Anda di halaman 1dari 134

SUPLEMEN I

PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 2006


FIRST SUPPLEMENT FOR GUIDELINES ON GOOD
MANUFACTURING PRACTICES 2006

Badan Pengawas Obat dan Makanan RI


National Agency Drug and Food Control Republic of Indonesia
2009
SUPLEMEN I
PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 2006
FIRST SUPPLEMENT FOR GUIDELINES ON GOOD
MANUFACTURING PRACTICES 2006

Badan Pengawas Obat dan Makanan RI


National Agency of Drug and Food Control
Republic of Indonesia
2009
National Agency Drug and Food Control Republic of Indonesia
2009

HAK CIPTA DILINDUNGI UNDANG-UNDANG

Dilarang memperbanyak buku ini sebagian atau seluruhnya,


dalam bentuk dan dengan cara apapun juga, baik secara
mekanis maupun elektronis, termasuk fotocopy, rekaman, dan
lain-lain tanpa izin tertulis dari penerbit.

KATALOG DALAM TERBITAN


BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

Suplemen I Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik


2006
Jakarta : Badan POM, 2009
Hlm. 115 + 6 : 17 x 24 cm.
PENGANTAR PREFACE

Dalam rangka pemutakhiran Pedoman Due to establish a current Good


Cara pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Manufacturing Practices (GMP) Guidelines
tahun 2006, perlu diterbitkan Suplemen 2006 edition, necessary to develop a GMP
terhadap Pedoman Cara Pembuatan Obat Supplement by updating with the current
yang Baik yang merupakan pemutakhiran, international requirement.
penambahan dari persyaratan sesuai This GMP Guidelines Supplement is the first
Standar Internasional yang berlaku. published supplement in order to complete the
Suplemen Pedoman CPOB ini adalah GMP Guidelines 2006 edition.
Suplemen yang pertama diterbitkan untuk
melengkapi Pedoman CPOB 2006.

Suplemen Pedoman CPOB ini mengacu References used for developing This GMP
pada Standar Internasional antara lain Guidelines Supplement are WHO Technical
WHO Technical Report Series (TRS) yakni Report Series (TRS) TRS 937/2006, WHO
TRS 937/2006, WHO guidelines, IAEA – guidelines, IAEA – RAS/02/09 Good
RAS/02/09 Good Manufacturing Practices Manufacturing Practices for Medicinal
for Medicinal Products PIC/S 2006 dan Products PIC/S 2006 and Good
Good Manufacturing Practices for Manufacturing Practices for Medicinal
Medicinal Products PIC/S 2009. Products PIC/S 2009.

Suplemen 1 dari Pedoman CPOB ini berisi This Supplement 1 of the GMP Guidelines
aspek yang belum tercantum dalam consist of some aspects that haven’t covered
Pedoman CPOB tahun 2006 seperti Cara in GMP Guidelines 2006 edition, such as
Pembuatan Radiofarmaka yang Baik, Good Radiopharmaceutical Manufacturing
Penggunaan Radiasi Pengion dalam Practices, The Use of Ionizing Radiation in
Pembuatan Obat, Sampel Pembanding dan The Manufacture of Medicinal Product,
Sampel Pertinggal, Cara Penyimpanan dan Reference and Retention Sample, Good
Pengiriman Obat yang Baik serta Storage and Dispatch Practices, and updates
pemutakhiran Pedoman CPOB tahun 2006 of GMP Guidelines 2006 edition so it becomes
sehingga sesuai PIC/S guidelines tahun in line with PIC/S Guidelines 2009 edition that
2009 yang terdiri dari Manajemen Mutu, includes Quality Management, Manufacturing
Pembuatan Produk Cairan, Krim & Salep, of Liquid, Cream, and Ointment, Sampling of
Pengambilan Sampel Bahan Awal dan Starting and Packaging Material, Reference
Bahan Pengemas dan Aneks 1. and Retained Sample, Annex 1. Manufacture
Pembuatan Produk Steril. of Sterile Pharmaceutical Products.
Particular for Chapter 1. Quality Management
Khusus Bab 1. Manajemen Mutu dan and Annex 1 described in this supplement are
Aneks 1 yang dibahas pada Suplemen the substitutes to Chapter 1 and Annex 1 in
Pedoman CPOB ini, menggantikan Bab 1 the GMP Guidelines 2006 edition, while other
dan aneks 1 yang tercantum pada chapters are the addendum of GMP
Pedoman CPOB tahun 2006, sedangkan Guidelines 2006 edition.
penyesuaian yang lain merupakan
tambahan terhadap Pedoman CPOB tahun
2006.

Pedoman Cara pembuatan radiofarmaka Good radiopharmaceutical manufacturing


Edisi 2009 - iv - 2009 Edition
yang baik yang terdapat dalam suplemen practices in this supplement will guide the
ini menjadi pedoman bagi industri/rumah pharmaceutical industry/hospital which is
sakit yang memproduksi sediaan concerned in radiopharmaceutical product
radiofarmaka. manufacturing.

Selanjutnya kami ucapkan terima kasih dan We also would like to express our gratitude
penghargaan kepada semua pihak, and appreciation to all involved contributors
khususnya Tim Nasional CPOB Badan particularly to the NADFC National GMP
POM RI yang telah memberikan bantuan, Team for the valuable contribution and active
dukungan dan partisipasi aktif baik secara participation in developing this GMP
langsung maupun tidak langsung dalam Guidelines Supplement 1.
penyusunan Suplemen 1 dari Pedoman
Cara Pembuatan Obat yang Baik ini.

Deputi Bidang Pengawasan


Produk Terapetik dan NAPZA,
Deputy for Therapeutic Products, Narcotics,
Psycotropics and Addictive Substances Control,

Dra. Lucky S. Slamet, M. Sc.


NIP: 19530612 198003 2 001

Edisi 2009 -v- 2009 Edition


TIM PENYUSUN TEAM

Pengarah : 1. Kepala Badan POM Advisor : 1. Head of National Agency of


Drug and Food Control
2. Deputi Bidang Pengawasan 2. Deputy of Therapeutic
Produk Terapetik dan NAPZA Products,
Narcotics, Psychotropics and
Addictive Substances Control
Ketua : Direktur Pengawasan Produksi
Produk Terapetik dan PKRT Chairman : Director for Control of Production
of Therapeutic Products and
Household Products

Aggota
Members

Tim Ahli
Expert

Edisi 2009 - vi - 2009 Edition


DAFTAR ISI TABLE OF CONTENT

Halaman Page
PENGANTAR ................................ i PREFACE ....................................... i

DAFTAR ISI .................................... iv TABLE OF CONTENT……………... iv

SUPLEMEN BAB 1 – SUPPLEMENT TO CHAPTER 1 –


MANAJEMEN QUALITY MANAGEMENT…….….. 1
MUTU.............................................. 1
Prinsip ....................................... 1 Principle………………………….. 1
Pemastian Mutu ........................ 2 Quality Assurance………………. 2
Cara Pembuatan Obat yang Baik Good Manufacturing Practices For
(CPOB) ..................................... 4 Pharmaceutical Products (GMP) 4
Pengawasan Mutu .................... 5 Quality Control…………………… 5
Pengakjian Mutu Produk........... 7 Product Quality Review………… 7
Manajemen Risiko Mutu ............ 9 Quality Risk Management……… 9

SUPLEMEN BAB 6 – SUPPLEMENT TO CHAPTER 6 –


PEMBUATAN PRODUK CAIRAN, MANUFACTURE OF LIQUIDS,
KRIM DAN SALEP ………………. 11 CREAMS AND OINTMENT……….. 11
Prinsip…………………………… 11 Principle…………………………. 11
Produksi………………………… 11 Production………………………. 11

SUPLEMEN BAB 7 – SUPPLEMENT TO CHAPTER 7 –


PENGAMBILAN SAMPEL BAHAN SAMPLING OF STARTING AND
AWAL DAN BAHAN …………….. 12 PACKAGING MATERIALS........... 12
Prinsip………………………….. 12 Principle…………………………. 12
Bahan Awal……………………. 12 Starting Materials………………. 12

ANEKS 1 – PEMBUATAN ANNEX 1 – MANUFACTURE OF


PRODUK STERIL………………… 14 STERILE PHARMACEUTICAL….. 14
Prinsip………………………….. 14 Principle…………………………. 14
Umum…………………………... 14 General………………………….. 14
Klasifikasi Ruang Bersih dan Clean and air Device
Peralatan Udara Bersih………. 16 Classification……………………. 16
Pemantauan Ruang Bersih dan Clean Room and Clean Air Device
Sarana Udara Bersih…………. 17 Monitoring……………………….. 17
Teknologi Isolator…………….. 22 Isolator Technology…………….. 22
Teknologi Peniupan/Pengisian/ Blow/Fill/Seal Technology……… 23
Penyegelan 23
Produk yang Disterilisasi Akhir. 23 Terminally Sterilized Products… 23
Pembuatan secara Aseptik…... 24 Aseptic Preparation…………….. 24

Personil………………………… 25 Personnel……………………….. 25
Bangunan dan Fasilitas……… 28 Premises………………………… 28
Peralatan……………………… 31
Sanitasi………………………... 32 Equipment………………………. 31
Air……………………………… 33 Sanitation……………………….. 32
Pengolahan…………………... 34 Water……………………………. 33
Processing……………………… 34
Edisi 2009 - vii - 2009 Edition
Sterilisasi……………………… 38 Sterilization……………………… 38
Filtrasi Obat yang tidak Dapat Filtration of Pharmaceutical
Disterilkan Dalam Wadah Products Which Cannot be
Akhirnya………………………. 45 Sterilized in Their Final Container 45
Indikator Biologis dan Kimiawi. 47 Biological and Chemical Indicators 47
Penyelesaian Produk Steril….. 48 Finishing of Sterile Products 48
Pengawasan Mutu……………. 48 Quality Control 48

ANEKS 8 – PEMBUATAN ANNEX 8 – MANUFACTURE OF


RADIOFARMAKA........................ 50 RADIOPHARMACEUTICALS…… 50
Ruang Lingkup………………... 50 Scope………………………….… 50
Prinsip………………………….. 51 Prinsip…………………………... 51
Otoriita Pengawasan…………. Regulatory Control……………..
Personilia……………………… 52 Personnel………………………. 52
Bangunan dan Peralatan……. 55 Premises and Equipment…….. 55
Produksi……………………….. 62 Produksi………………….……... 62
Produksi Steril………………… Sterile Production………………
Pelabelan……………………… 65 Labeling…………………….…... 65
Catatan Produksi dan Distribusi 69 Production and Distribution
Records……………………..….. 69
Pengawasan Mutu…………… 70 Quality Control……………..….. 70
Distribusi dan Penarikan Distribution and Recalls….….... 78
Kembali Produk…………….... 78
Dokumentasi…………………. 79 Documentation……………..….. 79
Proteksi dan Keselamatan Radiation Protection and Safety 80
terhadap Radiasi ....…………. 80
Persyaratan Minimum untuk Minimum Requirement for Product
Pelulusan Produk .…………. Release…………..……………..
Persyaratan Minimum untuk Facility for Release-Minimum
Pelulusan Fasilitas...………… Requiremen…………..…………
Radiofarmasi Rumah Sakit…. 80 Hospital Radiopharmacy…..….. 80
Glosarium..………… ..……... Glossary

ANEKS 10 – PENGGUNAAN ANNEX 9 USE OF IONISING


RADIASI PENGION PADA RADIATION IN THE MANUFACTURE
PEMBUATAN OBAT................. 87 OF MEDICINAL PRODUCTS…..... 87
Pendahuluan.......................... 87 Introduction……………………... 87
Tanggung Jawab.................... 87 Responsibility…………………… 87
Dosimetri................................ 88 Dosimetry……………………….. 88
Validasi Proses....................... 89 Validation of Process………….. 89
Commissioning Fasilitas......... 90 Commissioning of the Plant…... 90
Bangunan............................... 94 Premises………………………… 94
Pemrosesan........................... 94 Processing………………………. 94
Dokumentasi........................... 96 Documentation…………………. 96
Pemantauan Mikrobiologi....... 97 Microbiological Monitoring…….. 97

ANEKS 11 – SAMPEL ANNEX 11 – REFERENCE AND


PEMBANDING DAN SAMPEL RETENTION SAMPLE……………. 98
PERTINGGAL............................. 98
Ruang Lingkup........................ 98 Scope……………………………. 98
Prinsip..................................... 98
Edisi 2009 - viii - 2009 Edition
Durasi Penyimpanan................ 100 Principle…………………………. 98
Jumlah Sampel Pertinggal dan Duration of Storage…………….. 100
Sampel Pembanding............... 100 Size of Retention and
Kondisi Penyimpanan.............. 101 Reference Samples……………. 100
Kontrak Tertulis....................... 101 Storage Condition……………… 101
Sampel Pembanding-Umum... 102 Written Agreement…………….. 101
Reference Sample-General
Points…………………………… 102
Sampel Pertinggal-Umum....... 102
Retained Sample-General
Sampel Pembanding dan Points………………………………. 102
Pertinggal untuk Obat Impor... 103 Reference and Retention Samples
Sampel Pembanding dan for Imported Products………… 103
Pertinggal Bila Industri Reference and Retention Samples
Farmasi ditutup....................... 103 in Case of Closedown of
A Manufacturer………………… 103
ANEKS 12 – CARA
PENYIMPANAN DAN ANNEX 12 – GOOD STORAGE
PENGIRIMAN OBAT AND DISPATCH
YANG BAIK................................. 105 PRACTICES…………………….... 105
Prinsip...................................... 105
Umum...................................... 105 Principle………………………… 105
Personil................................... 106 General………………….……… 105
Organisasi dan Manajemen.... 106 Personnel………………………. 106
Manajenem Mutu.................... 107 Organization and Management. 106
Bangunan dan Fasilitas Quality Management………….. 107
Penyimpanan......................... 108 Premises, Warehousing
Penerimaan............................ 108 and Storage…………………….. 108
Kondisi Penyimpanan dan Receipt…………………….……. 108
Transportasi........................... 109 Storage Condition and
Kendaraan dan Perlengkapan 109 Transportation………….……… 109
Wadah Pengiriman dan Vehicle and Equipment.…….… 109
Pelabelan............................... 110 Shipment Containers and
Pengiriman............................. 111 Container Labelling…….……… 110
Dokumentasi.......................... 112 Dispatch………………….…….. 111
Keluhan.................................. 113 Documentation………….…….. 112
Kegiatan-Kegiatan Kontrak.... 113 Complaint…………….….…….. 113
Inspeksi Diri............................ 114 Contract Activities……….…….. 113
Self Inspection…………………. 114
ANEKS 13 – PARAMETRIC
RELEASE……………………….. 117 ANNEX 13 – PARAMETRIC
Prinsip....................................... 117 RELEASE……………………… 117
Parametric Release…………… 117 Principle………………………… 117
Parametric Release untuk Parametric Release…………… 117
Produk Sterile………………….. 117 Parametric Release for Sterile
Glosarium………………………. 121 Products………………………. 117
Glossary……………............... 121

Edisi 2009 - ix - 2009 Edition


Suplemen BAB I – Manajemen Mutu Supplement of Chapter 1 – Quality Management

SUPPLEMENT BAB 1 SUPPLEMENT CHAPTER 1

MANAJEMEN MUTU QUALITY MANAGEMENT

PRINSIP PRINCIPLE

Industri farmasi harus membuat obat sedemikian The Pharmaceutical Industry must manufacture
rupa agar sesuai den gan tujuan pharmaceutical products so as to ensure that
penggunaannya, memenuhi persyaratan yang they are fit for their intended use, comply with
tercantum dalam dokumen izin edar (registrasi) the requirements of the marketing authorization
dan tidak menimbulkan risiko yang and do not place patients at risk due to
membahayakan penggunanya karena tidak inadequate safety, quality or efficacy. The
aman, mutu rendah atau tidak efektif. attainment of this quality objective is the
Manajemen bertanggung jawab untuk responsibility of senior/top management who
pencapaian tujuan ini melalui suatu “Kebijakan determines the “Quality Policy”, requires the
Mutu”, yang memerlukan partisipasi dan participation and commitment by staff in all
komitmen dari semua jajaran di semua departments and at all levels within the
departemen di dalam perusahaan, para pemasok company, by the company's suppliers and by
dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutu the distributors. To reliably achieve the quality
secara konsisten dan dapat diandalkan, objective there must be a comprehensively
diperlukan sistem Pemastian Mutu yang didesain designed and correctly implemented system of
secara menyeluruh dan diterapkan secara benar Quality Assurance incorporating Good
serta menginkorporasi Cara Pembuatan Obat Manufacturing Practice and thus Quality Control
yang Baik termasuk Pengawasan Mutu dan and Quality Risk Management.
Manajemen Risiko Mutu.

