Anda di halaman 1dari 24

MAKALAH REVIEW FARMASETIKA SEDIAAN

SEMISOLIDA
Peran Penetrasi Enhancer Percutan

Disusun Oleh:
Azizah Nurul A. 082210101003
Arina Manasika 082210101011
Erni Rachmawati 082210101022
Intan Etika C. 082210101036
Fitra Karima P. 082210101037
Aulia Damayanti F. 082210101043
Iras Dyah P. 082210101040
Riris Endah P. 082210101045
Santy Yulia S. 082210101072

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS JEMBER
2011
The Role Of Percutaneous Penetration Enhancers
“Peran Penetrasi Enhancer Percutan”

PENDAHULUAN
Para ilmuwan mulai memahami kompleksitas pengiriman obat secara transdermal.
Penjelasan komposisi biokimia dan fungsi hambatan diffusional intrinsik dari stratum
corneum telah mendorong penyelidikan kimia dan sarana fisik yang meningkatkan penetrasi
perkutan dari obat-obatan yang diserap dengan buruk. Enhancer kimia berfungsi membantu
penyerapan dari gugus co-administered dengan meningkatkan kelarutan dalam stratum
korneum atau meningkatkan fluiditas lemak dari lapisan bilayer intraselular. Dengan
penggunaan ionto atau phonophoresis dapat memfasilitasi penyerapan beberapa molekul obat
dengan perubahan penghalang secara fisik. Peran inklusi peningkat penetrasi dalam formulasi
topikal telah didokumentasikan dengan baik dan berperan dalam jenis pengiriman obat yang
lebih luas melalui stratum korneum.
Sebuah pendekatan umumnya diteliti untuk mempromosikan permeasi melalui kulit
yang buruk dalam penetrasi molekul obat adalah formulasi yang cocok dalam pengiriman atau
penggabungan dari enhancer kimia ke sistem pengiriman secara transdermal. Dengan
mekanisme fisik seperti iontophoresis dan phonophoresis dapat digunakan untuk
mempromosikan difusi obat jenis tertentu. Peran utama dari stratum korneum untuk
memberikan barrier diffusional substansial dan melindungi tubuh dari ingress oleh
xenobiotik. Hal ini dapat diketahui berdasarkan bahwa stratum korneum adalah lapisan yang
mati yang tidak berguna lagi, dengan cara melihat stratum korneum yang telah berubah.
Penghalang dermal tubuh sekarang dikenal sebagai kompleks, dinamik lingkungan biokimia
yang merespon kondisi ambien untuk memaksimalkan perlindungan barrier. Resistensi
diffusional diketahui berada di stratum korneum dan khususnya didasari oleh interaksi secara
kompleks, , lipid dan komponen protein yang menciptakan jalur penetrasi hidrofilik dan
lipofilik yang berbeda. Peningkatan pemahaman fungsi dan membuat lapisan dari corneum
dalam beberapa tahun terakhir, telah menghasilkan beragam senyawa yang diuji untuk
kemampuan mereka untuk memfasilitasi peningkatan portal permeasi kulit oleh co-
administered drugs.. Biokimia dari urutan matriks lipid antar sel dari stratum korneum atau
lingkungan keratin dari corneocit harus diubah untuk memungkinkan penetrasi senyawa pada
tingkat yang sesuai dengan aktivitas dari tempat yang diinginkan kegiatan. Penetrasi enhancer
yang ideal harus lebih banyak menetrasi senyawa di barrier kulit tanpa menunjukkan efek
yang bersifat irreversibel .
TUJUAN PENGIRIMAN TRANSDERMAL MENGGUNAKAN PENETRASI
ENHANCER
Tujuan utama pemberian obat transdermal adalah untuk memastikan bahwa senyawa
dikirim, terutama pada tingkat tertentu ke sirkulasi sistemik. Penetrasi obat ke vasculatur
kulit tergantung pada paparan kulit untuk dosis yang terbentuk dari yang aktif harus partisi,
diikuti oleh difusi senyawa melalui lapisan eksternal ke dermis. Partisi obat dari bentuk
sediaan sangat tergantung pada kelarutan relatif dari obat dalam komponen dari sistem
pengiriman dan di stratum korneum. Dengan demikian, formuasi vehicle dapat mempengaruhi
tingkat penetrasi obat. Partisi untuk sebagian besar diatur oleh aktivitas termodinamik obat
dalam vehicle, oleh karena itu, aspek ini sangat penting dalam mengendalikan tingkat
penetrasi salah satu senyawa .
Karena difusi obat pada kulit adalah proses yang pasif, senyawa dengan kelarutan dan
afinitas rendah untuk komponen hidrofilik dan lipofilik stratum corneum, secara teoritis
memiliki partisi yang lambat. Hal ini dapat diatasi dengan :
•Penambahan senyawa kimia untuk sistem pengiriman yang akan mempromosikan partisi
obat ke dalam lapisan dalam stratum.
•Penetrasi enhancer bahan kimia ditambahkan ke vehicle dan stratum korneum dan
mempengaruhi sifat struktur.intrinsik barrier diffusional.
Faktor lain yang memerlukan pertimbangan ketika penetrasi enhancer adalah efek
bahan kimia tersebut terhadap kelarutan obat dalam pengiriman vehicle (mempengaruhi
difusi gradien) atau kemungkinan efek kimia yang mungkin terjadi pada keadaan hidrasi
penghalang diffusional.

Enhancer Kimia
Lingkungan dari stratum corneum adalah dianggap sebagai tempat kegiatan
penetrasi enhancer kimia. Sementara diperkirakan mekanisme senyawa ini adalah
meningkatkan permeasi. Aktivitas mereka dianggap sebagai hasil dari beberapa efek dalam
biokimia beragam lingkungan dari lapisan ini. Saat ini dipercaya bahwa enhancer bahan kimia
aktif oleh spasial gangguan pengaturan dari antar molekul. Hal ini adalah seragam, sifat
biokimia diperintah secara alami ,terutama lipid bilayer, yang menjaga dan mempromosikan
lebih banyak perlawanan diffusional dari penghalang. Selain itu, modifikasi dari lingkungan
intraselular dari korneosit juga mungkin berpengaruh dalam jenis penetrasi tertentu dari obat.
Kisaran komponen biokimia yang ditemukan di lapisan penghalang penetrasi menunjukkan
bahwa enhancer kimia dari kelompok harus efektif dalam mempromosikan penetrasi
perkutan. Kisaran enhancer kimia yang telah diteliti sampai saat ini adalah luas, Berikut ini
adalah tinjauan dari beberapa senyawa dan mekanismenya:
a) Sulfosida

• Dimetilsulfoksida (DMSO) adalah penetrasi enhancer yang efektif mempromosikan


permeasi dengan mengurangi resistensi kulit untuk obat atau molekul oleh partisi
obat dari bentuk sediaan.
• DMSO mengubah sifat interselular struktural protein dari stratum korneum atau
mempromosikan fluiditas lipid oleh gangguan dari struktur rantai lemak.
• DMSO dapat mengubah struktur fisik kulit dengan elusi lipid, lipoprotein dan
nukleoprotein struktur dari stratum corneum.
DMSO digunakan sebagai co-pelarut untuk persiapan idoksuridin komersial,
digunakan untuk mengobati infeksi berat herpetik kulit, terutama yang disebabkan
oleh herpes simplex. DMSO sendiri juga telah diterapkan topikal untuk mengobati
peradangan sistemik, meskipun biasanya digunakan hanya untuk mengobati hewan.

