Anda di halaman 1dari 28

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 1/28

BAB I
PENDAHULUAN

I. LATAR BELAKANG

Perkembangan resistensi terhadap antimikroba dan munculnya patogen multi resisten telah
membangkitkan kepedulian kalangan medis di dunia. Infeksi yang disebabkan oleh bakteri
resisten dikaitkan dengan angka perawatan rumah sakit yang lebih tinggi, masa perawatan
rumah sakit yang lebih lama, serta tingkat kesakitan dan kematian yang lebih tinggi.1
Golongan Fluorokuinolon adalah antibiotik yang sangat aktif, memiliki spektrum luas
dan banyak digunakan baik pada manusia maupun hewan.2 Fluorokuinolon memiliki
kelebihan karena dapat melawan berbagai jenis patogen multiresisten disebabkan cara
kerjanya yang melalui target – target yang berbeda dari golongan antimikroba lain.
Mekanisme resistensi fluorokuinolon juga tidak seperti kebanyakan mekanisme resistensi
dari antibiotik lain, yaitu tidak melalui plasmid atau integron.1
Saat ini, fluorokuinolon semakin banyak digunakan untuk terapi empiris disebabkan
resistensi terhadap antimikroba empiris yang biasa dipakai. 1,2 Siprofloksasin, yang pertama
kali diperkenalkan pada tahun 1987 merupakan golongan fluorokuinolon yang paling banyak
digunakan. Siprofloksasin memiliki spektrum lebih luas terhadap bakteri gram negatif
daripada kuinolon generasi pertama, namun aktivitasnya terhadap gram positif lebih lemah,
terutama terhadap Streptococcus pneumoniae.4
Faktor harga yang murah dan kenyamanan pemakaian, dimana golongan
siprofloksasin cukup diminum sekali atau dua kali sehari mengakibatkan pemakaian
siprofloksasin amat meningkat, bahkan mengakibatkan pemakaian yang tidak rasional.
Harga Netto Apotik (HNA) siprofloksasin generik adalah Rp 864,00 per butir (SK Menkes
No. 12/Menkes/SK/I/2005), sedangkan di pasaran obat ini biasa dijual hanya Rp 11.000,00
per box isi 50 tablet, yang berarti per butirnya dihargai Rp 550,00.5 Hal ini mengindikasikan
persaingan harga yang tidak sehat akibat tidak adanya regulasi harga jual yang seyogianya
merupakan tugas dan tanggung jawab pemerintah. Industri farmasi turut berperan dalam
penyalahgunaan siprofloksasin melalui pemberian diskon yang sangat besar, bahkan
mencapai 90% . Salah satu contoh dampak dari diskon besar-besaran ini adalah laporan
dari satu puskesmas yang menggunakan seluruh anggaran belanjanya dalam satu tahun
untuk pembelian siprofloksasin dengan diskon 90%. Hal ini akan semakin mendorong
pemakaian siprofloksasin yang tidak pada tempatnya, sehingga pada akhirnya akan
merugikan masyarakat sebagai konsumen kesehatan. 5,6
Fenomena lain, yaitu kian gencarnya peresepan siprofloksasin untuk mengobati
infeksi saluran nafas atas yang didapat dari komunitas walaupun siprofloksasin memiliki
aktivitas sangat lemah terhadap Streptococcus pneumoniae.4,7 Di Inggris dilaporkan dua
kasus infeksi pneumokok sistemik yang mengancam nyawa, dimana infeksi tersebut berasal
dari saluran nafas atas dan sebelumnya fluorokuinolon telah diresepkan sebagai terapi
antibiotik empiris.7
Sebagai akibat pemakaian yang tidak rasional, resistensi terhadap siprofloksasin
makin meningkat. Di Amerika, Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
melaporkan kasus strain Neisseria gonorrhoeae yang resisten terhadap fluorokuinolon,
padahal diketahui bahwa siprofloksasin dan ofloksasin merupakan golongan fluorokuinolon
yang diremendasikan untuk terapi gonore tanpa komplikasi.8 Di Amerika, terjadi ledakan
salmonella yang resisten terhadap fluorokuinolon.9 Namun, data dari Laboratorium Klinik
Mikrobiologi FKUI tahun 2004 menunjukkan seluruh Salmonella typhi yang diisolasi masih
sensitif terhadap siprofloksasin.10
Masalah lain adalah interaksi siprofloksasin dengan obat lain yang berdampak
negatif. Siprofloksasin sering menimbulkan gangguan gastrointestinal, seperti mual,
kembung dan muntah sehingga siprofloksasin diberikan bersama antasid dan sukralfat,
dimana hal ini dapat menurunkan bioavailabilitas siprofloksasin secara bermakna.11
Pemberian siprofloksasin bersama teofilin juga mengakibatkan meningkatnya kadar teofilin
dalam darah, yang berbahaya karena teofilin memiliki rentang dosis aman yang sempit.
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 2/28

Hal lain yang perlu diperhatikan adalah siprofloksasin dapat menginduksi resistensi
silang terhadap kuinolon lain maupun antibiotik golongan lain yang tidak berhubungan.
Timbulnya resistensi ini dipengaruhi oleh dosis siprofloksasin.
Maslah lain yang juga perlu disikapi adalah penggunaan fluorokuinolon pada hewan
secara irasional sehingga mengakibatkan munculnya resistensi fluorokuinolon pada
beberapa bakteri zoonosis seperti Salmonella typhimurium dan Campylobacter spp.2,12 FDA
melaporkan pemberian fluorokuinolon pada ayam, yang merupakan reservoir dari banyak
patogen yang ditularkan melalui hewan, mencakup Campylobacter dan Salmonella. Data di
Amerika menunjukkan bahwa Campylobacter merupakan penyakit infeksi bakteri yang
diperantarai makanan (bacterial food borne) yang paling umum.12 Angka resistensi
Campylobacter terhadap fluorokuinolon semakin meningkat13, padahal fluorokuinolon
merupakan antibiotik pilihan untuk terapi empiris infeksi gastrointestinal pada manusia,
karena merupakan salah satu dari sedikit antibiotik yang memiliki aktivitas terhadap baik
Campylobacter jejuni maupun Salmonella spp.2,12,13 Oleh karena itu, penggunaan
fluorokuinolon pada hewan berpotensi menimbulkan dampak yang sangat merugikan
terhadap manusia.2,12

II. Permasalahan
1. Penggunaan siprofloksasin yang tidak tepat
2. Interaksi siprofloksasin dengan obat-obat lain yang menimbulkan dampak
negatif
3. Timbulnya resistensi silang yang diinduksi oleh siprofloksasin

III.Tujuan
Tujuan Umum :
• Terwujudnya rekomendasi sebagai acuan dan masukan dalam menetapkan
kebijakan penggunaan siprofloksasin di Indonesia.
Tujuan Khusus
1. Melakukan pengkajian mengenai penggunaan siprofloksasin di Indonesia, yang
meliputi indikasi, dosis, interaksi obat, dan resistensi obat berdasarkan bukti ilmu
kedokteran yang mutakhir dan sahih.
2. Memberikan rekomendasi bagi penetapan kebijakan penggunaan siproflokasin.

Rekomendasi HTA dimaksudkan untuk memberikan input bagi para pengambil


kebijakan, baik di lingkungan Departemen Kesehatan, Rumah Sakit, instistusi pendidikan,
badan penelitian, institusi terkait lainnya, serta kelompok profesi terkait.

IV. Ruang Lingkup Pembahasan


Kajian ini dibatasi pada penggunaan siprofloksasin yang tidak tepat, interaksi
siprofloksasin dengan obat-obat lain, dan resistensi silang yang diinduksi oleh siprofloksasin.
Disertakan pula analisis biaya berupa deskripsi.
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 3/28

BAB II
METODOLOGI PENGKAJIAN

II.1. Pengkajian Kepustakaan


Kepustakaan diperoleh dari media ilmiah cetak dan elektronik (Pubmed, Ovid, British
Medical Journal, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, dan lain-lain) dalam 15 tahun terakhir (1990-2005).

Kata kunci yang digunakan adalah fluoroquinolone, ciprofloxacin, pharmacodynamics,


multidrug resistance TB, cross resistance

II.2. Pengumpulan Data Lokal


Data lokal diperoleh dari data resistensi kuman di RSCM, Departemen Laboratorium
Mikrobiologi FKUI, data IARW-PAMKI, Laporan AMRIN (Antimicobial Resistance in
Indonesia) di Surabaya dan Semarang, serta data dari direktorat Bina Penggunaan Obat
Rasional, Depkes RI.

II.3. Hierarchy of Evidence dan Derajat Rekomendasi

Setiap makalah ilmiah yang didapat dinilai berdasarkan evidence based medicine,
ditentukan hierarchy of evidence dan derajat rekomendasi. Hierarchy of evidence dan
derajat rekomendasi didasarkan pada klasifikasi dari Scottish Intercollegiate Guidelines
Network (SIGN), sesuai dengan definisi yang dinyatakan oleh US Agency for Health Care
Policy and Research.

Hierarchy of evidence:
Ia. Meta-analysis of randomised controlled trials.
Ib. Minimal satu randomised controlled trials.
IIa. Minimal satu non-randomised controlled trials.
IIb. Cohort dan Case control studies
IIIa. Cross-sectional studies
IIIb. Case series dan case report
IV. Konsensus dan pendapat ahli

Derajat rekomendasi :
A. Evidence yang termasuk dalam level Ia dan Ib.
B. Evidence yang termasuk dalam level IIa dan II b.
C. Evidence yang termasuk dalam level IIIa, IIIb dan IV.
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 4/28

BAB III
SIPROFLOKSASIN

Antibiotik fluorokuinolon (kuinolon) pertama kali diperkenalkan pada tahun 1960.


Kuinolon yang pertama, yaitu asam nalidiksat memiliki keterbatasan oleh karena aktivitas
intrinsik yang rendah dan cepatnya terjadi resistensi. Penambahan fluor pada molekul
kuinolon menghasilkan fluorokuinolon - pertama kali diperkenalkan sebagai siprofloksasin
pada 1987 – yang memiliki spektrum lebih luas terhadap bakteri gram negatif, namun
aktivitas terhadap gram positif lemah, terutama terhadap Streptococcus pneumoniae.3

III.1. Deskripsi

Siprofloksasin hidroklorida dibuat dalam bentuk tablet dan suspensi, merupakan


antimikroba sintetik berspektrum luas. Nama kimianya adalah garam monohidroklorida
monohidrat dari 1-siklopropil-6-fluoro-1, 2-dihidro-4-oksi-7-(1-piperazinil)-3-asam
kuinolinkarboksilat., dengan berat molekul 385,8 . Formula empirisnya adalah
C17H18FN3O3●HCl●H2O. Struktur kimia siprofloksasin adalah sebagai berikut :14

III.2. Farmakokinetik
A. Absorpsi

Siprofloksasin oral diserap dengan baik melalui saluran cerna. Bioavailabilitas


absolut adalah sekitar 70%, tanpa kehilangan yang bermakna dari metabolisme fase
pertama. Berikut ini adalah konsentrasi serum maksimal dan area di bawah kurva (area
under the curve, AUC) dari siprofloksasin yang diberikan pada dosis 250 ~ 1000 mg.

Tabel 1. Konsentrasi serum maksimum dan area di bawah kurva dari siprofloksasin14
Dosis (mg) Konsentrasi serum maksimal Area di bawah kurva
(ug/mL) (mg.hr/mL)
250 1.2 4.8
500 2.4 11.6
750 4.3 20.2
1000 5.4 30.0

Konsentrasi serum maksimal dicapai 1 sampai 2 jam setelah dosis oral. Konsentrasi
rata-rata 12 jam setelah dosis 250, 500 dan 750 mg adalah 0,1; 0,2 dan 0,4 mg/mL.14

B. Distribusi
Ikatan siprofloksasin terhadap protein serum adalah 20-40% sehingga tidak cukup
untuk menyebabkan interaksi ikatan protein yang bermakna dengan obat lain.
Setelah administrasi oral, siprofloksasin didistribusikan ke seluruh tubuh. Konsentrasi
jaringan seringkali melebihi konsentrasi serum, terutama di jaringan genital, termasuk
prostat. Siprofloksasin ditemukan dalam bentuk aktif di saliva, sekret nasal dan bronkus,
mukosa sinus, sputum cairan gelembung kulit, limfe, cairan peritoneal, empedu dan jaringan
prostat.14,15 Siprofloksasin juga dideteksi di paru-paru, kulit, jaringan lemak, otot, kartilago
dan tulang. Obat ini berdifusi ke cairan serebro spinal, namun konsentrasi di CSS adalah
kurang dari 10% konsentrasi serum puncak. Siprofloksasin juga ditemukan pada konsentrasi
rendah di aqueous humor dan vitreus humor.13
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 5/28

C. Metabolisme
Empat metabolit siprofloksasin yang memiliki aktivitas antimikrobial yang lebih
rendah dari siprofloksasin bentuk asli telah diidentifikasi di urin manusia sebesar 15% dari
dosis oral. 14

D. Ekskresi
Waktu paruh eliminasi serum pada subjek dengan fungsi ginjal normal adalah sekitar
4 jam. Sebesar 40-50% dari dosis yang diminum akan diekskresikan melalui urin dalam
bentuk awal sebagai obat yang belum diubah. Ekskresi siprofloksasin melalui urin akan
lengkap setelah 24 jam . Dalam urin semua fluorokuinolon mencapai kadar yang melampaui
konsentrasi hambat minimal (KHM) untuk kebanyakan kuman patogen selama minimal 12
jam.14 Klirens ginjal dari siprofloksasin, yaitu sekitar 300 mL/menit, melebihi laju filtrasi
glomerulus yang sebesar 120 mL/menit. Oleh karena itu, sekresi tubular aktif memainkan
peran penting dalam eliminasi obat ini. Pemberian siprofloksasin bersama probenesid
berakibat pada penurunan 50% klirens renal siprofloksasin dan peningkatan 50% pada
konsentrasi sistemik.14

III.3. Interaksi Obat

Siprofloksasin sediaan tablet bila diberikan bersama makanan, akan mengalami


terjadi keterlambatan absorpsi, sehingga konsentrasi puncak baru akan dicapai 2 jam
setelah pemberian. Pada siprofloksasin sediaan suspensi, tidak terjadi keterlambatan
absorpsi bila diberikan bersama makanan sehingga konsentrasi puncak dicapai dalam 1
jam. Bila diberikan bersama dengan antasid yang mengandung magnesium hidroksida
atau aluminium hidroksida dapat mengurangi bioavailabilitas siprofloksasin secara
bermakna.11

III.4. Spektrum Antibakteri Siprofloksasin

Siprofloksasin bersifat bakterisid, terutama aktif terhadap bakteri gram negatif dan
memiliki aktivitas lemah terhadap gram positif.

