan membayangkan sesuatu
yang tidak berhubungan, hal tersebut memungkinkan untuk menurunkan efek sensasi
nyeri (biofeedback atau hypnosis).

Neuroplastisitas
Neuroplastisitas menggambarkan modulasi yang dinamis dari suatu
rangsangan. Seperti halnya saraf perifer mengalami peningkatan, perubahan lain juga
terjadi pada eksitabilitas neuron medula spinalis, merubah responya ke impuls
aferen. Sensitisasi sentral ke impuls aferen dihasilkan dari perubahan fungsional pada
medula spinalis dalam suatu proses yang disebut neuroplastisitas. Kajian terakhir
sementara mengenai jumlah dan durasi potensial aksi yang diperoleh pada setiap
stimulasi yang terjadi di neuron kornu dorsalis masih diarahkan sebagai “wind-up
phenomenon”. Wind-up phenomenon dihasilkan dalam suatu potensial aksi yang
terus menerus sampai lebih dari 60 detik setelah tidak adanya stimulus, dan
menghasilkan perubahan proses medula spinalis yang dapat bertahan 1 sampai 3 jam.
Elastisitas sinaptik medula spinalis melibatkan ikatan glutamat pada reseptor
N-methyl-D-aspartate (NMDA) sama baiknya dengan ikatan substansi P dan
neurokinin. Ikatan glutamat dengan reseptor NMDA mengubah blok ion kanal yang
terkait magnesium (magnesium dependent block), kemudian meningkatkan
permeabilitas seluler terhadap semua kation, khususnya ion kalsium dan sodium.
Glutamat juga mengaktifkan reseptor alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-
4isoxazoleproprionate (AMPA) yang mengatur depolarisasi terutama melalui
modulasi influks sodium ke dalam sel.
Selain modulasi dengan menambah eksitabilitas, transmiter tersebut dan mekanisme
seluler memperantarai perubahan pada sel post-sinapsis, menyebabkan perubahan
yang lebih lama pada konduksi saraf.

5
FISIOLOGI SARAF TEPI
Nosiseptor (Reseptor Nyeri)
Nosiseptor merupakan akhiran reseptor saraf yang ada pada kulit, otot, sendi,
visera, dan vaskular. Nosiseptor mampu merespons untuk mendeteksi keberadaan
rangsangan yang berbahaya yang berasal dari kima, suhu (panas, dingin), atau
perubahan mekanik. Pada jaringan normal, nosiseptor tidak aktif sampai dirangsang
dengan energi yang cukup untuk mencapai ambang batas rangsang (Galer et al,
2002). Jadi, nosiseptor mencegah perambatan sinyal secara acak (mempunyai fungsi
skrining) pada sistem saraf pusat dalam menginterpretasikan rasa nyeri.
Neuron nosiseptif bersinapsis pada cornu dorsalis medua spinalis dengan
interneuron dan neuron proyeksi yang membawa informasi nosiseptif ke pusat yang
lebih tinggi di batang otak dan talamus. Berbeda dengan reseptor sensori lainnya ,
reseptor nyeri tidak mampu beradaptasi. Ketidakmampuan reseptor nyeri untuk
beradaptasi merupakan suatu pelindung karena hal tersebut menyebakan individu
untuk tetap sadar selama terjadi kerusakan jaringan. Setelah kerusakan jaringan tidak
terjadi lagi, rasa nyeri biasanya timbul minimal. Onset nyeri pada jaringan membuat
iskemik akut yang berhubungan dengan kecepatan metabolisme jaringan tersebut.
Misalnya, nyeri terjadi selama 15 sampai 20 detik pada otot skekeletal yang sedang
mengalami iskemi pada saat latihan, tetapi pada kulit yang mengalami iskemi dapat
terjadi 20-30 menit.
Tipe spesifik nosiseptor bereaksi terhadap tipe rangsangan yang berbeda.
Beberapa C-nociceptor dan A-delta nociceptor bereaksi hanya terhadap rangsangan
panas atau dingin, sebaliknya nosiseptor lain berekasi terhadap rangsangan yang
multipel (kimia, panas, dingin) (Galer et al.,2002). Beberapa reseptor A-beta
memiliki aktivitas yang mirip nosiseptor. Serabut sensori A-beta mechanoreceptor
dapat digunakan untuk meneruskan sinyal yang akan diinterpretasikan sebagai nyeri
ketika kondisinya berubah karena inflamasi. Mechanical allodynia ( sensasi nyeri
atau panas yang disebabkan sentuhan yang halus) diakibatkan oleh rekruitmen A-
beta mechanoreceptor (Bennett,2000).