Unsur dasar manajemen mutu adalah : The basic elements of the quality management
are:
a) suatu infrastruktur atau sistem mutu yang tepat a) an appropriate infrastructure or quality
mencakup struktur organisasi, prosedur, system encompassing the organizational
proses dan sumber daya; dan structure, procedures, processes and
resources;
b) tindakan sistematis yang diperlukan untuk b) systematic actions necessary to ensure
mendapatkan kepastian dengan tingkat adequate confidence that a product (or
kepercayaan yang tinggi, sehingga produk service) will satisfy given requirements for
(atau jasa pelayanan) yang dihasilkan akan quality. The totality of these actions is
selalu memenuhi persyaratan yang telah termed Quality Assurance.
ditetapkan. Keseluruhan tindakan tersebut
disebut Pemastian Mutu.

Semua bagian sistem Pemastian Mutu All parts of the Quality Assurance systems
hendaklah didukung dengan ketersediaan should be adequately resourced with competent
personil yang kompeten, bangunan dan sarana personnel, and suitable and sufficient premises,
serta peralatan yang cukup dan memadai. equipment and facilities. There are additional
Tambahan tanggung jawab legal hendaklah legal responsibilities for the head of Quality
diberikan kepada kepala Manajemen Mutu Management (Quality Assurance).
(Pemastian Mutu).

1.1 Konsep dasar Pemastian Mutu, Cara 1.1 The basic concepts of Quality Assurance,

Edisi 2009 -2- 2009 Edition


Suplemen BAB I – Manajemen Mutu Supplement of Chapter 1 – Quality Management

Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), Good Manufacturing Practices, Quality


Pengawasan Mutu dan Manajemen Risiko Control and Quality Risk Management are
Mutu adalah aspek manajemen mutu yang inter-related aspects of quality
saling terkait. Konsep tersebut diuraikan di management. They are described here in
sini untuk menekankan hubungan dan order to emphasize their relationships and
betapa penting konsep tersebut dalam their fundamental importance to the
produksi dan pengawasan produk. production and control of pharmaceutical
products.

PEMASTIAN MUTU QUALITY ASSURANCE

1.2 Pemastian Mutu adalah suatu konsep luas 1.2 Quality Assurance is a wide ranging
yang mencakup semua hal baik secara concept which covers all matters which
tersendiri maupun secara kolektif, yang akan individually or collectively influence the
memengaruhi mutu dari obat yang quality of a product. It is the sum total of the
dihasilkan. Pemastian Mutu adalah totalitas organized arrangements made with the
semua pengaturan yang dibuat dengan object of ensuring that pharmaceutical
tujuan untuk memastikan bahwa obat products are of the quality required for their
dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan intended use. Quality Assurance therefore
tujuan pemakaiannya. Karena itu Pemastian incorporates Good Manufacturing Practices
Mutu mencakup CPOB ditambah dengan plus other factors outside the scope of this
faktor lain di luar Pedoman ini, seperti Guide such as product design and
desain dan pengembangan produk. development.

Sistem Pemastian Mutu yang benar dan The system of Quality Assurance
tepat bagi industri farmasi hendaklah appropriate for the manufacture of
memastikan bahwa : pharmaceutical products should ensure
that:
a) desain dan pengembangan obat a) pharmaceutical products are designed
dilakukan dengan cara yang and developed in a way that takes
memerhatikan persyaratan CPOB dan account of the requirements of GMP and
Cara Berlaboratorium Pengawasan Good Practices for Quality Control
Mutu yang Baik; Laboratory (GPCL);
b) semua langkah produksi dan b) production and control operations are
pengendalian diuraikan secara jelas dan clearly specified and GMP adopted;
CPOB diterapkan;
c) tanggung jawab manajerial diuraikan c) managerial responsibilities are clearly
dengan jelas dalam uraian jabatan; specified in job description;
d) pengaturan disiapkan untuk pembuatan, d) arrangements are made for the
pemasokan dan penggunaan bahan manufacture, supply and use of the
awal dan pengemas yang benar; correct starting and packaging materials;
e) semua pengawasan terhadap produk e) all necessary controls on intermediate
antara dan pengawasan-selama-proses products, and any other in-process
(in-process controls) lain serta validasi controls and validations are carried out;
yang diperlukan dilakukan;
f) pengkajian terhadap semua dokumen f) all documentation relating to the batch
yang terkait dengan proses, processing, packaging and testing of
pengemasan dan pengujian bets, each batch of finished product has been
dilakukan sebelum memberikan reviewed before authorizing release for
pengesahan pelulusan untuk distribusi. distribution, assessment should
Penilaian hendaklah meliputi semua embrace all relevant factors, including

Edisi 2009 -3- 2009 Edition


Suplemen BAB I – Manajemen Mutu Supplement of Chapter 1 – Quality Management

faktor yang relevan termasuk kondisi production conditions, results of in-


pembuatan, hasil pengujian dan/atau process testing, a review of
pengawasan-selama-proses, pengka- manufacturing (including, packaging)
jian dokumen produksi termasuk documentation an assessment of
pengemasan, pengkajian penyimpang- deviations from specified procedures,
an dari prosedur yang telah ditetapkan, compliance with Finished Product
pemenuhan persyaratan dari Spesifikasi Specification, and examination of the
Produk Jadi dan pemeriksaan produk final finished pack;
dalam kemasan akhir;
g) obat tidak dijual atau dipasok sebelum g) pharmaceutical products are not sold or
kepala Manajemen Mutu (Pemastian supplied before the head of Quality
Mutu) menyatakan bahwa tiap bets Management (Quality Assurance) has
produksi dibuat dan dikendalikan sesuai certified that each production batch has
dengan persyaratan yang tercantum been produced and controlled in
dalam izin edar dan peraturan lain yang accordance with the requirements of the
berkaitan dengan aspek produksi, marketing authorization and any other
pengawasan mutu dan pelulusan regulations relevant to the production,
produk; control and release of pharmaceutical
products;
h) tersedia pengaturan yang memadai h) satisfactory arrangements exist to
untuk memastikan bahwa, sedapat ensure, as far as possible, that the
mungkin, produk disimpan, didistribu- pharmaceutical products are stored,
sikan dan selanjutnya ditangani distributed and subsequently handled so
sedemikian rupa agar mutu tetap dijaga that quality is maintained throughout
selama masa edar/simpan obat; their shelf life;
i) tersedia prosedur inspeksi diri dan/atau i) there is a procedure for self inspection
audit mutu yang secara berkala and/or quality audit which regularly
mengevaluasi efektivitas dan penerapan appraises the effectiveness and
sistem Pemastian Mutu; applicability of the quality assurance
system;
j) pemasok bahan awal dan pengemas j) suppliers of starting materials and
dievaluasi dan disetujui untuk packaging materials are evaluated and
memenuhi spesifikasi mutu yang telah approved to meet the company's
ditentukan oleh perusahaan; established quality specifications;
k) penyimpangan dilaporkan, diselidiki dan k) deviations are reported, investigated and
dicatat; recorded;
l) tersedia sistem persetujuan terhadap l) there are systems of approving changes
perubahan yang berdampak pada mutu that may have an impact on product
produk; quality;
m) prosedur pengolahan ulang dievaluasi m) reprocessing procedures for products
dan disetujui; dan are evaluated and approved; and
n) evaluasi mutu produk berkala dilakukan n) regular evaluations of the quality of
untuk verifikasi konsistensi proses dan pharmaceutical products are conducted
memastikan perbaikan proses yang with the objective of verifying the
berkesinambungan. consistency of the process and ensuring
its continuous improvement.

CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR


(CPOB) PHARMACEUTICAL PRODUCTS (GMP)

1.3 CPOB adalah bagian dari Pemastian Mutu 1.3 GMP is that part of Quality Assurance

Edisi 2009 -4- 2009 Edition


Suplemen BAB I – Manajemen Mutu Supplement of Chapter 1 – Quality Management

yang memastikan bahwa obat dibuat dan which ensures that products are
dikendalikan secara konsisten untuk consistently produced and controlled to the
mencapai standar mutu yang sesuai dengan quality standards appropriate to their
tujuan penggunaan dan dipersyaratkan intended use and as required by the
dalam izin edar dan spesifikasi produk. marketing authorization and product
specification.
CPOB mencakup Produksi dan Pengawasan
Mutu. Persyaratan dasar dari CPOB adalah: GMP is concerned with both Production
a) semua proses pembuatan obat and Quality Control. The basic
dijabarkan dengan jelas, dikaji secara requirements of GMP are that:
sistematis berdasarkan pengalaman dan a) all manufacturing processes are clearly
terbukti mampu secara konsisten defined, systematically reviewed in the
menghasilkan obat yang memenuhi light of experience and shown to be
persyaratan mutu dan spesifikasi yang capable of consistently manufacturing
telah ditetapkan; pharmaceutical products of the required
quality and complying with their
b) tahap proses yang kritis dalam specifications;
pembuatan, pengawasan proses dan b) critical steps of manufacturing
sarana penunjang serta perubahannya processes, control and supports and
yang signifikan divalidasi; their significant changes are validated;
c) tersedia semua sarana yang diperlukan c) all necessary facilities for GMP are
dalam CPOB termasuk: provided including :
 personil yang terkualifikasi dan  appropriately qualified and trained
terlatih; personnel;
 bangunan dan sarana dengan luas  adequate premises and space;
yang memadai;
 peralatan dan sarana penunjang yang  suitable equipment and services;
sesuai;
 bahan, wadah dan label yang benar;  correct materials, containers and
labels;
 prosedur dan instruksi yang disetujui;  approved procedures and
dan instructions; and
 tempat penyimpanan dan transpor-tasi  suitable storage and transport;
yang memadai.
d) prosedur dan instruksi ditulis dalam d) instructions and procedures are written
bentuk instruksi dengan bahasa yang in an instructional form in clear and
jelas, tidak bermakna ganda, dapat unambiguous language, specifically
diterapkan secara spesifik pada sarana applicable to the facilities provided;
yang tersedia;
e) operator memperoleh pelatihan untuk e) operators are trained to carry out
menjalankan prosedur secara benar; procedures correctly;
f) pencatatan dilakukan secara manual atau f) records are made, manually and/or by
dengan alat pencatat selama pembuatan recording instruments, during
yang menunjukkan bahwa semua manufacture which demonstrate that all
langkah yang dipersyaratkan dalam the steps required by the defined
prosedur dan instruksi yang ditetapkan procedures and instructions were in fact
benar-benar dilaksanakan dan jumlah taken and that the quantity and quality
serta mutu produk yang dihasilkan sesuai of the product was as expected. Any
dengan yang diharapkan. Tiap deviation is fully recorded and
penyimpangan dicatat secara lengkap investigated;
dan diinvestigasi;
g) catatan pembuatan termasuk distribusi g) records of manufacture including

Edisi 2009 -5- 2009 Edition


Suplemen BAB I – Manajemen Mutu Supplement of Chapter 1 – Quality Management

yang memungkinkan penelusuran riwayat distribution which enable the complete


bets secara lengkap, disimpan secara history of a batch to be traced, are
komprehensif dan dalam bentuk yang retained in a comprehensible and
mudah diakses; accessible form;
h) penyimpanan dan distribusi obat yang h) the storage and distribution
dapat memperkecil risiko terhadap mutu (wholesaling) of the products minimizes
obat; any risk to their quality;
i) tersedia sistem penarikan kembali bets i) a system is available to recall any batch
obat manapun dari peredaran; dan of product, from sale or supply; and
j) keluhan terhadap produk yang beredar j) complaints about marketed products are
dikaji, penyebab cacat mutu diinvestigasi examined, the causes of quality defects
serta dilakukan tindakan perbaikan yang investigated and appropriate measures
tepat dan pencegahan pengulangan taken in respect of the defective
kembali keluhan. products and to prevent re-occurrence.

PENGAWASAN MUTU QUALITY CONTROL

1.4 Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOB 1.4 Quality Control is that part of Good
yang berhubungan dengan pengambilan Manufacturing Practice which is concerned
sampel, spesifikasi dan pengujian, serta with sampling, specifications and testing,
dengan organisasi, dokumentasi dan and with the organization, documentation
prosedur pelulusan yang memastikan bahwa and release procedures which ensure that
pengujian yang diperlukan dan relevan telah the necessary and relevant tests are
dilakukan dan bahwa bahan yang belum actually carried out and that materials are
diluluskan tidak digunakan serta produk not released for use, nor products released
yang belum diluluskan tidak dijual atau for sale or supply, until their quality has
dipasok sebelum mutunya dinilai dan been judged to be satisfactory.
dinyatakan memenuhi syarat.

Setiap industri farmasi hendaklah Each manufacturer (the holder of a


mempunyai fungsi Pengawasan Mutu. manufacturing authorization) should have a
Fungsi ini hendaklah independen dari quality control function. The quality control
bagian lain. Sumber daya yang memadai function should be independent of other
hendaklah tersedia untuk memastikan departments. Adequate resources must be
bahwa semua fungsi Pengawasan Mutu available to ensure that all the quality control
dapat dilaksanakan secara efektif dan dapat arrangements are effectively and reliably
diandalkan. carried out.
Persyaratan dasar dari Pengawasan Mutu The basic requirements of Quality Control
adalah bahwa: are that:
a) sarana dan prasarana yang memadai, a) adequate facilities, trained personnel and
personil yang terlatih dan prosedur yang approved procedures are available for
disetujui tersedia untuk pengambilan sampling, inspecting and testing starting
sampel, pemeriksaan dan pengujian materials, packaging materials,
bahan awal, bahan pengemas, produk intermediate, bulk, and finished products,
antara, produk ruahan dan produk jadi, and where appropriate for monitoring
dan bila perlu untuk pemantauan environmental conditions for GMP
lingkungan sesuai dengan tujuan CPOB; purposes;
b) pengambilan sampel bahan awal, bahan b) samples of starting materials, packaging
pengemas, produk antara, produk materials, intermediate products, bulk
ruahan dan produk jadi dilakukan oleh products and finished products are taken
personil dengan metode yang disetujui by personnel and by methods approved

Edisi 2009 -6- 2009 Edition


Suplemen BAB I – Manajemen Mutu Supplement of Chapter 1 – Quality Management

oleh Pengawasan Mutu; by Quality Control;


c) metode pengujian disiapkan dan c) test methods are established and
divalidasi (bila perlu); validated (where applicable);
d) pencatatan dilakukan secara manual d) records are made, manually and/or by
atau dengan alat pencatat selama recording instruments, which demontrate
pembuatan yang menunjukkan bahwa that all the required sampling, inspecting
semua langkah yang dipersyaratkan and testing procedures were actually
dalam prosedur pengambilan sampel, carried out. Any deviations are fully
inspeksi dan pengujian benar-benar recorded and investigated;
telah dilaksanakan Tiap penyimpangan
dicatat secara lengkap dan diinvestigasi;
e) produk jadi berisi zat aktif dengan e) the finished products contain active
komposisi secara kualitatif dan kuantitatif pharmaceutical ingredients (APIs)
sesuai dengan yang disetujui pada saat complying with the qualitative and
pendaftaran, dengan derajat kemurnian quantitative composition of the marketing
yang dipersyaratkan serta dikemas authorization, are of the purity required,
dalam wadah yang sesuai dan diberi and are enclosed within their proper
label yang benar; container and correctly labeled;
f) dibuat catatan hasil pemeriksaan dan f) records are made of the results of
analisis bahan awal, bahan pengemas, inspection and that testing of materials,
produk antara, produk ruahan, dan intermediate, bulk, and finished products
produk jadi secara formal dinilai dan is formally assessed against
dibandingkan terhadap spesifikasi; dan specification; and
g) sampel pertinggal dari bahan awal dan g) sufficient reference samples of starting
produk jadi disimpan dalam jumlah yang materials and products are retained to
cukup untuk dilakukan pengujian ulang permit future examination of the product
bila perlu. Sampel produk jadi disimpan if necessary and that the product is
dalam kemasan akhir kecuali untuk retained in its final pack unless
kemasan yang besar. exceptionally large packs are produced.

