Anda di halaman 1dari 71

TIU:

Setelah mengikuti kuliah Biofarmasi ini, Mahasiswa semester IV Jurusan Farmasi F


MIPA UNUD dapat menerapkan teori dasar Biofarmasi dalam merancang sediaan farmas
i dengan benar. (C3)
5. Menerapkan evaluasi ketersediaan hayati sediaan farmasi (C3)
BIOFARMASETIKA
I M A Gelgel Wirasuta Rasmaya Niruri Dewa Ayu
„Entry Behavior“
4. Menjelaskan biofarmasi sediaan yang diberikan melalui oral, rektum, kulit, ma
ta, paru-paru dan parenteral (C2)
3. Menjelaskan teori pelarutan dan transpor trasmembran. (C2)
2. Menjelaskan parameter yang berpengaruh terhadap penyerapan obat (C2)
1. Menjelaskan pengantar biofarmasi dan farmakokinetika (C2) Farmaseutika Dasar
Toksikologi Umum Kimia Fisik Farmasi Anatomi fisiologi manusia
JADWAL PERKULIAHAN BIOFARMASI SEMESTER GENAP 2006/2007
NO 1 Tanggal Pertemuan 5-2-07 Pokok Bahasan Pendahuluan Sub Pokok Bahasan 1.Obat
dan respons klinik 2.Dasar fisiologik perjalanan dan nasib obat dalam tubuh 3.P
enelitian biofarmasetik 1.Menjelaskan berbagai faktor yang berpengaruh terhadap
LDA obat 2.Menjelaskan berbagai faktor yang berpengaruh terhadap keterserapan da
n karakter fisiko-kimia zat aktif 1.Teori umum pelarutan sediaan padat 1.Aspek t
eori transpor transmembran 1.Anatomi fisiologi saluran cerna, pembuluh darah yan
g melewati saluran cerna 2.Komponen dan karakteristik cairan saluran cerna 3.Ger
akan saluran cerna dan waktu transit 1.Berbagai faktor yang mempengaruhi LDA oba
t pada pemberian secara oral 2.Evaluasi biofarmasetik sediaan obat yang diberika
n secara oral UTS I Materi pertemuan 1 s/d 6 Team Dosen Pengampu
JADWAL PERKULIAHAN BIOFARMASI SEMESTER GENAP 2006/2007
NO 8 Tanggal Pertemuan 2-4-07 Pokok Bahasan Biofarmasi sediaan yang diberikan me
lalui rektum Sub Pokok Bahasan 1.Anatomi dan fisiologi rektum, 2.Pembuluh darah
yang melewati rektum, 3.Komponen dan karakteristik cairan rektum, 4.Gerakan rekt
um dan waktu transit, 5.Berbagai faktor yang mempengaruhi proses LDA obat pada p
emberian secara rektal, 6.Evalusai biofarmasetik sedian obat yang diberikan seca
ra rektal 1.Anatomi dan fisiologi kulit, pembuluh darah yang melewati kulit 2.Ko
mponen dan karakteristik tiap lapisan kulit 3.Berbagai faktor yang mempengaruhi
LDA obat pada pemberian secara kutan 4.Evaluasi biofarmasetik sediaan yang diber
ikan secara perkutan 1.Anatomi dan fisiologi mata 2.Pembuluh darah yang melewati
mata 3.Karakteristik tiap lapisan mata 4.Berbagai faktor yang mempengaruhi pros
es LDA obat pada pemberian melalui mata 5.Evaluasi biofarmasetik sediaan yang di
berikan melalui mata 1.Anatomi dan fisiologi saluran nafas 2.Pembuluh darah yang
melalui saluran nafas 1.Berbagai faktor yang mempengaruhi proses LDA obat pada
pemberian melalui paru-paru 2.Evaluasi biofarmasetik sediaan obat yang diberikan
melalui paru-paru Dosen Pengampu
2
12-2-07
Parameter yang berpengaruh terhadap penyerapan obat Teori pelarutan dan transpor
trasmembran Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui oral
9
9-4-07
3 4 5
19-2-07 26-2-07 5-3-07
Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui kulit
10
16-4-07
Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui mata
6
12-3-07
11 12
23-4-07 30-4-07
Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui paru-paru
7
26-3-07
JADWAL PERKULIAHAN BIOFARMASI SEMESTER GENAP 2006/2007
NO 13 Tanggal Pertemuan 7-5-07 Pokok Bahasan Biofarmasi sediaan yang diberikan m
elalui parenteral Sub Pokok Bahasan 1.Anatomi dan fisiologi daerah penyuntikan 2
.Pembuluh darah yang melalui daerah penyuntikan 3.Berbagai faktor yang mempengar
uhi proses LDA obat pada pemberian secara parenteral 4.Evaluasi bifarmasetik sed
ian obat yang diberikan secaran parenteral 1.Metode uji ketersediaan hayati 2.Di
sain percobaan 3.Pemilihan subjek uji dan jenis sampel yang akan dikumpulkan 1.P
rotokol pelaksanaan uji ketersediaan hayati 2.Perhitungan parameter ketersediaan
hayati 3.Penetapan bioekivalen UTS II UAS Materi pertemuan 7 s/d 15 Materi pert
emuan 1 s/d 15 Team Team Dosen Pengampu
14
14-5-07
Evaluasi ketersediaan hayati sediaan farmasi
15
21-5-07
16 17
28-5-07 Jadwal MIPA
Pokok Bahasan
Pendahuluan
Batasan dan kegunaan biofarmasi dalam farmasi Perjalanan dan nasib obat dalam tu
buh ”sejak dari sediaan sampai tereliminasi dari dalam tubuh” Faktor penentu aktivit
as terapetik (Fase Biofarmasetik, Fase Farmakokinetik, fase farmakodinamik) teor
i umum pelepasan ”liberation”, pelarutan ”disolution, dan difusi/absorpsi ”absorption” (LD
A) Faktor fisio-patologik yang mengubah aktivitas obat
I M. A. Gelgel Wirasuta
Perjalanan dan nasib obat dalam tubuh
Fase eksposisi
Kontak / Penggunaan
Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut zat aktif tersedia untuk di absorpsi
(ketersidaan farmeseutika)
Intensitas Efek Obat
Fase toksokinetik/ Farmakokinetik
Absorpsi
Biotransformasi
jumlah obat aktif yang mencapai sistem sistemik
Deposisi
Distribusi Eskresi zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologi
k)
Fase toksodinamik / Fase Farmakodinamik
Efek Farmakologis
terjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor
laju absorpsi dan faktor formulasi
Efek Klinis
Efek Toksik
Biofarmasetika
Obat = Zat Aktif + Pembawa Dispersi padatan zat aktif Dispersi molekular zat akt
if
Darah
pelepasan (liberasi)
pelarutan (disolusi)
penyerapan (absorpsi)
ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA
ilmu yang mempelajari hubungan antara sifat fisikokimia formulasi obat terhadap
bioavailabilitas obat bioavailabilitas menyatakan kecepatan dan jumlah obat akti
f yang mencapai sirkulasi sistemik Ilmu yang mempelajari masuknya zat aktif obat
ke dalam tubuh „Science of input“ (BANNET)
Parameter fase biofarmsetik yang berpengaruh langsung pada kerja obat serta fakt
or fisiologik yang berperan pada proses disposisi obat (WAGNER)
Bioavailabilitas obat:
mempengaruhi daya terapetik aktivitas klinik, dan aktivitas toksik
Pre-disposisi Obat
Nasib Obat in vivo
Liberasi
Disolusi
•Jalur pemberian obat •oral, rektal, topikal, atau parenteral •Cara pemasukan obat •Dosi
s dan ritme pemberian obat •Pengaruh bentuk sediaan obat •sifat fisiko-kimia bahan a
ktif •Teknologi pembuatan
Absorpsi
Pentingnya biofarmasetika adalah
untuk mengatur pelepasan obat sedemikian rupa ke sirkulasi sistemik agar diperol
eh pengobatan yang optimal pada kondisi klinik tertentu
Interaksi •Kimia tempat pemasukan obat •aliran darah di tempat pemasukan obat •mekanik
a tempat pemasukan obat „gerak peristaltik“
Fase kerja eksposisi:
Prememory (Fase Kerja Toksik)
Prememory (Fase Kerja Toksik)
Lapisan barier absorpsi Toksikan siap diabsorpsi menuju sistem peredaran darah (
ketersediaan farmaseutika).
-sel kulit -sel diding sal. pencernaan Toksikan - sel epitel alveoli paru-paru
Fase eksposisi
Terjadi kontak (pejanan/paparan) organisme oleh toksikan, dapat melalui:
kulit saluran pernafasan (inhalasi) saluran cerna (oral) injeksi (penyampaian xe
nobiotika langsung ke dalam tubuh organisme)
Kemampuan terabsorpsi ditentukan oleh:
- sifat fisikokima toksikan - bentuk fisik sediaan farmaseutik dan formulasi (pa
datan, semi solid larutan, gas) - tempat pejanan (sifat membran dan aliran darah
) - sifat dinding / barier absorpsi
Prememory (Fase Kerja Toksik) Faktor Farmaseutika
Diagram sistematis membran biologi.
protein integral protein periferal
lapisan lemak bimolekul Formulasi - bentuk sediaan - bahan tambahan formulasi -
parameter formulasi Sifat fisikokimia zat aktif - bentuk kristal - kelarutan - k
onstanta disosiasi Sebelum melintasi membran biologik, zat aktif harus terlarut
terlebih dahulu di dalam cairan di sekitar membran. (sebelum terserap zat aktif
harus terlepas dari sediaan, terdifusi, dan kemudian terdispersi molekular)
Bulatan menggambarkan kelompok kepala lipid (fosfatidilkolin), dan baris zig-zag
menunjukkan bagian ekornya. Bulatan hitam, putih, dan berbintil menunjukkan jen
is lipid yang berbeda. Benda-benda besar menggabarkan protein, yang sebagian ter
letak di permukaan, dan sebagian lain di dalam membran. (Disadur dari Siger dan
Nicholson (1972)
Fase Biofarmasetik
Liberasi:
dua tahap: pemecahan dan peluruhan dipengaruhi oleh:
keadaan lingkungan biologis dan mekanis pada tempat pemasukan obat (gerak perist
altik usus, dll)
Fase Biofarmasetik
Disolusi:
pelarutan zat aktif secara progresif, yaitu pembentukan dispersi molekuler dalam
cairan di tempat obat masuk ke sistem sistemik termasuk pada proses penyarian p
ada sediaan pembawa minyak (emulasi) sediaan larutan karena faktor tertentu kada
ng terjadi pengendapan yang kemudian akan melarut lagi
dari tahap liberasi diperolah suatu dispersi halus padatan zat aktif dalam caira
n di tempat obat masuk ke dalam tubuh
Fase Biofarmasetik
Absorpsi
masuknya zat aktif kesistem sirkulasi sistemik bergantung pada berbagai paramete
r, terutama sifat fisiko-kimia zat aktif obat
Penelitian Biofarmasetik
bertujuan mempelajari faktor-faktor yang mempengaruhi profil bioavailabilitas su
atu zat aktif dan suatu metabolitnya guna meningkatkan aktivitas farmakologik da
n aktivitas terapetik obat Evaluasi dan interpretasi hasil peneltian ini merupak
an:
rancangan pengembangan obat „drug product design“ „drug-design“
Penelitian biofarmasetik meliputi
Interaksi antara formulasi dan teknologi suatu bentuk sediaan dengan menentukan
sifat-sifat fisiko-kimia dari obat jadi Interaksi diantara zat aktif dan organ t
ubuh, yang menentukan profil bioavailabilitas obat
Faktor-faktor yang berpengaruh pada aktivitas obat
Faktor endogen:
Faktor genetik Keadaan fisiologik dan patologik yang berkaitan dengan fungsi ber
bagai organ tubuh (sistem pernafasan, peredaran darah, endokrin, dan pencernaan)
Faktor eksogen
Faktor lingkungan, farmasetika
Faktor fisiologik
I. Perbedaan spesies, memberi perbedaan pada
a) Reaksi biotransformasi yang disebabkan oleh perbedaan sistem enzimatik dan je
nis reaksi transformasi „perubahan“ Perbedaan karakter air kemih (pH) yang berpengar
uh pada jalu ekskresi xenobiotika
Faktor fisiologik
II.
a.
Faktor Individu
Umur: Bayi baru lahir, anak-anak, dewasa, dan manula Jenis kelamin Morfotife (pe
rbedaan ukuran fisik dan volume kompartemen) menyebabkan perbedaan distribusi da
n akumulasi obat Kelainan genetik Kehamilan Keadaan Gizi Ritme Biologik
b. c.
b)
d. e. f. g.
Faktor Patologik
Perbedaan disebabkan oleh fungsi organ yang tergangu I.
Faktor Patologik
II.
Faktor penghambat dan peningkat efek obat
a.
Faktor penghambat dan penurunan efek obat
a.
b.
b.
c.
Gangguan dalam penyerapan di saluran cerna karena adanya perubahan transit, peng
eluaran getah lambung, dan keadaan mukosa usus Penurunan absorpsi parenteral aki
bat penurunan laju aliran darah (perifer dan sentral) Peningkatan eliminasi zat
aktif melalui ginjal karena: alkalosis atau asidosis
c. d. e.
Peningkatan penyerapan karena terjadi kerusakan membran pada tempat kontak Kelai
nan penyakit yang dapat meningkatkan penyerapan obat melalui sawar darah otak „pad
a meningitis terjadi peningkatan kadar zat aktif di cairan sefalo-rakhidien“ Insuf
isiensi Hati Insufisiensi Ginjal Gangguan pada sistem endokrin berakibat pada pe
nekanan laju reaksi biotransformasi
Faktor Lingkungan
1.
2.
3. 4. 5.
Makanan dan diit Kekurangan nutrisi dan vitamin akan menghambat fungsi tubuh dan
metabolisme Toksikomania • Kencaduan alkohol, alkohol berpengahur pada kliren oba
t di ginjal dan induksi enzim alkohol dehidrogenase • Perokok, „kabon oksida perpeng
aruh pada CYP 450 dan akan menurunkan hidroksilasi dari anilin hidrokabon polisi
klik yang bersifat induktor Cemaran Udara dan air Faktor meterologi Stress dan k
elelahan Berpengaruh pada metabolisme xenobiotika