Berikut ini adalah spektrum antibakteri siprofloksasin :13


Mikroorganisme gram positif aerobik
Enterococcus faecalis (banyak strain hanya memiliki sensitivitas sedang)
Staphylococcus aureus (hanya strain yang sensitif terhadap metisilin)
Staphylococcus epidermidis (hanya strain yang sensitif terhadap metisilin)
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus pneumoniae (hanya strain yang sensitif terhadap penisilin)
Streptococcus pyogenes

Mikroorganisme gram negatif aerobik


Campylobacter jejuni Proteus mirabilis
Citrobacter diversus Proteus vulgaris
Citrobacter freundii Providencia rettgeri
Enterobacter cloacae Providencia stuartii
Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenzae Salmonella typhi
Haemophilus parainfluenzae Serratia marcescens
Klebsiella pneumoniae Shigella boydii
Moraxella catarrhalis Shigella dysenteriae
Morganella morganii Shigella flexneri
Neisseria gonorrhoeae Shigella sonnei

Lainnya : Bacillus anthracis


HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 6/28

III.5. Penggunaan Siprofloksasin yang Dianjurkan


Berikut ini merupakan keadaan dimana penggunaan siprofloksasin memiliki tempat,
baik sebagai lini pertama maupun lini kedua.

III.5.1. Infeksi Saluran Kemih


Infeksi Saluran Kemih tanpa Komplikasi
Kebanyakan infeksi saluran kemih (ISK) tanpa komplikasi terjadi pada
wanita dengan kehidupan seksual aktif. Escerichia coli merupakan penyebab
terbanyak, diikuti oleh Staphylococcus saprophyticus. Terapi standar yang
digunakan selama ini adalah trimetoprim-sulfametoksazol, namun E. coli
mengalami peningkatan resistensi terhadap obat ini, sehingga siprofloksasin mulai
menjadi pilihan utama untuk infeksi saluran kemih tanpa komplikasi.15
McCarty (1999) melakukan studi untuk membandingkan siproflokasin
(Cipro) 100 mg dua kali sehari, ofloksasin (Floxin) 200 mg dua kali sehari dan
trimetoprim-sulfametoksazol (Bactrim, Septra) 160/800 mg dua kali sehari dan
menemukan bahwa ketiganya memiliki efektivitas yang sebanding dalam
tatalaksana ISK tanpa komplikasi.16
Studi lain dari Iravani (1999) membandingkan siprofloksasin 100 mg/dua kali
sehari selama 3 hari dengan trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg/dua kali
sehari selama 7 hari, dan nitrofurantoin (Furantadin) 100 mg dua kali sehari.
Follow-up setelah 4-6 minggu menunjukkan bahwa siprofloksasin menghasilkan
eradikasi bakteri yang lebih baik.17 (Level of evidence 1b)
Vogel (2004) melakukan uji klinis acak tersamar ganda yang bertujuan
mengevaluasi durasi optimal terapi antibiotik pada pasien tua dengan infeksi
saluran kemih tanpa komplikasi. Studi ini membandingkan efikasi dan keamanan
siprofloksasin oral 250 mg, 2x/hari selama 3 hari versus 7 hari. Vogel menyatakan
bahwa terapi 3 hari tidak lebih buruk daripada 7 hari, dan bahwa efek simpang
terapi jangka pendek ditolerir lebih baik.18 (Level of evidence 1b)
Salah satu penyebab berkembangnya resistensi bakteri adalah penggunaan
yang salah, khususnya ketidaktepatan rejimen dosis yang mengakibatkan
rendahnya Cmax pada lokasi infeksi. Oleh karena itu, Sanchez Navarro (2002)
melakukan uji simulasi yang didasarkan pada farmakokinetik obat dengan tujuan
membandingkan rejimen dosis lazim 250 mg/12 jam versus 500 mg/24 jam untuk
infeksi saluran kemih. Analisis farmakokinetik/farmakodinamik menunjukkan bahwa
siprofloksasin 500 mg/24 jam menghasilkan profil urin yang lebih baik daripada 250
mg/12 jam, terutama pada orang tua, dikarenakan eliminasi obat yang lebih lambat
pada kelompok ini.19
Hooton (2005) melakukan uji klinis acak tersamar terhadap 370 wanita
berusia 38-45 tahun dengan sistitis akut tanpa komplikasi. Kelompok pertama
menerima amoksisilin-asam klavulanat (amoksiklav) 500/125 mg, 2x/hari,
sedangkan kelompok kedua menerima siprofloksasin 250 mg, 2x/hari selama 3
hari. Hasil utama yang dievaluasi adalah kesembuhan klinis, sedangkan hasil
sekunder adalah kesembuhan mikrobiologik dan kolonisasi E. coli di vagina yang
dinilai pada follow-up 2 minggu. Kesembuhan klinis didapat pada 93 (58%) dari 160
subyek kelompok amoksiklav, sedangkan pada kelompok siprofloksasin dicapai
kesembuhan 124 (77%) dari 162 wanita (p<0,001). Kesembuhan mikrobiologis
pada follow-up 2 minggu didapatkan pada 118 (76%) kelompok amoksiklav dan 153
(85%) kelompok siprofloksasin (p<0,001). Kesimpulan dari studi ini adalah bahwa
amoksiklav tidak memiliki efektivitas setara dengan siprofloksasin untuk terapi
sistitis akut tanpa komplikasi. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh rendahnya
kemampuan amoksiklav dalam eradikasi E. coli vaginal. Namun sehubungan
dengan fenomena peningkatan resistensi fluorokuinolon, sebaiknya digunakan
terlebih dahulu nitrofurantoin dan fosfomisin trimetamin. (Level of evidence 1b) 20
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 7/28

Infeksi Saluran Kemih dengan Komplikasi


Fang (1991) melakukan uji klinis acak untuk membandingkan siprofloksasin
dengan aminoglikosid parenteral untuk terapi infeksi saluran kemih dengan
komplikasi. Kriteria inklusi meliputi (1) gejala infeksi saluran kemih, yaitu disuria,
frekuensi dan urgensi, nyeri suprapubik; (2) konfirmasi mikrobiologik adanya infeksi
dengan piuria (≥ 8 leukosit/mm3) dan bakteriuria ( minimal 105 CFU/mL, yang
dideteksi pada spesimen urin porsi tengah) dan (3) adanya bakteri sensitif in vitro
terhadap antibiotik yang akan diuji. Siprofloksasin 500 mg diberikan setiap 12 jam
selama 7-10 hari. Gentamisin merupakan aminoglikosid terpilih, diberikan
sebanyak 1-1,7 mg/kg intramuskular atau intravena setiap 8 jam selama 7 hari,
dosis ini disesuaikan dengan disfungsi ginjal. Alternatif dari gentamisin adalah
tobramisin dan amikasin. Tobramisin dipilih bila patogen penyebab diduga P.
aeruginosa, sedangkan amikasin dipilih bila organisme diduga resisten terhadap
gentamisin.
Parameter yang diukur ada dua, yaitu penyembuhan klinis; didefinisikan
sebagai resolusi gejala pasien dan demam serta penyembuhan bakteriologik
didefinisikan sebagai urin kultur steril. Penilaian klinis maupun bakteriologis
dilakukan dalam jangka pendek (5-9 hari pasca terapi) dan jangka panjang (28-30)
hari pasca terapi. Pada hari ke-5-9 pasca terapi, didapatkan bahwa respon bakterial
siprofloksasin secara signifikan lebih baik daripada aminoglikosid (p= 0,0005).
Namun, pada hari 28-30, angka respon menjadi sama. Hasil dari penelitian ini
menyatakan bahwa siprofloksasin lebih efektif pada infeksi saluran kemih dengan
komplikasi dibandingkan dengan obat standar yaitu aminoglikosid parenteral untuk
pasien dengan bakteri yang relatif resisten.21 (Level of evidence 1b)
Allais (1998) melakukan uji klinis acak tersamar ganda yang bertujuan
membandingkan siprofloksasin (250 mg, oral, dua kali sehari) dengan trimetoprim-
sulfametoksazol (160 mg trimetoprim & 800 mg sulfametoksazol oral). Dilakukan
pengambilan isolat praterapi pada 45 pasien dengan infeksi saluran kemih
terkomplikasi, dan ditemukan bahwa semuanya merupakan anggota
Enterobacteriae. Eradikasi isolat setelah 5-9 hari sebesar 18 (82%) dari 22 pasien
kelompok siprofloksasin dan 12 (52%) dari 23 pasien kelompok trimetoprim-
sulfametoksazol (p = 0,035). Kedua kelompok mengalami angka relaps dan
reinfeksi yang sama pada 4-6 minggu pasca terapi. Studi ini menyatakan
siprofloksasin merupakan alternatif yang efektif terhadap trimetoprim-
sulfametoksazol untuk terapi infeksi saluran kemih dengan komplikasi.22 (Level of
evidence 1b)

III.5.2. Demam Tifoid


Wallace (1993) melakukan uji klinis acak membandingkan seftriakson (3 g,
parenteral, 1 kali sehari selama 7 hari) dengan siprofloksasin (500 mg, diberikan
oral dua kali sehari selama 7 hari) untuk terapi demam tifoid dengan kultur darah
positif. Hasilnya, kegagalan klinis ditemukan pada 6 pasien (27%) kelompok
seftriakson, sedangkan pada kelompok siprofloksasin tidak ditemukan (p=0,01).
Terapi untuk keenam pasien tersebut diganti dengan siprofloksasin dan pasien
menjadi afebris serta gejala menghilang dalam 48 jam. Kesimpulan dari studi ini
adalah bahwa siprofloksasin merupakan pilihan terapi yang bermanfaat pada
daerah dimana strain multi resisten mungkin ditemukan.23 (Level of evidence 1b)
Girgis (1999) melakukan uji klinis acak pada 123 pasien dewasa dengan
demam dan gejala-gejala demam tifoid tanpa komplikasi dengan tujuan
membandingkan efikasi klinis dan bakteriologis dari azitromisin dan siprofloksasin
untuk demam tifoid. Resistensi multi obat terhadap ampisilin, kloramfenikol dan
trimetoprim-sulfametoksazol ditemukan pada 21 isolat dari 64 pasien dengan kultur
positif. Dari ke-64 pasien ini, 36 menerima azitromisin oral 1 g 1x sehari pada hari
pertama, dilanjutkan 500 mg oral 1 x sehari selama 6 hari berikutnya. Sebanyak 28
pasien menerima siprofloksasin 500 mg oral 2x sehari selama 7 hari. Hasilnya
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 8/28

menyatakan bahwa azitromisin dan siprofloksasin sama efektif, baik secara klinis
maupun bakteriologis, untuk terapi demam tifoid yang disebabkan oleh organisme
yang sensitif ataupun S. typhi resisten multi obat.24 (Level of evidence 1b)

III.5.3. Penyakit Menular Seksual


Thorpe (1996) melakukan uji klinis acak tersamar untuk membandingkan
efikasi sefuroksim asetil dengan siprofloksasin untuk terapi gonore tanpa komplikasi
yang disebabkan oleh Neiserria gonorrhoeae penghasil penisilinase (Penicillinase-
producing N. gonorrhoeae, PPNG). Sebanyak 832 pasien dilibatkan dalam studi ini,
417 pasien diberikan sefuroksim asetil oral dosis tunggal 100 mg; sedangkan 415
pasien lain diberikan siprofloksasin 500 mg oral dosis tunggal. Hasil dari studi ini
menyatakan bahwa terapi sefuroksim asetil oral dosis tunggal memberikan
efektivitas yang sama dengan siprofloksasin oral dosis tunggal dalam eradikasi
PPNG dari laki-laki maupun wanita dengan gonore tanpa komplikasi (uretral dan
endoservikal).25 (Level of evidence 1b)
De los Reyes (2001) melakukan uji klinis acak terhadap 105 pekerja seks
komersial di Manila dan Cebu untuk menilai sensitivitas gonokok terhadap
siprofloksasin dan membandingkan efikasi siprofloksasin versus sefiksim oral untuk
terapi gonore yang disebabkan strain resisten atau strain dengan penurunan
sensitivitas terhadap siprofloksasin. Studi yang dilaksanakan pada kurun waktu
1996-1997 ini merupakan kelanjutan dari studi serupa yang dilakukan pada Oktober
1994, dimana ditemukan penurunan sensitivitas atau resistensi siprofloksasin pada
42 (46%) dari 92 isolat gonokok. Pasien diacak untuk menerima siprofloksasin 500
mg oral dosis tunggal atau sefiksim 400 mg oral dosis tunggal. Hasilnya, didapatkan
angka resistensi yang lebih besar dari penelitian sebelumnya; 72 (63%) dari 115
isolat memilki KHM siprofloksasin ≥1.0 ug/mL, termasuk di dalamnya 49% dengan
MIC ≥4.0 ug/mL. Dari kultur yang dilakukan 28 hari pasca terapi, diperoleh isolat N.
gonorrhoeae pada 24 (32,3%) dari 72 subyek di kelompok siprofloksasin dan 1
(3,8%) dari 26 subyek yang menerima sefiksim (p<.01) Studi ini menyatakan bahwa
sefiksim (sefalosporin generasi ketiga) merupakan terapi oral dosis tunggal yang
efektif untuk terapi gonore di Filipina.26 (Level of evidence 1b)