Pengawasan Mutu secara menyeluruh juga Quality Control as a whole will also have
mempunyai tugas lain, antara lain other duties, such as to establish, validate
menetapkan, memvalidasi dan menerapkan and implement all quality control
semua prosedur pengawasan mutu, procedures, to evaluate, maintain, and store
mengevaluasi, mengawasi, dan menyimpan the reference standards for substances, to
baku pembanding, memastikan kebenaran ensure the correct labeling of containers of
label wadah bahan dan produk, memastikan materials and products, to ensure that the
bahwa stabilitas dari zat aktif dan obat jadi stability of the active pharmaceutical
dipantau, mengambil bagian dalam ingredients and products is monitored, to
investigasi keluhan yang terkait dengan participate in the investigation of complaints
mutu produk, dan ikut mengambil bagian related to the quality of the product, and to
dalam pemantauan lingkungan. Semua participate in environmental monitoring. All
kegiatan tersebut hendaklah dilaksanakan these operations should be carried out in
sesuai dengan prosedur tertulis dan jika accordance with written procedures and,
perlu dicatat. where necessary, recorded.
Personil Pengawasan Mutu hendaklah Quality Control personnel should have
memiliki akses ke area produksi untuk access to production areas for sampling and
melakukan pengambilan sampel dan investigation as appropriate
investigasi bila diperlukan.

PENGKAJIAN MUTU PRODUK PRODUCT QUALITY REVIEW

Edisi 2009 -7- 2009 Edition


Suplemen BAB I – Manajemen Mutu Supplement of Chapter 1 – Quality Management

1.5 Pengkajian mutu produk secara berkala 1.5 Regular periodic or rolling quality reviews of
hendaklah dilakukan terhadap semua obat all licensed pharmaceutical products,
terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan including export only products, should be
tujuan untuk membuktikan konsistensi conducted with the objective of verifying the
proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan consistency of the existing process, the
awal, bahan pengemas dan obat jadi, untuk appropriateness of current specifications for
melihat tren dan mengidentifikasi perbaikan both Starting materials and finished product
yang diperlukan untuk produk dan proses. to highlight any trends and to identify
Pengkajian mutu produk secara berkala product and process improvements. Such
biasanya dilakukan tiap tahun dan reviews should normally be conducted and
didokumentasikan, dengan mempertim- documented annually, taking into account
bangkan hasil kajian ulang sebelumnya dan previous reviews, and should include at
hendaklah meliputi paling sedikit : least:
a) kajian terhadap bahan awal dan bahan a) review of starting materials and
pengemas yang digunakan untuk packaging materials used for the
produk, terutama yang dipasok dari product, especially those from new
sumber baru; sources;
b) kajian terhadap pengawasan-selama- b) review of critical in-process controls
proses yang kritis dan hasil pengujian and finished product results;
obat jadi;
c) kajian terhadap semua bets yang tidak c) review of all batches that failed to meet
memenuhi spesifiksasi yang ditetapkan established specification(s) and their
dan investigasi yang dilakukan; investigation;

d) kajian terhadap semua penyim-pangan d) review of all significant deviations or


atau ketidaksesuaian yang signifikan, non-conformances, their related
dan efektivitas hasil tindakan perbaikan investigations, and the effectiveness of
dan pencegahan; resultant corrective and preventative
actions taken;
e) kajian terhadap semua perubahan yang e) review of all changes carried out to the
dilakukan terhadap proses atau metode processes or analytical methods;
analisis;
f) kajian terhadap variasi yang diajukan, f) a review of Marketing Authorization
disetujui, ditolak dari dokumen registrasi variations submitted/ granted/ refused,
yang telah disetujui termasuk dokumen including those for third country (export
registrasi untuk produk ekspor; only) dossiers;
g) kajian terhadap hasil program g) review of the results of the stability
pemantauan stabilitas dan segala tren monitoring programme and any
yang tidak diinginkan; adverse trends;
h) kajian terhadap semua produk h) review of all quality-related returns,
kembalian, keluhan dan penarikan obat complaints and recalls and the
yang terkait dengan mutu produk, investigations performed at the time;
termasuk investigasi yang telah
dilakukan;
i) kajian kelayakan terhadap tindakan i) review of adequacy of any other
perbaikan proses produk atau peralatan previous product process or equipment
yang sebelumnya; corrective actions;
j) kajian terhadap komitmen pasca j) for new marketing authorizations and
pemasaran dilakukan pada obat yang variations to marketing authorizations,
baru mendapatkan persetujuan a review of post-marketing
pendaftaran dan variasi persetujuan commitments;

Edisi 2009 -8- 2009 Edition


Suplemen BAB I – Manajemen Mutu Supplement of Chapter 1 – Quality Management

pendaftaran;
k) status kualifikasi peralatan dan sarana k) qualification status of relevant
yang relevan misal sistem tata udara equipment and utilities, e.g. HVAC,
(HVAC), air, gas bertekanan, dan lain water, compressed gases, etc. ; and
lain; dan
l) kajian terhadap Kesepakatan Teknis l) review of Technical Agreements to
untuk memastikan selalu up to date. ensure that they are up to date.

Industri farmasi dan pemegang izin edar, The manufacturer and marketing
bila berbeda, hendaklah melakukan evaluasi authorization holder, where different,
terhadap hasil kajian, dan suatu penilaian should evaluate the results of this review
hendaklah dibuat untuk menentukan apakah and an assessment should be made
tindakan perbaikan dan pencegahan whether corrective and preventative action
ataupun validasi ulang hendaklah dilakukan. or any revalidation should be undertaken.
Alasan tindakan perbaikan hendaklah Reasons for such corrective actions should
didokumentasikan. Tindakan pencegahan be documented. Agreed corrective and
dan perbaikan yang telah disetujui preventative actions should be completed
hendaklah diselesaikan secara efektif dan in a timely and effective manner. There
tepat waktu. Hendaklah tersedia prosedur should be management procedures for the
manajemen untuk manajemen yang sedang ongoing management and review of these
berlangsung dan pengkajian aktivitas serta actions and the effectiveness of these
efektivitas prosedur tersebut yang procedures verified during self inspection.
diverifikasi pada saat inspeksi diri. Bila Quality reviews may be grouped by product
dapat dibenarkan secara ilmiah, pengkajian type, e.g. solid dosage forms, liquid dosage
mutu dapat dikelompokkan menurut jenis forms, sterile products, etc. where
produk, misal sediaan padat, sediaan cair, scientifically justified.
produk steril, dan lain-lain.

Bila pemilik izin edar bukan industri farmasi, Where the marketing authorization holder
maka perlu ada suatu Kesepakatan Teknis is not the manufacturer, there should be a
dari semua pihak terkait yang menjabarkan Technical Agreement in place between the
siapa yang bertanggung jawab untuk various parties that defines their respective
melakukan kajian mutu. Kepala Manajemen responsibilities in producing the quality
Mutu (Pemastian Mutu), yang bertanggung review. The head of Quality Management
jawab untuk melakukan sertifikasi bets, (Quality Assurance) responsible for final
bersama dengan pemilik persetujuan batch certification together with the
pendaftaran hendaklah memastikan bahwa marketing authorization holder should
pengkajian mutu dilakukan tepat waktu dan ensure that the quality review is performed
akurat. in a timely manner and is accurate.

MANAJEMEN RISIKO MUTU QUALITY RISK MANAGEMENT

1.6 Manajemen risiko mutu adalah suatu proses 1.6 Quality risk management is a systematic
sistematis untuk melakukan penilaian, process for the assessment, control and
pengendalian dan pengkajian risiko terhadap review of risks to the quality of
mutu suatu produk. Hal ini dapat pharmaceutical product. It can be applied
diaplikasikan secara proaktif maupun both proactively and retrospectively.
retrospektif.

1.7 Manajemen risiko mutu hendaklah 1.7 The quality risk management should ensure
memastikan bahwa: that :

Edisi 2009 -9- 2009 Edition


Suplemen BAB I – Manajemen Mutu Supplement of Chapter 1 – Quality Management

a) evaluasi risiko terhadap mutu dilakukan a) the evaluation of the risk to quality is
berdasarkan pengetahuan secara ilmiah, based on scientific knowledge,
pengalaman dengan proses dan pada experience with the process and
akhirnya terkait pada perlindungan ultimately links to the protection of the
pasien; patients;
b) tingkat usaha, formalitas dan b) the level of effort, formality and
dokumentasi dari proses manajemen documentation of quality risk
risiko mutu sepadan dengan tingkat management process is commensurate
risiko. with the level of risk.

Edisi 2009 - 10 - 2009 Edition


Suplemen BAB 6 – Produksi Supplement of Chapter 6 – Production

SUPLEMEN BAB 6 SUPPLEMENT TO CHAPTER 6

LIQUIDS, CREAMS AND


CAIRAN KRIM DAN SALEP OINTMENT

PRINSIP
PRINCIPLE
Produk cairan, krim dan salep sangat rentan
Liquids, creams and ointments may be
terhadap pencemaran mikroba dan
particularly susceptible to microbial and other
pencemaran lain selama pembuatan. Dengan
contamination during manufacture. Therefore
demikian tindakan khusus harus dilakukan
special measures must be taken to prevent any
untuk mencegah tiap pencemaran.
contamination.
Catatan: Pembuatan produk cairan, krim dan
Note: The manufacture of liquids, creams and
salep harus dilakukan menurut
ointments must be done in accordance
CPOB atau dengan suplemen lain
with the GMP and with the other
yang relevan. Suplemen ini hanya
supplementary guidelines, where
menekankan hal-hal spesifik dalam
applicable. The present guidelines only
pembuatan produk ini.
stress points which are specific to this
manufacture.

PRODUKSI
PRODUCTION
1. Kualitas bahan yang diterima dalam
1. The quality of materials received in bulk
tangki hendaklah diperiksa sebelum
tankers should be checked before they
ditransfer ke dalam tangki penampung
are transferred to bulk storage tanks.
produk ruahan.

2. Bahan yang memungkinkan melepas


2. Materials likely to shed fibres or other
serat atau cemaran lain, seperti kardus
contaminants, like cardboard or wooden
(cardboard) atau palet kayu, hendaklah
pallets, should not enter the areas where
tidak dimasukkan ke dalam area di mana
products or clean containers are exposed.
produk atau wadah bersih terpapar ke
lingkungan.

Edisi 2009 - 11 - 2009 Edition


Suplemen BAB 7 – Pengawasan Mutu Supplement of Chapter 7 – Quality
Control

SUPLEMEN BAB 7 SUPPLEMENT TO CHAPTER 7

PENGAMBILAN SAMPEL SAMPLING OF STARTING


BAHAN AWAL DAN BAHAN AND PACKAGING
PENGEMAS MATERIALS

PRINSIP PRINCIPLE

Pengambilan sampel merupakan kegiatan Sampling is an important operation in which


penting di mana hanya sebagian kecil saja only a small fraction of a batch is taken. Valid
dari suatu bets yang diambil. kesimpulan conclusions on the whole cannot be based on
yang absah secara keseluruhan tidak dapat tests which have been carried out on non-
didasarkan pada pengujian yang telah representative samples. Correct sampling is
dilakukan terhadap sampel nonrepresentatif. thus an essential part of a system of Quality
Oleh karena itu cara pengambilan sampel Assurance.
yang benar adalah bagian yang esensial
dari sistem Pemastian Mutu.

Catatan: Pengambilan sampel dijelaskan Note: Sampling is dealt with in Chapter 7 of


pada Bab 7 Pedoman CPOB, Butir the Guide to GMP, items 7.21. to 7.22.
7.21 sampai dengan 7.22. These supplementary guidelines give
Suplemen ini memberikan additional guidance on the sampling of
petunjuk tambahan pada starting and packaging materials.
pengambilan sampel bahan awal
dan bahan pengemas.

BAHAN AWAL STARTING MATERIALS

1. Pengambilan sampel boleh dilakukan 1. It is permissible to sample only a proportion


terhadap sebagian dari jumlah of the containers where a validated
keseluruhan wadah bila telah tersedia procedure has been established to ensure
prosedur tervalidasi yang menjamin that no single container of starting material
bahwa tidak satu pun wadah bahan awal will be incorrectly identified on its label.
yang keliru diidentifikasi pada labelnya.

2. Validasi tersebut hendaklah mencakup 2. This validation should take account of at


minimal aspek – aspek berikut: least the following aspects:
a) sifat dan status pabrik pembuat dan a) nature and status of the manufacturer
pemasok serta pemahaman mereka and of the supplier and their
tentang ketentuan CPOB pada understanding of the GMP requirements
industri farmasi; of the pharmaceutical industry;
b) sistem Pemastian Mutu pabrik b) the Quality Assurance system of the
pembuat bahan awal; manufacturer of the starting material;
c) kondisi pembuatan pada saat bahan c) the manufacturing conditions under
awal tersebut diproduksi dan which the starting material is produced
diperiksa; and controlled;
d) sifat bahan awal dan produk jadi yang d) the nature of the starting material and
akan menggunakan bahan awal the medicinal products in which it will be
Edisi 2009 - 12 - 2009 Edition
Suplemen BAB 7 – Pengawasan Mutu Supplement of Chapter 7 – Quality
Control

tersebut. used.

Dengan pengaturan seperti pada kondisi Under such arrangements, it is possible that
di atas, dimungkinkan suatu prosedur a validated procedure exempting identity
tervalidasi yang mengecualikan testing of each incoming container of starting
keharusan pengujian identitas bagi tiap material could be accepted for:
wadah bahan awal dapat diterima untuk:
a) bahan awal yang berasal dari pabrik a) starting materials coming from a single
yang hanya membuat satu bahan; product manufacturer or plant;
b) bahan awal diterima langsung dari b) starting materials coming directly from a
pabrik pembuat atau dalam wadah manufacturer or in the manufacturer's
tertutup asli dari pabrik pembuat sealed container where there is a
yang telah dibuktikan history of reliability and regular audits by
kehandalannya dan telah diaudit the manufacturer's Quality Assurance
secara berkala oleh Bagian System or by an officially accredited
Pemastian Mutu dari industri farmasi body.
atau suatu badan terakreditasi.