Sebuah literatur besar menjelaskan penetrasi meningkatkan kegiatan DMSO, dan


penelitian menunjukkan hal itu efektif dalam mempromosikan baik hidrofilik dan
lipofilik permean. Dengan demikian, telah ditunjukkan untuk mempromosikan
permeasi, misalnya, agen antivirus, steroid dan antibiotik. DMSO bekerja cepat
sebagai tumpahan penetrasi penambahan pada kulit yang bisa dirasakan dalam
mulut dalam hitungan detik. Meskipun DMSO adalah peminjam accelerant tidak
membuat masalah. Efek dari enhancer adalah tergantung konsentrasi dan co-pelarut
yang mengandung> 60% DMSO diperlukan untuk keberhasilan peningkatan
optimal. Namun, konsentrasi DMSO yang relatif tinggi dapat menyebabkan eritema
dan bercak dari stratum korneum dan dapat mengubah sifat sesuatu benda beberapa
protein. Studi yang dilakukan atas 40 tahun yang lalu pada relawan sehat dicat
dengan 90% DMSO dua kali sehari selama 3 minggu mengakibatkan eritema,
scaling, uticaria kontak, sensasi menyengat dan membakar dan beberapa relawan
dikembangkan gejala sistemik . Masalah lebih lanjut dengan menggunakan DMSO
sebagai penambah penetrasi adalah dimetil metabolitsulfida yang dihasilkan dari
pelarut; dimetilsulfit menghasilkan bau busuk pada nafas. Ketika
memeriksa pelaporan kegiatan DMSO sebagai peningkat penetrasi adalah penting
untuk
mempertimbangkan membran yang digunakan oleh para peneliti sejak membran
hewan dan khususnya mereka dari tikus cenderung jauh lebih rapuh dari membran
kulit manusia. Dengan demikian, tindakan ini pelarut aprotik kuat pada jaringan
hewan mungkin secara dramatis lebih besar dari efek terlihat pada membran kulit
manusia.

Karena DMSO yang bermasalah untuk digunakan sebagai penetrasi enhancer,


peneliti telah meneliti serupa, bahan kimia yang berkaitan sebagai accelerants.
Dimetil-laketamid (DMAC) dan dimetilformamida (DMF) adalah pelarut aprotik
sama kuat karena struktur mirip dengan DMSO membangun struktur. Juga yang
sama dengan DMSO, kedua pelarut memiliki berbagai penetrasi sipil kegiatan
peningkatan, misalnya, mempromosikan fluks hidrokortison, lidokain dan nalokson
melalui membran kulit. Namun, Southwell dan Barry, menunjukkan peningkatan 12
kali lipat dalam fluks menyerap kafein di DMF diperlakukan kulit manusia,
disimpulkan bahwa penambah menyebabkan kerusakan membran irreversible.
Meskipun bukti bahwa DMF dapat dikembalikan selaput kulit manusia, peningkat
penetrasi ini telah digunakan di vivo dan mempromosikan bioavailabilitas
betametason-17-benzoat sebagaimana dinilai oleh assay vasokonstriktor. Struktur
analognya lebih lanjut telah dikupas alkilmetilsulfoksida termasuk seperti
decilmetilsulfoksida (DCMS). Analog ini telah terbukti untuk bertindak reversibel
pada kulit manusia dan, seperti DMSO induknya, juga memiliki konsentrasi
tergantung efek. Sebagian besar literatur menunjukkan bahwa DCMS adalah
penambah ampuh untuk permeant hidrofilik tetapi kurang efektif untuk
mempromosikan transdermal pengiriman agen lipofilik.

Mekanisme dari penetrasi sulfoksida enhancer, dan DMSO khususnya, sangat


kompleks. DMSO secara luas digunakan untuk mengubah sifat sesuatu benda
protein dan aplikasi untuk kulit manusia telah menunjukkan perubahan konfirmasi
antar keratin, dari heliks ke lembar. Serta efek pada protein, DMSO juga telah
ditunjukkan untuk berinteraksi dengan domain lipid antar strata stratum manusia.
Mengingat sifat polar yang molekul sangat kecil ini layak bahwa DMSO
berinteraksi dengan kelompok kepala beberapa lipid lapis rangkap untuk mengubah
geometri. Selanjutnya, DMSO dalam membran kulit dapat memfasilitasi partisi
obat dari formulasi ke dalam pelarut universal dalam jaringan.

b) Alkohol, alkohol lemak dan glikol


• Alkohol dapat mempengaruhi penetrasi transdermal dengan sejumlah mekanisme.
• Dengan meningkatnya unit karbon terjadi peningkatan permeasi, hingga membatasi
nilai. Selain itu, berat molekul alkanol yang rendah, yang bertindak sebagai pelarut
meningkatkan kelarutan obat dalam matriks pada lapisan stratum.
• Gangguan dari lapisan stratum yang integritasnya melalui ekstraksi biokimia oleh
alkohol ,hampir lebih hidrofobik dan berkontribusi untuk meningkatkan perpindahan
massa melalui jaringan ini .
Etanol umumnya digunakan di banyak formulasi transdermal dan sering digunakan
sebagai pelarut pilihan untuk penggunaan patch.Senyawa ini juga biasa digunakan
sebagai co-solvent dengan pelarut air untuk menjamin kondisi tenggelam selama
dalam percobaan in vitro permeasi. Seperti dengan air, etanol menembus dengan
cepat melalui kulit manusia denganfluks stabil keadaan sekitar 1 mg cm2/jam.
Etanol telah digunakan untuk meningkatkan fluks levonorgestrel, estradiol, hidro-
kortison dan 5-fluorouracil melalui kulit tikus dan estradiol melalui
manusia kulit in vivo. Namun, bila menggunakan etanol sebagai co-pelarut air ke
vesikel. Ion salisilat difusi melintasi epidermis membran manusia didistribusikan
sampai komposisi etanol: air 0,63 sedangkan tingkat yang lebih tinggi dari alkohol
menurun permeasi. Hasil serupa telah dilaporkan untuk nitrogliserin dan estradiol
dan AZT. Hal ini kemungkinan bahwa pada tingkat dehidrasi tinggi etanol dari
biologi membran mengurangi permeasi di seluruh jaringan.