III.5.4. Infeksi Saluran Nafas Bawah


Bronkitis Kronik Ekaserbasi Akut
Pemilihan antimikroba haruslah ditujukan pada patogen yang paling mungkin
Berikut ini merupakan patogen yang sering dijumpai pada bronkitis kronik ekaserbasi
bakterial akut :
Tabel 2. Klasifikasi yang diajukan untuk pasien dengan bronkitis kronik ekaserbasi bakterial akut

Klasifikasi bronkitis kronik Status Klinis Patogen


eksaserbasi bakterial akut
Ringan sampai sedang Bronkitis kronik sederhana Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Streptococcus pneumoniae
(kemungkinan resisten beta laktam)
Sedang Bronkitis kronik terkomplikasi Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Streptococcus pneumoniae (sering
resisten thd beta laktam)
Berat Infeksi bronkial kronik Pseudomonas aeruginosa
Enterobacteriaceae
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Streptococcus pneumoniae
Sumber : Grossman RF, Rotschafer JC, Tan JS. Antimicrobial treatment of lower respiratory tract infections in the
hospital setting. The American Journal of Medicine 2005; Vol.118, Suppl 7A:p.9

Pemilihan antibiotika untuk bronkitis kronik eksaserbasi akut dengan FEV1 <
35% ditujukan pada kuman yang sering ditemukan yaitu Pseudomonas aeruginosa
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 9/28

dan Enterobacteriaceae sp. Siprofloksasin dan levofloksasin merupakan antimikroba


yang efektif terhadap P. aeruginosa dan E. cloacae. 27

Bronkiektasis Terinfeksi

Ahmad Widiatmoko (2003) dalam tesisnya menyampaikan bahwa pada


pemeriksaan sputum terhadap 50 penderita bronkiektasis eksaserbasi akut
ditemukan 80,9 % bakteri gram negatif dan 19% diantaranya adalah Pseudomonas
aeruginosa. 28 Di RS Persahabatan periode Januari – Juni 2005 didapatkan bahwa
sensitivitas Pseudomonas sp dari sampel sputum terhadap siprofloksasin sebesar
81,76%, ceftazidime 83,13%, amikasin 86,67%.29
Guidelines dari European Respiratory Society (ERS) 2005
merekomendasikan pemilihan antibiotik pada bronkiektasis sebagai berikut :
Tabel 3. Rekomendasi antibiotik untuk ekaserbasi bronkiektasis
Terapi oral Terapi parenteral
Tanpa risiko Amoksisilin-klavulanat Amoksisilin-klavulanat
Pseudomonas Moksifloksasin Seftriakson
Levofloksasin Sefotaksim
Moksiflokasin
Levofloksasin
Dengan risiko Siprofloksasin Siprofloksasin+β-laktam
Pseudomonas antipseudomonal (seftazidim, sefepim,
karbapenem, piperasilin-tazobaktam)
Sumber : Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. European Respiratory Society
(ERS) Task Force in Collaboration with ESCMID. Eur Respir J 2005;6:1138-80

Pasien dikatakan memiliki faktor risiko untuk Pseudomonas aeruginosa


apabila didapati minimal dua dari faktor-faktor berikut : 1) riwayat dirawat di rumah
sakit dalam jangka waktu dekat; 2) sering (lebih dari 4 kali dalam setahun) atau baru
mendapat antibiotik (dalam 3 bulan terakhir); 3) penyakit berat (FEV1 < 30%) dan 4)
Riwayat isolasi P. aeruginosa sewaktu ekaserbasi atau ditemukan koloni P.
aeruginosa pada pasien.30 (Level of Evidence IV)

Pneumonia Komunitas (Community Acquired Pneumonia, CAP) yang Dirawat


di ICU

Definisi. Pneumonia komunitas adalah pneumonia yang didapat di


masyarakat. Berdasarkan laporan 5 tahun terakhir dari beberapa pusat paru di
Indonesia (Medan, Jakarta, Surabaya, Malang, Makassar) dengan cara pengambilan
bahan dan metode pemeriksaan mikrobiologi yang berbeda didapatkan hasil
pemeriksaan sputum sebagai berikut: Klebsiella pneumoniae 45,8%; Streptococcus
pneumoniae 14,04%; Streptococcus viridans 9,21%; Staphylococcus aureus 9%;
Pseudomonas aeruginosa 8,56%; Streptococcus hemolyticus 7,89%; Enterobacter
5,26%; dan Pseudomonas spp 0,9%. 31
IDSA (Infectious Diseases Society of America) 2003 merekomendasikan
penggunaan siprofloksasin intravena dikombinasikan dengan antipseudomonal
lainnya untuk pasien CAP yang dirawat di ICU yang diduga disebabkan oleh P.
aeruginosa. Faktor risiko infeksi Pseudomonas meliputi bronkiektasis dan riwayat
terapi antibiotik dirawat di rumah sakit dalam jangka waktu dekat. 32 (Level of
evidence IV)
Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Pneumonia Komuniti yang
disusun oleh Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (2003) menyatakan bahwa dalam
mengobati pasien pneumonia perlu diperhatikan ada tidaknya faktor modifikasi, yaitu
keadaan yang dapat meningkatkan risiko infeksi oleh mikroorganisme patogen yang
spesifik. Yang termasuk dalam faktor modifikasi untuk adalah Pseudomonas
aeruginosa adalah : (1) Bronkiektasis, (2) Pengobatan kortikosteroid >10 mg/hari, (3)
Pengobatan antibiotik spektrum luas >7 hari pada bulan terakhir, dan (4) Gizi kurang.
Pasien CAP yang dirawat di ICU dan memiliki faktor risiko infeksi pseudomonas
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 10/28

diberikan terapi empiris yaitu sefalosporin anti pseudomonas IV atau karbapenem IV


ditambah dengan fluorokuinolon anti pseudomonas (siprofloksasin) IV atau
aminoglikosid IV. 31 (Level of evidence IV)

Pneumonia Nosokomial (Hospital Acquired Pneumonia, HAP) onset lambat

Definisi. Pneumonia nosokomial adalah pneumonia yang terjadi setelah 48


jam pasien dirawat di rumah sakit dan disingkirkan semua infeksi yang inkubasinya
terjadi sebelum masuk rumah sakit.31
Panduan dari ATS (American Thoracic Society) / IDSA (Infectious Diseases
Society of America) merekomendasikan siprofoksasin sebagai salah satu pilihan
antibiotika untuk terapi empiris awal pneumonia nosokomial early onset tanpa faktor
risiko patogen resisten multi obat dan onset lambat (atau terdapat faktor risiko untuk
pathogen MDR).33

Kelompok Kerja Pneumonia Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (2005)


menyusun pedoman pengobatan empiris pneumonia nosokomial, mengacu pada
ATS/IDSA 2004. Pedoman ini berlaku untuk semua derajat pasien dengan onset
lanjut atau terdapat faktor risiko patogen MDR. Untuk patogen MDR tanpa atau
dengan patogen lain (S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus sensitif metisilin, E.
coli, K. pneumoniae, Enterobacter spp, Proteus spp, Serratia marcescens) diberikan
terapi antibiotik kombinasi, yaitu: sefalosporin antipseudomonal (sefepim, seftazidim,
sefpirom) atau karbapenem antipseudomonal (meropenem, imipenem) atau β-
laktam/penghambat β-laktamase (piperasilin-tasobaktam) ditambah fluorokuinolon
antipseudomonal (siprofloksasin atau levofloksasin) atau aminoglikosida (amikasin,
gentamisin, atau tobramisin). Siprofloksasin diberikan intravena dengan dosis 400
mg setiap 8 jam, lama terapi 7 hari atau 3 hari bebas panas jika penyebabnya bukan
P. aeruginosa dan 14-21 hari jika disebabkan oleh P. aeruginosa dan
Enterobacteriaceae.31 (Level of evidence IV)
Dalam penelitian Torres dkk (2005) terhadap 75 pasien pneumonia
nosokomial berat yang membutuhkan ventilasi mekanis, pasien secara acak
memperoleh siprofloksasin (800-1200 mg/hari) atau imipenem (2-4 g/hari).
Keberhasilan klinis maupun bakteriologis tidak berbeda bermakna pada penggunaan
siprofloksasin dibandingkan dengan imipenem. Hasil evaluasi kesembuhan klinis
adalah 71% pada siprofloksasin dan 79% pada imipenem. Hasil evaluasi
bakteriologis adalah 49% pada siprofloksasin dan 50% pada imipenem. Penelitian ini
menyimpulkan bahwa terapi dengan siprofloksasin maupun imipenem memang
efektif pada pasien pneumonia yang secara mikrobiologis terbukti menderita
pneumonia dan secara klinis tergolong pneumonia berat yang memerlukan ventilasi
mekanis.34 (Level of evidence 1b)

III. 6. Mekanisme Resistensi Siprofloksasin3

Siproflokasin merupakan generasi pertama golongan fluorokuinolon. Berikut ini akan


dibahas mekanisme resistensi fluorokuinolon secara umum.
Fluorokuinolon (dan kuinolon pertama) merupakan antimikroba yang unik karena
secara langsung menghambat sintesis DNA. Inhibisi ini tampaknya terjadi oleh interaksi
antara obat dengan kompleks yang terdiri dari DNA dan salah satu dari kedua enzim target:
DNA gyrase dan topoisomerase IV.
Pada semua spesies, mekanisme resistensi fluorokuinolon mencakup satu atau dua
dari tiga kategori utama, yaitu: perubahan dalam target obat dan perubahan dalam penetrasi
obat untuk mencapai target. Enzim yang dapat mendegradasi atau memodifikasi kuinolon
tidak ditemukan.
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 11/28

A. Perubahan pada enzim target


Kebanyakan studi mempelajari perubahan pada enzim target, yang secara
umum terletak pada domain spesifik dari setiap tipe subunit. Perubahan ini terjadi
akibat mutasi spontan dari gen yang mengkode subunit enzim sehingga dapat dapat
terjadi dalam jumlah kecil (1 dalam 106 sampai 1 dalam 109 sel) di populasi bakteri
yang besar. Dengan subunit GyrA dan ParC dari bakteri resisten, perubahan asam
amino secara umum terlokalisasi pada regio amino terminal yang mengandung
tempat aktif, yaitu tirosin yang terkait pada rantai DNA yang putus sewaktu enzim
bekerja. Perubahan asam amino yang mengakibatkan resistensi terkelompok dalam
tiga dimensi, didasarkan pada struktur fragmen GyrA yang telah dipecah.
Perbedaan pada Target dan Resistensi Fluorokuinolon. Interaksi
fluorokuinolon dengan kompleks baik DNA gyrase atau topoisomerase IV dengan
DNA dapat menghambat sintesis DNA dan berakibat pada kematian sel. Potensi
antibakteri dari kuinolon didefinisikan sebagai potensi dalam berikatan dengan dua
target enzim. Banyak fluorokuinolon memiliki potensi berbeda dalam mengikat DNA
gyrase dan topoisomerase IV. Langkah pertama resistensi mutasi pada target obat
biasanya terjadi melalui perubahan asam amino pada enzim target primer, dengan
peningkatan KHM pada sel yang ditentukan oleh efek mutasi atau oleh derajat
sensitivitas intrinsik dari target obat sekunder. Derajat resistensi yang lebih tinggi
dapat terjadi melalui langkah mutasi kedua, dimana perubahan asam amino terjadi
pada enzim target sekunder. Mutasi lebih lanjut mengakibatkan tambahan
perubahan asam amino di salah satu enzim. Pola mutasi ini pada enzim target yang
berubah-ubah mengimplikasikan bahwa baik potensi intrinsik yang tinggi terhadap
target primer maupun kesamaan potensi melawan kedua target akan mempengaruhi
kemungkinan pemilihan mutan resisten pertama.

B. Perubahan pada Penetrasi Obat

Untuk mencapai target pada sitoplasma sel, fluorokuinolon harus melewati


membran sitoplasma dan juga membran luar pada bakteri gram negatif. Molekul
fluorokuinolon cukup kecil dan memiliki karakterisitik yang memungkinkan untuk
melewati membran luar melalui protein porin. Resistensi flurokuinolon pada bakteri
gram negatif dikaitkan dengan reduksi porin dan penurunan akumulasi obat pada
bakteri, tetapi pengukuran angka difusi menyatakan bahwa reduksi porin sendiri
secara umum tidak cukup untuk mengakibatkan resistensi.
Penemuan yang lebih baru menyatakan bahwa resistensi yang diisebabkan
oleh pengurangan akumulasi membutuhkan adanya suatu sistem efluks endogen
yang secara aktif memompa obat dari sitoplasma. Pada bakteri gram negatif, sistem
ini secara khas memiliki tiga komponen: pompa efluks yang berlokasi di membran
sitoplasma, protein membran luar dan protein fusi membran yang menyatukan
keduanya. Obat ini secara aktif dikeluarkan dari sitoplasma atau membran
sitoplasma melewati periplasma dan membran luar ke lingkungan luar sel. Energi
untuk proses ini didapat dari gradien proton yang melalui membran. Sistem efluks ini
secara khas mampu menyebabkan resistensi terhadap gabungan dari berbagai jenis
struktur sehingga dikenal dengan istilah pompa multi drug resistance (MDR pumps).
Pompa ini ditemukan pada banyak bakteri. Di antara bakteri patogen, Escherichia
coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus dan Streptococcus
pneumoniae merupakan yang paling banyak dipelajari dalam hal sistem efluks yang
menyebabkan resistensi fluorokuinolon. Pada beberapa kasus, ekspresi komponen
dari sistem efluks ini telah terkendali. Resistensi disebabkan oleh mutasi kromosom
yang mengakibatkan peningkatan ekspresi komponen pompa.
Gambaran struktural dari fluorokuinolon yang menentukan apakah ia akan
dipengaruhi oleh sistem efluks masih belum dapat dijelaskan, tetapi berkorelasi
dengan hidrofilisitas pada pompa NorA dari S. aureus. Risiko terjadinya resistensi
lebih kecil pada kuinolon yang merupakan substrat lemah bagi pompa efluks, karena
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 12/28

ekspresi berlebih dari pompa semacam itu tampaknya tidak efektif sebagai
mekanisme resistensi.