PARAMETER YANG MEMPENGARUHI LANGSUNG PENYERAPAN OBAT
Obat = Zat Aktif + Pembawa
Dispersi padatan zat aktif
Dispersi molekular zat aktif
Darah
pelepasan (liberasi)
pelarutan (disolusi)
penyerapan (absorpsi)
I M. A. GELGEL WIRASUTA
Laju penyerapan zat aktif ke dalam sistem sistemik adalah resultan laju dari sed
eretan proses: - liberasi, - disolusi, dan - absorpsi Sesuai dengan teori kineti
k keseluruhan laju ditentukan oleh laju yang paling lambat dari rangkaian proses
ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA
Laju penyerapan zat aktif akan tergantung pada
1. Laju pelarutan zat aktif dalam cairan biologik di sekitar membran 2. Karakter
fisiko-kimia yang dapat mempengaruhi proses penyerapan 3. Perbedaan sifat fisik
o-kimia tersebut menyebabkan perbedaan keterserapan zat aktif. (terdapat zat akt
if yang mudah atau susah diserap)
Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zat aktif dalam cairan biologi
Hukum Noyes dan Withney
dC = K A (C s − C) dt
dC/dt = laju pelarutan A = Luas kontak permukaan senyawa yang tak terlarut Cs =
Konsentrasi zat aktif dalam pelarut disekitar zat aktif C = jumlah zat aktif yan
g terlarut dalam waktu t dalam pelarut yang tersedia K = tetapan laju pelarutan
Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zat aktif dalam cairan biologi
Persamaan Nerst dan Bruner, menyatakanpelarutan terjadi dengan perantaran suatu
lapisan difusi
dC = K A (C s − C) dt
dW D A (C s − C ) = dt h
dW D A (C s − C ) = dt h
dW/dt =Laju pelarutan W = Berat zat aktif yang terlarut D Koefisien difusi zat a
ktif yang terlarut dalam pelarut (nilai tergantung pada suhu dan pengadukan) C =
Jumlah zat aktif terlarut dalam waktu t dan dalam volum total pelarut Cs = Kons
entrasi jenuh zat aktif (membatasi kelarutan dalm cairan disekitar partikel deng
an tebal h Ht = teballapisan pelarut
Persamaan ini menunjukkan:
Zat aktif segera terlarut didalam lapisan pelarut yang sangat tipis di sekitar z
at aktif hingga diperoleh suatu larutan jenuh Pada saat zat tidak dapat terlarut
hingga bagian terlarut meninggalkan lapisan jenuh berdifusi ke lapisan tak jenu
h Ketidakjenuhan akan terjadi bila terjadi peyerapan ke dalam sistem sistemik
Faktor faktor yang berpengaruh pada laju pelarutan zat aktif
1. Ukuran partikel 2. Kelarutan zat aktif
a. b. c.
1. Ukuran partikel
Baik persamaan Noyes dan Withney aupun Nerst dan Bruner menyatakan laju kelaruta
n berbanding langsung dengan luas permukaan efektif dari zat aktif yang kontak P
enurunan ukuran partikel zat aktif akan meningkatkan luas permukaan kontak zat a
ktif dan pelarut
Perubahan sifat kimia (pembentukan garam, ester) Perubahan keadaan fisik (bentuk
kristal atau amorf, polimorfisa,solvat dan hidrat) Formulasi dan teknologi (pem
bentukan eutetik dan larutan padat, pembentukan kompleks, bahan yang dapat mengu
bah ketetapan dielektrik cairan, bahan pelarut miselar, penyalutan dengan senyaw
a hidrofil)
1.Ukuran partikel
log
2V γ S = S o 2,303 RTr
Penurunan ukuran partikel dapat meninkatkan laju absorpsi bila penecilan ukura
n tersebut berpenaruhi proses pelarutan. Penuranan ukuran partikel berperan t
idak hanya pada laju penyerapan tetapi jua pada kecilnya derajat kelarutan suat
u senyawa
1.Ukuran partikel
Pertimbanan dalam menurunkan ukuran partikel Kesulitan dalam pembasahan atau te
rjadi realomerasi partikel akibat efek penumpukan
eneri yan terjadi selama penadukan mekanik yan kuat, akibatnya laju pelaruta
n diperlambat
S So γ V R T r
= Kelarutan partikel yan dimikronisasi = Kelarutan partikel yan tidak dimikron
isasi = Teanan permukaan = Volume molar = tetapan as = suhu mutlak = jari-jar
i partikel
Penunaan ukuran partikel lebih besar untuk menhambat laju absorpsi Bila ukura
n partikel tidak berpenaruh pada jalu absorpsi Peninkatan luar permukaan spesi
fik dapat meninkatkan keraktifan obat
2.Penaruh Kelarutan Zat Aktif
dC = K A (C s − C) dt
2.a.1. Pengaruh pembentukan garam
Pembentukan garam bertujuan untuk merubah senyawa asam dan basa yang sukar larut
dalam air menjadi bentuk garamnya sehingga diperoleh peningkatan jalu kelarutan
dW D A (C s − C ) = dt h
Berbanding lurus dengan A dan (Cs C) Terdapat beberapa cara untuk mempengaruhi k
elarutan:
a. b. c.
Kimia: perubahan kimia dengan pembentukan garam, ester, kompleks dll, Fisik: per
ubahan bentuk kristal zat aktif, solven dan hidrat Farmasetik: pebambahan eksipi
en (bahan penglarut, pembentukan kompleks dll)
2.a.2. Pengaruh pembentukan ester Pembentukan ester dimaksudkan untuk
Menghindari penguraian zat aktif di lambung „eritromisin atau linkomisin“ Menghambat
atau meperpanjang aksi berbagai zat aktif Menutupi rasa tidak enak „ester palmita
t dari kloramfenikol“
2.b.Faktor Fisik
Bentuk kristal dan amorf
Bentuk kristal umumnya lebih sukar larut daripada bentuk amorfnya
Polimorfisa
Bentuk metastabil paling mudah larut, tetapi bentuk ini secara lambat laun akan
berubah menuju bentuk yang stabil Contoh „Andreson: kloramfenikol → bentuk pilomorf
A, B, C dan amorf → hanya bentuk B dan amorf yang larut air, Polimort B“metastabil“ me
mberi bioavailabilitas 10 kali lebih besar dari bentuk amorfnya
2.b.Faktor Fisik
Solvat dan Hidrat
Selama kristalisasi, molekul air dan molekul pelarut dapat berikatan kuat dengan
zat aktifnya menghasilkan solvat, bila pelarut air terbentuk hidrat Umumnya sen
yawa anhidratnya menunjukkan laju pelarutan yang lebih tinggi dibantingkan bentu
k hidratnya Hidrat atau solvat dapat terbentuk pada pembuatan atau penyimpanan o
bat
2.c. Faktor Formulasi dan teknologi
i. Pembentukan Eutetik atau larutan padat
Campuran padatan dua senyawa yang masing masing umumnya mempunyai suhu lebur dib
awah suhu lebur masing masing senyawa penyusun Larutan padat merupakan campuran
padatan yang terdiri dari suatu matriks padat yang sangat larut dalam air dan ti
dak aktif secara farmakologi dan campuran zat aktif yang sukar larut
2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutan padat Campuran ini dibuat dengan cara me
leburkan ke dua campuran tersebut → mencampurnya hingga dingin dan memadat → diserbu
kkan Pada keadaan ini zat aktif berada dalam dispersi molekular padat Bila campu
ran ini dilarutkan maka akan segera melepaskan zat aktif dengan demikian dapat m
eningkatkan kelarutan
2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutan padat
Contoh campuran eutetik dan larutan padat
Manitol Urea (dengan kloramfenikol), atau (dengan sulfatiasol) Asam suksinat (de
ngan griseofulvin) Polivinilpirolidon (dengan griseofulvin atau dengan reserpin)
Asam askorbat (dengan sulfatiasol) Asam deoksikholin
2.c.2. Pembentukan Kompleks
Merupakan kombinasi antara dua atau lebih ion atau molekul obat yang tidak terik
at secara kovalen atau ionik, tetapi terikat dengan ikatan:
Intermolekular Ikatan hidrogen, Van der walls dll
2.c.2. Pembentukan Kompleks
Zat Aktif + Bahan kompleks kompleks
[kompleks] Ks = [zat aktif ][bahan kompleks]
Sehingga terjadi perubahan:
Kelarutan, ukuran molekular, keterdistribusian dan koefisien partisi antara miny
ak air
Pembentukan kompleks dapat meningkatkan kelarutan Tetapi kompleks tidak dapat me
lintasi membran, namun karena ikatan dalam kompleks merupakan ikatan reversible,
sehingga kopleks dapat kembali terputus dan terserap oleh membran
2.c.2. Pembentukan Kompleks
Contoh pembentukan kompleks
Penyerapan logam Fe disaluran cerna dapat ditingkatkan dengan pembentukan komple
ks asam sitrat dan asam etilendiamina tetrasetat Pembentukan clathrates atau „seny
awa dalam sangkar“ yang menjebak senyawa lain dalam ruang strukturnya
Asam galat, tiourea, amilosa, dan zeloit
2.c.3. Bahan yang dapat mengubah tetapan dielektrik cairan Penambahan senyawa te
rtentu seperti gliserin, polioksi etilenglikol, propilenglikol, dll → dapat mengub
ah tetapan dielektrik cairan fisiologik sehingga memudahkan kelarutan
2.c.3. Bahan penglarut miselar
Surfaktan merupakan suatu molekul yang mempunyai rantai lipofil dan bagian hidro
fil Surfaktan dapat meningkatkan atau menurunkan penyerapan zat aktif
Misel tidak dapat melintasi membran karena susunan steriknya sehingga misel tsb
tidak dapat menembus poripori membran Namun misel dapat menembus membran secara
difusi pasif, karena karakter polar feriper
Kinetika pengerapan misel menurut GIBALDI
Zat Aktif terlarut dalam misel M
Zat Aktif
Zat Aktif bebas dalam cairan saluran cerna (U)
Zat Aktif dalam darah
Keterserapan dan Karakter fisiko kimia
a) Proses penyerapan khusus, seperti penserapan aktif, pinositosis tidak banyak
terjadi pada absorpsi molekul obat b) Transpor pasif
Sebagian besar zat aktif diserap secara difusi pasif mengikuti hukum fick
dQ DKA (∆C ) = dt h
∆C = perbedaan konsentrasi
A = luas permukaan membran yg kontak dengan pelarut K = koefisien distribusi (pa
rtisi) xenobiotika D = koefisien difusinya h = tebal membran
Berdasarkan hukum Fick maka penyerapan:
Berbanding langsung dengan tebal membran, dalam hal ini tebal membran tidak dapa
t diubah Bendanding lurus dengan luas permukaan mukusa yang kontak dengan cairan
yang mengandung zat aktif Berbanding langsung dengan perbedaan konsentrasi di k
edua sisi membran Berbanding lurus dengan K koefisien partisi zat aktif ke dalam
membran biologik dan cairan membran biologik yang mengandung zat aktif terlarut
dan kontak dengan mukosa penyerap Laju perlintasan membran berbanding dengan ko
efisien difusi D senyawa melintasi membran
Fase Toksokinetik: Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel. ; difusi p
asif
Model Koefisien Partisi
K=
Pengaruh konstanta disosiasi (pKa)
[dalam fase lemak ] [dalam fase berair ]
Henderson Hasselbalch: asam (HA)
rasio
Basa
=
[HA ] =
[A ]