Ethanol menggunakan permeasi yang meningkatkan aktivitas melalui berbagai


mekanisme. Pertama, sebagai pelarut, itu dapat meningkatkan kelarutan obat dalam
vesikel walaupun pada steady state fluks permeant, tidak jenuh meningkatkan,
vesikel harus setara. Namun, untuk pelarut yang kurang larut permeants yang rentan
terhadap deplesi dalam donor selama permeasi studi steady state, maka etanol dapat
dilipatan kelarutan permeant dalam tahap donor. Selanjutnya permeasi etanol ke
dalam strata-korneum dapat mengubah sifat kelarutan dari jaringan dengan
peningkatan akibatnya untuk mempartisi obat ke dalam membran. Selain itu, ia juga
layak bahwa permeasi cepat etanol, atau menguapkan hilangnya pelarut volatile ini,
dari fase donor memodifikasi aktivitas termodinamika obat dalam formulasi. Seperti
yang paling berpengaruh terlihat ketika menerapkan dosis terbatas formulasi ke
permukaan kulit sebelum penguapan seperti etanol hilang, konsentrasi obat dapat
meningkatkan kelarutan zat yang jenuh dengan gaya yang lebih besar untuk
permeasi. Seperti mekanisme beroperasi untuk pengiriman transdermal dari patch
etanol, biasanya termasuk dalam solubilis obat atau menerapkan perekat, mungkin
melintasi stratum korneum cepat meninggalkan sebuah permeant jenuh penstabil
yang menghambat dari pembentukan kristal oleh polimer yang biasanya dimasukkan
ke dalam patch. Lebih lanjut potensi mekanisme aksi yang timbul sebagai
konsekuensi dari cepat, etanol permeasi di seluruh kulit telah dilaporkan;'Drag'
pelarut dapat membawa permeant ke dalam jaringan sebagai etanol melintasi,
meskipun mekanisme untuk permeasi morfin hidroklorida dari etanol dan metanol
yang mengandung formulasi. Selain itu, etanol sebagai pelarut volatile dapat
mengekstrak beberapa fraksi lipid dari dalam stratum korneum bila digunakan pada
konsentrasi tinggi, meskipun bukan 'enhancing' efek, mekanisme tersebut jelas akan
meningkatkan fluks obat melalui kulit. Alkohol lemak (atau alkanol) mungkin juga
penetrasi meningkatkan aktivitas. Molekul-molekul ini diterapkan pada kulit dalam
co-solvent -sering PG- pada konsentrasi antara 1% dan 10%. Seperti dengan asam
lemak diuraikan di atas, beberapa hubungan struktur aktivitas untuk penetrasi lemak
alkohol peningkatan penetrasi telah diambil dengan lebih rendah. Dilaporkan untuk
alkanol bercabang sedangkan 1 - butanol terbukti menjadi pendorong yang paling
efektif untuk kulit levonorgesterol tikus. Lainnya telah menunjukkan 1-oktanol dan
1-propranolol untuk menjadi enhancer efektif untuk asam salisilat dan nicotinamida
pada kulit berbulu seperti tikus. Hubungan struktur yang lebih baru telah ditarik
untuk lemak alkohol menggunakan melatonin yang menyerap melalui kulit babi
dan kulit manusia in vitro; membandingkan aktivitas untuk alkohol lemak jenuh dari
oktanol ke miristil alkohol, hubungan parabolik ditemukan dengan peningkatan efek
maksimum yang diberikan oleh decanol. Peningkatan aktivitas juga menunjukkan
peningkatan secara umum saat menambahkan sampai dengan dua ikatan tak jenuh
ke alkohol, tetapi aktivitas jatuh ketika tiga ganda obligasi diperkenalkan.

PG banyak digunakan sebagai kendaraan untuk penetrasi enhancer dan


menunjukkan tindakan sinergis bila digunakan dengan, asam misalnya, oleat. PG
juga telah digunakan sebagai peningkat penetrasi dalam dirinya sendiri. Laporan
tentang khasiat PG sebagai penambah permeasi dicampur; bukti menunjukkan
bahwa yang terbaik meningkatkan pengaruh sangat ringan untuk molekul seperti
estradiol dan 5 -fluorouracil. Seperti dengan etanol, PG juga meresap melalui
stratum korneum manusia dan mekanismenya tindakan tersebut adalah sama dengan
etanol. Permeasi pelarut melalui jaringan bisa mengubah aktivitas termodinamika
dari narkoba di vesikel yang pada gilirannya akan memodifikasi untuk difusi,
pelarut partisi memfasilitasi pengambilan jaringan obat ke dalam kulit dan mungkin
ada beberapa gangguan kecil untuk antar lipid dalam strata lapisan korneum.

c) Poliol
• Kompleksitas molekul glikol yang berbeda adalah penentu keberhasilan mereka
sebagai permeasi enhancer.
• Kelarutan obat dalam pengiriman vehicle , dipengaruhi oleh jumlah etilenaoksida
dalam kelompok fungsional pada molekul enhancer, modifikasi kelarutan ini dapat
meningkatkan atau menghambat perubahan transdermal yang terus menerus
tergantung pada obat tertentu dan pengiriman lingkungan.
• Kegiatan propilenglikol diperkirakan sebagai hasil dari solvasi dari alfa-keratin
dalam stratum korneum, tempat ikatan hidrogen protein dapat mengurangi jaringan
obat yang mengikat dan mempromosikan permeasi.
d) Alkana
Alkana rantai panjang (C-C,,) dapat meningkatkan permeabilitas kulit oleh yang
tidak bersifat merusak perubahan penghalang lapisan corneum. Temuan ini
dikonfirmasi pada studi di mana nonane diselidiki sebagai enhancer, meskipun harus
ada solubilisasi yang merusak dan ekstraksi biokimia yang disebabkan oleh pelarut yang
lipofilik.
e) Asam lemak
• Perturbasi selektif dari lipid antar bilayer dalam stratum korneum adalah faktor
utama dari kegiatan yang dapat meningkatkan asam lemak.
• Hubungan struktur aktivitas adalah predominan yaitu variasi dari asam oktadekanoik
sehubungan dengan jumlah ikatan rangkap dan konfigurasi isomer cis/trans,
misalnya menunjukkan perbedaan efek enhancing dalam penetrasi.
Khususnya, asam oleat telah ditemukan untuk menurunkan temperatur lipid kulit dalam
fase transisi dengan peningkatan resultan dalam motional freedom atau fluiditas
inistruktur.
Penyerapan obat perkutan telah ditingkatkan oleh berbagai macam asam lemak rantai
panjang, yang paling populer yang adalah asam oleat. Menarik untuk dicatat
bahwa penetrasi enhancer banyak seperti Azone berisi rantai hidrokarbon jenuh atau tak
jenuh dan hubungan struktur aktivitas beberapa telah diambil dari studi luas Aungst yang
meneliti berbagai asam lemak dan alkohol, sulfoksida, surfaktan dan amida sebagai
peningkat untuk nalokson. Dari eksperimen yang ekstensif, tampak bahwa panjang rantai
alkil jenuh dari sekitar C10-C12 melekat pada kelompok kepala polar menghasilkan
enhancer kuat. Sebaliknya, untuk penetrasi enhancer mengandung rantai alkil tak jenuh,
kemudian C18 muncul mendekati optimum. Seperti senyawa tak jenuh, konfigurasi cis
membungkuk diharapkan mengganggu lipid lebih daripada pengaturan trans, yang sedikit
berbeda dari analog jenuh.

Sekali lagi dari literatur, asam lemak telah digunakan untuk memperbaiki pemberian
transdermal, antara lain, estradiol, progesteron asiklovir, 5 - fluorouracil dan asam
salisilat, menunjukkan bahwa enhancer dapat digunakan untuk meningkatkan pemberian
dari kedua lipofilik dan hidrofilik permeants. Asam laurat PG meningkatkan pengiriman
lipofilik- estrogen. Efek asam lemak pada pemberian obat melalui kulit manusia dapat
bervariasi. Misalnya, Santoyo dan Ygartua, digunakan mono-unsaturated asam oleat,
poliunsaturated, linoleat dan asam linolenat dan enhancer jenuh asam laurat untuk
mempromosikan fluks piroksikam. Pra memperlakukan jaringan dengan asam lemak
meningkatkan jumlah piroksikam yang ditahan dalam kulit dan juga menurun lag
time untuk fluks pseudo steady state. Seperti Azone, asam oleat dipengaruhi pada
konsentrasi yang relatif rendah (biasanya kurang dari 10%) dan dapat bekerja secara
sinergis ketika dibebaskan dari vesikel seperti PG atau sistem terner dengan mononitrat
dimetil. Berbagai analog dari lemak telah diteliti sebagai penetrasi enhancer, untuk
diesters misalnya meningkatkan permeasi obat anti-inflamasi non-steroid
melalui kulit tikus.