6
Nosiseptor visera, tidak seperti nosiseptor kutan, tidak semata-mata sebagai
reseptor nyeri karena organ interna jarang terekspos kerusakan. Banyak rangsangan
yang menyebabkan rusak (sayatan, luka bakar, tusukan) tidak menghasilkan nyeri
ketika mengenai struktur visera. Inflamasi, iskemik, peregangan mesenterk, dilatasi,
atau spasmevisera yang lemah dapat menyebabkan spasme yang parah. Rangsangan
tersebut biasanya terkait dengan proses patologis, dan nyeri yang dipicu masih dapat
memungkinkan untuk berfungsi dengan imobilisasi

Transduksi
Energi mekanik, kima, dan suhu diubah menjadi sebuah aksi potensial
elektrik (transduksi) yang mampu menyebarkan (transmisi) sepanjang serabut saraf
menuju medula spinalis ketika ambang batas nosiseptor terlampaui. Penyebaran
potensial aksi terjadi melalui pembukaan dan penutupan kanal ion sodium dan
potasium. Nosiseptor mampu mendeteksi suatu rangsang (sentuhan objek yang
panas) dan menghasilkan potensial aksi yang menghasilkan persepsi nyeri sebelum
terjadi kerusakan jaringan (protektif).
Di samping membangkitkan aksi potensial, terdapat beberapa kejadian yang
terjadi setelah deteksi noxious stimuli (rangsangan yang berbahaya) (Galer et al,
2002). Inflamasi akut yang berkembang pada respons terhadap kerusakan jaringan
memberikan perlindungan terhadap jaringan yang rusak dan menyebabkan proses
penyembuhan luka. Beberapa mediator inflamasi (bradikinin, prostaglandin,
serotonin, histamin, sitokin) dilepaskan pada respons terhadap kerusakan jaringan.
Bradikinin dipandang sebagai mediator pertama yang menyebabkan aktivasi second
messenger yang akhirnya meningkatkan konduksi dan sensitisasi kanal ion sodium.
Prostaglandin meningkatkan aktivitas bradikinin dan berperan pada respons
inflamasi.
Paparan terhadap mediator-madiator inflamasi tersebut menyebabkan A-delta
fibers dan C-fibers mengalami sensitisasi perifer sehingga ambang batas rangsang
menurun dan pelepasan dan intensitasnya meningkat serta lebih lama. Akhirnya
dalam peningkatan sinyal frekuensi nyeri mencapai sistem saraf pusat. Pada
mayoritas kasus inflamasi akut, proses tersebut berubah secara alami sebagai
penyembuhan jaringan dan mengurangi sensitisasi perifer dan nosiseptor kembali

7
pada ambang batas semula. Nyeri kronik, bagaimanapun juga, terjadi ketika alasan
kondisi yang tidak diketahui terkait dengan inflamasi yang tidak berubah,
menghasilkan sensasi nyeri persisten karena rangsangan nyeri normal (hiperalgesia)
dan munculnya sensasi nyeri pada respons terhadap rangsang yang secara normal
tidak nyeri (alodinia).

Hiperalgesia
Hiperalgesia merupakan penurunan ambang batas nyeri pada area inflamasi
misalnya pada kejadian rangsangan sepele yang menyebabkan nyeri. Hal tersebut
kemungkinan besar karena pelepasan mediator kimia lokal dari sel yang rusak pada
area yang terinflamasi, yang akhirnya terjadi sensitisasi reseptor nyeri. Metabolit dari
asam arakidonat dan bradikinin memunculkan peran penting dalam sensitisasi
reseptor nyeri (Dahl dan Kehlet, 1991).

Transmisi
Sinyal nyeri ditransmisikan dari nosiseptor sepanjang myelinated A-delta
fiber (konduksi cepat untuk respons awal) dan unmyelinated C-fibers (konduksi
lambat untuk respons yang lebih akhir). Serabut aferen tersebut masuk medula
spinalis melalui radix saraf dorsalis dan berakhir pada sel di cornu dorsalis.

8
Perasaan Sakit type cepat dan lambat
Merupakan dua type dari sakit secara kualitatif yang dapat dinilai
perbedaanya secara mudah. (gambar 44-2 dan 44-3) (Guyton and Hall 2000). Sakit
type cepat memiliki karakteristik durasi pendek, terlokalisasi dengan baik, sensasi
tusukan yang sesuai dengan stimulus, seperti tusukan peniti atau sobekan kulit pada
operasi. Rasa sakit terasa secara tiba-tiba ketika stimulus diberikan dan berakhir
secara cepat/tepat ketika rangsangan di hilangkan. Rasa sakit type cepat merupakan
hasil dari rangsangan serabut saraf type A-delta yang termyelinasi dengan kecepatan
12 sampai 20 m/s. Myelinasi dari akson menyediakan hubungan yang menjadikan
signal elecktrik sakit dapat meloncat, menghasilkan transmisi sinyal listrik yang
cepat. Type dari rasa sakit yang kedua adalah rasa sakit type lambat, yang memiliki
karakteristik seperti sensasi dentaman(denyut), panas, atau sakit yang susah untuk
diketahui lokasinya dan kurang spesifik terhadap rangsangan. Rasa sakit type ini
akan terus dirasakan setelah penghilangan stimulus/rangsangan. Rasa sakit tpe
lambat berasal dari rangsangan yang lebih primitife,melalui serabut saraf type C
yang tidak termyelinasi dengan kecepatan hantaran 0,5 sampai 2 m/s. Semakin
jauh/banyak rangsangan yang berasal dari otak akan memperbesar perbedaan dari
dua type sakit ini secara sementara. Ini dekat/dengan segera, memberitahukan secara
langsung bahwa ada kerusakan jaringan akibat tusukan, sebaliknya rasa panas

9
menjadi sumber dari rasa tidak nyaman yang terus menerus. Serabut saraf untuk suhu
mengikuti jalur yang sama dengan serabut saraf untuk rasa sakit. Tentu saja,
pemberian rasa sakit buatan seperti rangsangan suhu yang melebihi 43 derajat celcius
akan menimbulkan rasa sakit pada hampir semua individu.