10
( pKa
− pH
)
Untuk mencari pendekatan harga K yang tepat dengan sistem biologi telah dilakuka
n berbagai penelitian diperoleh, bahwa harga koefesien partisi zat aktif dalam s
istem noktanol/air pH 7 yang paling tepat dengan sistem biologi
rasio =
[BH ] = 10
+
[B ]
( pKa − pH )
warfarin (pKa = 4.8) pada pH cairan biologis = pKa, → 50% warfarin akan berada dal
am bentuk ionnya. Jika pH lingkungan meningkat → 5,8, maka hanya sekitar 10% dari
warfarin yang berada dalam bentun non ionnya
Transfor secara penyaringan
Ukuran partikel dan bentuk molekul
Ukuran diameter pori 4 – 10 Å
Faktor sediaan yang berperan pada keterserapan zat aktif
Tahap liberasi Interaksi dengan bahan tambahan Stabilitas zat aktif dalam cairan
biologik
Muatan dielektrik
Diantara kedua kutub membran terdapat perbedaan potensial, sehingga sejumlah mol
ekul yang terionkan dapat ditolak atau sebaliknya ditarik melintasi membran deng
an gradien listrik
TUGAS
Jelaskan mekanisme bahan pengubah tetapan dielektrik solven dalam meningkatkan k
elarutan zat aktif
TEORI DASAR
PELARUTAN SEDIAAN PADAT
I M.A. Gelgel Wirasuta
• SEDIAAN PADAT TERDIRI DARI
– TABLET – BUTIRAN KAPSUL – SEDIAAN SUPOSITORIA
• DALAM MENGERTI PROSES PELARUTAN HARUS TERJADI PROSES TRANSFER ZAT AKTIF BAIK DAR
I PADATAN KE CAIRAN ATAU DARI CAIRAN KE LAPISAN CAIRAN LAIN • BAHAN TERLARUT=LINAR
UT = SOLUT • SOLVEN = PELARUT
PROSES PELARUTAN
1. PERUBAHAN PADAT – CAIR
a. b. c. d. PEMBASAHAN PARTIKEL TAHAP PENEMBUSAN TAHAP PELARUTAN PERGANTIAN LAPI
SAN CAIR DISEKITAR ZAT PADATAN
1.a. PEMBASAHAN
• Pembasahan tergantung pada tegangan permukaan cairan • Sudut kontak yang terbentuk
antara padatan dan cairan tergantung pada:
– Gaya tarik relatif antara padatan dan cairan dan diantara molekul molekul cairan
tersebut
1.b. Tahap Penembusan
• Penembusan cairan ke dalam pori pori padatan mengikuti hukum washburn
1.c. Tahap pelarutan
• Pelarutan dimulai dengan bagian terluar zat aktif akan masuk ke dalam pelarut
– Penghambatan terjadi bila bagian berpori secara perlahan mengering → membentuk sua
tu rintangan yang memperlambat laju pelarutan zat aktif yang berada pada bagian
pori lebih dalam – Dinding pori dapat bertingak sebagai mekanisme penghambatan pel
arutan: Osmose pelarut yang diikuti oleh dialisis zat aktif (mikrokapsul) akan m
engatur pemindahan pelarut ke bagian paling dalam
2γ cos φ p= r
padatan/cairan • r = jari-jari pori
γ = teanan permukaan φ = sudut sinun
• Penembusan cairan lebih cepat terjadi bila teanan permukaan kecil dan jari-jar
i pori besar
1
1.c. Tahap pelarutan
• Laju linarut memasuki larutan dapat dinyatakan denan menunakan bilanan SCHMI
DT (Sc)
kekentalan Sc = bobot jenis x koe isien di usi
– Sc : rendah → kesetimbanan di usi seera tercapai – Sc : tini → koe isien di usi re
ndah dan kekentalan tini, sehina diperemajaan permukaan cairan di permukaan
padatan dpt meninkatkan laju kelarutan
1.d. Penantian lapisan cairan disekitar padatan
• Teori ilm
– Kesetimbanan linarut dan pelarut sesuai denan hukum Fick
• Di usi merupakan mekanisme utama dalam proses pelarutan dan aliran yan terjadi
di atas permukaan padatan berbentuk laminar
• Teori perubahan permukaan yan tidak tetap
– Perpindahan linarut ke dalam pelarut dapat dinyatakan denan perubahan luas perm
ukaan „S“, dan perbedaan konsentrasi „Cs-C“, di usi dan jari-jari partikel
• Teori ini menyatakan bahwa teori ilm tidak dapat diterapkan pada aliran tubulen
.
• Oleh sebab itu USP dalam menuji kelarutan menunakan metode keranjan berputar
yan menhasilkan perputaran laminar danturbulen, terantun pada laju perputar
an dan masa jenis tablet yan dianalisis
2.
KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN
2.
KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN
– Pada penerapan teori ilm pada trans er zat akti  antar padatan dan pelarut, diu
sahakan aar diperoleh suatu larutan yan homoen
• Mencerminkan kinetik pelepasan zat akti  dari sediaan padat
a. PRUBAHAN LINARUT DAN PELARUT b. PERUBAHAN SECARA KONVEKSI DAN DIFUSI c. PELAR
UTAN PADA PERMUKAAN d. PENGATURAN PELARUTAN
• Perubahan linarut-pelarut
• Perubahan secara konveksi dan di usi: bilanan PECLET
– Teori enomena ini menatur trans er bahan antara padatan dan massa larutan, tra
ns er dijamin dn penadukan.
KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN • Pelarutan pada permukaan
– Interaksi antara cairan dan kandunannya
• Gerakan terantun dn penadukan. • Bilanan REYNOLDS menyatakan eneri yan berh
ubunan denan kekentalan • Nilai bilanan ini berantun pada si at aliran yan l
aminar dan turbulen
2.
2.
KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN
• Penjenuhan permukaan berpori oleh pelarut
– Metode ini berhubunan denan metode ETIENNE yan berkaitan denan penyarian ata
u penadukan suspensi dan ditetapkan pada padatan dari alam
• Penaturan pelarutan
– Pada pelarutan zat akti  yan berada di dalam media porous, spt tablet, terjadi
persainan antara kinetik isik dan kimia pada batas permukaan antara linarut da
n pelarut
• Jika sed sanat larut, maka penaturan di usi menendalikan pelepasan zat akti  •
Jika sed sanat sukar larut, maka sebaliknya penaturan kimia yan akan menenda
likan pelepasan zat akti 
– Interaksi antara cairan dan partikel penerinan
• Pada kontak antara pelarut dan sediaan uji, keadaannya perlu diatur aar aliran
pelarutan bersi at laminar, sehina sediaan berada dalam hidrodinamik seperti d
alam saluran cerna.
2
1.3. KINETIKA PELARUTAN
• PENGENDALIAN PELEPASAN
– KINETIKA PELEPASAN TERGANTUNG PADA SIFAT FORMULASI SEDIAAN, MISAL PADA TABLET PE
NGEMPAAN TUNGGAL → PELEPASAN ZAT AKTIF MENURUT SATU (1) KINETIK BERKURANGNYA ZAT A
KTIF DALAM SEDIAAN PADAT DAPAT DINYATAKAN SEBAGAI FUNGSI WAKTU MENURUT ORDE KINE
TIKA PELAPASANNYA (NOL; SATU, DLL)
PENERAPAN
• Mekanisme pertukaran antara padatan dan cairan serta penulanannya pada laju pe
lepasan zat akti , serta pernyataan matematik dari enomena yan terukur merupak
an dasar yan diperlukan pada penembanan metode dan peralatan armasetis untuk
merancan ormula atau penawasan mutu sediaan


PERNYATAAN MATEMATIK KINETIK PELARUTAN
• • •
PERNYATAAN GRAFIK PERNYATAAN STATISTIK KORELASI
PENERAPAN
• Adalah pentin untuk memahami keadaan hidrodinamika yan terkait denan peristiw
a pertukaran yan terjadi antara sediaan dan pelarut.
3
Pendahuluan ASPEK TEORI PELINTASAN MEMBRAN
I M. A. GELGEL WIRASUTA
Membran Biolois Sintesis
Membran dapat berupa ase padat, setenah padat / cair, denan ukuran tertentu,
tidak tercampur denan linkunan sekitarnya dan umumnya dipisahkan oleh ase ca
ir
Bio armasetik Sebaai model dalam mempelajari: 1. pendekatan membran bioloik pa
da studi penyerapan 2. kompleks atau interaksi antara zat akti  dan bahan tambah
an, 3. proses pelepasan dan pelarutan
Membran Sintetik
1. Membran polimer berpori (membran heteroen) 2. Membran polimer tak berpori (m
embran homoen) 3. Membran lipida tak berpori
1. Membran Polimer berpori
Disebut jua:
Membran dialisis Membran semipermeabel
Hanya molekul denan ukuran sama denan / lebih kecil denan pori membran dapat
melintas dan tanpa melarut denan senyawa penyusun membran Laju transpor terant
un pada:
Ukuran pori Si at molekul Komposisi dan kekentalan larutan di kedua sisi membran
1. Membran Polimer berpori
Dalam uji pelepasan zat akti  dari sediaan semi solid → membran ini dapat berperan
sebaai sawar pemisah sediaan denan cairan sekitarnya
Dlm uji diperlukan untuk menatasi kesulitan yan disebabkan oleh perubahan yan
cepat dari luas permukaan sediaan yan kontak denan larutan uji
1. Membran Polimer berpori
Hal-hal yan perlu diperhatikan dalam studi enomena perlintasan una menhindar
i kesalahan dalam penambilan kesimpulan:
Penyerapan di membran atau pembentukan kompleks Si at pembaian membran Peruraia
n dan kerusakan zat akti  di dalam pori membran Konsentrasi di sekitar reseptor „k
eadaan hilan“
Contoh membran polimer berpori lihat buku hal 215 dan Uji pelepasan invitro hal
216
1
2. Membran polimer tak berpori
Transpor terjadi karena kelarutan dan di usi molekul pada permukaan membran dan
adanya peresapan Kelebihan membran ini adalah
Impermeabel terhadapion-ion tertentu dari larutan dapar yan diunakan dalam uj
i (membran SILASTIC ) Impermeabel terhadap molekul-molekul kecil (air dan moleku
l ion) tetapi meloloskan molekul non-ionik dan ionik ber-BM tini (membran NILO
N)
3. Membran Lipid Tak Berpori
Terdiri dari support mekanik inert ber unsi sebaai penyana ineritas membran
dan kandunan ase lipida dan pos olipidanya Diunakan untuk meniru si at membr
an biolois sehina memunkinkan terjadinya transpor pasi  melintasi membran ka
rena keterlarutan bahan obat dalam bahan penyusun dindin sel
Contoh membran ini lihat buku hal 219
ASPEK TEORI TRANSPOR TRANSMEMBRAN
Bahasan dibatasi hanya pada aspek umum proses transpor transmembran-biolois dan
aktor yan berpenaruh terhadap laju transpor-transmembran tersebut
Penerapan hukum FICK pada membran Faktor yan berpenaruh dalam di usi pasi 
Faktor di luar membran Faktor di dalam membran Faktor di luar dan di dalam membr
an
Penerapan Hkm FICK pada membran
Tahapan transpor transmembran-sintetik:
Proses di usi zat akti  menuju permukaan yan kontak denan membran Proses pena
nkutan
Penstabilan radien konsentrasi molekul yan melintasi membran → sehina di usi b
erlansun secara homoen dan tetap Di usi konstan → perbedaan konsentrasi tidak b
erubah sebaai unsi waktu (hipotesa: interaksi zat akti -pelarut dan pelarut-p
elarut tidak berpenaruh pada aliran zat akti )
Di usi Hkm FICK I : J = dQ = D ' A(Cd − Cr )
dt
h
HKM FICK I
J= dQ D ' A(Cd − Cr ) = dt h
Bila Cd & Cr berubah menurut fungsi waktu dan volume larutan (V) disetiap sisi m
embran
Log (Cd − Cr ) = − D ' AK t + tetapan 2,3.V .h
J = fluks atau jumlah Q linarut yang melintasi membran setiap satuan waktu t A =
luas permukaan efektif membran Cd & Cr = konsentrasi pada permukaan, berturutan
dalam kompartemen awam „Cd“ dan dalam reseptor (konsentrasi rendah „r“) h = tebal membr
an D‘ = tetapan dialisa atau koefisien permeabilitas
K = kefiesien partisi membran air Dengan merajah data percobaan koefisien ( D‘AK/2
,3Vh) dapat dihitung, → tetapan ini secara keseluruhan menggambarkan sifat membran
dan zat aktif
Hkm FICK hanya berlaku pada larutan yang sangat encer dan tanpa adanya interaksi
zat aktif pelarut
Pada membran berpori: D‘ = fungsi koefisien difusi linarut dalam air, kerumitan „tur
tuositas“, dan luas permukaan pori. Pada sebagian besar membran biologis, biofarma
setis, D‘ tergantung pada konsentrasi zat aktif.
2
Faktor faktor yang mempengaruhi Difusi Pasif
Bahasan dibatasi pada senyawa yang tidak terionkan, tanpa pembicaraan gradien el
ektrokimia, osmotik dan termik yang berpengaruh pada proses trasnpor
Faktor faktor yang mempengaruhi Difusi Pasif
Faktor di dalam membran (berhubungan langsung dengan karakteristik membran)
Porositas: kemudahan transpor ditentukan oleh:
Ukuran pori membran dan molekul yang melintas Komposisi dan kekentalan pelarut
Faktor di luar membran:
Konsentrasi:
∆ C merupakan daya dorong dlm difusi pasif Bila ∆ C = 0 → dC/dt = 0, maka selama perco
baan konsentrasi dalam reseptor mendekati nol. Keadaan pengenceran tak terbatas
menyebabkan proses perubahan mengikuti orde ke nol, hal ini tercapai apabila tel
ah tercapai keadaan setimbang
Kekentalan:
Peningkatan konsentrasi akan meningkatkan kekentalan pelarut →menghambat difusi
Suhu
Kerumitan „turtuositas“: menyatkan ketidak teraturan dari ukuran pori, panjang dan b
entuk kanal pori yang menyebabkan panjang pori tidak sesuai dengan tebal membran
Kenaikan suhu menyebabkan kenaikan koefisien difusi
D = Do.e
− Ea RT
Faktor faktor yang mempengaruhi Difusi Pasif
Faktor di luar dan di dalam membran:
Kesalingtergantungan antara membran dan larutan di luar membran terutama pada ke
larutan relatif zat aktif dan waktu laten
Koefisien antara membran dan fase luar
– K= Cm/Ca → sering dinyatakan dalam koefisien permeabilitas – Cm & Ca: konsentrasi za
t aktif dalam membran dan air
Waktu laten
– Adalah waktu (periode waktu) yang diperlukan zat aktif yang pertamakali mencapai
reseptor (menembus membran). – Mencerminkan penahanan zat aktif dalam membran –
3
Buku
BIOFARMASETIK
1.
2.
SEDIAAN PER – ORAL
pertemuan pertama3.
Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth editio
n, Mc.Graw Hill, Singapore, Chapter 13 14, 2005 AIACHE, J.M.et all: Soeratri, W
idji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya
, 1982 Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press, Ja
karta, Bab 3, 1989.
Grafik:
konsentrasi plasma setelah pemberian obat dengan dosis sama dengan 3 rute berbed
a
Shargel edisi 5 ha 445
JENIS SEDIAAN
SOLID Tablet Bukal Sub Lingual Tablet Tablet salut Tablet lepas lambat Serbuk LI
QUID Larutan Suspensi Emulsi
l
Perbandingan dosis dan kinetika tablet nitrogliserin dalam berbagai sediaan
(Ansel, Howard C;Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press,jakarta, ha
l 92)
Kurva kadar nitrogliserin dalam plasma menurut berbagai bentuk sedian
(Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press, Jakarta,
1989
Bentuk sediaan
Dosis lazim (mg)
Onset kerja (menit) 2 5 2 5 20 45
Sublingual 0,3 – 0,8 Bukal Oral 1 3 6,5 – 19,5
Kerja puncak (menit) 4 8 4 10 45 120
Durasi
(menit atau jam)
10 30 menit 30 – 300 menit 2 – 6 jam
1
Biofarmasetik
Bukal Sub Lingual Tablet Tablet Salut Serbuk Larutan Suspensi Emulsi Tablet lepa
s lambat
Diskusi tentang:
Bagaimana perjalanan obat didalam tubuh? Faktor faktor yang mempengaruhi? Bagaim
ana proses pelepasan bahan aktif? Evaluasi yang dilakukan untuk sediaan peroral?
ANATOMI FISIOLOGI
ANATOMI FISIOLOGI
A. MULUT
ANATOMI BAGIAN BAGIAN MULUT HISTO PATOFISIOLOGI a. Mukosa Lidah Permukaan ba
gian dalam mulut Mukosa tipis, banyak penyerapan Vaskularisasi bagus: … terdapat v
ena dari daerah mulut yang mengalir ke jantung, selanjutnya ke oragn lain, dan k
emudian ke hati b. Air Liur (pH, enzim ptialin)
Sediaan yang mengalami absorbsi di mulut
Sub lingual Sediaan diletakkan dibawah lidah contoh:nitrogliserin, ISDN, Isoprot
erenol Bukal Sediaan disisipkan dipipi contoh: progesteron, ISDN
2
PELEPASAN ZAT AKTIF : Sub lingual /bukal
Sub lingual / bukal
Lintasan penyerapan saluran cerna