Upaya sungguh-sungguh telah diarahkan pada investigasi mekanisme kerja dari asam
oleat sebagai enhancer penetrasi di kulit manusia. Hal ini jelas dari laporan berbagai
literatur, enhancer bertindak dengan memodifikasi domain lipid dari stratum korneum,
seperti yang diharapkan untuk panjang rantai asam lemak dengan konfigurasi cis .
Investigasi spektroskopi menggunakan asam oleat deuterated di stratum korneum manusia
menunjukkan bahwa Asam oleat pada konsentrasi yang lebih tinggi juga bisa eksis
sebagai fase terpisah (atau sebagai 'pools') dalam dua lapis lipid. Baru-baru ini, studi
elektron mikroskopis telah menunjukkan bahwa domain lipid hati diinduksi dalam lipid
stratum korneum pada lapisan asam oleat. Pembentukan tersebut akan memberikan cacat
permeabilitas dalam lapisan lipid ganda sehingga memfasilitasi permeasi hidrofilik
permeants melalui membran.

f) Ester
• Ester seperti etil asetat secara relatif bersifat polar.
• Ikatan senyawa hydrogen dapat meningkatkan permeasi dengan cara yang sama
dengan sulfosida dan formamida oleh penetrasi ke stratum corneum dan
meningkatkan fluiditas lipid oleh gangguan kemasan lipid.
Hal ini sama untuk isopropil miristat dan di samping ester alifatik dapat mempengaruhi
partisi antara vehicle dan kulit dengan efek solubilisasi.
g) Air
Salah satu pendekatan lama untuk meningkatkan pengiriman obat-obatan transdermal
topikal adalah dengan menggunakan air. Kandungan air pada stratum korneum manusia
biasanya sekitar 15-20% dari berat kering jaringan, meskipun ini jelas tapi variasi
tergantung pada lingkungan eksternal seperti kelembaban. Perendaman kulit dalam air,
memperlihatkan kelembaban membran tinggi atau, seperti yang lebih biasa di bawah
kondisi klinis, oklusijaringan sehingga mencegah kehilangan air transepidermal.
Memungkinkan stratum korneum untuk mencapai kadar air yang seimbang dengan
lapisan epidermis yang mendasari sel-sel kulit. Dengan demikian, pada oklusi,
kandungan air pada membran luar bisa mendekati 400% dari berat jaringan kering.
Banyak persiapan dan produk klinis efektif seperti oklusi salep dan patch, yang
menyediakan satu mekanisme enhancer obat pengiriman hanced; banyak formulasi
patch memberikan obat pada tingkat yang lebih tinggi dari yang diharapkan karena
modifikasi air di konten stratum korneum.

Secara umum, peningkatan hidrasi jaringan transdermal meningkatkan pengiriman baik


hidrofilik dan lipofilik permean. Namun, Bucks dan Maibach menentang generalisasi,
menyatakan bahwa oklusi tidak berarti meningkatkan penyerapan percutaneous, dan
bahwa pengiriman transdermal senyawa hidrofilik mungkin tidak ditingkatkan oleh
oklusi. Selanjutnya, mereka memperingatkan bahwa oklusi dapat menyebabkan
beberapa iritasi lokal kulit dengan implikasi yang jelas untuk desain dan pembuatan
transdermal dan topikal.

Mengingat sifat stratum korneum heterogen manusia tidak mengherankan bahwa air
dalam membran ini ditemukan. Biasanya, dari analisis termal dan metode spektroskopi,
25-35% dari air di lapisan stratum dapat dinilai sebagai 'bound'. Air yang tersisa dalam
jaringan 'free' dan tersedia untuk bertindak sebagai pelarut untuk membran permean
polar. Kulit manusia jugaberisi campuran humektan higroskopik amino
asam, turunan asam amino dan garam di istilahkan Natural Moisturising Factor (NMF).
Bahan ini mempertahankan air dalam stratum corneum dan membantu untuk menjaga
kelenturan jaringan. Selanjutnya, keratin penuh korneosit mengandung kelompok
fungsional seperti -OH dan C-OOH juga diharapkan untuk mengikat air
di dalam molekul jaringan. Potensi tingkat mengikat air, penyerapan (dan
desorpsi) air dari stratum korneum kompleks. Namun, perlu dicatat bahwa
mempertahankan membran stratum korneum dengan kuat. Seperti pentoksida fosfor,
tidak akan menghapus semua air dari jaringan, tetapi ada sebagian kecil sangat terikat
air 5-10% yang dapat dihilangkan dalam kondisi seperti itu.

Mekanisme air meningkatkan pemberian obat transdermal tidak jelas. Air di dalam
jaringan bisa mengubah kelarutan permean di stratum corneum dan karenanya dapat
memodifikasi partisi dari permean ke membran. Mekanisme tersebut sebagian bisa
menjelaskan peningkatan obat hidrofilik fluksi dalam kondisi oklusi tetapi akan gagal
untuk menjelaskan pengiriman hidrasi yang disempurnakan untuk permeants lipofilik
seperti steroid. Karena prinsip penghalang untuk pemberian obat transdermal berada
dalam stratum korneum, lipid mungkin diharapkan, yang dihasilkan oleh oklusi atau
merendam, akan menyebabkan beberapa gangguan pembengkakan dan karenanya
untuk domain ini mungkin dengan pembengkakan daerah kepala yang bersifat polar dari
lapisannya. Namun, investigasi oleh Bouwstra dan rekan kerja menggunakan metode
diffractometry telah menunjukkan bahwa air tidak menyebabkan modifikasi untuk
lapisan lipid. Temuan tersebut menimbulkan pertanyaan “kemana air tersebut?''. Jelas
korneokit mengambil air dan membengkak. Orang mungkin berharap bahwa seperti
pembengkakan sel-sel akan berdampak terhadap struktur lipid antara korneokit
menyebabkan gangguan dua lapis. Sekali lagi bukti eksperimental bertentangan. Data
dari mikroskop elektron dari stratum korneum terhidrasi sepenuhnya menunjukkan
bahwa lapisan mengandung lemak antarsel air dengan struktur vesikula-seperti
ditemukan tetapi tidak terdistorsi ke domain lipid.

Elias et al. mempertimbangkan adanya jalur pori berair dalam stratum korneum, yang
terdiri dari lankuna domain (situs degradasi korneodesmosom) tertanam dalam lapisan
lipid. Meskipun tersebar dan terputus-putus di bawah kondisi fisiologi normal
kondisi , mereka berpendapat bahwa di bawah tekanan tinggi (seperti hidrasi yang luas,
iontoforesis atau USG) lakuna yang berkembang, interkoneksi dan membentuk jalur
pori. Formasi seperti rute nyata akan meningkatkan obat penetrasi.

Ketika memeriksa literatur mengenai dampak air di permeasi transdermal dapat timbul
dari respon variabel ditunjukkan oleh spesies yang berbeda. Sebagai contoh, Bond dan
Barry menunjukkan bahwa bulu kulit tikus tidak cocok sebagai model bagi stratum
korneum kulit manusia ketika memeriksa efek hidrasi; permeabilitas kulit binatang
pengerat naik lebih dari 50 kali lipat ketika terhidrasi selama 24 jam berbeda dengan
hasil dari selaput kulit manusia. Jadi memeriksa efek air pada permeabilitas kulit
menggunakan model binatang harus dipandang dengan hati-hati.

h) Azone

Azone (1-dodecilazacukloheptan-2-satu atau Lauro-kapram) adalah molekul pertama


yang dirancang khusus sebagai peningkat penetrasi kulit.