10
Sakit neuropathic
Sakit neuropathic yang berasal dari daerah perifer merupakan salah satu type
dari rasa sakit kronik yang terjadi pada reaksi inflamasi lengkap/complete. Luka
secara langsung pada saraf perifer menghasilkan pelepasan rasa sakti ectopic yang
kontinu dari signal sakit (sakit neuropathic).
Dan lagi, keterlibatan region anatomy menjadi sensitive oleh rangsangan
(mechanical, suhu) menimbulkan sakit kronik yang parah, peningkatan kepekaan
terhadap perasaan nyeri yang abnormal (hyperalgesia) dan nyeri yang diakibatkan
stimulus yang tidak berbahaya (allodyna) (Bennett, 2000). Sensasi perifer ini dapat
berkontribusi pada hyperalgesia sekunder dan sensitization central.

Physiology Central Nervous System


Penghantaran rasa sakit dari nocireceptor(reseptor sakit) perifer ke medulla
spinalis dan sktruktur yang lebih tinggi dari CNS merupakan sebuah proses dinamis
yang melibatkan beberapa jalur, banyak receptor, neurotransmitter, dan penghubung

11
kedua(second messenger) ( galer et al. 2002).Fungsi dari cornu dorsalis adalah
sebagai saklar utama untuk nociceptive dan aktivitas sensoris yang lain. Derajat dari
aktivasi kenaikan proyeksi rasa sakit tergantung oleh banyak factor (tabel 44-2)

Cornu dorsalis dan penjalaran nociceptive keatas


Badan sel dari serabut saraf afferent primer di dorsal akar ganglion,
berhubungan dengan sel neuronal kedua, yang berada di cornu posterior di medulla
spinalis. Serabut afferent yang berasal
dari nocireceptor perifer memasuki medulla spinalis di akar bagian belakang dan
naik atau turun beberapa segment melalui tractus Lissauer sebelum bersynaps di
cornu posterior.
Cornu posterior terdiri dari 6 buah lamina. (lihat gambar 44-2) (Guyton and Hall,
2000). Lamina I dan II adalah tempat berakhirnya serabut saraf afferent C dan dua
lamina ini diketahui sebagai substansia gelatinosa. Substansia gelatinosa sangat
penting untuk integrasi dan modulasi (pengaturan) informasi nociceptive(rasa nyeri)
yang datang.
Lamina V merupakan tempat dari permintaan kedua (second order) wide dynamic
range (WDR) dan nociceptive specific (NS) neurons yang menerima input dari
neuron nociceptive dan neuron nonnociceptive. NS hanya berespon pada stimuli
noxious di lingkungan perifer, sedangkan neuron WDR berespon pada rangsangan
innocuous dan noxious dari banyak jenis. Kedua type neuron ini dipercaya sebagai

12
bagian penting pada percepsi dari informasi nociceptive. Banyak perasaan sakit yang
kronik dapat dijelaskan berdasarkan input kepada sel ini dan hubungan
supraspinalnya.

Penghantaran (transmission) dan Pengaturan (modulasi)


Cornu dorsalis dan laminanya menjadi tempat penerimaan bagi aktivitas awal
dari potensial aksi yang datang dari perifer lewat neuron afferent primer. Neuron
afferent primer ini berakhir di cornu dorsalis dan bersynapsis dengan neuron afferent
secunder. Neuron secunder ini bertindak sebagai sell gerbang yang menyediakan
pengaturan awal dari potensial aksi di cornu dorsalis. Dua kelompok utama
neurotransmitter yang berhubungan dengan penghantaran nociceptive(rasa sakit)
melalui afferent primer ke cornu dorsalis- asam amino perangsang adalah glutamate
dan peptide neurokin seperti substpansi P.

Thalamus dan Cortex Cerebral


Setelah melewati cornu dorsalis dan naik melalui spinothalamic dan jalur
perasaan sakit yang lain, potensial aksi nociceptive (rasa sakit) menjangkau pusat
otak yang lebih tinggi ( Formatio reticular, otak tengah, hypothalamus, cortex
cerebral). Masing-masing area dari otak berkontribusi pada perkembangan rasa sakit
dan reaksi lainnya di rasa sakit. Area ini bertindak sebagai alarn bagi individu untuk
rasa sakit dan bahaya yang bersamanya, meringankan sakit dengan pengaturan rasa
sakit dan mencegah bertambahnya kerusakan jaringan. Dan lagi, fungsi autonom,
fungsi motoric, dan jalur pengaturan rasa sakit yang menurun merupakan respon dari
aktivitas area central ini. Sepertinya system otak multiple yang complex dilibatkan
ketika signal sakit mencapai otak. Cortex cingulated penting dalam memproses
informasi nociceptive.
Sel spinothalamic berada pada lamina I dan V, dan hampir 75% serabutnya
berasal dari sel ini menyeberangi tractus spinothalamic yang contralateral. Tractus
spinothalamic yang baru secara phylogenetic (neospinothalamic tract) berproyeksi
kebagian posterior dari thalamus dan terhubung ke bagian spatial dan temporal untuk
persepsi sakit. Tractus spinothalamic yang lama (paleospinothalamic tract)
berproyeksi kebagian medial thalamus dan bertanggung jawab untuk perasaan tidak