Bahan aktif akan lepas dari tablet bersaman dengan melarutnya tablet didalam mul
ut

Dengan permukaan mukosa yang tipis dan vaskularisasi dalam mulut, maka akan memu
dahkan penyerapan bahan aktif (:jantung →organ target →hati)
PERTANYAAN
Apakah untuk sediaan bukal / sub lingual akan mengalami efek lintas pertama hepa
tik?
LAMBUNG
Anatomi Isi pH Volume Gerakan lambung – waktu transit – waktu pengosongan lambung Te
gangan permukaan
Gambar Motor Activity responsible for gastric emptying
Gambar gastrointestinal Motility
Shargel, edisi 5 , hal 390 Shargel, edisi 5 , hal 389
3
FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA WAKTU PENGOSONGAN LAMBUNG Volume Makanan Tekanan Os
motik (hipertonik?) Besar partikel pada cairan lambung pH (acids/ alkali) Micell
aneous
FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA WAKTU PENGOSONGAN LAMBUNG Micellaneous Posisi tid
ur (kiri / kanan) Viskositas (kental / encer) Emosi (depresi atau aggressive
/stress emotional state) Penyakit diabetes, pylorus ulcer, hypotyroid (↓) hyper
tyroid (↑) Gastric surgery
ANATOMI FISIOLOGI
C. USUS HALUS
Anatomi Duodenum Jejenum Ileum Isi Getah pankreas Getah Empedu Sekre
si bikarbonat
C. USUS HALUS
pH Duodenum : bulbe :4 5 bagian menurun: 5 6 Jejenum : 6 7 Ileum :7 8 Te
gangan permukaan
USUS BESAR
Konsistensi masa : viscous Absorbsi terbatas Ada beberapa obat yang mengalami ab
sorbsi disini: Theopylin, Metoprolol Well candidate for an oral sustained releas
ed dosage form
4
Efek keberadaan makanan pada penyerapan obat di saluran cerna
Reduced
Amoxixillin ** Aspirin **
Pada beberapa obat perlu diminum dengan segelas penuh air minum
Mengapa Demikian ?
Delayed
Acetaminophen Cephalexin
Increased *
Griseofulvin Metoprolol