Adalah tidak mungkin suatu prosedur It is improbable that a procedure could be


dapat divalidasi secara memuaskan satisfactorily validated for:
dalam hal:
a) bahan awal yang dipasok oleh a) starting materials supplied by
perantara misal broker, di mana intermediaries such as brokers where
pabrik pembuat tidak dikenal atau the source of manufacture is unknown
tidak diaudit; or not audited;
b) bahan awal digunakan untuk produk b) starting materials for use in parenteral
parenteral. products.

Edisi 2009 - 13 - 2009 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

ANEKS 1 ANNEX 1

MANUFACTURE OF
PEMBUATAN PRODUK
STERILE
STERIL
PHARMACEUTICAL
PRODUCTS

PRINSIP PRINCIPLE

Produk steril hendaklah dibuat dengan The manufacture of sterile products is subject
persyaratan khusus dengan tujuan to special requirements in order to minimize
memperkecil risiko pencemaran mikroba, risks of microbiological contamination, and of
partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung particulate and pyrogen contamination, much
dari ketrampilan, pelatihan dan sikap dari depends on the skill, training and attitudes of
personil yang terlibat. Pemastian Mutu the personnel involved. Quality Assurance is
sangatlah penting dan pembuatan produk particularly important and this type of
steril harus sepenuhnya mengikuti secara manufacture must strictly follow carefully
ketat metode pembuatan dan prosedur yang established and validated methods of
ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi. preparation and procedure. Sole reliance for
Pelaksanaan proses akhir atau pengujian sterility or other quality aspects must not be
produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu- placed on any terminal process or finished
satunya andalan untuk menjamin sterilitas product test.
atau aspek mutu lain.

UMUM GENERAL

1 Pembuatan produk steril hendaklah 1 The manufacture of sterile products should


dilakukan di area bersih, memasuki area be carried out in clean areas, entry to
ini hendaklah melalui ruang penyangga which should be through airlocks for
untuk personil dan/atau peralatan dan personnel and/or for equipment and
bahan. Area bersih hendaklah dijaga materials. Clean areas should be
tingkat kebersihannya sesuai standar maintained to an appropriate cleanliness
kebersihan yang ditetapkan dan dipasok standard and supplied with air which has
dengan udara yang telah melewati filter passed through filters of an appropriate
dengan efisiensi yang sesuai. efficiency.

2 Berbagai kegiatan persiapan komponen, 2 The various operations of component


pembuatan produk dan pengisian preparation, product preparation and filling
hendaklah dilakukan di ruang terpisah di should be carried out in separate areas
dalam area bersih. Kegiatan pembuatan within the clean area. Manufacturing
produk steril dapat digolongkan dalam operations are divided into two categories;
dua kategori yaitu; pertama produk yang firstly those where the product is terminally
disterilkan dalam wadah akhir dan disebut sterilized, and secondly those which are
juga sterilisasi akhir, kedua produk yang conducted aseptically at some or all
diproses secara aseptik pada sebagian stages.
atau semua tahap.

3 Area bersih untuk pembuatan produk 3 Clean areas for the manufacture of sterile
steril digolongkan berdasarkan products are classified according to the
Edisi 2009 - 14 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

karakteristik lingkungan yang required characteristics of the


dipersyaratkan. Tiap kegiatan pembuatan environment. Each manufacturing
membutuhkan tingkat kebersihan ruangan operation requires an appropriate
yang sesuai dalam keadaan operasional environmental cleanliness level in the
untuk meminimalkan risiko pencemaran operational state in order to minimize the
oleh partikulat dan/atau mikroba pada risks of particulate and/or microbial
produk dan/atau bahan yang ditangani. contamination of the product and/or
materials being handled.

4 Kondisi “operasional” dan “nonoperasional 4 The “in operation” and “at rest” states
hendaklah ditetapkan untuk tiap ruang should be defined for each clean room.
bersih. Keadaan “nonoperasional” adalah The “at rest” state is the condition where
kondisi di mana fasilitas telah terpasang the installation is installed and operating,
dan beroperasi, lengkap dengan peralatan complete with production equipment but
produksi tetapi tidak ada personil. Kondisi with no operating personnel present. The
“operasional” adalah kondisi di mana “in operation” state is the condition where
fasilitas dalam keadaan jalan sesuai the installation is functioning in the defined
modus pengoperasian yang ditetapkan operating mode with the specified number
dengan sejumlah tertentu personil yang of personnel working.
sedang bekerja.
Agar tercapai kondisi “operasional” maka In order to meet “in operation” conditions
area tersebut hendaklah didesain untuk these areas should be designed to reach
mencapai tingkat kebersihan udara certain specified air-cleanliness levels in
tertentu pada kondisi “nonoperasional”. the “at rest” occupancy state.
Pada pembuatan produk steril dibedakan For the manufacture of sterile
4 Kelas kebersihan: pharmaceutical products 4 Grades can be
distinguished.

Kelas A: Zona untuk kegiatan yang Grade A: The local zone for high risk
berisiko tinggi, misalnya zona pengisian, operations, e.g. filling zone, stopper bowls,
wadah tutup karet, ampul dan vial open ampoules and vials, making aseptic
terbuka, penyambungan secara aseptik. connections. Normally conditions are
Umumnya kondisi ini dicapai dengan provided by a laminar air flow work station.
memasang unit aliran udara laminar Laminar air systems should provide a
(laminar air flow) di tempat kerja. Sistem homogeneous air speed in a range of 0.36
udara laminar hendaklah mengalirkan – 0.54 m/s (guidance value) at the working
udara dengan kecepatan merata berkisar position in open clean room applications.
0,36 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada The maintenance of laminarity should be
posisi kerja dalam ruang bersih terbuka. demonstrated and validated. A uni-
Keadaan laminar yang selalu terjaga directional air flow and lower velocities
hendaklah dibuktikan dan divalidasi. may be used in closed isolators and glove
Aliran udara searah berkecepatan lebih boxes.
rendah dapat digunakan pada isolator
tertutup dan kotak bersarung tangan.

Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian Grade B: For aseptic preparation and
secara aseptik, Kelas ini adalah filling, this is the background environment
lingkungan latar belakang untuk zona for Grade A zone.
Kelas A.

Kelas C dan D: Area bersih untuk Grade C and D: Clean areas for carrying
melakukan tahap pembuatan produk steril out less critical stages in processing of
Edisi 2009 - 15 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

dengan tingkat risiko lebih rendah. sterile products.

KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICE
PERALATAN UDARA BERSIH CLASSIFICATION

5 Ruang bersih dan sarana udara bersih 5 Clean rooms and clean air devices should
diklasifikan sesuai dengan EN ISO 14644- be classified in accordance with EN ISO
1. Klasifikasi perlu dibedakan dengan 14644-1. Classification should be clearly
jelas dari pemantauan lingkungan pada differentiated from operational process
saat operasional. Jumlah maksimum environmental monitoring. The maximum
jumlah partikulat udara yang permitted airborne particle concentration
diperbolehkan untuk tiap Kelas for each Grade is given in the following
kebersihan adalah sebagai berikut: table:

Kelas Nonoperasional Operasional Grade At rest In operation


Jumlah maksimum partilkel /m³ yang Maximum permitted number of
diperbolehkan particles/m³
sama atau lebih tinggi dari equal to or above
0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µm
A 3,520 20 3.520 20 A 3,520 20 3,520 20

B 3.520 29 352.000 2.900 B 3,520 29 352,000 2,900

C 352.000 2.900 3.520. 000 29.000 C 352,000 2,900 3,520, 000 29,000

D 3.520. 000 29.000 Tidak Tidak D 3,520, 000 29,000 not not
ditetapkan ditetapkan defined defined

6 Untuk tujuan klasifikasi zona Kelas A, 6 For classification purposes in Grade A


3
perlu diambil sampel udara minimum 1 m zones, a minimum sample volume of 1 m³
per lokasi pengambilan sampel. Untuk should be taken per sample location. For
Kelas A klasifikasi partikulat udara adalah Grade A the airborne particle classification
ISO 4.8 ditentukan oleh batas jumlah is ISO 4.8 dictated by the limit for particles
partikel dengan ukuran >5,0 µm. Untuk ≥5.0 µm. For Grade B (at rest) the
Kelas B (nonoperasional) klasifikasi airborne particle classification is ISO 5 for
partikulat udara adalah ISO 5 untuk kedua both considered particle sizes. For Grade
ukuran partikel. Untuk Kelas C klasifikasi C (at rest & in operation) the airborne
partikulat udara adalah ISO 7 untuk particle classification is ISO 7 and ISO 8
nonoperasional dan ISO 8 untuk respectively. For Grade D (at rest) the
operasional. Untuk Kelas D airborne particle classification is ISO 8.
(nonoperasional), klasifikasi partikulat For classification purposes EN/ISO 14644-
udara adalah ISO 8. Untuk tujuan 1 methodology defines both the minimum
klasifikasi, metodologi EN/ISO 14644-1 number of sample locations and the
menjelaskan jumlah lokasi minimal untuk sample size based on the class limit of the
pengambilan sampel udara dan volume largest considered particle size and the
sampel berdasarkan batas ukuran partikel method of evaluation of the data collected.
terbesar bagi Kelas kebersihan terkait
serta metode untuk mengevaluasi data
yang terkumpul.

7 Untuk tujuan klasifikasi hendaklah dipakai 7 Portable particle counters with a short
alat penghitung partikel portabel dengan length of sample tubing should be used for
Edisi 2009 - 16 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

selang pendek untuk pengambilan classification purposes because of the


sampel, karena akan terjadi presipitasi relatively higher rate of precipitation of
yang tinggi dari partikel >5,0m apabila particles ≥5.0m in remote sampling
menggunakan sistem pengambilan systems with long lengths of tubing.
sampel dari jarak jauh yang Isokinetic sample heads should be used in
menggunakan selang yang panjang. Pada unidirectional airflow systems.
sistem aliran udara unidirectional
hendaklah digunakan sample heads
isokinetis.

8 Klasifikasi saat operasional dapat 8 “In operation” classification may be


dilakukan selama kegiatan rutin, proses demonstrated during normal operations,
simulasi atau selama pelaksanaan media simulated operations or during media fills
fill karena diperlukan simulasi pada kasus as worst case simulation is required for
terburuk untuk tujuan klasifikasi ini. EN this. EN ISO 14644-2 provides information
ISO 14644-2 memberikan informasi on testing to demonstrate continued
tentang cara melakukan pengujian untuk compliance with the assigned cleanliness
membuktikan pencapaian secara classifications.
berkesinambungan klasifikasi kebersihan
yang ditetapkan.

PEMANTAUAN RUANG BERSIH DAN CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICE
SARANA UDARA BERSIH MONITORING

9 Ruang bersih dan sarana udara bersih 9 Clean rooms and clean air devices should
hendaklah dipantau secara rutin pada be routinely monitored in operation and
saat kegiatan berlangsung dan penentuan the monitoring locations based on a formal
lokasi pengambilan sampel hendaklah risk analysis study and the results
berdasarkan studi analisis risiko yang obtained during the classification of rooms
dilakukan secara formal dan dari data and/or clean air devices.
yang diperoleh selama penentuan
klasifikasi ruangan dan/atau sarana udara
bersih.

10 Untuk zona Kelas A, pemantauan partikel 10 For Grade A zones, particle monitoring
hendaklah dilakukan selama proses kritis should be undertaken for the full duration
berlangsung, termasuk perakitan alat, of critical processing, including equipment
kecuali bila dijustifikasi bahwa assembly, except where justified by
kontaminasi yang terjadi dalam proses contaminants in the process that would
dapat merusak alat penghitung partikel damage the particle counter or present a
atau menimbulkan bahaya, misal hazard, e.g. live organisms and
organisme hidup dan bahan berbahaya radiological hazards. In such cases
radiologis. Pada kasus demikian, monitoring during routine equipment set
pemantauan selama kegiatan rutin up operations should be undertaken prior
penyiapan alat hendaklah dilakukan to exposure to the risk. Monitoring during
sebelum terpapar ke risiko kontaminasi simulated operations should also be
tersebut di atas. Pemantauan selama performed. The Grade A zone should be
kegiatan proses yang disimulasikan monitored at such a frequency and with
hendaklah juga dilakukan. Frekuensi suitable sample size that all interventions,
pengambilan sampel dan ukuran sampel transient events and any system
dalam pemantauan zona Kelas A deterioration would be captured and
Edisi 2009 - 17 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

hendaklah ditetapkan sedemikian rupa alarms triggered if alert limits are


sehingga mudah diintervensi. Kejadian exceeded. It is accepted that it may not
yang bersifat sementara dan kegagalan always be possible to demonstrate low
sistem apa pun dapat terdeteksi dan levels of ≥5.0 m particles at the point of
memicu alarm bila batas waspada fill when filling is in progress, due to the
terlampaui. Jumlah rendah dari partikel generation of particles or droplets from the
yang berukuran > 5m di lokasi di titik product itself.
pengisian pada saat proses pengisian
berlangsung tidak selalu dapat tercapai.
Hal ini dapat diterima karena ada sebaran
partikel atau tetesan produk itu sendiri.

11 Sistem yang sama dianjurkan untuk Kelas


B, walaupun frekuensi pengambilan 11 It is recommended that a similar system
sampel dapat dikurangi. Pentingnya be used for Grade B zones although the
sistem pemantauan partikel hendaklah sample frequency may be decreased. The
ditetapkan berdasarkan efektivitas importance of the particle monitoring
pemisahan Kelas A dan Kelas B yang system should be determined by the
berdampingan. Pemantauan Kelas B effectiveness of the segregation between
hendaklah dilakukan pada frekuensi dan the adjacent Grade A and B zones. The
jumlah sampel yang memadai sehingga Grade B zone should be monitored at
perubahan pola kontaminasi dan such a frequency and with suitable sample
kegagalan sistem dapat terdeteksi dan size that changes in levels of
memicu alarm bila batas waspada contamination and any system
terlampaui. deterioration would be captured and
alarms triggered if alert limits are
exceeded.
12 Sistem pemantauan partikel udara dapat
terdiri dari beberapa alat penghitung 12 Airborne particle monitoring systems may
partikel yang independen; suatu jaringan consist of independent particle counters; a
dari serangkaian titik pengambilan sampel network of sequentially accessed sampling
yang dihubungkan dengan manifold pada points connected by manifold to a single
satu penghitung partikel; atau kombinasi particle counter; or a combination of the
dari kedua sistem tersebut. Sistem yang two. The system selected must be
dipilih harus disesuaikan dengan ukuran appropriate for the particle size
partikel. Bila dipakai cara pengambilan considered. Where remote sampling
sampel jarak jauh, panjang dan diameter systems are used, the length of tubing and
pipa harus diperhitungkan terhadap risiko the radii of any bends in the tubing must
kehilangan partikel di sepanjang pipa. be considered in the context of particle
Pemilihan sistem pemantauan hendaklah losses in the tubing. The selection of the
mempertimbangkan risiko yang monitoring system should take account of
ditimbulkan oleh bahan yang dipakai pada any risk presented by the materials used
proses produksi, misal bahan yang terkait in the manufacturing operation, for
dengan mikroorganisme hidup atau example those involving live organisms or
radiofarmaka. radiopharmaceuticals.

13 Jumlah sampel yang diambil untuk


pemantauan secara otomatis biasanya 13 The sample sizes taken for monitoring
tergantung dari kecepatan pengambilan purposes using automated systems will
sampel udara dari sistem yang dipakai. usually be a function of the sampling rate
Volume sampel tidak perlu sama dengan of the system used. It is not necessary for
jumlah sampel untuk tujuan klasifiksi dari the sample volume to be the same as that
Edisi 2009 - 18 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

ruang bersih dan sarana penghasil udara used for formal classification of clean
bersih. rooms and clean air devices.