13
menyenangkan sebagaimana system saraf otonom berespon terhadap sakit. Jalur lain
melalui penghantaran rasa sakit melalui chepalad(ke arah kepala), seperti tractus
spinocervical, tractus spinoreticuar, dan tractus spinomesencephalic. Impulse sakit
berjalan dari thalamus ke area somatosensory di kortek cerebral. Pengambilan area
cortical ini secara komplet tidak menghilangkan kemampuan dari individu untuk
merasakan sakit, memberi kesan bahwa thalamus berpartisipasi pada kesadaran
dalam merasakan sakit. Ini memberi spekulasi bahwa cortex serebral penting untuk
menginterpretasikan intensitas dari sakit sekalipun persepsi dari sakit yang paling
utama merupakan fungsi dari pusat otak bagian bawah.
Serat afferent yang menyalurkan type panas dan sakit berakhir di area
reticular di batang otak. Area ini mengirimkan signal yang teraktivasi ke hampir
semua area dari otak, khususnya melewati thalamus ke kortek cerebral dan
hypothalamus.Rangsangan dari system reticular yang teraktivasi oleh panas dan rasa
sakit membangunkan individu dari tidur dan menghasilkan proses aktivasi dari
system saraf umum. Signal ini susah di cari lokasinya dan hanya berfungsi sebagai
peringatan pada individu yang mengalami kerusakan jaringan terus menerus.
Walaupun signal perasaan sakit lemah melewati jalur ini, rasa sakit ini bisa
diakumulasikan sejalan dengan waktu, mengubah perasaan tidak nyaman ke rasa
sakit yang tidak dapat ditolerir.
Keduanya, baik rangsangan afferent sentuhan dan panas, mempunyai
penghambat yang mempengaruhi persepsi dari sakit. Dasar dari teori control gerbang
(Gate Kontrol) adalah serabut A-delta merangsang aktivasi dari interneurons di cornu
dorsalis yang menghambat aktivitas dari neuron tranmisi nosiseptif. Inhibisi ini
merupakan dasar terjadinya stimulasi saraf elektrik transkutan, sama seperti pada
stimulasi medula spinal dan stimulasi talamus untuk nyeri kontrol.

Sel Gate
Sel gate menutupi potensial aksi dengan menentukan yang mana yang di
transmisi ke sistem saraf pusat untuk menimbulkan persepsi. Sel tersebut juga
terlibat dalam menentukan potensial aksi mana yang mengakibatkan respons refleks
yang berjalan untuk menggerakkan jaringan menjauh dari rangsangan yang
berbahaya dan mencegah cedera lebih lanjut. Keterlibatan interneuron inhibisi yang

14
melepaskan neurotransmiter seperti asam gama-aminobutirat (GABA), yang juga
mempunyai reseptor pada neuron afferen kedua dan memproduksi potensial aksi
inhibitorik post-sinap, adalah menetralkan transmisi potensial aksi eksitatori yang
didapat dari neuron aferen primer. Fungsi sel gate ini menentukan sifat eksitasi dan
inhibisi dari sebuah potensial aksi dan menghasilkan efek pada transmisi sinyal
selanjutnya.
Pada kondisi normal, neuron aferen kedua tidak aktif secara spontan, tetapi
lebih diaktivassi oleh potensial aksi yang dibangkitkan di perifer. Sama seperti pada
nosiseptor perifer, sel gate mempunyai peran fisiologi khusus (mengatur masuknya
potensial aksi) dan suatu ambang batas rangsang yang harus dicapai agar terjadi
depolarisasi.

Glutamat
Beberapa tipe reseptor asam amino eksitatori terlibat pada inisiasi eksitasi
yang menyebabkan transmisi informasi nyeri. Glutamat merupakan suatu asam
amino eksitatori yang dilepaskan dalam akhiran presinaps pada neuron aferen primer
yang berakhir di kornu dorsalis (Hudspith, 1997). Asam amino eksitatori ini
mengaktivasi reseptor yang meliputi reseptor kainate, AMPA, dan NMDA. Aksi
glutamat pada reseptor AMPA menyebabkan depolarisasi neoron aferen kedua secara
cepat dan pembangkitan potensia aksi. Lagi pula, ikatan glutamat dapat
menghasilkan aktivasi proses cascade enzim dan sistem second massenger yang
terlibat dalam nociception dan mampu merespons modulasi inisiasi nyeri daripada
dapat terjadi di medula spinalis. Mirip kebanyakan modulator perifer (bradikinin),
glutamat bekerja sebagai mediator pusat nyeri pada hampir seluruh neuron aferen
kedua termasuk pada proses nosiseptif (Woolf dan Mannion, 1999).

