Rianto Setiabudy
Pelatihan Metode Penelitian Advance
Balitbangkes
Jakarta, 26 Mei 2005
Pendahuluan
Apa yang dimaksud dengan Uji Klinik
obat?
Setiap penelitian pada subyek manusia
yang bersifat eksperimental dan
terencana untuk menentukan
pengobatan yang paling tepat untuk
penyakit tertentu
(Pocock, 1983)
Pendahuluan
Mengapa Uji Klinik harus dirancang dengan
baik?
UK yang dirancang kurang baik →
(masalah etik)
Pendahuan
Keputusan Kepala BPOM No
02002/SK/KBPOM tahun 2001
Deklarasi Helsinki (Basic Principles butir 1)
Publikasi di jurnal internasional
Pendahuluan
Fase-fase Uji Klinik:
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Bahan diskusi (1)
Menyusun kerangka protokol UK
Menetapkan judul
Menyusun latar belakang permasalahan
Menetapkan tujuan penelitian
Menyusun hipotesis
Menentukan desain UK
Menyeleksi subyek
Bahan diskusi (2)
Melakukan randomisasi dan
penyamaran
Melakukan intervensi dan mengukur
hasil (outcome)
Menerapkan aspek etik
Merancang analisis data
Check list: memeriksa kelengkapan
protokol UK
Menyusun kerangka protokol
Uji Klinik (1)
1. Judul
2. Pendahuluan:
Latar belakang
Rumusan masalah
Hipotesis (bila analitik)
Tujuan penelitian
Manfaat
Menyusun kerangka protokol
Uji Klinik (2)
3. Tinjauan pustaka
4. Metodologi:
Desain
Tempat, waktu
Populasi dan sampel
Kriteria inklusi dan eksklusi
Cara kerja
Menyusun kerangka protokol
Uji Klinik (3)
Pengukuran variabel
Analisis statistik
Definisi operasional (bila perlu)
5. Daftar pustaka
Menetapkan judul (1)
Harus menggambarkan isi UK
Disusun dalam kalimat sederhana, jangan
terlalu panjang
Jangan menggunakan singkatan, kecuali yang
sangat umum, mis: DNA
Contoh: “ Perbandingan efektivitas klinis
setirizin versus loratadin untuk urtikaria
kronis”
Menetapkan judul (2)
Contoh judul yang kurang baik:
“Depomedroxyprogesterone acetate versus
leuprolide acetate subcutaneous injection for
reduction of endometriosis related pain in
European and Asian women: A phase III
randomised parallel group, multinational,
multicenter study including substudy
assessment of bone mineral density and
coagulation and lipid profile”
Menjelaskan latar belakang
permasalahan
Harus menggambarkan adanya suatu
masalah (perbedaan antara apa yang
ada dan apa yang seharusnya ada)
Contoh:
DHF adalah infeksi virus yang sering
mengakibatkan kematian di Indonesia.
Hingga kini belum ada antimikroba yang
efektif dan aman untuk infeksi tersebut
Menetapkan tujuan UK (1)
Rumuskan
dengan
Uraian tajam
tentang latar Research
belakang question
Gunakan
Kriteria “FINER”
Menetapkan tujuan UK (2)
Apa yang dimaksud dengan research
question ?
Research question is the uncertainty
about something in the population that
the investigator wants to resolve by
making measurements on his study
subjects
(Cummings, 2001)
Menetapkan tujuan UK (3)
Kriteria “FINER” untuk research question yang
baik:
F = Feasible
I = Interesting
N = Novel
E = Ethical
R = Relevant
(Cumming et. al.,1988)
Menetapkan tujuan UK (4)
Tujuan penelitian adalah untuk menjawab
research question
Contoh:
Research question: apakah NSAID dapat
meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap
radioterapi?
Tujuan penelitian: untuk mengetahui apakah
NSAID dapat meningkatkan sensitivitas sel
tumor terhadap radioterapi
Menetapkan tujuan UK (5)
Research question yang sudah terjawab akan
menimbulkan berbagai r.q. yang baru lagi.
Contoh:
1. Apakah terfenadin menimbulkan aritmia
jantung?
2. Faktor2 apa yang memudahkan timbulnya
aritmia jantung pada pemberian terfenadin?
3.Berapa rerata pemanjangan QTc interval yang
ditimbulkan oleh terfenadin? …dst.