14 Pada zona Kelas A dan B, pemantauan


jumlah partikel ukuran > 5,0 µm menjadi 14 In Grade A and B zones, the monitoring of
penting karena merupakan sarana untuk the ≥5.0 m particle concentration count
deteksi dini kegagalan. takes on a particular significance as it is
Partikel ukuran > 5,0 µm kadang-kadang an important diagnostic tool for early
dapat terdeteksi yang merupakan detection of failure. The occasional
pembacaan semu, hal ini disebabkan oleh indication of ≥5.0 µm particle counts may
lonjakan elektris, stray light, kejadian tidak be false counts due to electronic noise,
terduga dan lain-lain. Namun, pembacaan stray light, coincidence, etc. However
partikel dalam jumlah rendah yang terjadi consecutive or regular counting of low
secara berurutan ataupun terus-menerus levels is an indicator of a possible
merupakan indikasi kemungkinan terjadi contamination event and should be
pencemaran dan perlu diinvestigasi. investigated. Such events may indicate
Kejadian tersebut merupakan indikasi dini early failure of the HVAC system, filling
kegagalan pada sistem tata udara, mesin equipment failure or may also be
pengisi atau merupakan indikasi perakitan diagnostic of poor practices during
alat dan kegiatan rutin yang tidak. machine setup and routine operation.

15 Jumlah partikulat seperti yang tercantum


pada tabel di atas untuk keadaan 15 The particle limits given in the table for the
“nonoperasional”, setelah kegiatan selesai “at rest” state should be achieved after a
dan tanpa personil, hendaklah dicapai short “clean up” period of 15 - 20 minutes
segera setelah “pembersihan” yang (guidance value) in an unmanned state
berkisar antara 15 – 20 menit (angka after completion of operations.
acuan).

16 Pemantauan area Kelas C dan D pada


saat kegiatan rutin hendaklah dilakukan 16 The monitoring of Grade C and D areas in
sesuai dengan prinsip manajemen risiko operation should be performed in
mutu. Persyaratan batas waspada accordance with the principles of quality
ataupun batas bertindak tergantung pada risk management. The requirements and
jenis proses yang dilakukan, tetapi “waktu alert/action limits will depend on the nature
pemulihan” yang direkomendasikan of the operations carried out, but the
hendaklah tercapai. recommended “recovery time” should be
attained.
17 Parameter lain misal suhu dan
kelembaban udara akan tergantung pada 17 Other characteristics such as temperature
jenis produk dan proses yang dilakukan. and relative humidity depend on the
Parameter ini hendaklah tidak product and nature of the operations
memengaruhi Kelas kebersihan yang carried out. These parameters should not
dipersyaratkan. interfere with the defined cleanliness
standard.
18 Contoh kegiatan yang dapat dilakukan di
berbagai Kelas (lihat juga Butir 28 - 35): 18 Examples of operations to be carried out
in the various Grades are given in the
table below (see also paragraphs 28 to
35):

Edisi 2009 - 19 - 2009 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

Kelas Contoh kegiatan untuk produk


dengan sterilisasi akhir (lihat Grade Examples of operations for
Butir 28 -30) terminally sterilized products (see
A Pengisian produk, bila ada Sections 28 -30)
risiko di luar kebiasaan A Filling of products, when unusually
C Pembuatan larutan, bila ada at risk
risiko di luar kebiasaan. C Preparation of solutions, when
Pengisian produk unusually at risk. Filling of products
D Pembuatan larutan dan D Preparation of solutions and
penyiapan komponen components for subsequent filling
sebelum proses pengisian

Kelas Contoh kegiatan pembuatan


secara aseptik (lihat Butir 31 - Kelas Examples of operations for
35) aseptic preparations (see
A Pembuatan dan pengisian Sections 31 - 35)
secara aseptik A Aseptic preparation and filling
C Pembuatan larutanyang akan
disaring C Preparation of solutions to be
D Penanganan komponen filtered
setelah pencucian
D Handling of components after
washing
19 Dimana berlangsung kegiatan aseptik,
hendaklah sering dilakukan pemantauan 19 Where aseptic operations are performed
misalnya dengan cawan papar (settle monitoring should be frequent using
plates), pengambilan sampel udara methods such as settle plates, volumetric
secara volumetris (volumetric air), dan air and surface sampling (e.g. swabs and
pengambilan sampel permukaan (dengan contact plates). Sampling methods used in
menggunakan cara apus dan cawan operation should not interfere with zone
kontak). Pengambilan sampel selama protection. Results from monitoring should
kegiatan berlangsung hendaklah tidak be considered when reviewing batch
memengaruhi perlindungan zona. Hasil documentation for finished product
pemantauan hendaklah menjadi bahan release. Surfaces and personnel should
pertimbangan ketika melakukan be monitored after critical operations.
pengkajian catatan bets dalam rangka Additional microbiological monitoring is
pelulusan produk jadi. Permukaan tempat also required outside production
kerja dan personil hendaklah dipantau operations, e.g. after validation of
setelah suatu kegiatan kritis selesai systems, cleaning and sanitation.
dilakukan. Pemantauan tambahan secara
mikrobiologis juga dibutuhkan di luar
kegiatan produksi misalnya setelah
validasi sistem, pembersihan dan sanitasi.

Batas mikroba yang disarankan untuk


pemantauan area bersih selama Recommended limits for microbiological
kegiatan berlangsung monitoring of clean areas during
operation

Edisi 2009 - 20 - 2009 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

Batas yang disarankan


(*)
untuk cemaran mikroba Recommended limits for microbial
(*)
Cawan Sarung contamination
papar Cawan tangan Settle Contact
(dia. 90 kontak 5 jari plates plates Glove
Sampel mm) (dia. 55 cfu/ (diam. (diam. print 5
udara cfu/4 mm) sarung Air 90 mm) 55 mm) fingers
3 (**)
Kelas cfu/m jam cfu/plate tangan sample cfu/4 cfu/plat cfu/glove
3
A <1 <1 <1 <1 Grade cfu/m hours **) e s
B 10 5 5 5 A <1 <1 <1 <1
C 100 50 25 - B 10 5 5 5
D 200 100 50 - C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
Catatan: (*) Ini adalah nilai rata-rata.
(**) Cawan papar dapat dipaparkan kurang Notes: (*) These are average values.
dari 4 jam (**) Individual settle plates may be
exposed for less than 4 hours
20 Batas waspada (alert limit) dan batas
bertindak (action limit) hendaklah 20 Appropriate alert and action limits should
ditetapkan sebagai hasil pemantauan be set for the results of particulate and
jumlah partikulat dan mikroba. Bila batas microbiological monitoring. If these limits
tersebut dilampaui, maka prosedur tetap are exceeded operating procedures
hendaklah menguraikan tindakan should prescribe corrective action.
perbaikan yang harus dilakukan.

TEKNOLOGI ISOLATOR
ISOLATOR TECHNOLOGY
21 Penggunaan teknologi isolator dimaksud-
kan untuk memperkecil intervensi 21 The utilization of isolator technology to
manusia pada area proses yang mungkin minimize human interventions in
dapat mengakibatkan penurunan risiko processing areas may result in a
pence-maran mikroba, dari lingkungan, significant decrease in the risk of
secara signifikan terhadap produk yang microbiological contamination of
dibuat secara aseptik. Ada berbagai aseptically manufactured products from
desain isolator dan alat transfer. Isolator the environment. There are many possible
dan lingkungan sekitarnya hendaklah designs of isolators and transfer devices.
didesain sedemikian rupa sehingga mutu The isolator and the background
udara yang dipersyaratkan untuk zona environment should be designed so that
tersebut dapat dicapai. Isolator dibuat dari the required air quality for the respective
berbagai bahan yang tahan terhadap zones can be realized. Isolators are
tusukan dan kebocoran. Alat transfer constructed of various materials more or
bervariasi dari desain satu pintu, dua pintu less prone to puncture and leakage.
sampai ke sistem tertutup secara Transfer devices may vary from a single
sempurna yang disatukan dengan door to double door designs to fully sealed
mekanisme sterilisasi. systems incorporating sterilization
mechanisms.
22 Transfer bahan ke dalam dan ke luar unit
merupakan sumber kontaminasi yang 22 The transfer of materials into and out of
paling potensial. Secara umum, area di the unit is one of the greatest potential
dalam isolator merupakan zona lokal sources of contamination. In general the

Edisi 2009 - 21 - 2009 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

untuk melakukan manipulasi yang berisiko area inside the isolator is the local zone for
tinggi, meskipun laminar air flow bisa tidak high risk manipulations, although it is
ada di area kerja ini. Kelas udara yang recognized that laminar air flow may not
diperlukan untuk lingkungan latar exist in the working zone of all such
belakang tergantung pada desain isolator devices. The air classification required for
tersebut serta penggunaannya. Hal the background environment depends on
tersebut hendaklah dikendalikan dan the design of the isolator and its
untuk proses aseptik setidaknya Kelas D. application. It should be controlled and for
aseptic processing be at least Grade D.
23 Isolator hendaklah digunakan hanya
setelah dilakukan validasi yang sesuai. 23 Isolators should be introduced only after
Validasi hendaklah mempertimbangkan appropriate validation. Validation should
semua faktor kritis dari teknologi isolator, take into account all critical factors of
misalnya mutu udara di dalam dan di luar isolator technology, for example the quality
(latar belakang) isolator, sanitasi isolator, of the air inside and outside (background)
proses transfer dan kekedapan isolator. the isolator, sanitation of the isolator, the
transfer process and isolator integrity.
24 Pemantauan hendaklah dilakukan secara
rutin dan mencakup uji kebocoran isolator 24 Monitoring should be carried out routinely
dan sistem sarung tangan/lengan yang and include frequent leak testing of the
sering. isolator and glove/sleeve system.

TEKNOLOGI PENIUPAN/PENGISIAN/
PENYEGELAN BLOW / FILL/ SEAL TECHNOLOGY

25 Mesin peniup/pengisi/penyegel
merupakan satu rangkaian mesin, di 25 Blow/fill/seal units are purpose built
mana dalam suatu operasi yang kontinu, machines in which, in one continuous
wadah produk dibentuk dari granulat operation, containers are formed from a
termoplastis, diisi dan kemudian disegel, thermoplastic granulate, filled and then
semua ini dilakukan oleh satu unit mesin sealed, all by the one automatic machine.
otomatis.

26 Mesin peniup/pengisi/penyegel yang


digunakan untuk produksi aseptik yang 26 Blow/fill/seal equipment used for aseptic
dilengkapi dengan air shower yang production which is fitted with an effective
efektivitasnya sama dengan Kelas A Grade A air shower may be installed in at
dapat dipasang dalam lingkungan minimal least a Grade C environment, provided
Kelas C, dengan syarat mengenakan that Grade A / B clothing is used. The
pakaian kerja Kelas A/B. Mesin yang equipment used for the production of
digunakan untuk pembuatan produk products for terminal sterilization should
dengan sterilisasi akhir hendaklah be installed in at least a Grade D
dipasang dalam lingkungan minimal Kelas environment.
D. The environment should comply with the
Lingkungan kerja hendaklah memenuhi particle and microbial number limits “at
persyaratan jumlah partikel dan mikroba rest” and the microbial number limit only
pada kondisi “nonoperasional” dan when in operation.
persyaratan jumlah mikroba hanya pada
saat beroperasi.

27 Disebabkan teknologi khusus ini,


Edisi 2009 - 22 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

perhatian khusus hendaklah diberikan 27 Because of this special technology


minimal pada hal berikut: particular attention should be paid to at
a) desain dan kualifikasi peralatan, least the following:
b) validasi dan reprodusibilitas dari a) equipment design and qualification,
pembersihan-di-tempat (cleaning-in- b) validation and reproducibility of
place) dan sterilisasi-di-tempat cleaning-in-place and sterilization-in-
(sterilization-in-place), place,
c) tingkat kebersihan lingkungan latar
belakang di mana peralatan tersebut c) background clean room environment
ditempatkan, in which the equipment is located,
d) pelatihan dan pakaian kerja
operator, serta d) operator training and clothing, and
e) intervensi terhadap zona kritis mesin
termasuk proses perakitan aseptik e) interventions in the critical zone of the
sebelum memulai proses pengisian. equipment including any aseptic
assembly prior to the commencement
of filling.

PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR


TERMINALLY STERILIZED PRODUCTS
28 Penyiapan komponen dan sebagian besar
produk, yang memungkinkan untuk 28 Preparation of components and most
disaring dan disterilisasi, hendaklah products should be done in at least a
dilakukan di lingkungan minimal Kelas D Grade D environment in order to give low
untuk mengurangi risiko cemaran mikroba risk of microbial and particulate
dan partikulat. Bila ada risiko terhadap contamination, suitable for filtration and
produk yang di luar kebiasaan yaitu sterilization. Where there is unusual risk to
karena cemaran mikroba, misalnya, the product because of microbial
produk yang secara aktif mendukung contamination, for example, because the
pertumbuhan mikroba atau harus product actively supports microbial growth
didiamkan selama beberapa saat sebelum or must be held for a long period before
sterilisasi atau terpaksa diproses dalam sterilization or is necessarily processed
tangki tidak tertutup, maka penyiapan not mainly in closed vessels, preparation
hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas should be done in a Grade C environment.
C.

29 Pengisian produk yang akan disterilisasi


akhir hendaklah dilakukan di lingkungan 29 Filling of products for terminal sterilization
minimal Kelas C. should be done in at least a Grade C
environment.
30 Bila ada risiko terhadap produk yang di
luar kebiasaan yaitu karena cemaran dari 30 Where the product is at unusual risk of
lingkungan, misalnya karena kegiatan contamination from the environment, for
pengisian berjalan lambat atau wadah example because the filling operation is
berleher-lebar atau terpaksa terpapar slow or the containers are wide-necked or
lebih dari beberapa detik sebelum ditutup, are necessarily exposed for more than a
pengisian hendaklah dilakukan di zona few seconds before sealing, the filling
Kelas A dengan latar belakang minimal should be done in a Grade A zone with at
Kelas C. least a Grade C background.

PEMBUATAN SECARA ASEPTIK


Edisi 2009 - 23 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

ASEPTIC PREPARATION
31 Komponen setelah dicuci hendaklah
ditangani di lingkungan minimal Kelas D. 31 Components after washing should be
Penanganan bahan awal dan komponen handled in at least a Grade D
steril, kecuali pada proses selanjutnya environment. Handling of sterile starting
untuk disterilisasi atau disaring dengan materials and components, unless
menggunakan filter mikroba, hendaklah subjected to sterilization or filtration
dilakukan di lingkungan Kelas A dengan through a micro-organism-retaining filter
latar belakang Kelas B. later in the process, should be done in a
Grade A environment with Grade B
background.
32 Proses pembuatan larutan yang akan
disterilisasi secara filtrasi hendaklah 32 Preparation of solutions which are to be
dilakukan di lingkungan Kelas C; bila tidak sterile filtered during the process should
dilakukan filtrasi, penyiapan bahan dan be done in a Grade C environment; if not
produk hendaklah dilakukan di lingkungan filtered, the preparation of materials and
Kelas A dengan latar belakang Kelas B. products should be done in a Grade A
environment with a Grade B background.
33 Penanganan dan pengisian produk yang
dibuat secara aseptik hendaklah 33 Handling and filling of aseptically prepared
dilakukan di lingkungan Kelas A dengan products should be done in a Grade A
latar belakang Kelas B. environment with a Grade B background.

34 Transfer wadah setengah-tertutup, yang


akan digunakan dalam proses beku- 34 Transfer of partially closed containers, as
kering (freeze drying) hendaklah, sebelum used in freeze drying, should, prior to the
proses penutupan dengan stopper completion of stoppering, be done either in
selesai, dilakukan di lingkungan Kelas A a Grade A environment with Grade B
dengan latar belakang Kelas B atau background or in sealed transfer trays in a
dalam nampan (tray) transfer yang Grade B environment.
tertutup di lingkungan Kelas B.