Reseptor NMDA
Reseptor NMDA merupakan postsinaps ke neuron aferen primer yang
terletak pada neuron aferen sekunder. Kanal ion NMDA diblok oleh ion magnesium
dan pada keadaan normal neuron aferen sekunder tidak didepolarisasi cukup lama
untuk membuat ion magnesium dikeluarkan dan ion kalsium melintas. Glutamat
dengan cepat dipindah dari celah sinapsis dan dengan demikian tidak ada lagi

15
aktivitas pada reseptor NMDA selama proses transmisi nosiseptif yang normal.
Tetapi, adanya nyeri yang terus menerus timbul dari kondisi abnormal (sensitisasi
perifer, nyeri neuropatik, nyeri kronik), frekuensi transmisi sinyal nyeri dapat
meningkat yang akhirnya meningkatkan jumlah glutamat yang tersedia di celah
sinaps. Pada akhirnya, neuron aferen sekunder didepolarisasi cukup lama bagi
magnesium untuk memblok pengeluarkan reseptor NMDA. Aktivasi reseptor NMDA
selanjutnya menyebabkan aktivasi secondary massenger dan proses enzim serta
membangkitkan berbagai substansi nitrric oxide yang dipercaya memiliki peran
untuk meningkatkan sensitivitas neuron yang disebut sebagai sensitisasi sentral..
Protein kinase C yang diaktifkan oleh aktivasi asam amino eksitatori pada
reseptor NMDA mampu melepaskan mekanisme reseptor opioid yang menghasilkan
penurunan respons terhadap opioid. Pada akhirnya pemberian opioid yang terus
menerus dapat menghasilkan sensitisasi spinal dan pelepasan asam amino eksitatori
yang terus menerus, (terjadi dengan status neuropati) dan menurunkan respon
terhadap opioid (Pockett, 1995).

Sensitisasi Sentral
Sensitisasi sentral dipercaya sebagai sumber dari banyak kondisi nyeri
kronik, khususnya yang diklasifikasikan sebagai neuropati (Woolf dan Mannion,
1999). Sensitisasi sentral menggambarkan peningkatan eksitabilitas neuron aferen
sekunder yang dipicu oleh perubahan neurokimia yang menghasilkam aktivasi
reseptor NMDA. (Petrenko et all, 2003). Peningkatan eksitabilitas neuron aferen
kedua mengubah respons selanjutnya dari neuron tersebut untuk input selanjutnya.
Peningkatan jumlah potensial aksi yang dibangkitkan oleh input C-fiber ditunjuk
sebagai sentral-wind up atau sensitisasi sentral. Input yang terus menerus dari
sensitisasi sentral dihasilkan dari inflamasi atau spontan discharge yang berhubungan
dengan kerusakan saraf yang menyebabkan sensitisasi sentral yang kronik (Bennet,
2000). Hal ini memungkinkan banyak kondisi nyeri kronik yang menimbulkan
sensitisasi sentral yang dihasilkan dari tahanan input sensori dari sensori sistem saraf
perifer yang tertahan ke medula spinalis dan aksi reseptor NMDA. Lagi pula, fungsi
penjagagan pada neuron aferen kedua sudah disepakati, menyisakan efek eksitatori
transmisi nyeri yang ditentang. Hasil tersebut mengakibatkan bangkitan spontan

16
sinyal nyeri dan membesarnya respon sistem saraf terhadap rangsangan sensoris
(Woolf dan Mannion, 1999). Nyeri yang persisten dapat juga menyebabkan
perubahan anatomi baik pada sistem saraf pusat maupun sistem saraf tepi. Menyertai
kerusakan saraf, dapat terjadi perubahan elastisitas neural yang berbeda-beda, seperti
penumbuhan dendrit pada neuron yang memproyeksi ke kornu dorsalis atau tidak
tumbuhnya serabut simpatetik ke radix ganglia dorsalis. Perubahan anatomi
kemungkinan menghasilkan perubahan karakteristik fungsional pada kondisi nyeri
kronik (Baron et al, 2002).
Karena tingkatan otak yang lebih tinggi tidak dapat mengetahui asal sinyal
nyeri, pasien dalam kondisi nyeri terus menerus. Tidak diketahui kapan kejadian
normal yang berhubungan dengan nyeri akut menjadi berubah menghasilkan nyeri
patologis dan pada titik mana terjadi aktivitas di kornu dorsalis yang menyebabkan
neuron aferen kedua menjadi tersensitisasi secara kronik. Apa yang diketahui bahwa
reseptor NMDA penting dalam memfasilitasi sensitisasi sentral dan pengembangan
toleransi opioid.
Stres emosional atau stres fisik memperburuk nyeri neuropatik sentral pada
lebih dari 50 % kasus tetapi jarang menyertai nyeri neuropatik perifer. Allodynia
yang ditimbulkan dingin lebih sering dengan nyeri neuropatik sentral. Deskripsi yang
paling umum pada nyeri spontan pada nyeri neuropatik sentral adalah rasa terbakar
dan panas. Gabapentin oral, diberikan pada sukarelawan yang sehat dengan
pemberian yang sama yang digunakan untuk terapi nyeri neuripatik kronik,
menurunkan ukuran sensitisasi sentral yang dipicu oleh capsaicin intradermal
(Gottrup et al.2004). Ini mengesankan bahwa penurunan efek nyeri pada nyeri
neuropatik kronik berhubungan terhadap efek gabapentin pada sensitisasi sentral.