Bahan kimia itu dapat dianggap sebagai hibrida dari amida siklik, seperti dengan
struktur pirolidon (lihat Bagian 3.4 menjadi rendah) dengan sebuah alkilsulfoksida
tetapi hilang
kelompok sulfoksida aprotik yang menyediakan beberapa kerugian yang tercantum di
atas untuk DMSO. Azone berupa cair tidak berwarna, tidak berbau dengan titik leleh
-7 oC dan halus, berminyak tapi belum merasa tidak berminyak. Seperti yang akan
diharapkan dari struktur kimia, Azone merupakan bahan yang sangat lipofilik dengan
log Poktanol/air 6.2 di sekitar dan itu larut dalam dan kompatibel dengan pelarut organik
termasuk alkohol dan propilen glikol (PG). Bahan kimia iritasi rendah, toksisitas sangat
rendah (LD50 oral pada tikus 9 g / kg) dan sedikit aktivitas farmakologi
meskipun beberapa bukti ada untuk efek antivirus. Jadi, kalau dilihat dari atas, Azone
tampaknyamemiliki banyak kualitas yang diinginkan terbuka dalam
penetrasi enhancer.

Azone meningkatkan transportasi kulit yang luas berbagai obat termasuk steroid, agen
antibiotik dan antivirus. berisi laporan memotong aktivitas dalam mempromosikan fluks
hidrofilik dan lipofilik permeant. Seperti banyak enhancer penetrasi, konsentrasi azone
sangat tergantung oleh pilihan dari mana ia diterapkan. Anehnya, Azone yang paling
efektif adalah dalam konsentrasi rendah, yang digunakan biasanya antara 0,1% dan 5%,
sering antara 1% dan 3%. Meskipun azone telah digunakan selama 25 tahun, penelitian
terus menyelidiki mekanisme kerjanya. Azone mungkin exerts meningkatkan efek
penetrasinya melalui interaksi dengan domain lipid dari stratum korneum. Menimbang
struktur kimia molekul (yang memiliki besar kelompok kepala polar dan rantai lemak
alkil) akan diharapkan bahwa partisi enhancer ke lapisan ganda lipid mengganggu
pengaturan; integrasi ke dalam lipid tidak mungkin homogen mempertimbangkan
berbagai komposisi dan packing domain dalam lapisan lipid stratum korneum. Dengan
demikian, molekul Azone mungkin tersebar dalam penghalang lipid atau dalam domain
yang terpisah dalam lapisan. ‘soup spoon' Sebuah model untuk konfordalmasi azone
lipid stratum corneum mendukung atas mekanisme aksi dan studi fraksi elektron
menggunakan lipid terisolasi dari manusia stratum korneum menyediakan bukti yang
baik bahwa Azone ada (atau sebagian ada) sebagai fase yang berbeda dalam
stratum corneum lipid. Ekstensif diskusi tentang metabolisme dan nasib Azone
dan pada penggunaannya sebagai peningkat penetrasi telah ditinjau dan molekul yang
masih diselidiki saat ini.

i) Amina dan amida


1. Urea
• Urea mempromosikan permeasi transdermal dengan memfasilitasi hidrasi
stratum korneum dan oleh pembentukan saluran difusi hidrofilik dalam
penghalang .
• Siklus urea premeasi enhancer adalah biodegradable dan nonmolekul beracun
yang terdiri dari kutub yang polar dan kelompok rantai panjang alkil ester.
Sebagai hasilnya, terjadi peningkatan penetrasi yang mungkin dikarenakan
konsekuensi dari gangguan mekanisme kedua kegiatan hidrofilik dan lemak .
Urea adalah agen hidrasi (sebuah hidrotrop) yang digunakan dalam pengobatan
kondisi skala seperti psoriasis, iktiosis dan kondisi kulit hiper-keratotik. Diterapkan
dalam air di dalam pengangkutan minyak, urea sendiri atau kombinasi dengan
amonium signifikan laktat yang dihasilkan hidrasi stratum corneum dan
meningkatkan fungsi barrier bila dibandingkan dengan peningkatan sendiri pada
relawan manusia secara in vivo. Urea juga memiliki properti keratolitik, biasanya
bila digunakan dalam bentuk kombinasi dengan asam salisilat untuk keratolisis.
Beberapan kegiatan sederhana dapat meningkatkan penetrasi yang mungkin
menghasilkan urea dari sebuah kombinasi meningkatkan kadar air pada stratum
korneum (air adalah peningkat penetrasi yang berharga) dan melalui kegiatan
keratolitik.

Sebagai proses urea itu sendiri hanya memiliki peningkatan aktivitas penetrasi
marginal, upaya telah dilakukan untuk sintesis analog yang meningkatkan gugus
yang lebih kua. Jadi Wong dan rekan kerjanya mensistesis analog urea siklik dan
menemukan yang lebih poten sebagai Azone untuk mempromosikan indometasin
pada kulit ular dan bulu kulit tikus. Serangkaian analogi urea alkil dan aril lebih
efektif sebagai peningkat untuk 5-flourourasil bila diterapkan pada PG untuk kulit
manusia secara in vitro, meskipun urea itu sendiri tidak efektif.

2. Dimetilasetamida dan dimetilformamida


• Sifat penetrasi yang kurang kuat ,sebagai alternatif kimia untuk DMSO.
• Pada konsentrasi rendah, sebagai peningkat adalah hasil dari partisi ke daerah
keratin.
• Pada konsentrasi yang lebih tinggi, dapat meningkatkan fluiditas lemak dengan
gangguan kemasan lipid sebagai akibat dari solvasi formasi kulit pada bagian
polar kelompok lipid.
3. Pirolidon
• Pirolidon dan turunannya dilaporkan berinteraksi dengan kedua keratin dan
dengan lipid di kulit.
• Azon menunjukkan:
o Efek yang signifikan pada konsentrasi rendah kedua obat hidrofilik dan
hidrofobik dan adalah salah satu dari beberapa enhancer yang telah
dikembangkan secara komersial.
o Mempengaruhi struktur lipid pada stratum corneum
o Dapat mengurangi transisi suhu dalam bilayers lipid untuk mendorong
pembentukan fasa cair dengan resultan peningkatan fluiditas lipid .
Berbagai pirrolidon dan struktural terkait senyawa telah diteliti sebagai potensi
penetrasisipil enhancer di kulit manusia. Seperti Azone dan banyak enhancer
penetrasi lain, mereka tampaknya memiliki efek lebih besar pada permeant
hidrofilik daripada bahan lipofilik, walaupun ini mungkin potensi peningkatan yang
lebih besar bagi hidrofilik permeants yang kecil. N-metil-2-pirrolidon dilakukan
(NMP) dan 2-pirolidon (2P) adalah enhancer yang paling dipelajari secara luas dari
kelompok ini. NMP adalah aprotik polar pelarut dan digunakan untuk mengekstrak
gugus aromatik dari minyak, olefin dan pakan ternak. Ini adalah cairan bening pada
suhu kamar dan larut dengan pelarut yang paling umum termasuk air dan alkohol.
Demikian juga 2P yang larut dengan pelarut termasuk air dan alkohol, dan cairan di
atas 25oC. 2P juga digunakan secara komersial sebagai pelarut dalam minyak
produksi dan berguna sebagai pelarut untuk gula, yodium dan polimer. 2P banyak
digunakan pembuatan eksipien farmasi polivinil.

Pirrolidon telah digunakan sebagai permeasi promoters untuk berbagai molekul


termasuk hidrofilik (misalnya manitol, 5-fluorourasil dan sulfaguanidin)
dan hidrokor lipofilik (betametason-17-benzoatison dan progesteron) permeants.
Seperti banyak studi, peningkatan fluks yang lebih tinggi telah dilaporkan untuk
molekul hidrofilik. Baru-baru ini NMP bekerja dengan keberhasilan yang terbatas
sebagai penetrasi enhancer untuk kaptopril ketika dirumuskan ke dalam matriks
transdermal jenis patch.