Mekanisme Resistensi Lainnya

Mekanisme dominan resistensi fluorokuinolon yang telah diidentifikasi adalah : 1)


mutasi kromosom yang menyebabkan penurunan afinitas terhadap DNA gyrase dan
topoisomerasi IV dan 2) ekspresi berlebih pompa MDR endogen. Pernah dilaporkan
resistensi fluorokuinolon yang diperantarai plasmid pada isolat klinis Klebsiella pneumoniae,
yang dapat ditransfer pada E. coli di laboratorium. Baik mekanisme resistensi yang dapat
ditransfer ini, maupun prevalensi dari resistensi fluorokuinolon yang diperantarai plasmid
tidak diketahui.

III.7. Pola Resistensi Kuman terhadap Siprofloksasin

A. Resistensi Bakteri Gram Negatif terhadap Siprofloksasin

Akibat penggunaan yang irasional, saat ini mulai berkembang resistensi bakteri gram
negatif yang dahulu dapat diatasi dengan baik oleh siprofloksasin. Berikut ini merupakan
pola sensitivitas bakteri gram negatif terhadap siprofloksasin di Laboratorium Mikrobiologi
Klinik FKUI tahun 2004.10
Gambar 1. Pola sensitivitas bakteri gram negatif terhadap siprofloksasin di Laboratorium Klinik Mikrobiologi FKUI tahun 2004

120
100
100 92
78
80 73
62 62
60 55 56

40

20
e
e

0
ia
na

on
sa
s

is
li s
ae

i
e

al

h
i

m
ol

o
en

bi

yp
h
oz
in

eu
.c

ira

rr
og

.t
ug
E

ta
pn
ss

.m

S
er

er

a
.c
e

ss
.a

.a

P
ia

M
E

e
P

on

ia
m

on
u

m
ne

u
.p

ne
K

.p
K

Sumber : Laporan Hasil Uji Resistensi Bakteri terhadap Berbagai Antibiotika tahun 2004, di Laboratorium Klinik
Mikrobiologi FKUI

Pseudomonas aeruginosa
Data dari hasil uji resistensi bakteri terhadap berbagai antibiotika tahun 2004
di Laboratorium Mikrobiologi Klinik FKUI menunujukkan sensitivitas Pseudomonas
aeruginosa terhadap siprofloksasin sebesar 62%. 10

Escherichia coli
E. coli merupakan patogen penting penyebab infeksi saluran kemih. Data RS
Sanglah tahun 2004 mengenai sensitivitas E. coli yang dikultur dari urin
menunjukkan sensitivitas E. coli terhadap siprofloksasin hanya sebesar 27%.75
Juniastuti dkk. melakukan penelitian terhadap isolat dari urin porsi tengah atau urin
kateter di RSU Dr. Soetomo dan mendapatkan sensitivitas E. coli terhadap
siprofloksasin sebesar 44,6%.74 Studi AMRIN (Antimicrobial Resistance In
Indonesia: Prevalence and Prevention) yang dilakukan di Semarang dan Surabaya
pada kurun waktu September 2000 – September 2002 melaporkan data E. coli
resisten terhadap siprofloksasin sebagai berikut :35
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 13/28

Tabel 4 . E. coli resisten siprofloksasin di Surabaya dan Semarang

30
25
20
15
10
5
0
grup I grup II grup III grup IV

Sumber : Data AMRIN, From First to Second Phase, February 2003

Neisseria gonorrhoeae
Gonore merupakan penyakit menular seksual dengan insidens tertinggi di
Indonesia. Komplikasi gonore dapat menimbulkan kebutaan pada anak-anak dan
kemandulan pada wanita. Pemakaian antibiotik secara tidak rasional telah
mendukung timbulnya resistensi N. gonorrhoeae. Budayanti melakukan uji
sensitivitas pada 47 isolat N. gonorrhoeae yang diambil dari swab mata (13), uretra
(10) dan serviks (24) terhadap beberapa antibiotik yang sering digunakan untuk
gonore. Didapatkan bahwa resistensi N. gonorrhoeae terhadap siprofloksasin
sebesar 42%.36
Siprofloksasin dan ofloksasin merupakan antimikroba yang direkomendasikan
untuk terapi infeksi gonorrhoea tanpa komplikasi. Strain N. gonorrhoeae resisten
fluorokuinolon telah dilaporkan mulai tahun 1990 di Timur Jauh, sedangkan di
Amerika telah dilaporkan secara sporadis. Morbidity and Mortality Weekly Report
(MMWR) dari Centers for Disease Control and Prevention (CDC) pada bulan Oktober
1997 melaporkan kasus isolat N. gonorrhoeae dari 2 pasien yang resisten terhadap
siprofloksasin dan ofloksasin.8

B. Sensitivitas Bakteri Gram Positif terhadap Siprofloksasin

Berikut ini adalah pola sensitivitas bakteri gram positif terhadap siprofloksasin di
Laboratorium Mikrobiologi Klinik FKUI tahun 2004.
Gambar 3. Pola sensitivitas bakteri gram positif terhadap siprofloksasin di Laboratoium Klinik Mikrobiologi FKUI tahun 2004

100

90 87

79
80 76

70
63

60 57
55

50

40 36
34

30 26

20

10
)
id
B
A

ro

0
)

)
)
)

e
E

te
p
A

ia

-h
u
S
S

h
S

ro
ro

n
R
S

ip

a
R
S

h
G
(M

(M

G
(M

(M

(d

lp
m
m

a
sp
s
s

s
s

e
e
e
u

s,
u
u

n
a
a
lb

lb

m
re

re

n
p
-h
-h
a

a
u
u

.
ta
ta

id
ri
.a

.a

.
.
S

e
e
e

ir
S

ct
b

v
b

a
.

.
.

S
S

b
e
n
ry
o
C

Sumber : Laporan Hasil Uji Resistensi Bakteri terhadap Berbagai Antibiotika tahun 2004, di
Laboratorium Mikrobiologi Klinik FKUI
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 14/28

III.8. Parameter Farmakokinetik dan Farmakodinamik Fluorokuinolon sebagai


Prediktor Efikasi

Dosis dan interval pemberian dosis dari suatu antimikroba harus didesain dengan
mengacu pada parameter farmakodinamik dan farmakokinetik. Rasio
farmakokinetik/farmakodinamik merupakan prediktor yang sangat bermanfaat bagi potensi
efikasi suatu antibakteri. Namun parameter efikasi spesifik yang menentukan hasil akan
bergantung pada keadaan klinis dan model korelasi yang digunakan. Oleh karena itu,
hubungan indeks-efikasi harus ditentukan untuk setiap keadaan klinis dan menggunakan
strategi korelasi yang berbeda.
Indeks tersebut merupakan prediktor untuk hasil yang baik. Beberapa studi
memperlihatkan bahwa rasio antara Cmax/MIC merupakan prediktor yang baik terhadap
aktivitas antibakterial dari golongan aminoglikosid. Untuk antibiotik beta laktam, lamanya
konsentrasi serum melebihi MIC (T>MIC) merupakan indeks yang paling relevan yang
mempengaruhi aktivitas bakterisidal. Namun untuk golongan kuinolon, masih belum ada
persetujuan mengenai prediktor terbaik untuk efikasi.37
Sanchez-Recio (2000) melakukan analisis retrospektif terhadap hubungan antara
indeks farmakokinetik/farmakodinamik dan efikasi siprofloksasin dengan menggunakan
model korelasi yang berbeda. Pada setiap kasus dihitung Cmaxss/MIC, Tss > MIC, (AUCss)/MIC
dan AUICss dari kurva level plasma yang berhubungan dengan rejimen dosis yang
diberikan. Analisis korelasi univariat dilakukan terhadap efikasi sebagai variabel dependen
dan keempat indeks tersebut sebagai variabel independen sesuai dengan model
farmakokinetik-farmakodinamik model linear dan non-linear. Hasilnya menyatakan bahwa
Tss > MIC dan AUICss merupakan parameter terbaik yang berkorelasi dengan persentase
dari efikasi. 37
Walaupun fluorokuinolon merupakan agen bakterisidal yang bergantung pada
konsentrasi, terdapat perbedaan dalam aktivitas antibakteri di antara anggota-anggota
golongan ini. Parameter efikasi ini, yang berhubungan dengan S. pneumoniae dan P.
aeruginosa, untuk siprofloksasin, levofloksasin dan gatifloksasin dapat dilihat pada tabel 2.
Hasil terbaik Cmax/MIC dan AUIC dicapai oleh siprofloksasin terhadap P. aeruginosa,
sedangkan terhadap S. pneumoniae hasil terbaik dicapai oleh moksifloksasin. 1

Tabel 2. Perbandingan parameter farmakokinetik dan farmakodinamik terhadap Streptokokus pneumoniae dan
Pseudomonas aeruginosa
Streptokokus pneumoniae Pseudomonas aeruginosa
Fluorokuinolon Dosis Cmax AUC24 MIC Cmax:MIC AUIC MIC Cmax:MIC AUIC
(mg) (mg/L (mg x
) h/L)
Siprofloksasin 500 3.0 28 2 1.5 14 4 0.75 7
750 3.6 32 2 1.8 16 4 0.9 8
Levofloksasin 500 5.7 48 1 5.7 48 16 0.36 3
Moksifloksasin 400 4.5 48 0.25 18 192 8 0.56 6
Gatifloksasin 400 4.2 34 0.5 8.4 68 8 .52 4.25
Sumber : Scheld WM. Mantaining Fluoroquinolon Class Efficacy: Review of Influencing Factors. Emerging Infectious Disease.
Vol 9, No.1, January 2003

Walaupun AUC/MIC dan rasio Cmax/MIC berguna untuk memperkirakan efikasi


antimikrobial, parameter tersebut mungkin tidak bermanfaat dalam memprediksi
kemungkinan terjadinya resistensi. Thomas, et al menyatakan bahwa AUC/MIC harus
melebihi 100 untuk gram positif dan gram negatif untuk mencegah resistensi.1
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 15/28

BAB IV
HASIL DAN DISKUSI

IV.1. Keadaan dimana Siprofloksasin Bukan Merupakan Pilihan Utama

Penggunaan siprofloksasin yang tidak tepat, baik dalam hal indikasi, dosis, durasi
pemberian telah mengakibatkan resistensi berbagai bakteri terhadap siprofloksasin. Berikut
ini merupakan keadaan-keadaan dimana siprofloksasin tidak dianjurkan sama sekali
ataupun tidak dianjurkan sebagai terapi lini pertama :

IV.1.1. Infeksi Akut Saluran Nafas Atas

Siprofloksasin merupakan fluorokuinolon pertama yang digunakan secara ekstensif


untuk mengatasi infeksi respiratorik yang diperoleh dari komunitas. Selain dari aktivitas yang
sangat baik terhadap patogen respiratorik tipikal seperti Haemophilus influenzae dan
Moraxella catarrhalis, siprofloksasin juga menunjukkan penetrasi yang tinggi ke dalam
jaringan paru dan cairan tubuh, memiliki efikasi klinis dan keamanan yang baik serta dosis
dua kali sehari yang meningkatkan kepatuhan pasien.38
Siprofloksasin terutama efektif terhadap bakteri gram negatif, sedangkan
penggunaan siprofloksasin untuk bakteri gram positif amat terbatas. Siprofloksasin
menunjukkan potensi yang lemah melawan Streptococcus pneumoniae, yang merupakan
patogen penting pada infeksi respiratorik komunitas Oleh karena itu, penggunaan
siprofloksasin untuk mengobati infeksi saluran nafas atas akut merupakan suatu
penggunaan yang salah dan berdampak memicu resistensi siprofloksasin.38 Pada banyak
kasus telah dilaporkan terjadi kegagalan siprofloksasin yang diberikan sebagai terapi infeksi
pneumokok, terutama di saluran nafas, dan selanjutnya terjadi komplikasi mengancam
nyawa. Komplikasi yang timbul selama terapi siprofloksasin mencakup bakteremia
pneumokok, meningitis dan artritis. Pada beberapa kasus juga dilaporkan bahwa
penggunaan siprofloksasin untuk mengobati infeksi gram negatif diikuti oleh superinfeksi
dengan S. pneumoniae.7

Otitis Media Supuratif Kronik (OMSK)