Glial Cells (sel Glia)


Sel glia (mikroglia, astrosit, oligodendrosit) menggambarkan tiga kuarter dari
seluruh sel di sistem saraf pusat dan menurut sejarah dipandang memberikan support
fisik untuk neuron. Sekarang telah diketahui bahwa sel glia mempunyai
neuromodulator yang penting dan efek neurotropik serta bahwa sel glia secara kritis
penting pada penyediaan fungsi imun yang menyertai injuri, inflamasi, atau infeksi.
Menyertai nyeri saraf , terdapat aktifasi cepat sel glia dalam sistem saraf pusat

17
dengan pelepasan substansi yang mengaktifasi astrosit. Mikroglia menginisiasi
respons imun sementara astrosit mempertahankannya. Kedua tipe sel memprodukasi
sitokin proinflamasi termasuk interleukin IL-1 dan IL-6 dan tumor nekrosis faktor
yang dapat menyebarkan melalui lingkungan sekitar sel. Substansi inflamasi
memiliki peran modulasi nyeri melalui intervensi dengan transduksi nosiseptif,
konduksi, dan transmisi sinyal nosiseptif dan menghasilkan sinyal yang permanen
atau terus menerus ke pusat kognitif otak pada pada ketidakadaan nyeri karena zat
yang berbahaya, atau rangsanag yang berbahaya. (Dugong et al, 2003). Modulasi ini
mungkin dapat dihasilkan dari perubahan kecepatan transkripsi dan atau perubahan
post translational pada protein yang dilibatkan dalam pathway nyeri.
Sitokin penting dalam nyeri kronik maupun akut karena dapat menginduksi
pelepasan substansi yang bervariasi yang ikut serta dalam sensitisasi neuron sensori.
Hal tersebut meliputi cyclooxygenase-2, bisa menginduksi sintesis nitric oxyde
synthase, dan substansi P. Aktivitas sel glial juga melepaskan glutamat, nirtic oxyde,
reactive oxygen spesies, ecisanoids, dan substansi lain yang yang bekerja melalui
reseptor NMDA untuk memproduksi sensitisasi spinal. IL-6 merupakan sitokin yang
disintesisi setelah keusakan saraf di saraf perifer, gangguan radix dorsal, dan medula
spinalis.

Preemptive Analgesik
Analgesik preemptive berdasarkan pada konsep bahwa blok input nociceptive
afferent atau efeknya pada neuron kornu dorsalis sebelum mulainya kerusakan
jaringan yang memperlambat atau menghentikan proses sensitisasi sentral (Wolf dan
Hong, 1993). Secara klinis, perlu dipertimbangkan bahwa nyeri post operasi anda
menjadi turun dengan analgesia preemptive. Tetapi, efikasi analgesik preemptive
tergantung pada luas di mana impuls aferen dikontrol selama periode perioperative.
Oleh karena itu, strategi preemptive yang komprehensif harus mulai sebelum
rangsangan nyeri (surgical incision) dan ditenangkan selama semua periode stimulasi
nosiseptif yang hebat. Pendekatan ini lebih benar ditinjau dari segi analgesi
peroperatif lebih cepat daripada analgesik preemptive (Katz, 2002)

18
JALUR SUPRESI NYERI ENDOGEN
Terdapat variasi antara individu dalam respons terhadap nyeri pada bagian
reflek kemampuan otak untuk menekan input sinyal nyeri ke sistem saraf oleh
aktivasi jalur supresi nyeri endogen (Gambar 44-4) (Guyton dan Hall, 2000). Sistem
supresi nyeri endogen terdiri dari tiga komponen utama (tabel 44-3).

19
Stimulasi elektrik baik di area periakueduktal abu-abu atau di nukleus raphe magnus
dapat menekan hampir seluruh sinyal nyeri yang masuk dari dorsal spinal roots.
Neurotransmitter, terutama enkephalin dan serotonin terlibat dalam system supresi
nyeri endogen.
Enkephalin dipercaya meyebabkan inhibisi presinaptik dan postsinaptik dari serat
nyeri tipe C dan tipe A-delta dimana mereka bersinaps di kornu posterior. Inhibisi
presinaptik mungkin didapatkan dengan jalan bloking chanel ion kalsium dan ion
kalsium yang menyebabkan pelepasan neurotransmitter di sinaps. Jalur turun nyeri
diaktivasi sebagai hasil dari deteksi nyeri, diskriminasi, dan persepsi pada level yang
lebih tinggi di CNS. Jalur neuroanatomik inhibisi dan eksitasi bermula di batang otak
dan turun ke fasikulus longitudinal dorsal untuk mengatur persepsi nosisepsi dan
nyeri. Ketika teraktivasi, jalur tersebut menghambat stimuli nosiseptif.
Neurotransmitter yang teridentifikasi di jalur turun termasuk norepinephrine,
serotonin, dan opioids endogen. Jalur inhibisi diaktivasi dengan opioids dan jalur
eksitasi diinhibisi dengan opioids sehingga menyediakan mekanisme analgesia yang
terinduksi obat seperti morfin(juga tricyclic antidepresan dan alpha-2 adrenergik
agonis). Tricyclic antidepresan memblok reuptake presinaptik serotonin dan
norepinephrine sehingga menambah aksi postsinaptiknya pada jalur turun supresi
nyeri.