Dalam hal mekanisme, partisi pirrolidon baik ke strata stratum manusia. Dalam
jaringan mereka mungkin bertindak dengan mengubah sifat pelarut membran dan
pirrolidon telah digunakan untuk menghasilkan 'reservoirs' dalam selaput kulit.
Seperti efek reservoir menawarkan potensi untuk pelepasan permeant dari stratum
corneum atas diperpanjang periode waktu. Namun, seperti dengan beberapa
penetrasi enhancer lain, penggunaan klinis dari pirrolidon dihindari karena reaksi
yang merugikan. Seorang vasokonstriktor studi bioavailabilitas in-vivo
didemonstrasikan bahwa pirrolidon menyebabkan eritema di beberapa relawan,
meskipun efek ini relatif singkat. Reaksi racun kontak higroskopis untuk N-metil-2-
pirolidon baru-baru ini telah dilaporkan.

j) Senyawa terpen
• Baik mono dan seskuiterpen: meningkatkan penyerapan perkutan dari campuran
dengan meningkatkan difusivitas obat dalam stratum korneum dan atau gangguan
dari penghalang antar sel lipid.
• Terpenoida: meningkatkan konduktivitas listrik jaringan sehingga membuka jalur
kutub dalam stratum corneum.
k) Agen aktif permukaan
Surfaktan banyak ditemukan pada terapeutik, kosmetik dan preparasi agro kimia.
Biasanya, surfaktan yang ditambahkan ke formulasi untuk solubilise lipofilik bahan
aktif dan mereka memiliki potensi untuk solubilise lipid dalam stratum korneum. Secara
khas terdiri dari lipofilik alkyl atau rantai aril lemak, bersama-sama dengan kelompok
kepala hidrofilik, surfaktan sering digambarkan ke dalam bagian sifat hidrofilik.
Surfaktan anionik termasuk natrium lauril sulfat (SLS), surfaktan kationik termasuk
setil-trimetil amonium bromida, Surfakatan nonoxinol adalah surfaktan non-ionik dan
surfaktan zwitterionik termasuk betain dodesil. Surfaktan Anionik dan kationik
memiliki potensi untuk merusak kulit manusia; SLS adalah iritan kuat dan
meningkatkan trans epidemeral air yang merugikan sukarelawan manusia secara in vivo
dan baik surfaktan anionik dan kationik dapat membengkakkan stratum corneum dan
berinteraksi dengan keratin intraselular. Surfaktan non-ionik secara luas dianggap aman.
Surfaktan umumnya mempunyai toksisitas kronis yang rendah dan sebagian besar telah
menunjukkan peningkatan penyerapan secara terus menerus melalui membran biologis.

Kebanyakan peningkatan aktivitas kegiatan penelitian difokuskan pada penggunaan


surfaktan anionik dan non ionik. Bahan anionik sendiri cenderung memiliki penyerapan
yang relatif buruk melalui stratum korneum manusia pada periode waktu eksposur yang
singkat tapi perembesan meningkat dengan waktu aplikasi. Relatif sedikit studi yang
menilai permeasi surfaktan non-ionik melalui kulit manusia, tetapi Watkinson et al.
menunjukkan bahwa sekitar 0,5% dari dosis yang diterapkan dari bahan surfaktan
nonoxinol melalui kulit manusia setelah 48 jam ekposur secara in vitro. Surfaktan
difasilitasi permeasi dari banyak bahan melalui membran kulit telah banyak diteliti,
dengan laporan peningkatan signifikan bahan seperti kloramfenikol melalui kulit tikus
berbulu dengan SLS, dan percepatan hidrokortison dan lidokain menyerap seluruh kulit
tikus berbulu oleh surfaktan non-ionik Tween 80.

Namun, seperti pada beberapa enhancer yang telah dijelaskan di atas, pilihan model
membran dapat mempengaruhi skala peningkatan perembesan. Tween 80 tidak
meningkatkan permeasi nikardipin atau ketorolak pada monyet secara in vivo. Permeasi
5-flourourasil melalui kulit manusia dan ular secara in-vitro tidak ditingkatkan oleh
0,1% Tween20 di salin normal, sedangkan peningkatan perumusan yang sama
meningkatkan permeasi 5-flourourasil pada kulit tikus berbulu 6-kali lipat. Dari literatur
dijelaskan bahwa, secara umum, surfaktan ionik hanya mempunyai efek kecil pada kulit
manusia sedangkan surfaktan anionik memiliki efek yang lebih jelas.

Agen aktif permukaan berfungsi terutama pada adsorpsi antarmuka dengan berinteraksi
pada kontribusi membran biologi untuk keseluruhan peningkatan penetrasi. Beberapa
agen aktif permukaan
1. Senyawa surfaktan kationik
• Lebih merusak jaringan kulit yang menyebabkan peningkatan penetrasi yang
lebih besar secara terus menerus daripada surfaktan anionik.
• Lebih meningkatkan penetrasi secara terus menerus dari surfaktan nonionik.
2. Surfaktan anionik
• Berfungsi dalam perubahan fungsi penghalang dari stratum corneum sebagai
akibat dari penghilangan air yang larut agen yang bertindak sebagai plastisizer.
Sodium lauril sulfat terlibat dalam modifikasi lipid secara reversibel dengan
resultan disorganisasi dari stratum korneum dan perembesan yang ditingkatkan.
3. Surfaktan nonionic
• dapat mengemulsi sebum, akibatnya mengubah potensi partisi obat dalam
meningkatkan permeasi .
Peningkatan permeasi dihasilkan oleh senyawa ini, dapat tergantung pada
kemampuan obat untuk partisi antara senyawa yang bebas dan terikat atau
bentuk misel enhancer tersebut.
l) Siklodekstrin
Siklodekstrin adalah zat biokompatibel yang dapat membentuk kompleks inklusi
dengan lipofilik obat dengan peningkatan resultan pada kelarutan mereka, khususnya
dalam larutan air .Namun,jika digunkan siklodekstrin saja , menjadi kurang efektif
sebagai peningkat penetrasi daripada ketika dikombinasikan dengan asam lemak dan
propilen likol.
m) Minyak atsiri, senyawa terpen dan terpenoid

Terpen ditemukan dalam minyak esensial, dan hanya terdiri dari karbon, hidrogen, dan
atom oksigen, namun yang tidak aromatik. Terpen telah lama digunakan sebagai obat-
obatan, perasa dan agen pewangi. Sebagai contoh, mentol secara tradisional digunakan
dalam obat-obatan inhalasi dan memiliki efek antipruritik ringan saat dimasukkan
kedalam preparasi emolien. Hal ini juga digunakan sebagai pengharum dan untuk rasa
pasta gigi, permen peppermint dan menthilasi rokok.