Pada OMSK telah terjadi banyak perubahan-perubahan yang menetap sehingga


resolusi spontan sangat sulit terjadi. Telah terjadi gangguan vaskularisasi di telinga
tengah sehingga antibiotik secara sistemik sukar mencapai sasaran dengan optimal.
Yusra (2004) melakukan penelitian gambaran jenis kuman dan kepekaan antibiotik
terhadap otitis media supuratif kronik tipe benigna dan maligna. Didapatkan bahwa
kuman aerob yang terbanyak ditemukan adalah Pseudomonas aeruginosa, diikuti
dengan Stafilokokus aureus pada OMSK benigna dan Proteus sp pada OMSK
maligna. Dilaporkan bahwa sensitivitas P. aeruginosa terhadap siprofloksasin
mencapai 93,1%.39
Mengingat bahwa patogen pada OMSK adalah terutama gram negatif, yaitu
Pseudomonas aeruginosa yang tidak sensitif terhadap antibiotik “klasik” seperti
penisillin G, amoksisilin, eritromisin, tetrasiklin dan kloramfenikol, maka pemilihan
antibiotik sebaiknya melihat keadaan kasus per kasus. Bila diduga ada kuman
anaerob dapat dipilih metronidazol, klindamisin, atau kloramfenikol. Bila sukar
menentukan kuman penyebab, dapat dipakai campuran trimetoprim+sulfametoksazol
atau amoksisilin+klavulanat. Pada penderita berusia lebih dari 18 tahun dapat dipilih
siprofloksasin atau ofloksasin. Obat tetes dapat dipakai sebagai obat tunggal lini
pertama, pilihan utama adalah ofloksasin, baik pada orang dewasa atau anak.40
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 16/28

Rinosinusitis

Siprofloksasin tidak diindikasikan sebagai terapi lini pertama. Untuk sinusitis


kronik, siprofloksasin dapat digunakan sebagai antibiotik alternatif bila tidak ada
perbaikan dengan antibotik lini pertama.41 (Level of evidence IV)
Penelitian yang dilakukan oleh Nash dan Wald mendapatkan bahwa
S.pneumonia merupakan kuman terbanyak pada sinusitis pada semua usia, dengan
persentase 30-40% isolat, diikuti oleh H. influenza dan M. catarrhalis masing-masing
20 % kasus.42 Siprofloksasin memiliki aktivitas yang sangat baik melawan H.
influenzae dan M. catarrhalis, namun rasio AUC-MIC untuk S. pneumoniae hanya
10-20, dimana target rasio AUC-MIC fluorokuinolon terhadap S. pneumoniae
berkisar 25-30. Siprofloksasin dikombinasi dengan terapi untuk gram positif
(misalnya, klindamisin) dapat juga digunakan untuk rinosinusitis.43 (Level of evidence
IV)

Infeksi Tenggorok

Sebagian besar penyebab tonsilofaringitis adalah bukan bakteri, maka


pemberian antibiotik secara empirik seharusnya tidak dilakukan. Sedangkan untuk
tonsilofaringitis bakterial, kuman penyebab sebagian besar gram positif. Antibiotik
tidak perlu diberikan pada anak dengan tonsilofaringitis bila kuman Streptokokus
grup A tidak didapatkan atau tidak sesuai dengan kriteria klinik untuk infeksi
bakterial. Penisilin tetap merupakan obat pilihan untuk mengobati tonsilofaringitis
bakterialis, khususnya bila disebabkan oleh Streptokokus grup A.44 Pedoman dari
Bagian THT FKUI-RSCM menyatakan bahwa lini pertama adalah penisilin,
sedangkan alternatifnya adalah eritromisin dan klindamisin.45 (Level of evidence IV)

IV.1.2. TB Resisten Multi Obat (Multi Drug Resistant Tuberculosis, MDR-TB)

Dewasa ini, insidens TB resisten multi obat makin meningkat, terutama


berkaitan dengan makin meningkatnya insidens infeksi HIV. Tuberkulosis resisten
multi obat didefinisikan sebagai resistensi terhadap rifampisin dan isoniazid dengan
atau tanpa resistensi terhadap obat anti tuberkulosis (OAT) yang lain.34 Terapi harus
dimulai dengan lima atau lebih obat yang mana organismenya sensitif atau mungkin
sensitif 35 dan diteruskan sampai kultur sputum menjadi negatif.46,47
Guidelines Penatalaksanaan MDR–TB dari WHO 2004 menyatakan bahwa
siprofloksasin di samping fluorokuinolon lainnya merupakan lini kedua pada
pengobatan MDR-TB yang diberikan bersama-sama dengan OAT lini pertama yang
masih sensitif.48 (Level of evidence IV)
Review dari Ziganshina (2005) mengenai penggunaan fluorokuinolon untuk
terapi tuberkulosis menyatakan bahwa peran fluorokuinolon untuk terapi
tuberkulosis masih kontroversial. Fluorokuinolon yang berperan penting adalah
levofloksasin dan ofloksasin. Review ini dilakukan terhadap 5 studi yang
membandingkan siprofloksasin atau ofloksasin sebagai substitusi untuk terapi lini
pertama obat anti tuberkulosa dan menyatakan bahwa fluorokuinolon tidak memiliki
efek terhadap penyembuhan (konversi kultur sputum pada minggu ke-8). Kegagalan
terapi setelah 12 bulan ditemui pada 3 studi, sedangkan insidens relaps ditemukan
lebih tinggi (RR 7,17; interval kepercayaan 1,33-38,58). (Level of evidence IV) 49
Efek Simpang. Berning (1995) melakukan studi kohort retrospektif terhadap
103 pasien yang diberikan pengobatan ofloksasin atau siprofloksasin, menyatakan
bahwa siprofloksasin dan ofloksasin dapat ditolerir sebaik obat anti tuberkulosis lini
kedua lainnya.50 (Level of evidence IIb)
Profilaksis. Joint Tuberculosis Committee of the British Toracic Society
merekomendasikan kemoprofilaksis siprofloksasin / ofloksasin dan pirazinamid untuk
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 17/28

pasien yang terinfeksi / dicurigai terinfeksi MDR-TB, apabila pola sensitivitas obat
tidak diketahui.51 (Level of evidence IIIb)

IV.1.3. Infeksi Jaringan Lunak dan Tulang

Gentry (1990) melakukan uji klinis acak tersamar untuk membandingkan


siprofloksasin oral dengan terapi parenteral standar untuk osteomielitis yang
disebabkan oleh organisme yang sensitif. Kelompok pertama menerima
siprofloksasin 750 mg, 2x/hari, sedangkan kelompok lain menerima sefalosporin
spektrum luas atau kombinasi nafsilin-aminoglikosid intravena. Keberhasilan klinis
pada kelompok siprofloksasin adalah 24 dari 31 (77%) dan pada kelompok
intravena adalah 22 dari 28 (79%). Studi ini menyatakan bahwa siprofloksasin oral
memiliki efektivitas dan keamanan yang sama dengan antibiotik parenteral untuk
osteomielitis kronis yang disebabkan oleh organisme yang sensitif. Namun, terapi
parenteral bermanfaat untuk osteomielitis yang disebabkan oleh mikroorganisme
yang resisten terhadap siprofloksasin dan bagi pasien yang tidak dapat mentolerir
terapi oral yang lama.52 (Level of evidence 1b)
Greenberg (2000) melakukan uji klinis acak tidak tersamar untuk
membandingkan efikasi dan keamanan tiga fluorokuinolon oral (lomefloksasin,
levofloksasin dan siprofloksasin) pada 27 pasien dengan osteomielitis kronik.
Kuinolon oral merupakan terapi yang lebih mudah bagi pasien dibandingkan
antibiotik parenteral tradiosional untuk terapi osteomielitis S. aureus dan
memberikan alternatif bagi pasien dengan osteomielitis yang disebabkan bakteri
gram positif yang sensitif terhadap kuinolon. Studi ini menyatakan bahwa
fluorokuinolon oral merupakan terapi yang efektif dan aman bila diberikan dalam
durasi panjang untuk infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram positif maupun
gram negatif yang sensitif, dalam kombinasi dengan pembersihan luka adekuat.53
(Level of evidence 1b)
Studi-studi yang mendukung penggunaan siprofloksasin pada infeksi
jaringan lunak dan tulang di atas berskala kecil dan belum cukup banyak, sehingga
tidak cukup kuat sebagai dasar untuk merekomendasikan penggunaan
siprofloksasin untuk infeksi jaringan lunak dan tulang.

IV.1.4. Penggunaan Siprofloksasin pada Anak

Penggunaan fluorokuinolon pada anak telah dianggap merupakan


kontraindikasi selama ini dikarenakan toksisitas pada kartilago, hal ini terlihat pada
sendi penahan beban pada hewan eksperimen muda.54,55 Studi kohort dari
Chalumeau pada 525 pasien (276 pasien mendapat fluorokuinolon dan 249 pasien
sebagai grup kontrol) yang bertujuan mengevaluasi keamanan fluorokuinolon pada
pasien anak, menyatakan bahwa angka efek simpang pada grup fluorokuinolon lebih
tinggi daripada grup kontrol.56
Schaad melakukan uji klinis acak terkontrol untuk menilai efikasi dan
keamanaan siprofloksasin oral sebagai terapi rumatan antipseudomonas pada 44
pasien fibrosis kistik dan mendapatkan dua pasien mengeluh nyeri sendi, namun
sembuh tanpa terapi dan bukan indikator toksisitas skeletal kuinolon.57 Studi
prospektif, acak, tersamar ganda dari Leibovitz yang menilai penggunaan
siprofloksasin vs. seftriakson pada anak dengan diare invasif akut mendapatkan
bahwa dari 221 pasien, sebanyak 8 (8%) dari 95 anak yang menerima siprofloksasin
mengalami efek simpang, dibandingkan dengan 5 (47%) anak dari 106 anggota
kelompok seftriakson. Penulis menyatakan bahwa tidak ada bukti toksisitas sendi
pada kedua grup.58
Terlepas dari tidak adanya persetujuan resmi, fluorokuinolon telah digunakan
secara luas pada anak sebagai antibotik lini kedua. Golongan fluorokuinolon yang
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 18/28

paling sering digunakan adalah siprofloksasin. Beberapa artikel menyatakan


frekuensi efek samping pada sendi bervariasi sesuai umur, yaitu sekitar 0,1% pada
dewasa dan 2-3% pada anak-anak.67 Chalumeau mendukung pernyataan dari
American Academy of Pediatrics (AAP) yang membatasi penggunaan fluorokuinolon
pada pasien anak sebagai terapi lini kedua, pada situasi tertentu.56 Review dari
Grady menyatakan bahwa beberapa kondisi pediatri tertentu merupakan salah satu
indikasi antibiotik golongan kuinolon, yaitu: (1) pasien fibrosis kistik yang rentan
terhadap infeksi respiratorik yang disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa, (2)
pasien imunokompromis baik disebabkan oleh kemoterapi keganasan atau
pencegahan penolakan allograft setelah transplantasi, (3) pasien dengan anomali
genitourinarius kompleks sehingga rentan terhadap infeksi saluran kemih
berkomplikasi, (4) pasien dengan infeksi salmonella, dan (5) pasien dengan infeksi
bakterial berat yang tidak berespons terhadap antibiotik awal.59
Melihat bervariasinya data klinik, dapat disimpulkan bahwa terdapat
perbedaan interspesies yang signifikan dalam hal insidens dan keparahan toksisitas
sendi yang disebabkan oleh kuinolon. 59

IV.1.4.A. Demam Tifoid

Siprofloksasin masih merupakan salah satu pilihan antibiotik untuk demam


tifoid. Data hasil uji resistensi bakteri di Laboratorium Mikrobiologi Klinik FKUI tahun
2004 menunjukkan bahwa100% S. Typhi masih sensitif terhadap siprofloksasin.10
Studi kohort retrospektif dari Thomsen dan Paerregaard (1998) terhadap 21 anak
dengan kultur tinja terhadap S. typhi dan S. paratyphi A yang diberi siprofloksasin
menyatakan bahwa siprofloksasin merupakan terapi yang efektif dan dapat ditolerir
pada anak. Tidak ada subyek yang mengalami kekambuhan baik klinis maupun
mikrobiologis, dan semua kultur tinja pada akhir pengobatan menunjukkan hasil
negatif. Tidak ditemukan efek simpang, selain dari 2 anak yang mengalami ataksia /
lumpuh sementara atau bingung namun tidak mengalami gejala sisa permanen.55
(Level of evidence 3a)
Studi serupa dari Dutta (1993) pada 18 anak dengan demam tifoid berat yang
diterapi siprofloksasin intravena 10 mg/kg juga menyatakan bahwa siprofloksasin
merupakan obat yang dapat digunakan pada anak dengan infeksi tifoid berat dan
bakteri multi resisten.60
Bethell (1996) melakukan studi kohort prospektif pada 326 anak Vietnam
berusia 1 – 14 tahun. Pemantauan dilakukan selama 2 tahun setelah menerima
siprofloksasin atau ofloksasin. Kecepatan tumbuh (growth velocity) untuk berat dan
tinggi badan dibandingkan dengan grup kontrol sesuai umur yang tidak mengalami
demam tifoid ataupun menerima fluorokuinolon. Setelah dua tahun, kecepatan
tumbuh sama pada ketiga kelompok. Studi ini mendukung penggunaan
fluorokuinolon jangka pendek untuk tifoid anak, khususnya yang disebabkan oleh
strain resisten antibiotik lain.61