35 Pembuatan dan pengisian salep, krim,


suspensi dan emulsi hendaklah dilakukan 35 Preparation and filling of sterile ointments,
di lingkungan Kelas A dengan latar creams, suspensions and emulsions
belakang Kelas B, apabila produk should be done in a Grade A environment,
terpapar dan tidak akan disaring. with a Grade B background, when the
product is exposed and is not
subsequently filtered.

PERSONIL
PERSONNEL
36 Hanya personil dalam jumlah terbatas
yang diperlukan boleh berada di area 36 Only the minimum number of personnel
bersih; hal ini penting khususnya pada required should be present in clean areas;
proses aseptik. Inspeksi dan pengawasan this is particularly important during aseptic
hendaklah dilaksanakan sedapat mungkin processing. Inspections and controls
dari luar area bersih. should be conducted outside the clean
areas as far as possible.
37 Personil yang bekerja di area bersih dan
steril hendaklah dipilih secara seksama 37 Personnel required to work in clean and
untuk memastikan bahwa mereka dapat sterile areas should be selected with care
Edisi 2009 - 24 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

diandalkan untuk bekerja dengan penuh to ensure that they may be relied upon to
disiplin dan tidak mengidap suatu penyakit observe the appropriate disciplines and
atau dalam kondisi kesehatan yang dapat are not subject to any disease or condition
menimbulkan bahaya pencemaran which would present any microbiological
mikrobiologis terhadap produk. hazard to the product.

38 Semua personil (termasuk bagian


pembersihan dan perawatan) yang akan 38 All personnel (including those concerned
bekerja di area tersebut hendaklah with cleaning and maintenance) employed
mendapat pelatihan teratur dalam bidang in such areas should receive regular
yang berkaitan dengan pembuatan produk training in disciplines relevant to the
steril yang benar, termasuk mengenai correct manufacture of sterile products,
higiene dan pengetahuan dasar including reference to hygiene and to the
mikrobiologi. Bila personil dari luar yang basic elements of microbiology. When
tidak pernah menerima pelatihan seperti outside staff who have not received such
di atas (misalnya kontraktor bangunan training (e.g. building or maintenance
atau perawatan), yang harus masuk ke contractors) need to be brought in,
dalam area bersih, perhatian khusus particular care should be taken over their
hendaklah diberikan dengan instruksi dan instruction and supervision.
pengawasan.

39 Staf yang bekerja dengan bahan yang


berasal dari jaringan hewan atau biakan 39 Staff who have been engaged in the
mikroba selain dari yang digunakan dalam processing of animal tissue materials or of
proses pembuatan yang berlaku (the cultures of micro-organisms other than
current manufacturing process) hendaklah those used in the current manufacturing
tidak memasuki area produk-steril kecuali process should not enter sterile-product
mematuhi prosedur masuk yang ketat dan areas unless rigorous and clearly defined
rinci. entry procedures have been followed.

40 Standar higiene perorangan dan


kebersihan yang tinggi adalah esensial. 40 High standards of personnel hygiene and
Personil yang terlibat dalam pembuatan cleanliness are essential. Personnel
produk steril hendaklah diinstruksikan involved in the manufacture of sterile
untuk melaporkan semua kondisi preparations should be instructed to report
kesehatan yang dapat menyebabkan any condition which may cause the
penyebaran cemaran yang tidak normal shedding of abnormal numbers or types of
jumlah dan jenisnya; pemeriksaan contaminants; periodic health checks for
kesehatan secara berkala perlu dilakukan. such conditions are desirable. Actions to
Tindakan yang diambil terhadap personil be taken about personnel who could be
yang dapat menimbulkan bahaya introducing undue microbiological hazard
pencemaran mikrobiologis hendaklah should be decided by a designated
diputuskan oleh personil kompeten yang competent person.
ditunjuk.

41 Pakaian rumah dan pakaian kerja reguler


hendaklah tidak dibawa masuk ke dalam 41 Outdoor clothing and regular working
kamar ganti pakaian yang berhubungan clothes should not be brought into
dengan ruang ber-Kelas B dan C. Untuk changing rooms leading to Grade B and C
tiap personil yang bekerja di Kelas A/B, rooms. For every worker in a Grade A/B
pakaian kerja steril (disterilkan atau area, clean sterile (sterilized or adequately
disanitasi dengan memadai) hendaklah sanitized) protective garments should be
Edisi 2009 - 25 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

disediakan untuk tiap sesi kerja. Sarung provided at each work session. Gloves
tangan hendaklah secara rutin didisinfeksi should be regularly disinfected during
selama bekerja. Masker dan sarung operations. Masks and gloves should be
tangan hendaklah diganti paling sedikit changed at least at every working session
pada tiap sesi kerja.

42 Penggantian dan pencucian hendaklah


mengikuti prosedur tertulis yang didesain 42 Changing and washing should follow a
untuk meminimalkan kontaminasi pada written procedure designed to minimize
pakaian area bersih atau membawa contamination of clean area clothing or
masuk kontaminan ke area bersih. carry-through of contaminants to the clean
areas.
43 Arloji, kosmetika dan perhiasan hendaklah
tidak dipakai di area bersih 43 Wristwatches, make-up and jewellery
should not be worn in clean areas
44 Personil yang memasuki area bersih atau
area steril hendaklah mengganti dan 44 Personnel entering clean or sterile areas
mengenakan pakaian khusus yang juga should change into special garment which
mencakup penutup kepala dan kaki. include head and foot wear. These
Pakaian ini tidak boleh melepaskan serat garments should shed virtually no fibers or
atau bahan partikulat dan hendaklah particulate matter, and retain particles
mampu menahan partikel yang dilepaskan shed by the body. They should be
oleh tubuh. Pakaian ini hendaklah comfortable to wear, and loose fitting to
nyaman dipakai dan agak longgar untuk reduce abrasion. The garments should be
mengurangi gesekan. Pakaian ini hanya restricted for use only in the relevant clean
boleh dipakai di area bersih atau area or sterile areas.
steril yang relevan.

45 Pakaian dan mutunya hendaklah


disesuaikan dengan proses dan Kelas 45 The clothing and its quality should be
kebersihan area kerja. Pakaian tersebut appropriate for the process and the Grade
hendaklah dipakai sesuai dengan of the working area. It should be worn in
tujuannya untuk melindungi produk dari such a way as to protect the product from
kontaminasi. contamination.

Penjelasan pakaian kerja yang


dipersyaratkan untuk tiap Kelas adalah The description of clothing required for
sebagai berikut: each Grade is given below:

Kelas D: Rambut - dan jika relevan –


janggut hendaklah ditutup. Pakaian Grade D: Hair and, where relevant, beard
pelindung reguler, sepatu yang sesuai should be covered. A general protective
atau penutup sepatu hendaklah suit and appropriate shoes or overshoes
dikenakan. Perlu diambil tindakan should be worn. Appropriate measures
pencegahan yang sesuai untuk should be taken to avoid any
menghindarkan kontaminasi yang berasal contamination coming from outside the
dari bagian luar area bersih. clean area.

Kelas C: Rambut - dan jika relevan -


janggut dan kumis hendaklah ditutup. Grade C: Hair and, where relevant, beard
Pakaian model terusan atau model and moustache should be covered.
celana-baju, yang bagian pergelangan A single or two-piece trouser suit,
Edisi 2009 - 26 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

tangannya dapat diikat, memiliki leher gathered at the wrists and with high neck
tinggi dan sepatu atau penutup sepatu and appropriate shoes or overshoes
yang sesuai hendaklah dikenakan. should be worn. The clothing should shed
Pakaian kerja ini hendaklah tidak virtually no fibres or particulate matter.
melepaskan serat atau bahan partikulat.
Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah
menutup seluruh rambut - dan jika relevan Grade A/B: Headgear should totally
– janggut dan kumis. Penutup kepala enclose hair and, where relevant, beard
hendaklah diselipkan ke dalam leher baju. and moustache; it should be tucked into
Penutup muka hendaklah dipakai untuk the neck of the suit; a face mask should be
mencegah penyebaran percikan. Model worn to prevent the shedding of droplets.
terusan atau model celana-baju, yang A single or two-piece trouser suit,
bagian pergelangan tangannya dapat gathered at the wrists and with a high
diikat, memiliki leher tinggi hendaklah neck, should be worn. Appropriate
dikenakan. Hendaklah dipakai sarung sterilized, non-powdered rubber or plastic
tangan plastik atau karet steril yang bebas gloves and sterilized or disinfected
serbuk dan penutup kaki steril atau footwear should be worn. Trouser-bottoms
didisinfeksi. Ujung celana hendaklah should be tucked inside the footwear and
diselipkan ke dalam penutup kaki dan garment sleeves into the gloves. The
ujung lengan baju diselipkan ke dalam protective clothing should shed virtually no
sarung tangan. Pakaian pelindung ini fibres or particulate matter and retain
hendaklah tidak melepaskan serat atau particles shed by the body.
bahan partikulat dan mampu menahan
partikel yang dilepaskan dari tubuh.

46 Pakaian untuk area bersih hendaklah


dicuci dan ditangani sedemikian rupa 46 Clean area clothing should be cleaned and
sehingga tidak menyebabkan kontaminan handled in such a way that it does not
tambahan yang kemudian akan terlepas. gather additional contaminants which can
Cara penanganan ini hendaklah mengikuti later be shed. These operations should
prosedur tertulis. Sebaiknya tersedia follow written procedures. Separate
fasilitas khusus untuk pencucian pakaian laundry facilities for such clothing are
area bersih. Penanganan yang tidak tepat desirable. Inappropriate treatment of
terhadap pakaian area bersih akan clothing will damage fibres and may
merusak serat dan dapat meningkatkan increase the risk of shedding of particles.
risiko pelepasan partikel.

47 Hanya personil yang berwenang yang


boleh memasuki area bangunan dan 47 Only authorized personnel should enter
fasilitas dengan akses terbatas. those areas of the buildings and facilities
designated as limited-access areas.

BANGUNAN DAN FASILITAS


PREMISES
48 Semua bangunan dan fasilitas hendaklah,
sedapat mungkin, didesain untuk 48 All premises should, as far as possible, be
mencegah masuknya personil yang designed to avoid the unnecessary entry
melakukan pengawasan dan of supervisory or control personnel. Grade
pengendalian bila tidak diperlukan. Area B areas should be designed so that all
Kelas B hendaklah didesain sehingga operations can be observed from outside.
semua kegiatan dapat diamati dari luar.

Edisi 2009 - 27 - 2009 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

49 Di area bersih, semua permukaan yang


terpapar hendaklah halus, kedap air dan 49 In clean areas, all exposed surfaces
tidak retak untuk mengurangi pelepasan should be smooth, impervious and
atau akumulasi partikel atau mikroba dan unbroken in order to minimize the
untuk memungkinkan penggunaan shedding or accumulation of particles or
berulang bahan pembersih dan bahan micro-organisms and to permit the
disinfektan. repeated application of cleaning agents,
and disinfectants where used.
50 Untuk mengurangi akumulasi debu dan
memudahkan pembersihan hendaklah 50 To reduce accumulation of dust and to
tidak ada bagian yang sukar dibersihkan facilitate cleaning there should be no
dan lis yang menonjol, rak, lemari dan uncleanable recesses and a minimum of
peralatan hendaklah dalam jumlah projecting ledges, shelves, cupboards and
terbatas. Pintu hendaklah didesain untuk equipment. Doors should be designed to
menghindarkan bagian yang tersembunyi avoid those uncleanable recesses; sliding
dan sukar dibersihkan; pintu sorong doors may be undesirable for this reason.
hendaklah dihindarkan karena alasan
tersebut.

51 False ceilings hendaklah disegel untuk


mencegah pencemaran dari ruang di 51 False ceilings should be sealed to prevent
atasnya. contamination from the space above them.

52 Pipa dan saluran serta sarana pendukung


lain hendaklah dipasang dengan tepat 52 Pipes and ducts and other utilities should
sehingga tidak menimbulkan tempat be installed so that they do not create
tersembunyi yang sukar dibersihkan. recesses, unsealed openings and surfaces
which are difficult to clean.
53 Bak cuci dan drainase hendaklah dilarang
di area Kelas A/B. Di area lain, penyekat 53 Sinks and drains should be prohibited in
udara hendaklah dipasang di antara Grade A/B areas. In other areas air breaks
mesin atau bak cuci dan drainase. should be fitted between the machine or
Saluran pembuangan untuk daerah yang sink and the drains. Floor drains in lower
lebih rendah tingkat kebersihannya, jika Grade clean rooms should be fitted with
dipasang, hendaklah dilengkapi dengan traps or water seals to prevent back-flow.
jebakan yang efektif atau penutup air Any floor channels should be open and
untuk mencegah aliran balik. Semua easily cleanable and be connected to
saluran air hendaklah terbuka dan mudah drains outside the area in a manner that
dibersihkan serta dihubungkan dengan prevents the ingress of microbiological
drainase luar dengan tepat untuk contaminants.
mencegah masuknya cemaran
mikrobiologis.

54 Ruang ganti pakaian hendaklah hanya


digunakan untuk personil dan tidak 54 Changing room should be for personnel
digunakan untuk lalu lintas bahan, wadah only and should not be used for passage
dan peralatan. of materials, containers and equipment.

55 Ruang ganti pakaian hendaklah didesain


seperti ruang penyangga dan digunakan 55 Changing rooms should be designed as
sebagai pembatas fisik untuk berbagai airlocks and used to provide physical
tahap penggantian pakaian dan separation of the different stages of
Edisi 2009 - 28 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

memperkecil cemaran mikroba dan changing and so minimize microbial and


partikulat terhadap pakaian pelindung. particulate contamination of protective
Ruang ganti tersebut hendaklah dibilas clothing. They should be flushed
secara efektif dengan udara yang telah effectively with filtered air. The final stage
tersaring. Tahap terakhir dari ruang ganti of the changing room should, in the “at
hendaklah, pada kondisi rest” state, be the same Grade as the area
”nonoperasional”, mempunyai tingkat into which it leads. The use of separate
kebersihan yang sama dengan ruang changing rooms for entering and leaving
berikutnya. Penggunaan ruang ganti clean areas is sometimes desirable. In
terpisah untuk memasuki dan general hand washing facilities should be
meninggalkan daerah bersih kadang- provided only in the first stage of the
kadang diperlukan. Pada umumnya changing rooms.
hendaklah fasilitas pencucian tangan
disediakan hanya pada tahap awal ruang
ganti pakaian.

56 Pintu-pintu ruang penyangga hendaklah


tidak dibuka secara bersamaan. Sistem 56 Airlock doors should not be opened
interlock atau sistem peringatan visual simultaneously. An interlocking system or
dan/atau audio hendaklah dioperasikan a visual and / or audible warning system
untuk mencegah terbukanya lebih dari should be operated to prevent the opening
satu pintu pada saat yang bersamaan. of more than one door at a time.