Pada minyak kayu putih, kenopodium dan ylang ylang adalah peningkat penetrasi yang
efektif untuk 5-flouorourasil melintasi pada kulit manusia secara invivo. Yang paling
poten dari beberapa minyak esensial, kayu putih, meningkatkan koefisien permeabilitas
obat sebesar 34 kali lipat. Unsur pokok terpen dalam minyak kayu putih adalah 1,8-
sineol dan molekul ini adalah salah satu dari serangkaian 17 monoterpen dan terpenoid
dievaluasi sebagai enhancer untuk obat hidrofilik model 5-flourour- asil pada kulit
manusia secara in vitro. Beberapa hubungan struktur aktivitas tampak nyata dari data
pada terpene hidrokarbon memiliki enhacer kurang kuat untuk obat hidrofilik daripada
alkohol atau terpen yang mengandung keton, dan peningkatan aktivitas yang terbesar
ditunjukkan oleh oksida senyawa terpen dan terpenoid. Dalam hal ini subclass oksida,
beberapa variasi potensi juga terlihat dengan dijembatani cincin-oksida (eter siklik)
yang lebih kuat dari 1,2 -oksigen terkait molekul (epoksida); pra-perlakuan
membran epidermis pada manusia dengan 1,8-sineole peningkatan 100 kali lipat
koefisien permeabilitas model obat. Namun demikian, hubungan struktur aktivitas obat
tampak spesifik. Hasil penelitian menunjukkan bahwa, tidak seperti 5-flourouracil
dimana alkohol dan terpen keton mempunyai peningkatan aktivitas moderat (10-40 kali
lipat dalam koefisien permeabilitas), agen-agen yang sama tidak memiliki hubungan
aktivitas terhadap model obat lipofilik dan tampaknya menghambat permeasi nya. eter
siklik, juga poten untuk 5-fluorouracil, disediakan hanya meningkatkan moderat untuk
permeasi estradiol dan, berbeda dengan obat hidrofilik, terpen hidrokarbon (seperti D-
limonen) yang umumnya paling efektif meningkatkan terpene \untuk steroid. Hasilnya
dilaporkan mirip untuk permeasi molekul lipofilik lain, indometasin, melintasi kulit
tikus; terpen hidrokarbon, terutama limonen, adalah efektif sebagai Azone dalam
mempromosikan fluks obat dan oksigen yang mengandung terpen (carvon, 1,8-sineol)
adalah inefectif. Obat hidrofilik lain seperti propanolol dan diazepam juga ditingkatkan
oleh terpen yang tidak mempunyai gugus polar. Seperti banyak enhancer yang telah
dijelaskan di atas, efek yang sinergis untuk khasiat terpen juga telah ditampilkan saat
PG digunakan sebagai pengangkut; dengan menambah co-pelarut, khasiat untuk
carveol, carvon, pulegon dan 1, -8 cineol meningkat sekitar 4 kali lipat, dibuktikan oleh
partisi dari enhancer ke stratum corneum. Monoterpen siklik umumnya menunjukkan
peningkatan kuat pada kurkumin dari terpen lain, flavonoid dan kolestanol.
Monoterpen diluar relatif kecil sudah dijelaskan di atas, molekul terpene yang lebih
besar (seskuiterpene) juga telah dievaluasi sebagai enhancer untuk menyerap molekul
membran kulit manusia. Dengan demikian, bahan seperti nerolidol telah terbukti
meningkatkan permeabilitas 5-flourouracil lebih dari 20 kali lipat melalui kulit manusia
secara in vitro. Seperti enhancer lipofilik yang lebih besar, diberikan agen yang
mempunyai efeknya lama hingga 5 hari-kontras pada monoterpen yang cenderung
relative mudah dibersihkan dari stratum korneum. Moderat yang meningkatkan aktivitas
juga telah dilaporkan untuk cosmetik suatu terpen a-bisabolol

Terpen terus menjadi pilihan enhancer yang populer untuk menyampaikan materi ke
seluruh membran kulit. Sebagai contoh, L-mentol telah digunakan untuk memudahkan
dalam permeasi in vitro hidroklorida morfin naik melalui bulu kulit tikus berbulu,
imipramine klorida pada kulit tikus dan hidrokortison melalui kulit tikus berbulu. Baru-
baru ini, minyak niaouli yang efektif dari enam minyak esensial dalam promosi
penetrasi estradiol melalui kulit tikus berbulu. Sangat menarik bahwa saat ini sedikit
control minyak 'aromaterapi' pada penggunaan terpen baling banyak pada topikal, dan
banyak formulasi yang mengandung enhancer. Mereka menggunakan potensi secara
berlebihan untuk permeasi pada senyawa berbahaya dari formulasi yang sama ke kulit,
beberapa terpen juga memiliki aktivitas farmakologis.

Dari penjelasan di atas, jelas bahwa semakin kecil terpen cenderung lebih aktif permeasi
enhancer daripada seskuiterpen yang lebih besar. Selanjutnya, hal itu juga muncul
bahwa hidrokarbon atau gugus non-polar yang mengandung terpen, seperti limonen
memberikan peningkatan yang lebih baik untuk permeants lipofilik daripada terpen
polar. Sebaliknya, gugus polar mengandung terpene (seperti mentol, 1,8 sineol)
memberikan perangkat tambahan yang lebih baik untuk permeants hidrofilik. Banyak
terpen mampu menyerap kulit manusia dengan baik, dan sejumlah besar senyawa terpen

(sampai 1,5 mikrogram/cm2 ) ditemukan pada epidermis setelah aplikasi dari sebuah
jenis matriks patch.. Senyawa terpen mungkin juga memodifikasi difusivitas obat
melalui membran. Selama permeasi percobaan menggunakan terpene sebagai peningkat
penetrasi, jeda waktu untuk permeasi biasanya berkurang, menunjukkan beberapa
lipatan pada difusivitas obat melalui membran setelah pengobatan terpen. Studi difraksi
sudut sinar-X kecil juga menunjukkan bahwa D-limonen dan 1,8-sineol mengganggu
stratum korneum lipid bilayer, sedangkan nerolidol, sebuah seskuiterpen rantai panjang,
memperkuat bilayer, kemungkinan berorientasi bersama lipid samping stratum
korneum. Bukti Spektroskopi juga menyarankan bahwa, seperti Azone dan asam oleat,
terpen bias memisahkan domain dalam lipid stratum korneum.

n) Fosfolipid

Banyak penelitian telah mempekerjakan fosfolipid sebagai vesikel (liposom) untuk


membawa obat ke dalam dan melalui manusia kulit. Namun, beberapa studi telah
menggunakan fosfolipid dalam bentuk non-vesikuler sebagai penetrasi enhancer.
Sebagai contoh, teofilin telah ditingkatkan melalui kulit tikus berbulu oleh
pospatidilcholin 1%- pada PG, konsentrasi di mana liposom tidak akan terbentuk.
Demikian pula, fluks indometasin ditingkatkan melalui kulit tikus oleh fosfolipid yang
sama dan fosfolipid kacang kedelai dihidrogenasi telah dilaporkan untuk meningkatkan
permeasi diklofenak melalui kulit tikus secara in vivo.

Tidak ada bukti kuat yang menunjukkan bahwa fosfolipid berinteraksi langsung dengan
pembungkus stratum corneum, meskipun ini mungkin dipertimbangkan sifat dan
struktur- fisika-kimia. Namun, fosfolipid dapat menutup permukaan kulit dan dengan
demikian dapat meningkatkan hidrasi jaringan, sehinggadapat meningkatkan permeasi
obat. Ketikaditerapkan pada stratum korneum sebagai vesikel, fosfolipid dapat sekering
seperti lipid stratum korneum. Ini membebaskan struktur permeant ke vehikel di mana
obat mungkin kurang larut dan karenanya aktivitas termodinamika bisa dinaikkan
dengan pengiriman obat.

o) Pelarut pada konsentrasi tinggi

Selain aktivitas penetrasi enhancers dalam domain iterseluler, perlarut poten tingkat
tinggi mungkin memiliki efek yang lebih drastic. Mereka dapat merusak desmosom dan
protein seperti jembatan, yang mengarah ke fissuring dari interseluler lipid dan
pemecahan squames stratum korneum. Pelarut dapat memasukkan korneosit tersebut,
sehingga mengganggu keratin dan bahkan membentuk vakuola.

p) Intervensi metabolik

Pendekatan yang lebih intervensionis pada peningkatan penetrasi diusulkan oleh Elias
et al.). Strategi yang mengganggu salah satu atau semua proses sintesis, perakitan,
sekresi, aktivasi, pemrosesan, atau assembling/disasembling membran pipih
ekstraseluler, bisa mempromosikan permeasi sebagai pengubah barier homeostasis.
Konsep mengganggu barier homeostasis dalam skala waktu yang relatif lama
menimbulkan segudang pertimbangan klinis.
q) Umum
• Penetrasi kimia enhancer memungkinkan mengubah potensi pelarut dari lapisan
corneum yang, mungkin menyediakan suatu daerah yang lebih besar afinitasnya
untuk permeant sehingga memberikan potensi yang lebih besar untuk mempartisikan
obat ke dalam kulit.
• Kelarutan enhancer dalam permeant di enhamcer yang dimodifikasi dalam stratum
corneum, bisa memfasilitasi translokasi obat.
• Banyak penetrasi enhancer beroperasi dengan gangguan dari lipid antar matriks
stratum korneum, baik oleh peningkatan medium fluiditas sehingga memfasilitasi
difusi obat atau dengan pembentukan dari alternate domains dalam struktur bilayer.
Mekanisme ini memungkinkan operasi secara simultan dan dengan demikian dapat
meningkatkan permeant transdermal secara terus-menerus lebih besar daripada jika
mekanisme masing-masing operasi sendiri.