Menetapkan tujuan UK (6)
Ciri r.q. yang kurang baik:
Tidak feasible:
Case-control (retrospektif)
Cohort (prospektif)
Cross-over
Latin- square
Faktorial
Randomisasi grup
Desain penelitian klinik (3)
B. Tanpa kontrol:
Time-series
Kasus
Kontrol
sekaligus
Case-control
Kerugian:
Dapat terjadi bias waktu subyek ditanya
prevalens
Case-control
Leukemia
+ - Total
+ 69 63 132
Vit K, IM
- 38 44 102
Total 107 107 134
Rasio prevalensi = 69/38 : 63/44 = 1.27
(tanda faktor resiko bila CI 95% tidak
mencakup angka 1)
Cross-sectional
Titik tolak: Faktor risiko
= prevalence study
Hanya 1 kali pengukuran
Pertanyaan: “ Apa yang sedang terjadi
sekarang?”
Cocok untuk penyakit yang kronis dan
onsetnya lama, mis HIV, tuberkulosis
Analisis data: hitung rasio prevalens
Cross-sectional
Faktor resiko +
Faktor resiko -
= penyakit + = penyakit -
Cross-sectional
Guna:
Mengetahui prevalens atau rasio prevalens
penyakit
Contoh:
Untuk mengetahui prevalens infeksi klamidia
Faktor risiko
-
Subyek tanpa penyakit
dan belum terpapar
faktor risiko
Cohort
Keuntungan:
Menentukan insidens dan mengikuti
perjalanan penyakit
Desain terbaik untuk menjelaskan hubungan
dan progresif
Dapat menentukan beberapa efek dari 1
faktor resiko
Cohort
Kerugian:
Lama, mahal, rumit, mudah drop out
terjadi
Dapat menimbulkan masalah etik karena
Randomisasi
Perlakuan uji
Sampel Run-in
(Bila perlu) Perlakuan kontrol
= pengukuran
Desain paralel (3)
Kelebihan UK acak, tersamar, berpembanding:
Bias diperkecil karena ada randomisasi dan
penyamaran
Hasil yang > konklusif karena faktor perancu
Kerugian:
Tidak cocok untuk penyakit yang cepat
kepatuhan rendah
Sering sulit mendapat data SD
diff
Desain menyilang (cross-over) (3)
Contoh:
Uji perbandingan efektivitas obat untuk:
asma kronik
reumatoid artritis
hiperkolesterolemia
hipertensi
inovator
Desain menyilang (cross-over) (4)
randomisasi
Perlaku-- Perlaku-
an kontrol Washout an uji
Sampel Run-in
Perlaku- Perlaku--
an uji Washout
an kontrol
= pengukuran variabel
Desain Latin square (1)
Merupakan desain menyilang dengan kelompok
perlakuan > 2
Keuntungan:
Mengurangi jumlah sampel
Kerugian:
Tidak dapat diterapkan pada penyakit yang
Periode
Pasien I II III IV
Grup 1 A B C D
Grup 2 B D A C
Grup 3 C A D B
Grup 4 D C B A
Obt A +
Plasebo obt B
sampel randomisasi
Obt B +
Plasebo obt A
Plasebo obt A
+ Plasebo obt B
Desain faktorial (2)
Keuntungan:
Sangat efisien karena dapat menjawab 2
Systematic sampling
Cluster sampling
Menyeleksi subyek
Non-probability sampling:
Consecutive sampling
Convenience sampling
Judgmental sampling
Menyeleksi subyek
Tetapkan kriteria inklusi dan eksklusi:
kriteria inklusi :
Randomisasi blok
digunakan?
Bagaimana ciri surrogate outcome yang
baik?
Mengukur efek (outcome) (3)
Contoh surrogate outcome (marker) yang baik:
Perbaikan gambaran foto thorax untuk
penyembuhan KP
Penurunan viral load untuk survival pada HIV
resiko fraktur
Penurunan tekanan darah untuk penurunan
peningkatan fertilitas
Penurunan prevalensi aritmia untuk
senilis
Merancang analisis data (1)
Pilihan uji statistik tergantung dari:
Skala pengukuran: nominal, ordinal,
numerik
Distribusi sampel: normal atau tidak
Besar sampel
Jumlah kelompok
Catatan: pemilihan uji statistik tidak dibahas
karena telah diuraikan sebelumnya
Per protocol atau intention-to-
treat analysis ? (1)
Analisis per protocol :
Hanya mengikutsertakan subyek yang dapat
penyimpangan protokol
Kelemahan: subyek yang drop out karena efek