IV.1.4.B. Disentri shigella

Shigella merupakan salah satu penyebab penting diare akut di negara


berkembang dan merupakan penyebab disentri paling penting. Shigella dysentriae
tipe 1 (Sd1) merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas yang serius. Kelompok
studi diare di Zimbabwe, Bangladesh, Afrika Selatan melakukan uji klinis acak
tersamar ganda yang bertujuan membandingkan efikasi dan keamanan antara
pemberikan siprofloksasin jangka pendek (3 hari ) dengan durasi pemberian standar
(5 hari) terhadap 253 anak usia 1- 12 tahun dengan disentri. Grup 1 (128 pasien)
menerima suspensi siprofloksasin oral 15 mg/kg setiap 12 jam selam 3 hari, diikuti
plasebo selama 2 hari, sedangkan grup 2 (125 pasien) menerima suspensi
siprofloksasin selama 5 hari. Keberhasilan terapi didefinisikan sebagai resolusi
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 19/28

penyakit atau perbaikan bermakna pada hari ke-6. Kesembuhan bakteriologis


didefinisikan sebagai kegagalan tumbuhnya Sd1 pada sampel tinja yang diambil
pada hari ke-6. Pemeriksaan sendi dilakukan pada awal penelitian, pada saat obat
dihentikan dan 2 minggu kemudian. Hasilnya, angka keberhasilan sebesar 75% dan
69% untuk siprofloksasin jangka pendek dan durasi standar. Semua pasien
mengalami kesembuhan bakteriologis dan semua isolat Sd1 sensitif terhadap
siprofloksasin. Tidak terjadi relaps bakteriologis selama studi dilakukan. Sebanyak 8
pasien melaporkan artralgia, namun semua pasien memiliki fungsi sendi yang normal
saat difollow-up. Studi ini menyatakan bahwa siprofloksasin dua kali sehari selama 3
hari menghasilkan angka kesembuhan klinis setara dengan dosis sama yang
diberikan selama 5 hari untuk anak dengan disentri Sd1.62 (Level of evidence 1b)
Leibovitz (2000) melakukan uji klinis acak terkontrol yang bertujuan menilai
efikasi dan keamanan suspensi siprofloksasin untuk terapi diare akut invasif pada
bayi dan anak. Subyek adalah 210 anak berumur 6 bulan sampai 10 tahun yang
datang ke ruang gawat darurat pediatrik dengan diare akut invasif. Setelah dilakukan
randomisasi tersamar ganda, diberikan suspensi siprofloksasin (10 mg/kg, 2 kali per
hari + plasebo intramuskular) pada 95 anak serta seftriakson (50 mg/kg/hari +
suspensi plasebo) pada 106 anak selama 3 hari. Kultur tinja terhadap Shigella,
Salmonela, Campylobacter spp. dan E. Coli dilakukan pada hari ke-1, 2, 4 sampai 5
dan 21 +/- 5. Respons klinis dinilai pada hari yang sama. Ditemukan bahwa eradikasi
bakteriologik pada hari ke-4 sampai 5 adalah 99% untuk Shigella, 77% untuk
Salmonella dan 77% untuk Campylobacter, tanpa perbedaan antara kedua
kelompok. Penyembuhan klinis atau perbaikan didapatkan pada 100% kelompok
siprofloksasin dan 99% kelompok seftriakson. Pemeriksaan sendi sebelum dan
sesudah terapi menunjukkan hasil normal pada semua pasien. Kesimpulan dari studi
ini adalah bahwa siprofloksasin oral memiliki keamanan dan efektivitas yang sama
dengan seftriakson intramuskular untuk terapi empiris diare akut invasif pada pasien
anak yang datang ke ruang gawat darurat. Siprofloksasin memberi keuntungan
karena tersedia dalam sediaan oral.58 (Level of evidence 1b)
Efektivitas siprofloksasin untuk Shigella spp. Juga didukung oleh studi dari
Dwipoerwantoro yang melibatkan 50 anak usia 1-12 tahun dengan diagnosis disentri
atau sindrom mirip disentri di empat rumah sakit di Jakarta. Dari kultur tinja
didapatkan bahwa 100% Shigella sensitif terhadap siprofloksasin, sedangkan angka
resistensi tinggi ditemukan pada ampisillin (82%), kotrimoksazol (84%) dan
kloramfenikol (82%). Semua fluorokuinolon memiliki aktivitas in vitro yang sangat
baik terhadap Shigella, namun penggunaannya pada anak belum disetujui secara
resmi. Studi ini mendukung penggunaan kuinolon pada anak dengan shigellosis
berat, terutama bila terapi empiris non-kuinolon telah gagal dan uji sensitivitas
antibiotik tidak memberikan alternatif yang jelas. 59 (Level of evidence IIa)

IV.1.4.C. Fibrosis Kistik


Schaad (1997) melakukan uji klinis acak terhadap efikasi dan keamanan
siprofloksasin oral sebagai terapi antipseudomonas rumatan pada 44 pasien dengan
fibrosis kistik yang telah menyelesaikan 14 hari terapi intensif dengan seftazidim dan
amikasin intravena. Sebanyak 21 pasien menerima siprofloksasin (Grup 1)
sedangkan 23 menerima siprofloksasin dan amikasin inhalasi (Grup 2). Sebanyak 28
pasien adalah anak berumur kurang dari 15 tahun. Tidak didapatkan efek simpang
serius, maupun tanda artropati terkait kuinolon dan gangguan pertumbuhan. Hasil
dari studi ini menyatakan bahwa siprofloksasin merupakan terapi antipseudomonas
rumatan yang efektif, aman dan dapat ditoleransi sebagai terapi antipseudomonas
rumatan pada pasien fibrosis kistik. 64 (Level of evidence 1b)
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 20/28

IV.2. Interaksi Siprofloksasin dengan Obat Lain yang Berdampak Negatif

IV.2.1. Interaksi Siprofloksasin dengan Antasid

Siprofloksasin sering menimbulkan gangguan gastrointestinal, seperti mual,


kembung, dan muntah sehingga para dokter sering memberikan siprofloksasin bersama
dengan antasid untuk meredakan keluhan-keluhan tersebut. Pemberikan siprofloksasin
bersama antasid dapat menurunkan bioavailabilitas siprofloksasin secara bermakna.
Frost (1992) melakukan studi untuk membandingkan efek antasida aluminium klorida
dan kalsium karbonat terhadap bioavailabilitas siprofloksasin. Siprofloksasin (Cipro) 750 mg
oral diberikan kepada 12 pasien menggunakan desain cross-over acak tiga cara. Tiga terapi
yang diberikan meliputi Cipro sendiri, empat tablet kalsium karbonat 850 mg diberikan 5
menit sebelum Cipro, dan tablet aluminium hidroksida 600 mg diberikan 5 menit sebelum
Cipro. Bioavailabilitas Cipro bila diberikan bersama kalsium karbonat adalah sebesar 60%
dari nilai kontrol. Bila diberikan bersama aluminium hidroksida, bioavailabilitas relatif sekitar
15%. Studi ini menyatakan bahwa antasid yang mengandung baik aluminium maupun
kalsium tidak boleh diberikan bersama dengan Cipro.65 (Level of evidence IIa)

IV.2.2. Interaksi Siprofloksasin dengan Sukralfat

Sukralfat merupakan garam aluminium sakarosa oktasulfat, yang memiliki efek


protektif terhadap mukosa gastrointestinal. Sukralfat dapat menghambat aktivitas
antimikrobial fluorokuinolon melalui ikatan kelasi, sehingga level maksimum serum dicapai
dalam waktu yang lebih lambat dan konsentrasi serum yang dicapai pun menjadi lebih
rendah secara bermakna. Garrelts (1990) melakukan uji klinis untuk mengevaluasi efek
sukralfat terhadap bioavailabilitas siprofloksasin pada 8 subyek sehat, menggunakan desain
menyilang acak. Sukralfat mengakibatkan area di bawah kurva konsentrasi-waktu pada 0-12
jam menurun dari 8,8 menjadi 1,1 ug.h/ml (p<0,005). Konsentrasi serum maksimum
siprofloksasin juga menurun dari 2.0 menjadi 0.2 ug/ml (p<0,005). Hasil dari studi ini
menyimpulkan bahwa pemberian sukralfat menurunkan konsentrasi serum secara
bermakna. Oleh karena itu, siprofloksasin dan sukralfat tidak boleh diberikan bersamaan.66

IV.2.3. Interaksi Siprofloksasin dengan Teofilin

Batty KT melakukan uji klinis untuk mengevaluasi mekanisme interaksi antara


siprofloksasin dan teofilin pada sembilan subyek sehat. Subyek diberikan teofilin 3,4 mg/kg
pada 60 jam sebelum dan setelah pemberian siprofloksasin 500 mg 2x/hari. Hasilnya,
siprofloksasin mengurangi klirens oral teofilin sebesar 19%. Penulis ini menyatakan bahwa
variabilitas inter-individual dalam hal inhibisi metabolisme teofilin oleh siprofloksasin dapat
disebabkan oleh perbedaan kadar ekspresi CYP1A2 dan/atau derajat inhibisi CYP1A2 dan
CYP3A4 hepar.67 (Level of evidence IIa)
Siprofloksasin menghambat enzim mikrosom hepar yaitu sitokrom P450IA2
(CYPIA2)77 dan makrolid seperti eritromisin dan klaritromisin menghambat CYPIIIA4.58
Kedua enzim tersebut berperan pada metabolisme teofilin sehingga inhibisi kedua jalur
metabolik tersebut akan mengakibatkan penurunan klirens teofilin dan berdampak pada
peningkatan area di bawah kurva teoflilin. Namun, efek ini dilaporkan kecil bila teofilin hanya
diberikan bersama siprofloksasin.68,69
Gillum (1996) melakukan uji klinis desain menyilang empat periode pada 5 orang
dewasa untuk membandingkan efek siprofloksasin, klaritomisin, dan kombinasi dari kedua
obat tersebut terhadap farmakokinetik teofilin. Rejimen terapi yang diberikan adalah
sebagai berikut: (1) siprofloksasin 500 mg + teofilin 400 mg pada hari ke-6, (2) klaritromisin
1000 mg + teofilin 400 mg pada hari ke-6, (3) siprofloksasin + klaritromisin + teofilin pada
hari ke-6, dan (4) teofilin dosis tunggal pada hari ke-6. Walaupun tidak ada periode washout
di antara rejimen terapi, terdapat jarak 1 minggu antara tiap dosis teofilin, yang dianggap
cukup untuk menghilangkan efek residu. Kadar teofilin dalam darah diperiksa pada 0
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 21/28

(dasar); 0,25; 0,50; 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 24,0; 36,0 dan 46 jam. Hasilnya, area di
bawah kurva konsentrasi-waktu untuk teofilin selama terapi kombinasi tidak berbeda dengan
bila diberikan siprofloksasin saja.70 (Level of evidence IIa)

IV.4. Resistensi Silang yang Diinduksi oleh Siprofloksasin

Higgins (2002) melaporkan studi yang dilakukan untuk mengevaluasi apakah


resistensi siprofloksasin pada patogen gram negatif merupakan penanda pengganti untuk
resistensi silang terhadap fluorokuinolon lain. Program surveilans antibiotik ini mencakup
Escherichia coli (n = 3315), Pseudomonas aeruginosa (n = 1370), Enterobacter aerogenes
(n = 252), Enterobacter cloacae (n = 495), Proteus mirabilis (n = 379), Serratia marcescens
(n = 207) dan Citrobacter freundii (n = 98) diisolasi dalam program surveilans antibiotik
SENTRY. KHM dan nilai ambang siprofloksasin, tetrasiklin, gentamisin, piperasilin,
sefuroksim dan seftazidim ditentukan dengan mikrodilusi kaldu sesuai dengan pedoman dari
NCCLS.
Data-data yang didapat dari studi ini menunjukkan adanya hubungan yang bemakna
secara statistik antara resistensi siprofloksasin dan resistensi terhadap obat-obat yang tidak
berhubungan. Terdapat perbedaan interspesies dalam hal resistensi siprofloksasin,
misalnya resistensi gentamisin/siprofloksasin pada E. aerogenes tidak bermakna secara
statistik dibandingkan dengan E. coli (p<0.001). Namun demikian, resistensi siprofloksasin
dapat digunakan sebagai penanda pengganti yang umum untuk resistensi multi obat.
Resistensi siprofloksasin kemungkinan diikuti oleh resistensi multi obat, oleh karena itu
terlihat bahwa level resistensi siprofloksasin lebih rendah pada kelompok yang sensitif
terhadap siprofloksasin. Siprofloksasin dapat digunakan bila pilihan terapi lain tidak
memberikan hasil yang baik karena resistensi. Namun demikian, siprofloksasin telah
terbukti bertanggungjawab atas resistensi multi obat yang disebabkan oleh mutasi gen
regulator efluks pada P. aeruginosa. 71
Chow (1989) meneliti sensitivitas 270 isolat klinis P. aeruginosa terhadap
siprofloksasin dan tiga kuinolon lain (norfloksasin, difloksasin, dan A-56620), sembilan beta-
laktam spektrum luas (seftazidim, sefoperazon, sefsulodin, piperasilin, tikarsilin, karbenisilin,
imipenem, S-34343, dan aztreonam), dan tiga aminoglikosida (gentamisin, tobramisin, dan
amikasin). Antibiotika yang paling aktif adalah siprofloksasin, seftazidim, imipenem dan
aztreonam. Sebanyak 90% strain sensitif terhadap siprofloksasin, 7% strain resisten
terhadap siprofloksasin (KHM ≥2µg/mL). Selanjutnya pada penelitian ini disusun kombinasi
dua antibiotika untuk kemudian dinilai efeknya terhadap pertumbuhan P. aeruginosa dengan
menentukan konsentrasi hambat fraksional, yaitu rasio KHM suatu antibiotika dalam
kombinasi dibandingkan KHM antibiotika itu dalam keadaan tunggal. Dipikirkan terdapat
hubungan yang mengakibatkan resistensi silang antara satu antibiotika terhadap satu
antibiotika yang lain dengan korelasi Spearman rank. Makin tinggi nilai koefisien korelasi (r)
antara KHM masing-masing antibiotika dalam suatu kombinasi, makin besar kemungkinan
resistensi silang ataupun sensitivitas silang. Terdapat korelasi positif pada 120 kombinasi
dua obat. Chow menyatakan bahwa untuk memastikan adanya suatu resistensi silang perlu
diidentifikasi mekanisme timbulnya resistensi. Hasil analisis dengan Spearman rank
menunjukkan adanya korelasi yang tinggi antara antibiotika pada kelas yang sama
(kuinolon, beta-laktam spektrum luas, dan aminoglikosida) dan menunjukkan dugaan
adanya resistensi silang.72
Radberg (1990) mengevaluasi 12 isolat klinis P. aeruginosa dan P. aeruginosa
ATCC 27853. Pada penelitian ini dievaluasi sensitivitas strain P. aeruginosa terhadap
siprofloksasin, norfloksasin, ofloksasin, aztreonam, piperasilin, tobramisin, dan imipenem
menggunakan metoda difusi lempeng. Dalam penelitian tersebut mula-mula dilakukan
inkubasi sejumlah inokulum dengan dan tanpa penambahan siprofloksasin atau imipenem.
KHM pada setiap isolat dinilai, lalu pada setiap inokulum tersebut dilakukan inkubasi
dengan dan tanpa penambahan ½ KHM siprofloksasin atau imipenem. Terhadap setiap
inokulum yang telah diinkubasi ini dilakukan tes difusi lempeng yang telah mengandung
setiap antibiotika yang hendak diperiksa, menghasilkan data bahwa nilai KHM pada inokulat
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 22/28