20
KLASIFIKASI NYERI
Pengalaman nyeri adalah unik pada masing-masing individu pasien bahkan ketika
luka fisik yang sama terjadi pada pasien yang lain. Adanya perasaan takut, marah,
cemas, depresi, dan lelah dapat mempengaruhi bagaimana nyeri tersebut diterima.
Subjektivitas nyeri membuatnya sulit untuk mengelompokkannya dan untuk
mengetahui mekanisme nyeri. Salah satu pendekatan adalah dengan
mengklasifikasikan nyeri dengan memperhatikan durasinya(akut vs kronik) dan
patofisiologinya(nosiseptik vs neuropatik)

NYERI AKUT DAN KRONIK


Nyeri akut secara umum berkaitan dengan kerusakan jaringan yang tertentu
dan durasinya berakhir setelah nosiseptor kembali ke ambang stimulus istirahat
normal. Pendekatan terapinya termasuk medikasi analgesic yang umum(opioids dan
nonopioids). Nyeri kronik dapat dikategorikan sebagai malignan atau nonmalignan.
Nyeri kronik malignan biasanya memiliki faktor patologis dan terutama pada
penyakit yang mengancam kehidupan seperti kanker, disfungsi organ stage akhir atau
infeksi HIV. Nyeri kronik dapat memiliki komponen nosiseptik maupun neuropatik.

21
Nyeri kronik nonmalignan(nyeri boyok, nyeri kepala migrain, artritis, neuropatik
diabetika) sering tidak memiliki dasar patologis dan perubahan neuroplastik yang
telah terjadi di daerah yang jauh(kornu posterior dari medula spinalis) membuat
terapinya sulit.
Pasien dengan nyeri akut maupun kronik dapat menampakkan tanda dan
gejala sistem saraf otonom (takikardia, peningkatan tekanan darah, diaphoresis,
napas cepat) ketika pasien periksa. Guarding(penjagaan) lebih umum terlihat pada
pasien dengan nyeri kronik yang menampakkan allodinia. Namun demikian, ada atau
tidak adanya tanda dan gejala otonom tidak memastikan bahwa nyeri benar-benar
terjadi atau tidak.

NYERI NOSISEPTIK DAN NEUROPATIK


Nyeri organik dapat dibagi menjadi nyeri nosiseptik atau neuropatik. Nyeri
nosiseptik termasuk nyeri viseral dan somatik dan merupakan nyeri yang terjadi
karena stimulasi perifer pada nosiseptor di struktur viseral maupun somatik. Nyeri
nosiseptik biasanya responsif pada analgetik opioid atau nonopioid. Nyeri neuropatik
melibatkan jalur saraf aferen perifer atau sentral dan biasanya dideskripsikan sebagai
nyeri terbakar atau teriris. Pasien yang mengalami nyeri neuropatik sering tidak
berespon terhadap analgesik opioid.

NYERI VISERAL
Reseptor nyeri di visera mirip dengan yang ada pada kulit hanya saja lebih
terdistribusi sercara jarang daripada pada struktur somatik. Oleh karena itu,
kerusakan berat yang terlokalisir pada suatu viskus, sebagaimana terjadi pada insisi
pisau bedah, tidak menghasilkan nyeri yang sangat. Namun demikian, kapsul liver
sangat sensitif terhadap trauma langsung dan peregangan, dan saluran empedu
sensitif terhadap nyeri. Berbagai kejadian yang menyebabkan stimulasi pada akhiran
saraf melalui viskus menyebabkan nyeri hebat yang bersifat difuse, tidak terlokalisir,
dan sering berkaitan dengan mual dan tanda aktivasi sistem saraf otonom. Nyeri
viseral biasanya menjalar dan dapat terjadi pada area permukaan tubuh yang jauh

22
dari viskus yang menghasilkan nyeri tetapi dengan asal dermatom yang sama. Nyeri
viseral sering terjadi sejalan dengan kontraksi ritmik dari otot polos. Tipe kram dari
nyeri viseral sering menyertai gastroenteritis, penyakit kandung empedu, obstruksi
ureter, menstruasi, dan distensi uterus selama kala satu persalinan. Nyeri viseral,
seperti nyeri somatik dalam, menyebabkan refleks kontraksi otot lurik yang dekat,
yang menyebabkan dinding abdomen kaku ketika proses inflamasi melibatkan
peritoneum. Nyeri viseral karena invasi keganasan pada viskus yang berlumen atau
yang solid sering dideskripsikan sebagai difuse, perih, atau kram jika viskus yang
berlumen terlibat dan tajam atau sakit jika viskus solid yang terlibat.

23
Penyebab nyeri viseral termasuk iskemi, peregangan perlekatan ligamen,
spasme otot polos, atau distensi struktur berlumen seperti kandung empedu, saluran
empedu, atau ureter. Distensi viskus berlumen menghasilkan nyeri yang disebabkan
karena peregangan jaringan dan mungkin karena iskemia karena kompresi pembuluh
darah dengan adanya overdistensi jaringan.
Impuls nyeri dari kebanyakan organ viseral abdomen dan torak dihantarkan
melalui serat aferen yang berjalan dengan sistem saraf simpatis, sebaliknya impuls
dari esofagus, trakea, dan faring dimediasi melalui aferen vagal dan glossofaringeal,
dan impuls dari struktur yang dalam di pelvis ditransmisikan melalui saraf
parasimpatik sakral. Impuls nyeri dari jantung dihantarkan melalui sistem saraf
simpatis ke ganglia cervical media, ganglion stelata, dan lima atau empat ganglion
torakal yang pertama dari rantai simpatik. Impuls tersebut memasuki medula spinalis
melalui saraf torakal keuda, ketiga, keempat dan kelima. Peyebab impuls nyeri dari
jantung hampir selalu iskemia myokard. Parenkim otak, liver, dan alveoli paru sama
sekali tidak memiliki reseptor nyeri. Namun demikian, bronkus dan pleura parietal
sangat sensitif terhadap nyeri.