Mengapa demikian ???????
Shargel, edisi 5, hal 393
FAKTOR YANG BERPERAN PADA PENYERAPAN
A. B. C.
A. FAKTOR FISIOLOGIK
Permukaan penyerap Umur Sifat membran biologik Laju Pelewatan dan waktu tinggal
di lambung pH Tegangan permukaan Kekentalan Isi Saluran cerna yang dapat menguba
h aksi zat aktif
FAKTOR FISOLOGIK FAKTOR PATOLOGI CARA PEMBERIAN
B. PATOLOGI
Gangguan Fungsi Penggetahan pemarah /depresi sakit: tukak lambung Gangguan t
ransit penyempitan pylorus depresi Gangguan penyerapan
C. CARA PEMBERIAN
Dengan atau tanpa cairan Keadaan Puasa / Saat Makan
5
PROSES TERLEPASNYA ZAT AKTIF DARI SEDIAAN
SEDIAAN(: Zat aktif dalam sediaan)
penghancuran
PELEPASAN ZAT AKTIF
↓ pelepasan ↓ ↓
:TABLET, SERBUK
Biofarmasi, Edisi 2, Hal 271
ZAT AKTIF DALAM PARTIKEL
pelarutan
ZAT AKTIF TERLAR
Penyerapan
ZAT AKTIF TERSERAP
Rate Limiting Step in Drug Absorption
Bentuk Sediaan, Karakteristik Bahan Tambahan Sifat Fisika Kimia Bahan obat Rute
Pemberian Menentukan proses Disintegrasi, Disolusi, Absorbsi Biovailaibitas obat
Shargel, edisi 5, Hal 413
Minggu depan
Faktor formulasi (termasuk bahan tambahan) yang berpengaruh pada distegrasi, pel
arutan, absorbsi, dll Sediaan lepas terkendali Evaluasi sediaan oral
tugas
SEDIAAN LEPAS TERKENDALI Apakah itu? Contohnya? Sebutkan berbagai macam jeni
s Sediaan Lepas terkendali, berdasarkan kerjanya? Tujuan dan kelebihan dari se
diaan ini? Bagaimana proses Disintegrasi DisolusiAbsorbsi secara umum? Apaka
h yang menjadi Rate Limiting Stepnya? Bagaimana Bentuk kurva kadar obat dalam
plasma? DIKUMPULKAN : SENIN, 12 MARET 2007
6
BROADEN YOUR VISION……. How do pharmacists work?
BIOFARMASETIK
SEDIAAN PER – ORAL Pertemuan 2
Buku
1.
2.
3. 4.
5. 6.
Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth editio
n, Mc.Graw Hill, Singapore, Chapter 13 14, 2005 AIACHE, J.M.et all: Soeratri, W
idji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya
, 1982 Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press, Ja
karta, Bab 3, 1989. Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dosage Form and Drug
Delivery System, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins (A Wolters Kluwer C
ompany), MarylandUSA, chapter 8,1999 Ganiswara, Sulistia G., Farmakologi dan ter
api, edisi 4, Bagian Farmakologi FKUI,1995 Lachman Leon, et all, Teori dan Prakt
ek Farmasi Industri, edisi 3, UI Press, Bab 14, 1994.
Pertimbangan Biofarmasi dalam Merancang Produk Obat
Dalam hal ini Biofarmasi diperlukan untuk mempelajari efek secara invitro dari s
ifat fisika kimia obat dan produk obat dalam perjalanan obat tersebut dalam tubu
h pada kondisi normal atau dalam keadaan sakit. Tujuan: Untuk membuat suatu prod
uk obat sehingga bisa memberikan suatu efek terapetik yang optimal.
Mempelajari Biofarmasi untuk menghasilkan suatu rancangan yang rasional untuk su
atu produk obat tergantung;
BAHAN TAMBAHAN, a.l:
Bahan pelincir (Lubricant) Umumnya bersifat: hidrofob (talk, Mg Stearat) Disin
tegrant contoh: Avicel Bahan pengencer (diluent) Cair / padat Hidrofil (la
ktosa) / hidrofob (selulosa)
Sifat fisika kimia bahan obat Rute pemberian Anatomi –Fisologi dari organ yang ber
hubungan dengan rute pemberian Efek farmakodinamik yang diinginkan (immediate at
au prolonged activity) Sifak toksikologik dari obat Keamanan bahan tambahan Efek
dari bahan tambahan pada drug delivery
7
Shargel, edisi 5, Hal 413
Pengaruh bahan tambahan terhadap Ka, t max, dan AUC
Bahan Contoh Tambahan Lubricant Talk
Disintegrant Avicel
Ka
t max
AUC
↓ ↑ ↑ ↓
↑ ↓ ↓ ↑
↓/ ↑/↑/↓/
Ka, t max, AUC ?
Diluent hidrofil Diluent hidrofob
Laktosa
Selulosa
SEDIAAN ORAL LEPAS TERKENDALI
Biofarmasetik 2 hal 337 Keuntungan Mengurangi frekuensi pemberian obat Mengu
rangi E.S obat Meningkatkan kepatuhan pasien Kerugian Perubahan segera dalam
hal kebutuhan selama terapi tidak bisa segera dilakukan
SEDIAAN ORAL LEPAS TERKENDALI
Delayed release enteric coated contoh : E Mycin (erythromycin) delayed
release enteric coated tablet Extended release Repeat Action
obat
Extended Release
Tidak semua obat cocok
Karakter obat yang cocok untuk extended release
Kecepatan Absorpsi/ekskresi tidak terlalu cepat atau terlalu lambat Dapat diabso
rbsi secara seragam di saluran cerna Dosis yang diperlukan relatif kecil Mempuny
ai index keamanan terapi yang bagus Tidak untuk obat yang memerlukan dosis spesi
fik per individu Digunakan untuk terapi penyakit kronis bukan akut
8
Extented release teknologi
Prinsip: ? Jenis teknologi, a.l.: Butir atau granul salut Mikroenkapsulasi Obat
dimasukkan di bahan plastik yang inert Resin penukar ion Pompo osmotik/Oros syst
em
Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System, 7t
h edition, Lippincott Williams & Wilkins (A Wolters Kluwer Company), MarylandUSA
, chapter 8, page: 233.1999
Contoh
Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System, 7t
h edition, Lippincott Williams & Wilkins (A Wolters Kluwer Company), MarylandUSA
, chapter 8, page: 236,1999
(PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM HAL 238)
Extended release Coated Particles Extended Release inert matrix Extended release
with microencapsulated Extended release Osmotic
Indocin SR capsul (indometacin) Procanbid (procainamid) K Dur tablet (KCl)
Coated pellet for sustained release Extended release with a core tablet of non e
rodible matrix Immediately dispersing drug microenkapsulated Controled release o
smotic system
Glukotrol XL (glipizide) tablet
PEMBERIAN LABEL : DO NOT CRUSH/JANGAN DIKUNYAH
RATE LIMITING STEP
PROFIL KADAR OBAT DI DALAM DARAH
Shargel, edisi 5, Hal 413
?
9
PROFIL KADAR OBAT REPEAT ACTION
EVALUASI, a.l:
Biofarmasetik 2 hal 372 391
Waktu hancur Uji Disolusi
STUDY KASUS 1
Mengapa sebagian obat akan diabsorbsi lebih baik dengan adanya makanan dan sebag
ian lain akan lebih baik dengan tidak adanya makanan?
STUDY KASUS 2
Sebagai seorang apoteker yang berkerja di apotek, untuk obat yang terganggu peny
erapannya dengan adanya makanan , maka apa saran anda pada pasien, supaya absorb
si lebih optimal?
STUDY KASUS 3
Apabila anda bekerja sebagai apoteker di Industri apa yang akan anda lakukan, pa
da obat yang tidak stabil terhadap asam lambung dan absorbsinya akan lebih baik
jika diberikannya tidak bersama makanan?
STUDY KASUS 4
Apakah semua obat per oral akan mengalami first pass effects?
10
STUDY KASUS 5
Study kasus 5
Faktor biologis apa yang paling mempengaruhi penundaan absorpsi dari obat?
(lihat slide no 27 – 30)
Efek adanya penyakit dengan absorbsi obat atau Efek penggunaan obat terhadap oba
t lain
Karena bisa menyebabkan perubahan, a.l: Aliran darah pada saluran cerna Motilita
s saluran cerna (parkinson / anticholinergic/ metoclopramide) Waktu pengosongan
lambung (HIV) pH lambung yang mempengaruhi kelarutan obat, ionisasi obat, Sekres
i empedu/enzym/asam lambung Flora normal usus
MENGAPA PERUBAHAN – PERUBAHAN TERSEBUT DIATAS BISA MENGAKIBATKAN PERUBAHAN ABSORBS
I OBAT?
Buat grup diskusi SMOGA SUKSES DI UTS!!!
11
SUPPOSITORIA & SEDIAAN REKTAL
Literatur:
1. 2.
3.
4.
Rasmaya
5.
Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth editio
n, Mc.Graw Hill, Singapore, hal:386 & 444 445, 2005 AIACHE, J.M.et all: Soeratri
, Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surab
aya, 1982 Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press,
Jakarta, hal114 117 & Bab 14, 1989. Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dos
age Form and Drug Delivery System, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins (A
Wolters Kluwer Company), Maryland, USA, p:279282,1999 Lachman Leon, et all, Teo
ri dan Praktek Farmasi Industri, edisi 3, UI Press, Bab 19, 1994.
Apa yang perlu diketahui?(2)
Apakah suppositoria itu? Keunggulan & Kerugian Tipe dan bentuk suppo Vaskularisa
si Rektum Mekanisme kerja Kinetika absorpsi zat aktif Faktor yang mempengaruhi a
bsorpsi zat aktif Evaluasi
Tipe dan bentuk Suppo dan sediaan rektal
Suppositoria rektum contoh : dulcolax, borraginol, Dumin,profenid Suppositoria v
agina contoh :Flagyl Enema contoh : Stesolid rektal Larutan contoh : Betadine va
ginal douches Dll (lihat di Anshel)
Rektum
Panjang : 15 – 20 cm Ketika dalam keadaan kosong, t.a. 2 3 ml cairan rektum Dalam
keadaan istirahat, rektum tidak ada motilitas Tidak vili/mikrovili pada mukosa T
api ada vaskularisasi yang bagus pH 7 8 Suhu normal 37°C
VAskularisasi Rektum
Vena haemorrhoidales superior Vena haemorrhoidales medialis dan Vena haemorrhoid
ales inferior
1
Vaskularisasi
AIACHE, J.M.et all: Soeratri, Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airla
ngga University Press, Surabaya, hal 410, 1982
Mekanisme kerja Suppositoria
Berefek Lokal contoh: pencahar, anti wasir, obat cacing Berefek Sistemik contoh
: analgesik, antipiretik
Karakteristik dosis
Dosis yang diperlukan untuk sediaan suppo bisa lebih besar /lebih kecil dibandin
gkan dengan sediaan oral . Umumnya satu setengah atau dua kali lebih besar diban
ding dengan sediaan oral Hal ini tergantung pada: Sifat fisika kimia obat Ke
mampuan obat dalam menembus barier agar dapat diabsorbsi Sifat dari pembawa /
basis suppo dan kemampuannya untuk melepaskan obat sehingga obat bisa tersedia d
i cairan rektum untuk dapat diabsorpsi
Kinetika Absorbsi zat aktif
AIACHE, J.M.et all: Soeratri,Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlan
gga University Press, Surabaya,hal 415, 1982
Faktor yang mempengaruhi absorbsi:
Faktor yang mempengaruhi absorpsi
Faktor fisiologis Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basis
nya
Faktor fisiologis
Kandungan kolon Jalur Sirkulasi pH
2
Faktor yang mempengaruhi absorbsi:
Faktor yang mempengaruhi absorbsi:
Faktor fisiologis
Kandungan kolon Absorbsi lebih bagus pada keadaan rektum kosong Dibanding de
ngan keadaaan rektum yang digelembungkan oleh feses atau dalam keadaan lain sepe
rti: diare,dan tumor
Faktor fisiologis
Jalur Sirkulasi Obat bisa dan / atau tidak mengalami first pass effect ? Mengapa
?
Faktor yang mempengaruhi absorbsi:
Faktor fisiologis
pH netral 7 8 hal ini akan mempengaruhi: pelepasan obat dari basisnya ↓ disolu
si obat di cairan rektum ↓ Absorpsi obat
Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya
Kelarutan lemak – air Ukuran partikel Sifat basis
Faktor yang mempengaruhi absorbsi:
Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya
Faktor yang mempengaruhi absorbsi:
Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya
Ukuran partikel Semakin kecil ukuran partikel akan semakin mudah melarut dan l
ebih besar untuk dapat diabsorbsi ?????
Faktor yang mempengaruhi absorbsi:
Kelarutan lemak – air koefisien partisi lemak air !!!!! Apabila suatu obat yan
g lipofil terdapat pada basis suppo yang lipofil maka apa yang terjadi? Apabil
a suatu obat yang lipofil/hidrofil terdapat pada basis suppo yang hidrofil maka
apa yang terjadi?
3
Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya
Faktor yang mempengaruhi absorbsi:
Kurva obat dalam darah
Lachman Leon, et all, Teori dan Praktek Farmasi Industri, edisi 3, UI Press, Bab
19 (hal 1155), 1994.
Sifat basis Basis harus mampu mencair, melunak, melarut supaya dapat melepaska
n kandungan obatnya Bagaimana jika terjadi interaksi antara basis dan obat yan
g menghambat pelapasan obat? Bagaimana jika basis mengiritasi membran mukosa r
ektum?
Evaluasi
Lachman Leon, et all, Teori dan Praktek Farmasi Industri, edisi 3, UI Press, Bab
19, 1994.
Study kasus1
Mengapa suppo bisa mengalami first pass hepatic? Dan ada yang tidak?
Uji Uji Uji Uji
kisaran leleh pencairan /waktu melunak kehancuran disolusi
Study kasus2
Apakah paracetamol dapat diberikan dalam bentuk suppo? Bagaimana peran Koefisien
partisi zat aktif dalam fase lemak dan cairan rektum dalam transfer zat aktif d
ari sediaan ke cairan rektum?
SKS X
4
Studi Biofarmasetik Sediaan melalui Kulit
ANATOMI FISIOLOGI KULIT
FUNGSI KULIT : Pembatas terhadap serangan fisika kimia Termostat suhu tubuh Peli
ndung dari serangan mikroorganisme dan UV Pengatur tekanan darah
Dewa Ayu Swastini
1. EPIDERMIS
Lapisan epitel tebal 200 µm Terbagi atas 2 bagian : a. Stratum Korneum (lapisan ta
nduk) b. Stratum germinativum (badan malfigi)
a. Stratum Corneum
Komposisi dalam keadaan kering (75 80% protein, 15 20% lemak dan 15% air) Keteba
lan berbeda Tahan terhadap reduktor keratolitik (jembatan disulfida, ikatan kova
len dan serat keratin) Elemen pelidung utama
1
a. Stratum Corneum
Protein (urea, asam amino, dan asam organik) bersifat higroskospis Lemak (as. Le
mak bebas dan ester, fosfolifid dan skulalen) dapat teremulsi dengan air
b. Stratum Germinativum
Tersusun atas sel berbentuk kubus pusat kegiatan metabolik (Pembelahan sel dan s
el sub junction) Elemen spesifik: Protein (tonofibril dan granul keratohialin) L
emak (lembar olland)
2. Dermis dan Hipo dermis
Dermis (80% protein), tebal 3 5 mm Pemasok nutrisi epidermis Terdiri atas 2 bagi
an (papiler jaringan kendor dan lapisan letikuler) Hipo Dermis Mengandung kelenj
ar sebaseus dan kelenjar keringat
ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN)
Lokalisasi sawar : 1. Lapisan lipid,lap. tanduk ,dan lap. Epidermis 2. Celah (se
bum dan sel germinativ) Tiga jalur penetrasi : 1. Stratum korneum 2. Kantung ram
but 3. Kelenjar keringat
ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN)
Efek Depo pada stratum korneum: Vickers (Fluosinolon asetonida, efek penyempitan
pembuluh darah s/d 3 minggu tanpa pengulangan pengolesan) Munro (adanya obat ko
rtikosteroid menghambat mitosis sel epidermis sehingga waktu penahanan senyawa i
ni menjadi lebih lama)
2
ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN)
Obat obat yang tertahan dalam stratum korneum : (hidrokortison, heksaklorofen, g
riseofulvin, asam/na fusidat, betamethason, dan surfaktan anionik dan kationik,
serta pestisida jenis fosfat dan klor organik
ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN)
Efek Depo pada dermis : Pycmen (lemak hipodermis) Estradiol, tiroksin (dermis) E
fek depo juga dapat terjadi : Senyawa terikat secara metabolit sesudah penyerapa
n sistemik (griseofulvin dan asam amino yang mengandung belerang) tergabung dala
m struktur kulit
TEORI DIFUSI PADA PERKUTAN
3
Pembatasan Hukum Fick
Berlaku jika : Debit aliran darah ds/dt tetap Integritas kulit memenuhi syarat K
onsentrasi senyawa (C1) kecil dan tetap Sel reseptor tidak jenuh
Faktor fisiologi yang mempengaruhi penyerapan perkutan
1.Keadaan dan umur kulit efektivitas sawar berkurang perubahan/kerusakan sel tan
duk Keadaan patologis Striping Pelarut organik (pengikisan lemak)s
Faktor fisiologi yang mempengaruhi penyerapan perkutan
2. Aliran darah Kecepatan penembusan molekul Terutama saat kulit luka/zat aktif
secara ionoforesis 3. Tempat pengolesan tergantung ketebalan kulit Permeabilitas
meningkat (telapak kaki dan telapak tangan<lengan<kulit rambut)
Faktor fisiologi yang mempengaruhi penyerapan perkutan
4. Kelembaban dan suhu tubuh Keadaan normal ST 5 15% ST yang lembab memiliki afi
nitas yang sama thd seny yang larut air atau lipid Kelembaban mengurangi BJ dan
tahanan difusi ST Suhu secara in vivo tetap, in vitro Blank dan Schuplein alkoho
l alifatik suhu 0˚C 50˚C laju penyerapan meningkat sebagai fungsi dari suhu
EVALUASI BIOFARMASETIK SEDIAAN MELALUI KULIT
jumlah senyawa yang diserap sedikit dan sulit dilacak Pemakaian molekul bertanda
Teknik in vitro : Sederhana : penggunaan sel difusi (kulit binatang/manusia) Se
nyawa lewat epidermis ke cairan diukur Laju penetrasi (radioaktif) dan luas perm
ukaan (auoradiografi)
4
Teknik in vitro
Cara Modern: Tanpa membran Reseptor/sink menggunakan kloroform dan isopropil mir
istat Pelarut bahan obat dipilih alkohol air Faktor yang berpengaruh (kelarutan
dalam pembawa dan Kp pembawa dan reseptor)
Teknik In vivo
Teknik histologis menggunakan perunut Analisis jaringan dan cairan tubuh Pembawa
respon biologis(sekresi keringat, vasodilatasi, vasokontriksi, pigmentasi) Anal
isis urin (banyak kelemahan) Teknik in vivo sangat terbatas
5
Pendahuluan
BIOFARMASETIKA
OBAT YANG DIBERIKAN MELALUI MATA
oleh Dewa Ayu Swastini
Studi Biofarmasetika obat melalui mata : Penyerapan kurang baik arah air mata,
pengenceran struktur khas kornea Kontak singkat kapasitas menahan dan menyi
mpan terbatas
Anatomi Mata
Anatomi Mata
Tiga lapisan (luar ke dalam): 1. Sclera (lap. serabut) Conjunctiva (pengolesan o
bat) Kornea (penyerapan obat) 2. Choroidea (lap. vasculer) mulucus ciliaris dan
proseus ciliaris Iris dan pupil 3. Retina (lap. saraf)
Sistem lakrimal
Segmen anterior (camera anterior & posterior) Segmen posterior Fungsi : 1. menja
ga tekanan dalam mata 19 mm Hg 2. menjaga kelicinan mata 3. melindungi kornea da
ri penguapan (seny sejenis lipida) 4. menetralkan efek sediaan mata
Kornea mata
1
Kornea mata
Lap epitel bersifat lifofil Lap stroma hidrofil (kolagen) Membran decement Endot
helium lapisan monoseluler bersifat lifofil
PENETRASI OKULER
Pemberian melalui jalur sistemik (oral maupun parenteral) epitel corpus ciliar
is dinding kapiler jaringan sekitar iris Pemberian secara topical penyerapan
lewat kornea perlintasan melalui konjungiva,
Laju penetrasi melalui kornea
Tergantung pada faktor : Koefisien partisi zat aktif dalam lipid atau air (daya
kelarutan dalam lemak tinggi, laju penembusan besar) derajad ionisasi (semakin k
ecil laju penetrasi semakin besar)
Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati
A. Faktor Fisiologis Keadaan dan fungsi dari kornea dan konjungtiva, (perlukaan
epitel) Ikatan molekul obat dengan protein pada air mata Penguraian metabolisme
obat ( oleh enzym dalam air mata)
2
Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati
B. Faktor Fisika kimia 1. Tonisitas
Maurice “tidak terjadi peningkatan permeabilitas epitel kornea pada konsentrasi se
nyawa 0,9 10% NaCl, sedangkan pada larutan yang hipertonis terjadi peningkatan p
ermeabilitas pH air mata normal 7.4
2. pH (pendaparan)
• Obat memiliki aktivitas terapeutik tertinggi pada pH yang mengandung molekul yan
g tak terion • Basa lemah terionisasi pada pH > pKa • Asam lemah terionisasi pada pH
< pKa
pH pKa = log konsentrasi asam
konsentrasi garam
2. pH (pendaparan)
Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati
3. Kekentalan • memperpanjang waktu kontak • kelompok turunan selulose : pembentukan
misel meningkatkan aksi obat (pilokarpin, kloramfenikol) regenerasi sel epitel
kornea
Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati
4. Surfaktan menurunkan tengangan antar permukaan meningkatkan tercampurnya obat
dengan air mata memperluas permukaan epitel kornea meningkatkan kontak obat den
gan kornea dan konjungtiva meningkatkan penembuasan dan penyerapan obat
Sediaan untuk mata
Salep Mata Larutan kontak beberapa menit, salep 24 jam, larutan dalam minyak 1 j
am, emulsi a/m 2 3 jam faktor yang berperan: aksi mekanik kelopak mata, tebal la
pisan dan kapasitas pengolesan salep
Sediaan untuk mata
Suspensi obat mata • meningkatkan waktu kontak dengan kornea • memberikan kerja lepa
s lambat Ophthalmic insert • system occusert • melepaskan obat sesuai dosis • menguran
gi frekwensi pemakaian
3
Metode Evaluasi Sediaan Mata
• In Vitro • Spesifikasi cara perlintasan melalui kornea • Barelet dkk penegasan fungs
i se; yang terdiri atas dua kamera dgn satu kornea dari kelinci (tekanan, dan ca
iran meniru oculer, oksigenasi cepat dan kontrol suhu) Menguji permeabilitas kor
nea
Metode Evaluasi Sediaan Mata
• In Vivo • Pengukuran konsentrasi obat dalam cairan • Mengikuti semua keadaan yang se
benarnya • Sulit menentukan kinetika penembusan
4
Studi Biofarmasetik Obat yang melalui Paru
Aerosol
oleh Dewa Ayu Swastini
Anatomi dan Fisiologi Saluran nafas
• • • • • •
The respiratory system is made up of the organs involved in breathing and consis
ts of the: nose pharynx larynx trachea bronchi lungs
The upper respiratory tract includes the: • nose • nasal cavity • ethmoidal air cells •
frontal sinuses • maxillary sinus • larynx • trachea The lower respiratory tract inclu
des the: • lungs • bronchi • alveoli
Diantara Trakea dan Sacus alveolaris terdapat 23 cabang yang terbagi :
16 percabangan I (Daerah konduksi) • Menyalurkan udara dari dan ke lingkungan luar
• Bronkus, Bronkiolus dan Bronkiolus Terminalis 17 percabangan II (Daerah transis
i) • Zona peralihan dan zona respirasi tempat terjadinya pertukaran gas • Bronkiolus
Respiratorius, Duktus Alveolari dan Alveoli
1
DAERAH KONDUKSI Hidung
• jalan masuk : epitel tebal, berlapis, mengandung kelenjar sebaseus dan bulu yang
keras • pusat hidung : epitel menyerupai kanal bertumpuk, silia dan sel gobet • Fun
gsi hidung : respirasi menjaga proses kelembabapan penyaringan partikel (b
ulu dan epitel rambut getar, mukosa) mekanisme pertahanan : kecepatan 7 mm/dtk
(bersin, membuang ingus atau penelaan)
• Faring (persimpangan antara jalan pernafasan dan makanan) nasofaring orofari
ng laringofaring • Trakea (cincin tulang rawan)dipisahkan oleh karina menjadi du
a bronkus (kanan dan kiri) • Bronkus tertutup sel epitel yang terdiri atas : lapis
an mukosa, silia, cairan pembasah cilia, sel silia, sel basal dan membran
Silia
• Fungsi : pertahanan (getah bronkus dan cairan aveolar) • pergerakan terjadi dari d
epan ke belakang • perpindahan dari belakang menuju ke depan secara spiral searah
jarum jam ( proses clearence)
Getah bronkus
• Sumber : kelenjar bronkus (trakea dan bronkus besar) • Komposisi : setiap 100 g te
rdiri atas 94,79% air dan 1,13% kadar abu • DNA 0,028%, glusida 0,951%, protein 1%
, lpida 0,840% bagian bukan air 5% • Jika ditambahkan 2 bag air sulung ke 1 bag da
hak terbagi atas 3 fase :
– Fase atas (busa) trediri atas surfaktan lipid dan lesitin dipalmitat – fase air te
rdiri atas protein, komponen darah, uraian musin (amilase), enzim (lisosom, prot
ease dan enzim bakteri) – Fase berbentuk gel struktur berbentuk serabut(fibril)
DAERAH TRANSISI
• Bronkiolus Respiratorius • Duktus Alveolari • Alveoli Sel penutup tipe I dan tipe II
( surfaktan) Sel epitel lain (makrofag, limfosit, plasma dan mast)
2
surfaktan
• Merupakan lap penyelubung alveoli • Komp : dipalmitat, kolesterol, trigliserida da
n asam lemak bebas • menurunkan tegangan permukaan alveoli • Keadaan patologi ↓ surfak
tan : membran hyalin (utama) emboli, edema paru perokok
AEROSOL
• Dispersi butiran cairan yang sangat halus didalam udara dan berdiameter rata ra
ta 5 µm • Terdiri atas dua fase :
– fase pendispersi (fase penyebar) campuran udara dan gas – fase terdispersi (fase y
ang tersebar) larutan dalam air
AEROSOL
• Tipe aerosol : 1. Aerosol monodispersi partikel sangat halus, diameter 1 um, sta
bil, efek sistemik segera, alat penyemprot klinis 2. Aerosol polidispersi partik
el besar dan beragan, kurang stabil, penembusan dan penyerapan pada sal nafas at
as, bahan pendorong gas
Forms of Drug Inhalation
• Smoke: of burnt reeds, plants or minerals. • Powder for snuffing or insufflation. •
Liquids, inhaled by Dropper, Sprayer, Atomizer or Nebulizer. • Vapours inhaled by
Inhalers, Vaporizers or Humidifier. • Gases, Therapeutic or anaesthetic (14)
DI INDONESIA
• METERED DOSE INHALER (MDI) bahan aktif (Obat), propellan CFC bertekanan rendah,
pelarut dan/atau surfaktan MDI dengan ‘Spacer’ atau ‘Holdin Chamber’ menurani penend
apan di orofarinks dan meninkatkan penhantaran obat ke paru-paru
INHALER SERBUK KERING HALUS • Alat RotahalerÒ (obat dalam bentuk kapsul) • TurbohalerÒ d
an DiskhalerÒ (obat dalam blister) LARUTAN PERNAFASAN (NEBULIZER) • Rumah sakit/ kli
nik • Tidak perlu keahlian
3
diskaler
rotahaler
turbohaler
Indications Nasal vasoconstrictors Bronchodilators
Medicaments for Inhalation Therapy Adrenaline, Ephedrene, Phenylephrine Ephedrin
e, Epinephrine, Isoprenaline, Turbutaline Prostalandine, Sabutamol, Methoxyphes
amine Cortisone acetate, Hydrocortisone, Dexamethasone Beclomethasone Glucocost
icoids Nitric oxide as Tobramycin Hyperbaric oxyen Insulin powder Amyl nitrite
Lidocaine Nitrous oxide as, Haloenated Hydrocarbons (Halothane, Isoflurane, E
nflurane, Sevoflurane, Desflurane) Anthrax vaccine Anti influenza vaccine Diethy
l carbamazine, Chloroquine Cromolyn sodium Lun surfactant
Prevention and Control of Burn Shock Control of acute pain crisis Antimicrobials
and Antivirals Neurolical and Metabolic diseases Control of Diabetes mellitus
Control of Hydroen sulphide toxicity Local anaesthesia General anaesthesia
Vaccination Immunoloic aents Care of Premature infants
Tahap Perjalanan Aerosol
• • • • Transit/penhirupan Penankapan/depo Penahanan dan pembersihan Penyerapan
4
Transit/Penhirupan
1. Ukuran Partikel • Penyebaranannya terantun ukuran partikel • Partikel denan ko
efisien difusi dan ravitasi rendah dapat menembus ba paru lbh dalam • Terantun
jua pada mekanisme difusi udara inspirasi dan ekspresi
Transit/Penhirupan
2. Pernafasan dan Laju aliran udara • Perjalanan nafas normal 12-15 daur/menit, vo
lume inspirasi danekspirasi 500 ml • ↑ laju inspirasi partikel ukuran besar ikut ke
daerah transisi • ↓laju inspirasi, ↑ waktu tinal partikel, ↑ retensi aerosol
Transit/Penhirupan
3. Aliran as (Laminer atau Turbulen) • Aliran laminer (HK Poisseuille) :
• Jika ukuran tabun tetap maka laju penaliran berbadin lurus denan kekentalan
Transit/Penhirupan
Aliran Turbulens • Melewati saluran yan berkelok • Bilanan Reynols :
• Re>2000 (aliran turbulens)
• Pada respirasi tenan (v=0,33 l/detik) Re<2000 • Respirasi sedan atau kuat, Re>20
00 • Turbulnsi yan kuat memperlambat penaliran as, terjadi penimbunan dini part
ikel pada sal. nafas ba atas
5
Transit/Penhirupan
4. Kelembapan • Paru baian dalam (kand. air 44/m3) • Aerosol kejenuhannya 34/m3 • P
ertumbuhan partikel sebaai funsi dari kelembaban • Perubahan ukuran partikel ter
antun kelarutan (> kelarutan, ukuran partikel >)