Enhancer Fisik
1. Iontophoresis,
 suatu teknik yang membutuhkan lipatan suatu arus listrik kecil di kulit, telah
digunakan untuk memberikan molekul obat yang terionisasi dan peptida pada
tingkat yang lebih cepat daripada pada normal.
 Mekanisme molekul yang dipaksa kedalam stratum korneum karena ditolak dari
polaritas elektroda yang sama.
 Keuntungannya adalah bahwa permeant secara terus menerus bisa secara efektif
dikendalikan oleh perubahan arus, sehingga dapat digunakan sebagai terapi untuk
kondisi tertentu.
 Alterasi dari permeabilitas kulit tergantung pada iontoforetik setelah penghentian,
setelah yang fungsi penghalang kembali ke keadaan normal .
Hal ini menyatakan bahwa perubahan fisik kulit atau lapisan corneum dibandingkan
dengan kekuatan elektrostatik sendiri adalah berhubungan dengan penetasi yang
ditingkatkan dari penghalang kulit.

2. Fonoforesis
• Sebuah alternatif untuk iontophoresis adalah USG, atau penggunaan phonophoresis,
untuk meningkatkan permeabilitas kulit untuk molekul obat
• Mekanisme yang tepat dengan phonophoresis tidak diketahui, dimana mekanisme
tersebut dianggap mengurangi potensial penghalang, tetapi mungkin terjadi
peningkatan fluiditas domain penghalang dan energi kinetik dari molekul permeant
sebagai hasil dari konversi energi gelombang untuk energi mekanik, dan panas dalam
stratum corneum.
• Penggunaan phonophoresis dapat merusak struktur kulit jika aplikasi frekuensi dan
intensitas komprehensif.
KESIMPULAN
1. Rute transdermal lebih efektif untuk pengiriman obat secara sistemik, terutama jika
permeant kurang diserap melalui portal kulit, penetrasi enhancer dari beberapa bentuk
yang diperlukan.
2. Peran peningkat penetrasi adalah reversibel yaitu mengubah sifat penghalang dari kulit
dengan meningkatkan fluiditas dari struktur membran atau dengan memfasilitasi
kelarutan obat dalam kulit atau pengiriman fisik ke vascula dengan menggunakan salah
satu dari beberapa metode, seperti electrostatic repulsion atau ultrasonic waves, yang
mungkin digunakan untuk meningkatkan penetrasi obat.
3. Beragam kelas obat yang akan dikirimkan melalui rute transdermal sebagian besar akan
memerlukan tambahan substan enhancer karena pada umumnya memiliki intrinsik
difusivitas yang rendah.
4. Eksipien memiliki peran penting pada formula topikal oleh karenanya, telah ditetapkan
untuk masa mendatang.
5. Sulit untuk memilih secara rasional penetrasi enhancer untuk memberikan permeant
diberikan. Potensi penetrasi enhancer tampak pada obat tertentu, atau baik menjadi
prediktif untuk serangkaian permeant yang mirip sifat fisika-kimia (seperti serupa
koefisien partisi, berat molekul dan solubilitias). Beberapa kecenderungan umum yang
luas yang jelas, seperti penggunaan monoterpen hidrokarbon untuk lipofilik permeant,
namun tingkat peningkatan untuk agen ini tidak dapat diprediksi.
6. Perangkat tambahan penetrasi melalui kulit binatang, dan kulit binatang pengerat pada
khususnya, umumnya jauh lebih besar dari yang diperoleh pada kulit manusia.
7. Penetrasi enhancer cenderung bekerja dengan baik dengan pelarut seperti PG atau
etanol. efek sinergis yang ditemukan antara enhancer seperti Azone, asam oleat (dan
asam lemak lain) dan terpen dengan PG.
8. Penetrasi enhancer kebanyakan mempunyai efek yang kompleks tergantung pada
konsentrasi. Hal ini ditunjukkan jelas oleh Azone yang efektif dalam mempromosikan
fluks transdermal untuk banyak obat bila digunakan pada 1% di PG tetapi jauh lebih
efektif bila diterapkan pada konsentrasi yang lebih tinggi atau rapi (juga berkaitan dengan
penggunaan co-pelarut seperti di atas).
9. mekanisme Peningkatan Potensi aksi adalah bervariasi, dan dapat berkisar dari efek
langsung pada modifikasi formulasi pada kulit. Dengan demikian, langsung bertindak
pada kulit, enhancer dapat:
i. UU stratum corneum ke intraselular-ratin, mengubah sifat sesuatu benda atau
mengubah konformasi hidrasi menyebabkan pembengkakan dan peningkatan.
ii. Mempengaruhi desmosomes yang menjaga kohesi antara korneosit.
iii. Memodifikasi domain interseluler lipid untuk mengurangi perlawanan bilayer dari
lipid lapisan ganda. Gangguan ke bilayers lipid dapat homogen dimana enhancer
mendistribusikan merata dalam lapisan ganda lipid kompleks namun lebih
memungkin hubungan konsentrasi heterogen dalam domain dari lipid bilayer.
Semacam 'pooling' phenomenen telah telah ditunjukkan untuk asam oleat dan
Azone, dan kemungkinan terjadi pada kisaran pengepakan dan molekul yang
berbedadomain dalam lapisan lipid stratum.
iv. Mengubah sifat pelarut stratum corneum untuk memodifikasi partisi obat atau co-
pelarut ke jaringan enhancer paling baik pelarut dan sebagainya, misalnya,
pirrolidon dapat meningkatkan jumlah ini permeantdalam kulit.\
10. Peningkatan penetrasi dapat dipengaruhi oleh;

• Modifikasi aktivitas termodinamika dari pengiriman. Permeasi cepat pada pelarut yang
baik dari larutan donor, seperti etanol, dapat meninggalkan permeant dalam sebuah
termodinamik lebih aktif daripada ketika ada pelarut bahkan sampai titik jenuh.
• Ia telah mengemukakan bahwa penyerapan pelarut melalui membran bisa 'drag'
dengan itu, meskipun konsep ini agak kontroversial dan masih harus dibuktikan.
• Solubilising yang permeant di donor (misalnya dengan surfaktan), terutama dimana
kelarutan sangat rendah dengan steroid dalam larutan donor, bisa mengurangi efek
deplesi dan memperpanjang permeasi obat.
11. Banyak bahan kimia yang dijelaskan di atas digunakan untuk
alternatif dalam preparasi sediaan topikal dan transdermal. Misalnya, persiapan topical
bisa mengandung PG sebagai pengirim, surfaktan untuk solubilis obat dan terpen sebagai
material pewangi. Khasiat beberapa preparasi topical mungkin karena peningkatan
penetrasi jenis agen