yang diinkubasi dengan ½ KHM siprofloksasin sebelumnya adalah 4 sampai 16 kali lebih
besar daripada KHM pada inokulat yang diinkubasi tanpa antibiotika. Tiga strain P.
aeruginosa menunjukkan KHM imipenem meningkat 16 hingga 32 kali setelah penggunaan
siprofloksasin dibandingkan nilai KHM pada awal percobaan. Penemuan ini
mengindikasikan bahwa penggunaan siprofloksasin secara luas dan tidak bijaksana
merupakan risiko potensial timbulnya resistensi P. aeruginosa tidak hanya terhadap
kuinolon tetapi juga terhadap antimikroba lain yang tidak berkaitan, yaitu imipenem.73
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 23/28

BAB VI
REKOMENDASI

I. Siprofloksasin tidak efektif pada infeksi tenggorok (faringitis, tonsilitis)


(Rekomendasi C)

II. Siprofloksasin tidak dianjurkan sebagai terapi lini pertama pada keadaan
berikut :

1. Infeksi Saluran Napas Atas

A. Otitis Media Supuratif Kronik


Obat tetes dapat dipakai sebagai obat tunggal lini pertama, pilihan utama
adalah ofloksasin, baik pada orang dewasa atau anak. (Rekomendasi C)
Pada pasien berusia lebih dari 18 tahun dapat dipilih siprofloksasin atau
ofloksasin. (Rekomendasi C)

B. Rinosinusitis
Siprofloksasin tidak direkomendasikan sebagai terapi lini pertama.
Untuk sinusitis kronik, siprofloksasin dapat digunakan sebagai antibiotik
alternatif bila tidak ada perbaikan dengan antibiotik lini pertama.
(Rekomendasi C)

2. Infeksi jaringan lunak dan tulang


Bukti-bukti ilmiah yang mendukung efektivitas siprofloksasin pada infeksi jaringan
lunak dan tulang masih belum cukup.

3. Anak
3.1. Siprofloksasin hanya dianjurkan untuk digunakan sebagai lini kedua, pada
situasi dan penyakit tertentu dimana tidak ada obat pilihan lain yang lebih
baik, yaitu :
3.1.1. Demam tifoid resisten multiobat
3.1.2. Disentri shigella
Penggunaan kuinolon pada anak dengan shigellosis berat, terutama
bila terapi empiris non-kuinolon telah gagal dan uji sensitivitas
antibiotik tidak memberikan alternatif yang jelas. (Rekomendasi B)
3.2 Penggunaan siprofloksasin tidak hanya mempertimbangkan aspek efektivitas
dan keamanannya, tetapi juga dengan memperhitungkan tingkat kecepatan
terjadinya resistensi pada kuman tertentu terhadap siprofloksasin. (Rekomendasi
A)
3.3 Pada anak dengan fibrosis kistik, siprofloksasin merupakan pilihan pertama untuk
terapi antipseudomonas rumatan yang efektif dan cukup aman. (Rekomendasi A)

4. Siprofloksasin sebagaimana fluorokuinolon lainnya merupakan lini kedua pada


pengobatan tuberkulosis resisten multi obat. Pemberiannya harus bersama dengan
obat anti tuberkulosis lini pertama yang masih sensitif.
(Rekomendasi C)

III. Penggunaan siprofloksasin yang dianjurkan adalah untuk keadaan berikut :

1. Infeksi saluran cerna yang disebakan oleh Shigella dysentriae dan Salmonella typhi
resisten multi obat. (Rekomendasi A)
2. Infeksi saluran kemih dengan atau tanpa komplikasi. (Rekomendasi A)
3. Penyakit menular seksual, yaitu gonore, terutama yang disebabkan oleh PPNG
(Penicillinase Producing-Neisseria gonorrhoeae). (Rekomendasi A)
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 24/28

4. Terapi empiris pada infeksi saluran napas bawah yang diduga disebabkan oleh
Pseudomonas aeruginosa :
4.1. Bronkitis kronik eksaserbasi akut derajat berat dengan FEV1 <50
(Rekomendasi C)
4.2. Bronkiektasis eksaserbasi akut (Rekomendasi C)
4.3. Pneumonia komuniti yang dirawat di ICU yang penyebabnya diduga
Pseudomonas aeruginosa.
Faktor risiko infeksi Pseudomonas aeruginosa dapat dilihat pada halaman 13
(Rekomendasi C)
4.4. Pneumonia nosokomial late onset
(Rekomendasi C)
4.5. Bila dengan pengobatan secara empiris tidak ada perbaikan/memburuk maka
pengobatan disesuaikan dengan bakteri penyebab dan uji sensitivitas

IV. Interaksi siprofloksasin dengan obat lain yang menimbulkan dampak negatif

1. Siprofloksasin jangan diberikan bersama dengan antasid karena akan menurunkan


konsentrasi serum siprofloksasin secara bermakna. (Rekomendasi A)
2. Siproflosasin jangan diberikan bersama dengan sukralfat karena akan menurunkan
konsentrasi serum siprofloksasin secara bermakna. (Rekomendasi B)
3. Pemberian siprofloksasin bersama dengan teofilin harus diwaspadai karena akan
mengakibatkan konsentrasi teofilin dalam darah lebih tinggi. (Rekomendasi A)

Saran :

I. Siprofloksasin harus diberikan pada dosis di atas Konsentrasi Hambat Minimal


(KHM) untuk mencegah timbulnya resistensi siprofloksasin.
II. Partisipasi dunia peternakan untuk menggunakan siprofloksasin secara bijaksana
sangat membantu untuk mencegah peningkatan resistensi bakteri zoonosis
terhadap siprofloksasin.
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 25/28

BAB VII
KEPUSTAKAAN

1. Scheld WM. Mantaining Fluoroquinolon Class Efficacy: Review of Influencing Factors. Emerging Infectious Disease.
Vol 9, No.1, January 2003
2. Piddock LJV. Fluoroquinolone Resistance. BMJ 1998; 317: 1029-1030
3. Hooper DC. Emerging Mechanism of Fluoroquinolone Resistance. Emerging Infectious Disease. Vol. 7, No. 2,
March-April 2001
4. Legg JM, Bint AJ. Will pneumococci put quinolones in their place? Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1999; 44:
425-427
5. Review terhadap SK Menkes mengenai Penurunan HNA obat generik
6. Kepustakaan sedang dicari oleh dr. Husniah
7. Korner JR, Reeves SD, MacGowan PA. Lesson of the Week: Dangers of Oral fluoroquinolon treatment in community
acquired upper respiratory tract infections. BMJ 1994; 308: 191-192
8. Fluoroquinolone-Resistant Neisseria gonorrhoeae – San Diego, California, 1997. Morbidity and Mortality Weekly
Report, Centers for Disease Control and Prevention. May 29, 1998; Vol.47, No.20
9. Olsen SJ, DeBess EE, McGivern TE, et al. A Nosocomial Outbreak of Fluoroquinolone-Resistant Salmonella
Infection. N Engl J Med 2001; Vo.344, No. 21
10. Sudiro TM, Karuniawati A, editor. Hasil Uji Resistensi Bakteri terhadap Berbagai Antibiotika tahun 2004 di
Laboratorium Klinik Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
11. The Human Health Impact of Fluoroquinolone-Resistant Campylobacter. FDA
12. Goossens H, Sprenger MJW. Community Acquired Infections and Bacterial Resistance. BMJ 1998; 317 654-657
13. Ciprofloxacin. Available at: www.rxlist .com. Cited at July 21, 2006
14. Setiabudy R. Antimikroba Lain. Dalam: Ganiswara SG. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Balai Penerbit FKUI,
Jakarta, 1995: 682-5
15. Yusra, Gambaran Jenis Kuman dan Kepekaan Antibiotik terhadap Otitis Media Supuratif Kronik tipe Benigna dan
Tipe Maligna. (Tesis). Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 2005
16. Helmi, Diagnosis dan Penatalaksanaan Otitis Media. Disampaikan pada Simposium Satelit Penanganan Mutakhir
Kasus Telinga Hidung Tenggorok, Jakarta, 12 April 2003.
17. Soetjipto D. Penatalaksanaan Baku Sinusitis. Disampaikan pada Kursus, Pelatihan dan Demo Bedah Sinus
Endoskopik Fungsional, Makasar, 10-12 Juni 2000
18. Antimicrobial Treatment Guidelines for Acute Bacterial Rhinosinusitis 2004. Supplement to Otolaryngology-Head and
Neck Surgery. January 2004;130(1)
19. Zuniar. Gambaran Mikrobiologik Aerob Permukaan dan Bagian Dalam Tonsil dengan Peradangan Kronis. (Hasil
Penelitian) Program Pendidikan Dokter Spesialis Bidang Studi Ilmu Penyakit THT. Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, Jakarta 2001
20. Sanchez-Recio MM, Colino CI, Navarro AS. A retrospective analysis of pharmacokinetic/pharmacodynamic indices
as indicators of the clinical efficacy of ciprofloxacin. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2000; 45: 321-328
21. Zhanel GG, Roberts D, Waltky A, et al. Pharmacodynamics activity of fluoroquinolones against siprofloksasin-
resistant Streptococcus pneumoniae. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002;49: 807-812
22. Ida Sri Iswar, The Susceptibility Pattern of Urine Bacteria from the Surgery Departement at Sanglah Hospital, 2004.
[Free Papers]. Disampaikan pada Simposium Evidence Based Use of Antimicrobials in the Era of Alarming
Resistance, Jakarta, 2-3 July 2005.
23. Juniastuti, Kuntaman, Eddy Mudihardi, Debora K, Purwanta M. Bacterial Isolates causing UTI and the Resistance
Patterns in Deptartement of Clinical Microbiology, Dr. Soetomo General Hospital, Surabaya. [Free Papers].
Disampaikan pada Simposium Evidence Based Use of Antimicrobials in the Era of Alarming Resistance, Jakarta, 2-3
July 2005.
24. Laporan studi Antimicrobial Resistance in Indonesia (AMRIN)
25. Budayanti NS, Pola Kepekaan Isolat Neisseria gonorrhoeae di Laboratorium Mikrobiologi FK Unud. [Free Papers].
Disampaikan pada Simposium Evidence Based Use of Antimicrobials in the Era of Alarming Resistance, Jakarta, 2-3
July 2005
26. Miro, Nurio MD. Controlled multicenter study on chronic suppurative otitis media treated with topical application of
ciprofloxacin 0,2 % solution in a single-dose containers or combination of polimixin B, neomycin, hydrocortison
suspension. Otolaryngology-Head &Neck Surgery. 123(5);617-623. November 2000
27. Nash D, Wald E. Sinusitis. Pediatrics in Review 2001;22:111-7
28. Weis M, Hendrick K, Tillotson G, Gravelle K. Multicenter comparative trial of ciprofloxacin versus cefuroxim axetil in
the treatment of acute rhinosinusitis in a primary care setting. Clinical Therapy, 1998;20(5):921-32
29. Esposito S, D’Errico G, Montanoro C. Oral Ciprofloxacin for treatment of acute bacterial pharyngotonsilitis. Journal of
Chemotherapy.1990 April; 2(2):108-12)
30. Basran GS, Joseph J, Abbas AM, Hughes C, Tillotson GS. Treatment of acute exacerbations of chronic obstructive
airways disease-a comparison of amoxycillin and ciprofloxacin. [Abstract] J Antimicrob Chemother 1990;Suppl F:19-
24
31. Anzueto A, Niederman MS, Haverstock DC, Tillotson GS, Bronchitis Study Group. Efficacy of ciprofloxacin and
clarithromycin in acute bacterial exacerbations of complicated chronic bronchitis: interim analysis. [Abstract] Clinical
Therapeutics 1997; 19(5): 989-1001
32. Anzueto A, Niederman MS, Tillotson GS, Bronchitis Study Group. Etiology, susceptibility and treatment of acute
bacterial exacerbations of complicated chronic bronchitis in the primary care setting: ciprofloxacin 750 mg BID versus
clarithromycin 500 mg BID. [Abstract] Clinical Therapeutics, September-October 1998; 20(5): 885-900
33. Chan TH, Ho SS, Lai CK, Cheung SW, Chan RC, et al. Comparison of Oral Ciprofloxacin and Amoxycillin in Treating
Infective Exacerbations of Bronchiectasis in Hong Kong. [Abstract] Chemotherapy Mar-Arpil 1996; 42(2): 150-6
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 26/28