57 Pasokan udara yang disaring hendaklah


dapat menjaga perbedaan tekanan positif 57 A filtered air supply should maintain a
dan aliran udara ke area sekelilingnya positive pressure and an air flow relative to
yang berKelas kebersihan lebih rendah surrounding areas of a lower Grade under
pada seluruh kondisi “operasional” dan all operational conditions and should flush
hendaklah dapat membilas area tersebut the area effectively. Adjacent rooms of
dengan efektif. Ruang bersebelahan different Grades should have a pressure
dengan Kelas kebersihan yang berbeda differential of 10 - 15 pascals (guidance
hendaklah mempunyai perbedaan values). Particular attention should be paid
tekanan berkisar 10 - 15 pascal (nilai to the protection of the zone of greatest
acuan). Perhatian khusus hendaklah risk, that is, the immediate environment to
diberikan untuk perlindungan kepada which a product and cleaned components
zona yang mempunyai risiko tertinggi, which contact the product are exposed.
yaitu, daerah yang udaranya The various recommendations regarding
berhubungan langsung dengan produk air supplies and pressure differentials may
dan komponen yang telah dibersihkan need to be modified where it becomes
yang akan bersentuhan dengan produk. necessary to contain some materials, e.g.
Berbagai rekomendasi mengenai pasokan pathogenic, highly toxic, radioactive or live
udara dan perbedaan tekanan mungkin viral or bacterial materials or products.
memerlukan modifikasi bila diperlukan Decontamination of facilities and treatment
untuk menahan beberapa bahan, of air leaving a clean area may be
misalnya bahan yang bersifat patogenis, necessary for some operations.
bertoksisitas tinggi, radioaktif, bahan atau
produk berupa virus atau berupa bakteri
hidup. Dekontaminasi fasilitas tersebut
dan pengolahan udara yang keluar dari
area bersih mungkin diperlukan untuk
beberapa kegiatan.

Edisi 2009 - 29 - 2009 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

58 Hendaklah dibuktikan bahwa pola aliran-


udara tidak menimbulkan risiko 58 It should be demonstrated that air-flow
pencemaran, misalnya perhatian patterns do not present a contamination
hendaklah diberikan untuk memastikan risk, e.g. care should be taken to ensure
bahwa aliran-udara tidak menyebarkan that air flows do not distribute particles
partikel dari “personil yang menimbulkan from a particle-generating person,
partikel”, kegiatan atau mesin ke zona operation or machine to a zone of higher
yang mempunyai risiko lebih tinggi product risk.
terhadap produk.

59 Sistem peringatan hendaklah tersedia


untuk mengindikasikan kegagalan 59 A warning system should be provided to
pasokan udara. Indikator perbedaan indicate failure in the air supply. Indicators
tekanan udara hendaklah dipasang di of pressure differences should be fitted
antara area di mana hal tersebut sangat between areas where these differences
penting. Perbedaan tekanan udara ini are important. These pressure differences
hendaklah dicatat secara teratur atau should be recorded regularly or otherwise
didokumentasikan. documented.

60 Suhu dan kelembaban ruangan


hendaklah dijaga pada tingkat yang tidak 60 Room temperature and humidity should be
menyebabkan personil berkeringat secara maintained at a level which will not cause
berlebihan dalam pakaian kerjanya. excessive sweating of operators clad in
protective garments.
61 Sistem mekanis atau elektris untuk
komunikasi lisan dari dan ke area 61 Electrical or mechanical systems for oral
kegiatan steril hendaklah didesain dan communication from and to sterile
dipasang dengan tepat sehingga mudah operation areas should be designed and
dibersihkan dan didisinfeksi secara efektif. installed so that they may be effectively
cleaned and disinfected.
62 Area bersih untuk kegiatan produksi steril
hendaklah tidak digunakan untuk 62 The same clean areas for sterile operation
melaksanakan kegiatan pengujian should not be used for sterility, or other
sterilitas dan pengujian mikrobiologis lain. microbiological test operations

63 Pertimbangan perlu diberikan untuk


membatasi akses yang tidak diperlukan 63 Consideration should be given to
ke area pengisian kritis, misalnya zona restricting unnecessary access to critical
pengisian Kelas A dengan memasang filling areas, e.g. Grade A filling zones, by
barier fisik, means of a physical barrier.

PERALATAN
EQUIPMENT
64 Ban berjalan tidak boleh menembus sekat
yang membatasi area Kelas A atau B 64 Conveyor belt should not pass through a
dengan ruang proses yang mempunyai partition between a Grade A or B area and
standar kebersihan lebih rendah, kecuali a processing area of lower air cleanliness,
ban berjalan tersebut dapat secara terus- unless the belt itself is continually
menerus disterilkan (misalnya melalui sterilized (e.g. in a sterilizing tunnel).
terowongan sterilisasi).

Edisi 2009 - 30 - 2009 Edition


Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

65 Sedapat mungkin peralatan yang


digunakan untuk memproses produk steril 65 Whenever possible, equipment used for
hendaklah dipilih supaya dapat processing sterile products should be
disterilisasi secara efektif dengan chosen so that it can be effectively
menggunakan uap, atau panas kering sterilized by steam or dry heat or other
atau metode lain. methods.

66 Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauh


memungkinkan, hendaklah dirancang dan 66 As far as practicable, equipment, fittings
dipasang sedemikian rupa sehingga and services should be designed and
kegiatan, perawatan dan perbaikan dapat installed so that operations, maintenance
dilaksanakan dari luar area bersih. Jika and repairs can be carried out outside the
proses sterilisasi diperlukan hendaklah clean area. If sterilization is required, it
dilakukan setelah perakitan kembali should be carried out after complete
selesai, bila memungkinkan. reassembly wherever possible.

67 Bila standar kebersihan tidak dapat


dipertahankan saat dilakukan pekerjaan 67 When equipment maintenance has been
perawatan yang diperlukan di dalam carried out within the clean area, the area
ruang bersih, ruang tersebut hendaklah should be cleaned, disinfected and/or
dibersihkan, didisinfeksi dan/atau sterilized where appropriate, before
disterilkan sebelum proses dimulai processing recommences if the required
kembali. standards of cleanliness and/or a sepsis
have not been maintained during the work.
68 Instalasi pengolahan dan sistem distribusi
air hendaklah didesain, dikonstruksi dan 68 Water treatment plants and distribution
dirawat untuk menjamin agar air yang systems should be designed, constructed
dihasilkan memenuhi persyaratan mutu and maintained so as to ensure a reliable
yang sesuai. Hendaklah dipertimbangkan source of water of an appropriate quality.
agar perawatan sistem air mencakup Consideration should be given to include a
program pengujian yang diperlukan. testing programme in the maintenance of
Sistem hendaklah tidak dioperasikan a water system. The system should not be
melampaui kapasitas yang dirancang. operated beyond their designed capacity.

69 Hendaklah dilakukan validasi dan


perawatan terencana terhadap semua 69 All equipment such as sterilizers, air
peralatan seperti sterilisator, sistem handling and filtration systems, air vent
penanganan dan penyaringan udara, and gas filters, water treatment system,
ventilasi udara dan filter gas serta sistem generation, storage and distribution
pengolahan, penyimpanan dan systems should be subject to validation
pendistribusian air; persetujuan untuk and planned maintenance; its approved
penggunaan kembali setelah dilakukan use following maintenance should be
perawatan harus dicatat. recorded.

SANITASI
SANITATION
70 Sanitasi area bersih sangatlah penting.
Area tersebut hendaklah dibersihkan 70 The sanitation of clean areas is particularly
secara menyeluruh sesuai program important. They should be cleaned
tertulis. Bila menggunakan disinfektan thoroughly in accordance with a written
hendaklah memakai lebih dari satu jenis. programme. Where disinfectants are used,
Edisi 2009 - 31 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

Pemantauan hendaklah dilakukan secara more than one type should be employed.
berkala untuk mendeteksi perkembangan Monitoring should be undertaken regularly
galur mikroba yang resisten. Dengan in order to detect the development of
mempertimbangkan efektivitasnya yang resistant strains of micro organisms. In
terbatas, lampu ultraviolet hendaklah tidak view of its limited effectiveness, ultraviolet
digunakan untuk menggantikan light should not be used as a substitute for
disinfektan kimiawi. chemical disinfection.

71 Disinfektan dan detergen hendaklah


dipantau terhadap cemaran mikroba; hasil 71 Disinfectants and detergents should be
pengenceran hendaklah ditempatkan monitored for microbial contamination;
dalam wadah yang telah dicuci bersih dan dilutions should be kept in previously
hanya boleh disimpan dalam jangka cleaned containers and should only be
waktu yang telah ditentukan, kecuali bila stored for defined periods unless
disterilkan. Disinfektan dan deterjen yang sterilized. Disinfectants and detergents
digunakan untuk area Kelas A dan B used in Grades A and B areas should be
hendaklah disterilkan sebelum digunakan. sterilized prior to use.

72 Fumigasi dalam area bersih dapat


bermanfaat untuk mengurangi 72 Fumigation of clean areas may be useful
mengurangi kontaminasi mikrobiologis for reducing microbiological contamination
pada tempat yang tidak terjangkau. in inaccessible places.

73 Untuk mengendalikan kebersihan


mikrobiologis dari berbagai tingkat 73 In order to control the microbiological
kebersihan pada saat kegiatan cleanliness of the various Grades in
berlangsung, area bersih hendaklah operation, the clean areas should be
dipantau. monitored.

74 Hendaklah ditentukan batas deteksi


cemaran mikrobiologis untuk batas 74 Levels (limits) of detection of
waspada dan batas bertindak, dan untuk microbiological contamination should be
pemantauan tren mutu udara di dalam established for alert and action purposes,
area bersih. Batas, yang diberikan dalam and for monitoring the trends in air quality
satuan pembentuk koloni (colony forming in the facility. Limits expressed in colony
units - cfu), untuk pemantauan forming units (CFU) for the microbiological
mikrobiologis dalam area bersih disajikan monitoring of clean areas in operation are
pada Tabel 3. Cara pengambilan sampel given in Table 3. The sampling methods
dan angka pada tabel adalah untuk and numerical values included in the table
informasi dan tidak untuk dipakai sebagai are not intended to represent
spesifikasi. specifications, but are for information only.

AIR
WATER
75 Air untuk Injeksi yang digunakan untuk
formulasi hendaklah diperlakukan sebagai 75 Water for Injection used in formulations
bahan awal. Lihat Bab 6 butir 6.98 should be controlled as a starting material.
See Chapter 6 point 6.98.

76 Air untuk produksi sediaan injeksi


hendaklah diproduksi melalui cara 76 Water for Injection should be produced
Edisi 2009 - 32 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

penyulingan atau cara lain yang akan either by distillation or other means that
menghasilkan mutu yang sama. will produce the same quality.

77 Air yang dipakai untuk membuat produk


steril termasuk penyimpanan dan sistem 77 Water used in production of sterile
pemasokannya hendaklah selalu products including its storage and supply
dikendalikan untuk menjamin bahwa system should be controlled to assure that
spesifikasi yang sesuai dicapai selama it will meet appropriate specification for
seluruh pengoperasian. each operation.

Air untuk Injeksi hendaklah diproduksi,


disimpan dan didistribusikan dengan cara Water for Injection should be produced,
yang dapat mencegah pertumbuhan stored and distributed in a manner which
mikroba, misalnya disirkulasi dengan prevents microbial growth, for example by
konstan pada suhu di atas 70°C. constant circulation at a temperature
above 70°C.
78 Air untuk Injeksi hendaklah disimpan
dalam wadah yang bersih, steril, non- 78 Water for Injection should be stored in
reaktif, non-absorptif, non-aditif dan clean, sterile, non-reactive, non-
terlindung dari pencemaran. absorptive, non-additive containers and
protected from contamination.
79 Sumber air, peralatan pengolahan air dan
air hasil pengolahan hendaklah dipantau 79 Water sources, water treatment equipment
secara teratur terhadap pencemaran and treated water should be monitored
kimiawi, biologis dan, bila perlu, terhadap regularly for chemical and biological
cemaran endotoksin untuk menjamin agar contamination and, as appropriate, for
air memenuhi spesifikasi yang sesuai endotoxins contamination to ensure that
dengan peruntukannya. Hasil the water complies with the specifications
pemantauan dan tindakan appropriate to its use. Records should be
penanggulangan yang dilakukan maintained of the results of the monitoring
hendaklah didokumentasikan. and of any action taken.

80 Alat perekam hendaklah digunakan untuk


memantau suhu penyimpanan. 80 Recording devices should be used to
monitor storage temperature.

PENGOLAHAN
PROCESSING
81 Hendaklah dilakukan tindakan
pencegahan untuk mengurangi 81 Precautions to minimize contamination
pencemaran pada seluruh tahap should be taken during all processing
pengolahan termasuk tahap sebelum stages including the stages before
proses sterilisasi. sterilization.

82 Pembuatan produk yang berasal dari


sumber mikrobiologis hendaklah tidak 82 Preparations of microbiological origin
diproses atau diisi di area yang digunakan should not be made or filled in areas used
untuk pembuatan obat lain; namun, vaksin for the processing of other pharmaceutical
yang mengandung organisme mati atau products; however, vaccines consisting of
ekstrak bakterial dapat diisikan ke dalam dead organisms or of bacterial extracts
wadah-wadah, di dalam bangunan dan may be dispensed into containers, after
fasilitas yang sama dengan obat steril validated inactivation and validated
Edisi 2009 - 33 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

lain, setelah proses inaktivasi yang cleaning procedures, in the same


tervalidasi dan pembersihan menurut premises as other sterile pharmaceutical
prosedur yang tervalidasi. products.

83 Validasi proses aseptik hendaklah


mencakup uji simulasi proses 83 Validation of aseptic processing should
menggunakan media pertumbuhan include a process simulation test using a
(media fill). Pemilihan media pertumbuhan nutrient medium (media fill). Selection of
hendaklah dilakukan berdasarkan bentuk the nutrient medium should be made
sediaan dan selektivitas, kejernihan, based on dosage form of the product and
konsentrasi dan cara sterilisasi yang selectivity, clarity, concentration and
sesuai untuk media tersebut. Uji simulasi suitability for sterilization of the nutrient
proses hendaklah dilakukan semirip medium. The process simulation test
mungkin dengan proses rutin pembuatan should imitate as closely as possible the
aseptik dan mencakup semua langkah routine aseptic manufacturing process and
kritis pada tahap pembuatan berikutnya. include all the critical subsequent
Perlu juga dipertimbangkan berbagai manufacturing steps. It should also take
intervensi yang diperkirakan akan terjadi into account various interventions known
saat produksi normal termasuk kondisi to occur during normal production as well
terburuk. Uji simulasi proses sebagai as worst case situations. Process
validasi awal hendaklah dilakukan dengan simulation tests should be performed as
tiga uji simulasi berturut-turut yang initial validation with three consecutive
berhasil per shift, dan diulangi dengan satisfactory simulation tests per shift and
interval yang ditetapkan dan bila ada repeated at defined intervals and after any
perubahan signifikan pada sistem tata significant modification to the HVAC
udara, peralatan, proses dan jumlah shift. system, equipment, process and number
Biasanya uji simulasi proses dilakukan of shifts. Normally process simulation tests
dua kali setahun untuk tiap shift dan should be repeated twice a year per shift
proses. Jumlah wadah yang digunakan and process. The number of containers
untuk media fill hendaklah cukup used for media fills should be sufficient to
memungkinkan evaluasi absah. Untuk enable a valid evaluation. For small
bets ukuran kecil, jumlah wadah untuk batches, the number of containers for
media fill hendaklah minimal sama media fills should at least equal the size of
dengan ukuran bets produk. Target the product batch. The target should be
hendaklah dengan pertumbuhan nol dan zero growth and the following should apply
ketentuan berikut hendaklah diterapkan : :
a) Bila mengisi kurang dari 5.000 unit,
tidak boleh ditemukan unit tercemar; a) When filling fewer than 5000 units, no
b) Bila mengisi 5.000 sampai dengan contaminated units should be
10.000 unit : detected
 Satu (1) unit tercemar b) When filling 5000 to 10000 units :
hendaklah diikuti dengan
investigasi dan pertimbangan  One (1) contaminated unit should
untuk mengulang media fill; result in an investigation,
 Dua (2) unit tercemar including a consideration of a
merupakan pertimbangan untuk repeat media fill;
dilakukan validasi ulang setelah  Two (2) contaminated unit are
investigasi; considered cause for revalidation,
c) Bila mengisikan lebih dari 10.000 unit: following investigation
 Satu (1) unit tercemar c) When filling more than 10,000 units:
hendaklah dinvestigasi;  One (1) contaminated unit should
 Dua (2) unit tercemar result in an investigation;
Edisi 2009 - 34 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

merupakan pertimbangan untuk  Two (2) contaminated units are


dilakukan validasi ulang setelah considered cause for revalidation,
investigasi following investigation

84 Pencemaran yang terjadi sesekali pada


pengisian dengan jumlah berapapun, 84 For any run size intermittent incidents of
mungkin merupakan indikasi pencemaran microbial contamination may be indicative
dalam konsentrasi rendah dan hendaklah of low-level contamination that should
dianggap mempunyai dampak pada include the potential impact on the sterility
pemastian sterilitas (sterility assurance) assurance of batches manufactured since
dari bets yang diproduksi setelah media the last successfull media fill.
fill terakhir yang dinyatakan sukses.