NYERI SOMATIK
Nyeri somatik dideskripsikan sebagai nyeri yang tajam, menusuk, dan
terlokalisir yang secara khas berasal dari kulit, otot skelet, dan peritoneum. Nyeri
dari insisi bedah, kala dua persalinan, atau iritasi peritoneum adalah nyeri somatik.
Penyakit pada viskus yang menyebar ke dinding parietal, menyebabkan nyeri
menusuk yang ditransmisikan oleh saraf spinal. Pada kasus ini, dinding parietal
menyerupai kulit dalam hal terinervasi secara ekstensif oleh saraf spinal. Karena itu,
insisi bedah pada peritoneum parietal menghasilkan nyeri yang sangat hebat,
sebaliknya insisi peritoneum viseral tidaklah nyeri. Secara kontras dengan nyeri
viseral yang difus dan tidak terlokalisir, nyeri parietal biasanya terlokalisir secara
langsung diatas area yang rusak.
Adanya jalur nyeri viseral dan parietal dapat menghasilkan lokalisasi nyeri
dari visera pada dua area permukaan tubuh pada waktu yang sama. Sebagai contoh,
impuls nyeri dari appendix yang mengalami inflamasi berjalan melalui serabut nyeri
viseral sistem saraf simpatik ke rantai simpatik dan kemudian ke medula spinalis

24
pada T10 dan T11. nyeri ini menunjuk pada area disekitar umbilikus dan karakternya
sakit atau terasa kram. Sebagai tambahan, impuls nyeri berasal dari peritoneum
parietal dimana appendix yang mengalami inflamasi menyentuh dinding abdomen,
dan impuls tersebut berjalan melalui saraf spinal ke medula spinalis pada L1 dan L2.
Nyeri menusuk ini terlokalisir secara langsung diatas permukaan peritoneum yang
mengalami iritasi pada kuadran kanan bawah.

RESPON SISTEM SARAF SIMPATIK


Stimulasi nyeri dapat menyebabkan reflek peningkatan aktivitas sistem saraf
simpatik eferen. Mungkin bahwa vasokonstriksi yang terjadi menyebabkan asidosis,
iskemi jaringan, dan pelepasan zat kimiawi yang lebih jauh mengaktivasi reseptor
nyeri. Stimulasi nyeri terus menerus yang dihasilkan menyebabkan peningkatan lebih
jauh aktivitas sistem saraf simpatik, dan siklus yang jahat yang dinamakan reflek
simpatik distrofi(sindrom nyeri komplek regional) dapat terjadi.
Setelah terjadi kerusakan saraf tipe tertentu, nyeri dapat terjadi tanpa aktivasi
reseptor nyeri. Nyeri spontan yang terjadi dari saraf perifer yang teluka, khususnya
sebagai respon dari stimulasi sistem saraf simpatik, dapat menggambarkan proliferasi
reseptor alpha adrenergik pada peningkatan jumlah rebung neuroma. Nyeri spontan
dapat juga terjadi dari dorsal root ganglia jika ada interupsi pada proyeksi perifer,
sebagaimana terjadi setelah transeksi saraf atau amputasi anggota gerak.

LOKASI YANG DAPAT MENERIMA IRISAN BEDAH DARI JALUR NYERI


Banyak lokasi di sitem saraf perifer dan sentral dapat menerima prosedur
ablatif bedah untuk menghilangkan nyeri. Irisan bedah melalui kuadran anterolateral
medula spinalis(cordotomy) pada tingkat torak mengganggu traktus spinotalamikus
anterolateral dan menghilangkan nyeri dari anggota gerak pada sisi yang berlawanan
dengan transeksi medula. Cordotomy bisa gagal karena beberapa serabut nyeri tidak
menyilang ke sisi yang berlawanan dari medula spinalis hingga mereka mencapai
otak. Lebih jauh lagi, nyeri yang lebih hebat dari pada nyeri asalnya dapat terjadi
beberapa bulan setelah cordotomy.

25
ASAL EMBRIOLOGI DAN LOKALISASI NYERI
Posisi dalam medula spinalis dimana serabut viseral aferen lewat untuk
masing-masing organ tergantung dari segmen(dermatom) dari tubuh darimana organ
tersebut berkembang secara embriologi.

Hal ini menjelaskan fenomena referred pain ke lokasi lebih distal dari jaringan yang
menyebabkan nyeri. (Gambar 44-6) (Guyton and Hall 2000).
Sebagai contoh, jantung bermula dari leher dan toraks atas yang mana viseral aferen
masuk ke medula spinalis pada C3 sampai C5. sebagai hasilnya, referred pain dari
iskemia myokard terjadi di leher dan lengan. Kandung empedu bermula dari segmen
torak kesembilan, jadi viseral aferen dari kandung empedu masuk ke medula spinalis
pada T9. Spasme otot skelet yang disebabkan kerusakan jaringan disekitarnya juga
dapat menjadi penyebab referred pain. Sebagai contoh, nyeri dari ureter dapat
menyebabkan reflek spasme dari otot lumbar.

26