34. Chemotherapy and Management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations 1998. Joint Tuberculosis
Committee of the British Thoracic Society. Thorax 1998;53:536-548
35. Humma, Larisa M. Prevention and Treatment of Drug-resistant tuberculosis. Am J Helath-Syst Pharm. 1996;53:2291-
8
36. Yew WW. Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis: Chemotherapy and Beyond. Clinical Pulmonary
Medicine, September 2001;8(5):265-272
37. Berning, Shaun E. The Role of Fluoroquinolones in Tuberculosis Today. [Article] Drugs, 2001;1(1):9-18
38. Kennedy N, Berger L, Curram J, Fox R, Gutmann J, et al. Randomized controlled trial of a drug regimen that includes
ciprofloxacin for the treatment of pulmonary tuberculosis. Clinical infectious diseases, May 1996;22(5):827-33
39. Kennedy N, Fox R, Kisyombe GM, et al. Early bactericidal and sterilizing activities of ciprofloxacin in pulmonary
tuberculosis. Am Rev Respir Dis, 1993;148:1547-51
40. Ziganshina LE, Vizel AA, Squire SB. Fluoroquinolones for Treating Tuberculosis [Review]. The Cochrane Database
of Systematic Reviews, Vol.3, 2005.
41. Hanafiah MA. Efikasi Siprofloksasin dengan Kombinasi OAT Lainnya dalam Pengobatan Tuberkulosis Paru yang
Resisten terhadap Rifampisin dan Isoniazid. [Tesis]. Bagian Pulmonologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
1998
42. Berning, Madsen SE, Iseman L, Peloquin CA. Am J Respir Crit Care Med, Jun 1995;151(6):2006-9
43. Pneumonia Komuniti, Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia.
Balai Penerbit FKUI. Jakarta 2003:19-21
44. Rizzato G, Allegra L, Dotti A, Ferliga M, Marcobruni N, Grassi V, et al. Efficacy and tolerability of a teicoplanin-
ciprofloxacin combination in severe community-acquired pneumonia. [Abstract]. Clinical Drug Investigation
1997;14(5):337-45
45. Johnson RH, Levine S, Traub SL, Echols RM, Haverstock D, Arnold E, Kowalsky SF. Sequential intravenous/oral
ciprofloxacin compared with parenteral ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with community-acquired
pneumonia. [Abstract]. Infectious Diseases in Clinical Practice 1996; 5(4):265-72
46. Mouton Y, Beuscart C, Leroy O, Ajana F, Charrel J. Evaluation of ciprofloxacin versus amoxicillin + clavulanic acid or
erythromycin for the empiric treatment of community-acquired pneumonia. [Abstract]. Pathologie-biologie 1991;
39(1): 34-7
47. Pneumonia Nosokomial, Pedoman Diagnosis dan Penatalaksaan di Indonesia. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia.
Indah Offset Citra Grafika. Jakarta 2005:5
48. Torres A, Bauer TT, Léon-Gil C, Castillo F, Alvarez-Lerma F, Martinez Pellús, et al. Treatment of severe nosocomial
pneumonia: a prospective randomised comparison of intravenous ciprofloxacin with imipenem/cilastatin. Thorax
2000; 55:1033-9
49. Fink MP, Snydman DR, Niederman MS, Leeper KV, Johnson RH, Heard SO, et al. Treatment of severe pneumonia
in hospitalized patients, result of a multicenter, randomized, double-blind trial comparing intravenous ciprofloxacin
with imipenem-cilastatin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994; 38(3): 547-57
50. Pichler H, Diridl G, Wolf D. Ciprofloxacin in the treatment of acute bacterial diarrhea: a double blind study. Eur J Clin
Microbiol 1986 April;5(2): 241-3
51. Wallace MR, Yousif AA, Mahroos GA, Mapes T, Threlfall EJ, Rowe B, et al. Ciprofloxacin versus ceftriaxone in the
treatment of multiresistant typhoid fever. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Dec 1993;12(12):907-10
52. Girgis NI, Butler T, Frenck RW, Sultan Y, Brown FM, Trible D, et al. Azithromycin versus Ciprofloxacin for Treatment
of Uncomplicated Typhoid Fever in a Randomized Trial in Egypt That Included Patients with Multidrug Resistance.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, June 1999;43(6):1441-1444
53. Mehnert-Kay SA. Diagnosis and Management of Uncomplicated Urinary Tract Infections. Am Fam Physician 2005;
72: 451-6, 458
54. McCarty JM, Richard G, Huck W, Tucker RM, Tosiello RL, et al.; for the Ciprofloxacin Urinary Tract Infection Group.
A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimetoprim/sulfamethoxazole for the treatment of acute
urinary infection in women. [Abstract] Am J Med 1999; 106:292-9
55. Iravani A, Klimberg I, Briefer C, Munera C, Kowalsky SF, Echols RM. A trial comparing low-dose, short-course
ciprofloxacin and standard 7 day therapy with co-trimoxazole or nitrofurantoin in the treatment of uncomplicated
urinary tract infection. J Antimicrob Chemother 1999; 43(suppl A):S67-75
56. Vogel T, Verreault, Gordeau M, Morin M, Grenier-Gosselin L, Rochette L. Optimal duration of antibiotic therapy for
uncomplicated urinary tract infection in older women: a double-blind randomized controlled trial. CMAJ
2004;170(4):469-73
57. Navarro MDS, Marinero MLS, Navarr AS. Pharmakokinetic/Pharmacodyamic modeling of ciprofloxacin 250 mg/12h
versus 500 mg/24h for urinary infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002;50:67-72
58. Hooton TM, Scholes D,Gupta K, Stapleton AE, Roberts PL, Stamm WE. Amoxicillin-Clavulanate vs Ciprofloxacin for
the Treatment of Uncomplicates Cystitis in Women, A Randomized Trial. JAMA, February 23, 2005;293(8):949-955
59. Fang G, Brennen C, Wagener M, Swanson D, Hilf M, et al. Use of Ciprofloxacin versus Use of Aminoglycosides for
Therapy of Complicated Urinary Trict Infection: Prospective, Randomized Clinical and Pharmacokinetic Study.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept 1991; 1849-1855
60. Allais JM, Preheim LC, Cuevas TA, Roccaforte JS, Mellencamp MA, Bittner MJ. Randomized, Double-Blind
Comparison of Ciprofloxacin and Trimethoprim-Sulfamethoxazole for Complicated Urinary Tract Infections.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept 1998; 1327-1330
61. Thorpe EM, Schwebke JR, Hook III EW, Rompalo A, Cormack WM, Mussari KL, et al. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, Dec 1996; 2775-2780
62. De los Reyes MRA, Pato-Mesola V, Klausner JD, Manalastas R, Wi T, Tuazon CU, et al. A Randomized Trial of
Ciprofloxacin versus Cefixime for Treatment of Gonorrhea aftyer Rapid Emergence of Gonococcal Ciprofloxacin
Resistance in The Philippines. Clinical Infectious Diseases 2001; 32: 1313-8
63. Licitra CM, Brooks RG, Sieger BE. Clinical Efficacy and Levels of Ciprofloxacin in Tissue in Patients with Soft Tissue
Infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy May 1987;31(5):805-807
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 27/28

64. Gentry LO, Rodriguez GG. Oral Ciprofloxacin Compared with Parenteral Antibiotics in the Treatment of
Osteomyelitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Jan 1990:34(10):40-43
65. Greenberg RN, Newman MT, Shariaty S, Pectol RW. Ciprofloxacin, Lomefloxacin, or Levofloxacin as Treatment for
Chronic Osteomyelitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan 2000;44(1):164-66
66. Gendrel D. Fluorquinolones in paediatrics: a risk for the patient of for the community? [Abstract]. Lancet Infect Dis.
2003 Sep; 3(9): 537-46
67. Thomsen LL, Paerregaard A. Treatment with Ciprofloxacin in Children with Typhoid Fever. Scand J Infect Dis 1998;
30: 355-357
68. Schaad UB, Wedgwood J, Ruedeberg A, Kraemer R, Hampel B. Ciprofloxacin as antipseudomonal treatment in
patients with cystic fibrosis. Pediatr Infect Dis J. Jan 1997; 16(1): 106-11
69. Chalumeau M, Tonnelier S, PharmD, d’Athis P, Treluyer J, Gendrel D, et al. Fluoroquinolone Safety in Pediatric
Patients: A Prospective, Multicenter Comparative Cohort Stufy in France. Pediatrics,June 2003;111(6)e714-719.
Available at http://www.pediatrics.og/cgi/content/filll/111/6/e714
70. Dutta P, Rasaily R, Saha MR, Mitra U, Bhattacharya SK, Bhattacharya MK, et al. Ciprofloxacin for treatment of
severe typhoid fever in children. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 1993;37(5):1197-1199
71. Zimbabwe, Bangladesh, South Africa (Zimbasa) Dysentry Study Group. Multicenter, randomized, double blind clinical
trial of short course versus standard course oral ciprofloxacin for Shigella dysentriae type 1 dysentery in children.
[Abstract]. Pediatr Infect Dis J. 2002 Dec; 21(12): 1136-41
72. Leibovitz E, Janco J, Piglansky L, et al. Oral ciprofloxacin vs. intramuscular ceftraixone as empiric treatment of acute
invasive diarrhea in children. [Abstract]. Pediatr Infect Dis J. Nov 2000; 9(11):1060-7
73. Dwipoerwantoro P, Pulungsih SP, Susanti NI, Sadikin MD, Firmansyah D. A Study on the antibiotic resistance of
Shigella. Paediatr Indones 2005;45:49-54
74. Frost RW, Lasseter KC, Noe AJ, Shamblen EC, Lettieri JT. Effects of Aluminium Hydroxide and Calcium Carbonate
Antacids on the Bioavailability of Ciprofloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 1992;36(4):830-832
75. Garrelts JC, Godley PJ, Peterie JD, Gerlach EH, Yakshe CC. Sucralfate Significantly Reduces Ciprofloxacin
Concentrations in Serum. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 1990;34(5):931-933
76. Batty KT, Davis TM, Ilett KF, Dusci LJ, Langton SR. The effect of ciprofloxacin on theophylline pharmacokinetics in
healthy subjects. [Abstract]. Br J Clin Pharmacol, May 1995;39(3):305-11
77. Fuhr U, EM Anders, Mahr G, Sorgel F, Stab AH. Inhibitory potency of quinolone antibacterial agents against
cytochrome P450IA2 activity in vivo and in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:942-948
78. Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Pharmakokinetic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokinet
1992;23:106-131
79. Gillum JG, Israel DS, Scott RB, Climo MW, Polk RE. Effect of Combination Therapy with Ciprofloxacin and
Clarithromycin on Theophylline Pharmaokinetics in Healthy Volunteers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
July 1996;40(7):1715-1716
80. Higgins PG, Fluit AC, Hafner D, Verhoef J, Schmitz FJ. Evidence of cross-resistance between ciprofloxacin and non-
fluoroquinolones in European Gram-negative clinical isolates. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002;50:433-
442
81. Chow AW, Wong J, Bartlett KH, Shafran SD, Stiver HG. Cross-resistance of Pseudomonas aeruginosa to
ciprofloxacin, extended-spectrum β-lactams, and aminoglycosides and susceptibility to antibiotic combinations.
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1989;33(8):1368-72.
82. Radberg G, Nilsson LE, Svensson S. Development of quinolone-imipenem cross resistance in Pseudomonas
aeruginosa during exposure to ciprofloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990;34(11):2142-7.
HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 28/28

PANEL AHLI
Prof.DR.Dr. Amin Soebandrio, PhD, Sp.MK
FKUI / RSCM, Jakarta

Prof.DR. Dr. Rianto Setiabudi, Sp.FK


FKUI / RSCM, Jakarta

Prof. DR. Dr. Djoko Widodo, Sp.PD-KPTI


FKUI / RSCM, Jakarta

Prof.DR.Dr. Wiguno prodjosudjadi


FKUI / RSCM, Jakarta

Dr. Oloan, Sp.An


FKUI / RSCM, Jakarta

Dr. Alan Roland Tumbeleka, Sp.A(K)


FKUI / RSCM, Jakarta

Dr. Darnila Fachruddin, Sp.THT


FKUI / RSCM, Jakarta

Dr. Priyanti Z.S, Sp.P(K)


FKUI / RS Persahabatan, Jakarta

Prof. DR. Dr. Hartono Abdurrachman, Sp.THT-KL


FKUI / RSCM, Jakarta

Prof.Dr. Widjoseno Gardjito, Sp.B, Sp.U


FKUI / RSCM, Jakarta

Dr. Vika Aryani, Sp.THT


FKUI / RSCM, Jakarta

Prof.Dr. Robert Utji, Sp.MK


FKUI / RSCM, Jakarta

Dr. Iwan Dwi Prahasto, Sp.FK


FK-UGM, Yogyakarta

TIM TEKNIS
Ketua : Prof.Dr.dr. Sudigdo Sastroasmoro, SpA(K)
Anggota : dr. Untung Suseno, Mkes
dr. Rustam S. Pakaya, MPH
dr. Husniah Rubiana Th. Akib, MS, M.Kes, Sp.FK
dr. N. Soebijanto, SpPD
dr. Santoso Soeroso, Sp.A
dr. Ratna Mardiati, SpKJ
dr. Wuwuh Utami N., MKes
Drg. Rarit Gempari, MARS
dr. Klara Yuliarti
dr. Desy Dewi Saraswati
dr. Cahyani Gita Ambarsari
dr. Rita Andriyani