Transit/Penhirupan
5. Suhu • Partikel bererak suhu ↑ ke suhu ↓ • Gerakan berbandin lurus denan perubahan
suhu dan diameter partikel 6. Tekanan • Selama inspirasi tek paru turun 60-100 mm
H dibawah tek atmosfer • Pemakaian tek positif pada aerosol ↑ perbedaan tek hina
4-22 mmH
Penahan atau Depo
Cara Penahanan : • 1. Tumbukan karena kelembaban • Terjadi pada permukaan hidun, ph
aryn dan trakea-bronkus
2. Penendapan karena ravitasi
• akhir bronkus ( laju penaliran rendah) • Lebih besar jika debit inspirasi dan eks
pirasi = 0
• Tumbukan tidak tejadi dialveoli
3. Difusi (erakan brown) • Timbul akibat tumbukan molekul as dan partikel yan t
ersuspensi dalam udara • Pada bronchiolus terminalis dan alveoli • Ukuran partikel s
ub mikron (0,0020,5 µm)
Faktor yan mempenaruhi penahan / depo
1. Anatomi dan fisioloi sal nafas
Luas permukaan total sal udara meninkat secara bermakna dari trake sampai BT (1
:60)
6
1. Anatomi dan fisioloi
• Hambatan dan laju aliran udara berkuran • Kecepatan aliran udara besar pada daera
h konduksi, penahanan oleh tumbukan karena kelembaban • Semakin ke dalam kecepatan
alir udara semakin kecil atau = 0, maka penahanan terjadi karena ravitasi atau
erak brown • Fisioloi ?????

2. Faktor Fisika Kimia


a. Ukuran partikel
2. Faktor Fisika Kimia
b. Muatan partikel • Partikel yan bersifat bipolar meneinkatkan terjadinya koau
lasi sehina meninkatkan depo (belum terbukti) c. Bobot jenis • Lihat persamaan
2 • Manakah yan laju penahanannya lebih besar partikel A (d=0,5 µm, bj= 10 /cm3 at
au d=2 ,bj= 1/cm2)
Penahanan dan pembersihan
• Partikel tertahan dipermukaan tempat depo • Aktivitas terantun laju pelarutan da
n difusi • Pembersihan dilakukan oleh mukosilia (100 jam) • Terantun sistem aeroso
l : - Larut dlm cairan biolois (penyerapan oleh mukosa sal nafas) - Tidak larut
cairan biolois (partikel tersimpan dalam sal nafas ba bawah)
Penyerapan
• 1. Hidun • Luas penyerapan 80 cm2, penyerapan terkecil dari seluruh sal pernafasa
n ba atas • Zat yan diserap cepat (sulfur anoranik, amoniak) • Zat yan diserap l
ambat (histamin, nikotin, efedrin dll)
2. Mulut • Luas permukaan penyerapan mulut dan pharin 75 cm2 • Sebaian dapat terte
lan (masuk sal cerna) • Sebaian terserap melalui bukal • Diserap denan baik (nitro
liserin, tetosteron, alkaloid) • Sedikit terserap (barbiturat, protein (insulin)
dan heparin)
7
3. Trakea
• Air / normal salin tidak terserap ditrakea • Bahan larut lemak tidak terserap (bar
bital, tiopental, striknin) • Aerosol suksinilkolin efek lebih lambay tapi lebih l
ama dibandinkan denan iv • Penisilin denan penetesan menhasilkan kadar dalam d
arah 2x lebih lama dari im
4. Penyerapan di Bronkus
• Penelitian sulit (pemisahan daerah yan diteliti sulit dan adanya percabanan) • O
tot polos bronkus sanat peka thd senyawa iritan (aktivitas lokal) • Reseptor α p d 
pembuluh d r h (v sokontriksi
 d n dekongesti mukos  bronkus) • Reseptor β pada otot
ronkus (relaksasi otot ronkus)
5. Penyerapan di Alveoler 
• Permukaan luas dan penuh kapiler (pertim angkan efek sistemik) • Mekanisme perlint
asan tidak dapat ditetapkan dengan pasti
6. Penyerapan di Saluran Cerna
• Untuk partikel yang terhenti dipermukaan hidung/mulut • Senyawa antara lain (isopr
otenolol atau kromoglikat) • Jumlah total penyerapan sulit diramalkan
8
Evaluasi Ketersediaan Hayati
• Tergantung dari efek yang diinginkan • Untuk efek sistemik
 dapat diperkirakan akti
vitas farmakologi atau terapetik • Untuk efek lokal (tidak isa, karena sangat ter
gantung ukuranpartikelnya)
 • Evaluasi yang dilakukan evaluasi ketersediaan hayati
relatif • Mem andingkan er agai formulasi
Tahap-tahap Evaluasi
1. Pemilihan tempat aksi (efek yang diinginkan)
 • Aksi setempat/lokal atau Sistemi
k• Tergantung pada sifat zat aktif (sta ilitas fisiko-kimia, laju penyerapan, met
a olisme dll) • diameter ukuran partikel

2. Pem uatan aerosol
Pengujian dengan
 studi in vitro 
• Pemilihan ahan dan alat yang sesuai untuk
 pem uatan sediaan (diameter partikel,
higroskopisitas) • Sesuai dengan cara pem erian (tergantung tujuan : ukal, nasal
, masker wajah dll) • Pengujian dengan studi in vitro • Jaringan organ terpisah: Sel
paru terpisah, hancuran jaringan, cincin trakea, paru terpisah, getah ronkus,
surfaktanaveoler dll • Model
 in vitro tiruan Saluran cerna dari ahan plastik, tr
akea dan ronkus tiruan, la u erpalung
3. Studiin Vivo
• Dengan
 mengunakan hewan penelitian (anjing, kelinci) • Dipasangkan pipa khusus ke
er agaitempat saluran nafas untuk mengamati reaksi yang terjadi • Dikonversikan
ke dosismanusia (hati-hati)

4. Evaluasi pada
 su jek manusia
• Keadaan pem erian
 dan
 penghirupan partikel harus tepat • Ritme pernafasan diatur • K
edua hal diatas erhu ungan dengan jumlah aerosol yang dihirup dan jumlah zat ak
tif yang diserap • Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup :
9
Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup 1. Penaksiran : C=
 p/V
C: konsentrasi/menit P : vol larutan pendispersi V : de it udara
Perkiraanjumlah aerosol yang dihirup
Evaluasi iofarmasetik : • Pengukuran konsentrasi zat aktif dalam aerosol,
 dalam u
dar ekspirasi, dan yang tertahan • Studi radiologi
 • Evaluasi kadar o at dalam darah
/efek farmakologi • Evaluasi sifat alir getah ronkus • Model kompartemen (satu komp
artemen,task group, lung dinamic, mamilum)
 
2. secara kimia ( ar otage)
10
BIOFARMASETIKA
LITERATUR
Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press, Jakarta,
1989 Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth e
dition, Mc.Graw Hill, Singapore, 2005 Turco Salvatore, M.S. Pharm.D, F.A.S.H.P,
Sterile Dosage Form: Their Preparation and Clinical Application, 3rd edition, Li
ppincott Williams & Wilkins, Baltimore, USA, 1994 AIACHE, J.M.et all: Soeratri,

Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Sura ay
a, 1982
SEDIAAN PARENTERAL oleh Rasmaya
SEDIAAN PARENTERAL 
= Sediaan steril yang
 dimaksudkan untuk pem erian secara injeksi, infus, atau im
plan dalam dalam tu uh
KEUNTUNGAN
  
Mem erikan efek yang cepat Tidak melalui First Pass EffectDapat di erikan apa i
la penderita dalam keadaan tidak
 dapat ekerjasama dengan aik,tidak sadar, ata
u tidak dapat dengan
 cara
 pem erian lain (seperti oral) Kadar o at didalam darah

yang hasilnya le ih isa diramalkan Dapat untuk o at yang rusak /tidak dia so s
i dalam sistem saluran cerna contoh: insulin (protein drug)
Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth editio
n, Mc.Graw Hill, Singapore,Chapter 13, 2005
JENIS SEDIAAN
KERUGIAN
  
Apa ila sudah masuk ke dalam tu uh susah
 untuk dikeluarkan terutama apa ila terj
adi kasus toksisitas Hargal relatif le ih mahal

CAIR – Contoh : cairan infus NaCl0,9% (normal saline) Neuro
 ion injeksi Lidocaine
SERBUK – Harus direkontitusi terle ih dahulu – Contoh : anti iotika Ampicilin TABLE
T SUSUK
1
KARAKTERISTIK
 SEDIAAN  
Sterile
 Be as dari partikel yang erukuran esar (free from particulate matter)
Sta il secara fisika dan kimia dalam kurun periode tertentu
KARAKTERISTIK
  SEDIAAN 
Sterile - e as dari mikroorganisme a.l. pyrogen / akteri - efek farmakologis ya
ng ditim ulkan dengan adanya pyrogen, a.l: fever, malasie, headache,
KARAKTERISTIK SEDIAAN
KARAKTERISTIK
 SEDIAAN  
Be as dari partikel yang erukuran
 esar (free from particulate matter) - yaitu:
partikel yang melayang (mo ile), tidak larut dalam sediaan parenteral. - idealn
ya sediaan parenteral = jernih dan tidak ada partikel yang dapat dilihat dengan
mata telanjang
  
Be as dari partikel yang erukuran esar (free from particulate matter) - Standa
r USP Perhitungan partikel
 dilakukan dengan : electronic liquid- orne particle c
ounter with light- o scuration sensor 
Pada sediaan volume kecil (<100ml) Tidak le ih dari 1000 partikel perkontainer d
engan∅ (diameter) 10µm dan/atau 1000 partikel perkontainer dengan ∅25µm Pada sediaan
 vo
lume esar Tidak le ih 50 partikel per-mili literdengan ∅10µm dan/atau tidak le ih 5
partikel per-mili liter dengan ∅ 25µm
KARAKTERISTIK
 SEDIAAN 
Sta il secara fisika dan kimia dalam kurun
 periode tertentu
 Hal ini menentukan
ahwa sediaan steril akan erada dalam entuk cair atau ser uk
JENIS RUTE  
Intra Vena ( IV drip dan IV olus) Intra Muskular Su Kutan Intra Dermal Epidura
l Intra arterial Intra cardiac dll
2
Grafik:
ANATOMI
Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press, Jakarta,
halaman 401, 1989
   
konsentrasi plasma setelah pem erian o at dengan dosis sama dengan 3 rute er ed
a
Shargel edisi 5 ha 445
l

IV olus :
Intra vena   
Biasanya vena di daerah Antecu ital (di agian depan siku) – Vena : esar, di permu
kaan, dan mudah dilihat Cara memasukkan jarum: Potongan yang miringhadap keatas 
& ujung
 tertajam hadap ke vena Dengan teknik aseptis Bahaya: – ter entuknya trom
usaki atrangsangan
 jarum pada dinding vena
 terutama yang cairan mengiritasi – Tr
om us →Em olus →Em oli Bisa untuk volume esar / kecil Volume tetesan : 2-3 ml/perme
nit
IV drip :
Intra Muskular    
Efek tidak secepat IV tapi iasanya le ih lama? Biasanya A sor si larutan >suspe
nsi dan sediaan air > minyak Pada otot rangka Tempat injeksi se aiknya sejauh mu
ngkin dari saraf utama
 Biasanya di otot gluteus  maksimus
 (pantat),
 otot deltoid
(lengan atas), Pada ayi di pantat otot elum erkem ang dengan aik, sehingga  i
.m. di otot deltoid
 (lengan atas), otot midlateral (di paha) Kerusakan aki at i.
m.: hematom, em oli, terkelupasnya kulit, kerusakan saraf Volume umumnya 5ml (di
gluteal), 2ml (deltoid)

Su Kutan 
Di awah permukaan kulit Umumnya di jaringan  interstitial
 longgar
 lengan awah, p
aha, atau pantat Volume suntikan  jarang le ih esar dari 2 ml O at yang mengirit

asi, larutan suspensi
 kental se aiknya tidak dengan s.c.karena dapat menim ulkan
sakit, lecet, a ses
3
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS
FAKTOR FISIKOKIMA FAKTOR FISIOLOGI FAKTOR FORMULASI (Turco Salvatore, M.S. Pharm
.D, F.A.S.H.P, Sterile Dosage Form: Their Preparation and Clinical Application,
3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, USA, Chapter 7, 1994)
FAKTOR FISIKOKIMIA
LAJU DISOLUSI KOEFISIEN PARTISI dan KELARUTAN DALAM LEMAK INTERAKSI OBAT (ZAT AK
TIF) DAN BAHAN TAMBAHAN LAIN DALAM SEDIAAN
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS FAKTOR FISIKOKIMIA
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS
LAJU DISOLUSI
FAKTOR FISIOLOGI  
TERUTAMA DALAM ABSORBSIOBAT Aliran darahdari agian tu uh / area ynag diinjeks
ikan-------
 kecepatan a sor si Pengaruh
 o at suatuoat yang dapat mempengaruhi
o at lain (interaksi o at) contoh: o at yang menye a kan vasokontriksi / vasodil
atas
Noyes & Whitney: D=K.D.S (Css – C)
Particle size Average Blood Level (units/ml) µm
150-250 105 – 150 58 – 105
Turco Salvatore, M.S. Pharm.D, F.A.S.H.P, Sterile Dosage Form: Their Preparation
and Clinical Application, 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore
, USA, P: 99, 1994
1,37 1,24 1,54 1,64 2,40 2,14
35-38 < 35 1-2
Gerakan
Tempat injeksi (terutama i.m)
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS
FAKTOR FISIOLOGI 
TERUTAMA DALAM ABSORBSI OBAT Tempat injeksi (terutama
  i.m) ta el: : Konsentrasi
puncak cephradine setelah injeksi i.m. dengan er agai rute Injection site Glute
us Maximus Deltoid Muscle Vastus Lateralis Males 11,1 11,7 9,8 Female 4,3 10,2 9
,4
FAKTOR FORMULASI
INTRA VENA IM, SC
– – – –
Aqueous Solution Aqueous Suspension Oleaginous Solution Oleaginous suspention
4
EFEK OBAT DENGAN BERBAGAIFORMULASI DARI OBAT DENGAN BENTUK SEDIAAN SUSPENSI
Formulation Varia le Solu ility in Water Particle Size
Total Amount of Drug in Dose
Effect
 on Release Rate Increase Increase Decrease Increase Decrease Duration of
A sorption Unchanged Decrease Increase Decrease Increase
EVALUASI
 
Uji Sta ilitas Fisika Kimia a.l.: - penampilan
 fisik seperti : warna, au, rasa,
konsistensi - viskositas, homogenitas - peru ahan kandungan zat diuji pada rang
kaiankondisi spesifik tertentu dimana suhu, pH,
 intensitas cahaya, dan konsentr
asi o at pada selang waktu tertentu. Uji Mikro iologi Uji Invivo
Constant Constant Constant Decrease Constant Increase Increase Constant
Increase Constant Constant Constant Constant
Decrease Constant
Turco Salvatore, M.S. Pharm.D, F.A.S.H.P, Sterile Dosage Form: Their Preparation
and Clinical Application, 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore
, USA, P: 106, 1994
TEAM WORK
5
Studi Ketersediaanhayati
Evaluasi ketersediaan hayati sediaan farmasi

Ketersediaanhayati menunjukkan kinetik
 dan per andingan
 kadar zat aktif yang men
capai sistem sistemik terhadap laju o at yang di erikan
Laju (rate) Intensitas (extent)
I M. A. Gelgel Wirasuta

Alasan utama dilakukan studi
 ioekivalen adalh karena produk yang dinyatakan eki
valen farmasetik tidak mem eri efek terapetik yang sama pada penderita
Profil kuantitatif ketersediaanhayati
konsentrasi (µg/ml)
Kesetaraan
Kesetaraan
 farmakoklinik 
Dua o at dengan molekul
 er eda tetapi
 mempunyai aktivitas intrinsik yang sama d
an secara in vivo ekerja pada su trat molekul aktif yang sama
3
konsentrasi (µg/ml)
4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5
Min Efect Cons Max Efect Cons
2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 60 120
Max Efect Cons
Kesetaraan
 kimia 
Dua o at umumnya
 dengan sifat fisiko-kimia yang sama, di erikan dalam dosis yang
sama dan entuk sediaan yang hampir mirip
Kesetaraan farmasetik 
Kesetaraan antara dua entuk sediaan yang sama dengan zat aktif dan dosis lazim
yang sama. Kesetaraan ini harus memenuhi FARMAKOFE
Min Efect Cons
 
Kesetaraan iologik ( ioequivalen)
60 120 180 240
waktu
180
waktu
240
0 -0,5 0
  
O at memiliki kesetaraan kimia ata farmasetik,
 yang ila di erikan dengan posolo
gi yang sama dan mengacu pada kadar o at dalam darah, menunjukkan kriteria keter
sediaanhayati yang sama pada setiap individu
Kesetaraan
 klinik atau terapetik  
O at dengan
 kesetaraan farmakologik, kimia, atau farmasetik, yang ila di erikan
pada su jek yang sama dan dengan posologi yang sama akan mem erikan efektivitas
terapetik
 yang sama dan terkendali serta mempunyai toksisitas yang sama. Produk
o at dikatakan ekivalen terapetik
 jika:  
Ekivalen farmasetik
 Ekivalen iologik Berla el yang cukup Difa rikasi memenuhi k
etentuan GMP fa rikasi yang aik
  
Dalam perencanaan sediaan farmasetik er agai faktor perlu dipertim angkan guna
mencegah hal yang tidak dinginkan, maka diperlukan EVALUASI KETERSEDIAANHAYATI
 
Kesetaraan Biologik vs Kesetaraan Terapetik O at A O at B
EVALUASI BIOAVAILABILITAS
Kendala-kendala  
Tinjauan multi displin Pemahamankinetika dan iometa olisme zat aktif
Pemahaman dalam fase disposisi o at Pemahaman metode analisis dengan kehandalan
tinggi Penerapan protokol perco aan yang ketat
Efek

Pendekatan efek yang sama ditentukan oleh Kesetaraan iologik, tetapi tidak cuku
p untuk menyatakan
 kesetaraan terapetik karena kesetraan terapetik tergantung pa
da faktor o at dan penderita
 
Padat modal O jek perco aan umumnya manusia (masalah etik)
1
Tujuanstudi kesetaraanhayati
    
Pengem angan o at aru: menentukan
  cara pem erian dan entuk sediaan suatu o at
aru Setelah keputusan di uat o at aru: penetapan mutu dan pengaturan kondisi p
emakaian se agai fungsi dari keadan  penderita Berkaitan dengan Undang-Undang:

Untuk memastikan  kesetaraan mutu o at yang diteliti dengan mutu
 o at sejenis yan
g dihasilkan
 pa rik lain, sehingga memungkinkan penggantian o at Se agai syarat
agar o at dapat dipasarkan Jaminan keselamatan konsumen
 
Availa ilitas
 Relativ dan A solut 
Pada pem erian zat aktif secara iv akan diperoleh nilai ketersediaanhayati a sol
ut, o at langsung masuk pada sistemsirkular  Ketersediaanhayati relatif, keterse
diaan dalam sistemik suatu produk o at di andingkan dengan suatu standar yang di
ketahui

Disain / Pemilihan Keadaan Perco aan
1.

Disain / Pemilihan Keadaan Perco aan

Pemilihan
 su yek
Su yek  
Manusia sehat merupakan su yek ideal yang peka terhadap peru ahan minimal salama
penelitianManusia sakit, Hewan:  
Untuk perco aan pendahuluan O at yang mem eri efek ketergantungan

Pemilihan su yek  
Manusia sehat, sakit, dan juga pada er agai jenis hewan
2.

Pemilihan cara pem erian 
Dosis tunggal / ganda Protokol pemerian o at
 
Masalah yang tim ul pada su yekmanusia  
Etik Resiko terjadi interaksi o at Resiko peru ahan molekul o at secara interins
ik
3.
Pemilihan elemen analisis   
Molekul kimia yang dianalisis (Zat aktif tidak
 eru ah atau meta olitnya) Spesim
en (darah, ekstraksta, urin) Frekuensi pengam ilan spesimen
DIPERLUKAN
 KONTROL KESEHATAN TERUTAMA PADA FUNGSI ORGAN SUBYEK Kriteria pemiliha
n su yek:
Kriteria kelompok (umur, jenis kelamin) yang jelas Pemeriksaan klinik lengkap Su
yek harus memiliki catatan pemeriksaan: 
Tidak menanggung resiko khusus pada saat penelitian Tidak mem erikan keragaman h
asil penelitian yang luas
4.

Analisa data perco aan
 
Cuplikan memenuhi kreteria perco aan iologik

Disain / Pemilihan Keadaan Perco aan

Pemilihan cara pem erian
Dosis Tunggal
   
Keuntungan: cepat pengerjaan sehingga le ih nyaman
 uat su yek, jumlah o at sedi
kit,
 Kerugian: tidak mewakili waktu
 pengo atan se enarnya, jumlah data tidak
 cuk

up anyak untuk ekstrapolasi se agai model farmakokinetik, mungkin menim ulkan
ias eksptrapolasi

Disain / Pemilihan Keadaan Perco aan
Pemilihan elemen analisis
Analit: 
Senyawa induk atau meta olitnya
Dosis Ganda
Keuntungan:
  
Su yek sudah ter iasa dengan kondisi perco aan Cukup data
 untuk ekstrafolasi fun
gsi farmakokinetik
  dengan kesalahan
 minimal Analitik le ih mudah karena jumlah a
nalit le ih esar dalam tu uh
Spesimen
Darah: spesimen yang paling ideal Urin
Kerugian: Umumnya minimal
  
Posologi: menjadi pertim
 angan
 mendasar Protokol Pem erian O at
Kronologi:
 Jadwal pem erian o at: jadwal
 ditetapkan untuk menghindari pengaruh k
rono iotik Rentang waktu pem erian o at: pengulangan
 dosis
 tunggal diharap sudah
terjadi klearance secara sempurna Aturan pakaio at: Su yek penelitian: menghin

dari interaksi
 dengan makanan → puasa 12 jam
 se elum uji Tidak mengkonsumsi o at l
ain se elum uji untuk mencegah interaksi o at
Tahapan analis
2

Metode Penilaian Bioavaila ilitas 
Bergantung pada Tujuan studi Metode analisis penetapan kadar o at Sifat produk o
at Parameter-parameter penting: Data plasma:
Waktu konsentrasi plasma(darah)
 mencapai
 puncak (tmaks) Konsentrasi plasma punca
k (Cpmaks) Area di awah kurva kadar o at dalam plasma-waktu (AUC)
Data Plasma  
tmaks: menggam arkan perkiraam
 laju a sorpsi zat aktif menuju sistem sistemik Bi
la tmaks menjadi kecil erarati
 sedikit
 waktu diperlukan untuk mencapai
 konsentr
asi
 plasma puncak → jalu a sorpsi o at tinggi Cpmaks: pentunjuk ahwa
 o at cukup d
ia sorpsi secara sistemik untuk mem  eri suatu perspon terapetik mem eri
 petunjuk
kemungkinan adanya kadar toksik o at AUC: mencerminkan  jumlah total o at aktif
yang mencapai sirkulasi
 sistemik. AUC tidak selalu er
 anding lurus dengan dosis
, penyimpangan apa ila terjadi kejenuhan eliminasi o at
Data Urin:  
Jumlah kumulatif o at yang diekskresi dalamurin (Du) Laju ekskresi o at dalam u
rin (dDu/dt) Waktu untuk terjadi ekskresi o at maksimum dalam urin (t∞)
Efek farmakologi akut Pengamatan klinik

Hu ungan Dosis vs AUC
konsentrasi (µg/ml) 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 60 120 180 240 w a ktu A B C
Data Urin 
Agar didapat perkiraan yang sahih, maka o at harus diekskresi dalam jumlah yang 
ermakna di dalam urin dan cuplikan urin harusdikumpulkan  secara lengkap Du∞ erh
u ungan langsung dengan jumlah total o at tera sorpsi O at tereliminasi sempurna
pada titik C, dimana konsentrasi plasma mendekati
 nol, sehingga diperoleh jumla
h maksimum
 o at
 diekskresi dalam urin Du∞ ∞, agian kurva A-B, erkaitan t dengan la
ju a sorpsi
 o at, sedang titik C dikaitkan dengan waktu total yang diperlukan un
tuk oa sorpsi dan ekskresi secara sempurna
D o s is
2500 2000 1500 1000 500 0 200 400 600 800 1000
AUC
Dosis
Data Urin   
dDu/dtpemahaman grafik laju ekskresi o at akan mem eri gam arantentang kurva k
adar o at dalam plasma-waktu Pada grafik laju ekskresi maksimum erada pada titi
k B, sedangkan laju ekskresi minimum terletak pada titik A dan C.
AUC
Efek
 Farmakologik
 Akut 
Gam aran iovaila ilitas dapat diperoleh dari gam aran kurva efek farmakologik a
kutwaktu Efek farmakologik akut:
Diameter pupil Kecepatan denyut jantung Tekanan darah
 
Kurva efek farmakologi akut – waktu dapat digunakan untuk menentukan iovaila ilit
as memerlukan adanya kaitan dosis-respons.
3
Respons
 klinik 
Peru ahan
 respons klinik ditentukan oleh per edaan  farmakokinetik dan farmakodin
amik o at antar individu Asumsi:
 produk dengan ioequivalen diperkirakan
 mempuny
ai respons
  o at yang sama Per edaan respons klinik  pada produk ioeqivalen mungk
in dise a kan oleh faktor farmakodinamik (ikatan o at dengan reseptor) Faktor ya
ng erpengaruh pada  farmakodinamik: 
Umur, toleransi o at, enteraksi o at dan faktor-faktor patopsiologik yang tidak
diketahui
   
Tiga o atdengan dosis yang sama di uat dengan formulasi er eda Dari hasil uji
ioavaila ilitas
 menunjukkan:

Formula A le ih cepat dia sorpsi dari B, tmaks A < B: AUCA=AUCB
4