85 Perhatian hendaklah diberikan bahwa


dengan melaksanakan validasi tidak 85 Care should be taken that any validation
berarti dapat melakukan kompromi does not compromise the processes.
terhadap proses.

86 Untuk menghindarkan penyebaran


partikel dan mikroba secara berlebihan, 86 Activities in clean areas and especially
kegiatan dalam area bersih, terutama saat when aseptic operations are in progress
berlangsung proses aseptik, hendaklah should be kept to a minimum and
dibatasi dan gerakan personil hendaklah movement of personnel should be
terkendali, hati-hati dan sistematis. Suhu controlled and methodical, to avoid
dan kelembaban lingkungan hendaklah excessive shedding of particles and
tidak tinggi sehingga mengganggu organisms due to over-vigorous activity.
kenyamanan akibat sifat pakaian yang The ambient temperature and humidity
dikenakan. should not be comfortably high because of
the nature of the garments worn.
87 Cemaran mikroba bahan awal hendaklah
minimal. Spesifikasi bahan awal 87 Microbiological contamination of starting
hendaklah mencakup persyaratan materials should be minimal.
kandungan mikroba bila kebutuhan untuk Specifications should include requirements
itu telah ditunjukan melalui hasil for micro-biological quality when the need
pemantauan. for this has been indicated by monitoring.

88 Wadah dan bahan yang dapat 88 Containers and materials liable to


membentuk partikel hendaklah dibatasi generate particles should be minimized in
jumlahnya di dalam area bersih dan clean areas and avoided completely when
disingkirkan saat proses aseptik sedang aseptic work is in progress.
berlangsung.

89 Di mana dapat dilakukan hendaklah


diambil tindakan untuk mengurangi 89 Where appropriate, measures should be
kontaminasi partikulat terhadap produk taken to minimize the particulate
jadi. contamination of the end product.

90 Komponen, wadah dan peralatan, setelah


proses pembersihan/pencucian akhir, 90 Components, containers and equipment
hendaklah ditangani sedemikian rupa should be handled after the final cleaning
sehingga tidak terjadi re-kontaminasi. process in such a way that they are not re-
Tahap pengolahan komponen, wadah contaminated. The stage of processing of
Edisi 2009 - 35 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

produk ruahan dan peralatan hendaklah components, bulk product containers and
diberi identitas yang benar. equipment should be properly identified.

91 Interval baik antara pencucian dan


pengeringan serta sterilisasi komponen, 91 The interval between the washing and
wadah dan peralatan maupun antara drying and the sterilization of components,
sterilisasi dan penggunaannya hendaklah containers and equipment as well as
sesingkat mungkin dan diberi batas waktu between their sterilization and use should
yang sesuai dengan kondisi penyimpanan be as short as possible and subject to a
tervalidasi. time-limit appropriate to the validated
storage conditions.
92 Jarak waktu antara awal pembuatan
larutan dan sterilisasi atau filtrasi melalui 92 The time between the start of the
filter mikroba hendaklah sesingkat preparation of a solution and its
mungkin. Batas waktu maksimum sterilisation or filtration through a micro-
hendaklah ditentukan dengan memper- organism-retaining filter should be
timbangkan komposisinya dan metode minimised. There should be a set
penyimpanan yang ditentukan. Volume maximum permissible time for each
larutan ruahan hendaklah tidak lebih product that takes into account its
besar daripada jumlah yang dapat diisi composition and the prescribed method of
dalam satu hari dan hendaklah diisi ke storage. Unless special storage
dalam wadah akhir serta disterilisasi precautions are taken, bulk solutions
dalam satu hari kerja, kecuali dilakukan should have no greater volume than can
tindakan penyimpanan khusus. be filled in one day and should be filled
into final containers and sterilized within
one working day.
93 Semua gas yang dialirkan ke dalam
larutan atau digunakan untuk 93 Any gas that is used to purge a solution or
“menyelimuti” produk hendaklah blanket a product should be passed
dilewatkan melalui filter sterilisasi. through a sterilizing filter.

94 Bioburden hendaklah dipantau sebelum


proses sterilisasi. Hendaklah ditetapkan 94 The bio-burden should be monitored
batas besarnya kontaminasi sebelum before sterilization. There should be
proses sterilisasi yang dikaitkan dengan working limits on contamination
efisiensi metode sterilisasi yang immediately before sterilization which are
digunakan. Bila diperlukan, hendaklah related to the efficiency of the method to
dilakukan pemantauan terhadap cemaran be used. Where appropriate the absence
pirogen. Semua sediaan cair, khususnya of pyrogens should be monitored. All
larutan infus volume besar, hendaklah solutions, in particular large volume
dilewatkan melalui filter mikroba yang, jika infusion fluids, should be passed through a
mungkin, dipasang dekat sebelum proses micro-organism-retaining filter, if possible
pengisian. Bilamana larutan dalam air sited immediately before filling process.
disimpan dalam tangki tertutup rapat, Where aqueous solutions are held in
semua katup pelepas tekanan hendaklah sealed vessels, any pressure-release
dilindungi misalnya dengan filter udara outlets should be protected, e.g. by
mikroba hidrofobik. hydrophobic microbiological air filters

95 Semua komponen, wadah, peralatan dan


barang lain yang diperlukan dalam area 95 Components, containers, equipment and
bersih, di mana proses aseptik any other article required in a clean area
berlangsung, hendaklah disterilkan dan where aseptic work takes place should be
Edisi 2009 - 36 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

dimasukkan ke area bersih melalui alat sterilized and passed into the area through
sterilisasi berpintu-ganda yang dipasang double-ended sterilizers sealed into the
menyatu pada dinding. Pada hal tertentu wall. Other procedures that prevent the
prosedur lain yang dapat mencegah introduction of contamination (e.g. triple
timbulnya kontaminasi, misalnya wrapping) may be acceptable in some
pembungkusan tiga lapis (triple wrapping), circumstances.
mungkin dapat diterima.
96 Efikasi dari suatu prosedur baru
hendaklah divalidasi. Validasi ini 96 The efficacy of any new procedure should
hendaklah diverifikasi pada interval yang be validated, and the validation verified at
dijadwalkan berdasarkan riwayat kinerja scheduled intervals based on performance
atau bila ada perubahan signifikan pada history or when any significant change is
proses atau peralatan. made in the process or equipment.

STERILISASI
STERILIZATION
97 Sterilisasi dapat dicapai dengan
penggunaan panas basah atau panas 97 Sterilization can be achieved by the use of
kering, dengan radiasi pengionan (tapi moist or dry heat, by irradiation with
tidak dengan radiasi ultraviolet kecuali ionizing radiation (but not with ultraviolet
proses ini divalidasi secara menyeluruh), radiation unless the process is thoroughly
dengan etilen oksida (atau gas lain yang validated), by ethylene oxide (or other
sesuai) atau dengan filtrasi yang suitable gaseous sterilizing agents) or by
dilanjutkan dengan pengisian secara filtration with subsequent aseptic filling of
aseptik ke dalam wadah akhir yang steril. sterile final containers. Each method has
Masing-masing cara sterilisasi its particular advantages and
mempunyai kelebihan dan kekurangan. disadvantages. Where possible and
Di mana memungkinkan dan dapat practicable, heat sterilization is the method
dilaksanakan, sterilisasi cara panas of choice.
merupakan pilihan utama.

98 Semua proses sterilisasi hendaklah


divalidasi. Perhatian khusus hendaklah 98 All sterilization processes should be
diberikan bila metode sterilisasi yang validated. Particular attention should be
digunakan tidak sesuai dengan standar given when the adopted sterilization
farmakope atau standar nasional lain, method is not in accordance with
atau bila digunakan untuk produk yang pharmacopoeial or other national
bukan merupakan larutan sederhana standards, or when it is used for a product
dalam air atau minyak. which is not a simple aqueous or oily
solution.
99 Sebelum proses sterilisasi digunakan,
ketepatan untuk produk terkait dan 99 Before any sterilization process is adopted
efikasinya untuk mencapai kondisi its suitability for the product and its
sterilisasi yang diinginkan pada semua efficacy in achieving the desired sterilizing
bagian dari tiap jenis beban yang harus conditions in all parts of each type of load
diproses, hendaklah dibuktikan dengan to be processed should be demonstrated
pengukuran fisis dan bila diperlukan by physical measurements and by
menggunakan indikator biologis. biological indicators where appropriate.
Keabsahan proses hendaklah diverifikasi The validity of the process should be
pada interval yang dijadwalkan, minimal verified at scheduled intervals, at least
sekali setahun, dan bilamana ada annually, and whenever significant
Edisi 2009 - 37 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

modifikasi yang signifikan pada peralatan. modifications have been made to the
Catatan hasil hendaklah disimpan. equipment. Records should be kept of the
results.
100 Untuk mendapatkan sterilisasi yang
efektif, semua bahan harus dicakup dalam 100 For effective sterilization the whole of the
pena-nganan yang dipersyaratkan dan material must be subjected to the required
proses hendaklah didesain untuk treatment and the process should be
memastikan hal ini dapat dicapai. designed to ensure that this is achieved.

101 Pola muatan yang tervalidasi hendaklah


ditetapkan untuk semua proses sterilisasi. 101 Validated loading patterns should be
established for all sterilization processes.
102 Indikator biologis hendaklah dipertimbang-
kan sebagai metode tambahan untuk 102 Biological indicators should be considered
memantau proses sterilisasi. Indikator as an additional method for monitoring the
tersebut hendaklah disimpan dan sterilization. They should be stored and
digunakan sesuai dengan instruksi used according to the manufacturers
pembuatnya dan mutunya diuji dengan instructions, and their quality checked by
kontrol positif. Jika indikator biologis positive controls. If biological indicators
digunakan, tindakan pengamanan yang are used, strict precautions should be
ketat hendaklah dilakukan untuk taken to avoid transferring microbial
mencegah transfer pencemaran mikroba contamination from them.
dari indikator tersebut.

103 Hendaklah ada suatu cara yang jelas


untuk membedakan antara produk yang 103 There should be a clear means of
sudah disterilkan dan yang belum. differentiating products which have not
Seluruh wadah penampung produk, been sterilized from those which have.
keranjang ataupun nampan hendaklah Each basket, tray or other carrier of
diberi label yang jelas serta products or components should be clearly
mencantumkan nama bahan, nomor bets labelled with the material name, its batch
dan tanda sudah disterilkan atau belum. number and an indication of whether or
Indikator, seperti stiker untuk otoklaf, not it has been sterilized. Indicators such
dapat dipakai, bilamana sesuai, untuk as autoclave tape may be used, where
menunjukkan apakah suatu lot telah appropriate, to indicate whether not a
melalui proses sterilisasi, tetapi tidak batch (or sub-batch) has passed through a
untuk menunjukkan apakah lot tersebut sterilization process, but they do not give a
steril. reliable indication that the lot is, in fact,
sterile.
104 Catatan sterilisasi atau salinannya
hendaklah tersedia untuk tiap siklus 104 Sterilization records or their copies should
sterilisasi. Catatan ini hendaklah disetujui be available for each sterilization run.
sebagai bagian dari prosedur pelulusan They should be approved as part of the
bets. batch release procedure.

Sterilisasi akhir
Terminal Sterilization
105 Produk yang ditujukan untuk menjadi
steril, bilamana memungkinkan, 105 Whenever possible, products intended to
hendaklah diutamakan disterilisasi akhir be sterile should preferably be terminally
dengan cara panas dalam wadah akhir. sterilized by heat in their final container.
Bila sterilisasi cara panas tidak Where it is not possible to carry out
Edisi 2009 - 38 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

memungkinkan karena stabilitas dari terminal sterilization by heating due to the


formula produk hendaklah dipakai metode instability of a formulation, a decision
sterilisasi akhir yang lain setelah should be taken to use an alternative
dilakukan filtrasi dan/atau proses aseptik. method of terminal sterilization following
filtration and/or aseptic processing
Sterilisasi Cara Panas
Sterilisation by Heat
106 Tiap siklus sterilisasi panas hendaklah
dicatat pada suatu lembar pencatat 106 Each heat sterilization cycle should be
waktu/suhu dengan skala yang cukup recorded on a time/temperature chart with
besar atau dengan alat perekam yang a suitably large scale or by other
mempunyai ketepatan dan kbenaran yang appropriate equipment with suitable
dapat diandalkan. Posisi probe pengukur accuracy and precision. The position of
suhu yang dipakai untuk memantau the temperature probes used for
dan/atau mencatat hendaklah sudah controlling and/or recording should have
ditentukan saat melakukan validasi dan, been determined during the validation and,
bilamana sesuai, juga dibandingkan where applicable, also checked against a
terhadap suatu probe pengukur suhu lain second independent temperature probe
yang independen dan ditempatkan pada located at the same position.
posisi yang sama.

107 Indikator biologis atau kimiawi dapat juga


digunakan tetapi hendaklah tidak 107 Chemical or biological indicators may also
menggantikan peran pengukuran fisik. be used, but should not take the place of
physical measurements.
108 Sebelum pengukuran waktu sterilisasi
dimulai, harus diberikan waktu yang 108 Sufficient time must be allowed for the
cukup agar seluruh muatan sterilisasi whole of the load to reach the required
mencapai suhu yang dipersyaratkan. temperature before measurement of the
Lamanya waktu ini harus ditentukan untuk sterilizing time-period is commenced.
tiap pola muatan yang akan diproses. This time must be determined for each
type of load to be processed.
109 Setelah fase suhu tinggi dari siklus
sterilisasi cara panas, perlu dilakukan 109 After the high temperature phase of a heat
tindakan pencegahan terhadap sterilization cycle, precautions should be
pencemaran muatan yang telah taken against contamination of a sterilized
disterilkan selama fase pendinginan. load during cooling. Any cooling fluid or
Semua cairan atau gas pendingin yang gas in contact with the product should be
bersentuhan dengan produk hendaklah sterilized,
disterilkan.

Sterilisasi Cara Panas Basah


Sterilisation by Moist Heat
110 Sterilisasi cara panas basah (pemanasan
dalam otoklaf) hanya sesuai untuk bahan 110 Sterilization by moist heat (heating in an
yang terbasahi dengan air dan formula autoclave) is suitable only for water
larutan. wettable materials and aqueous
formulations.
111 Suhu dan tekanan hendaklah digunakan
untuk memantau proses sterilisasi. 111 Both temperature and pressure should be
Instrumen pengendali hendaklah used to monitor the process. Control
independen terhadap instrumen instrumentation should normally be
Edisi 2009 - 39 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

pemantau dan lembar pencatat. independent of monitoring instrumentation


Pemakaian instrumen pengendali dan and recording charts. Where automated
pemantau otomatis hendaklah tervalidasi control and monitoring systems are used
untuk memastikan tercapainya for these applications they should be
persyaratan proses kritis. validated to ensure that critical process
requirements are met.
112 Kesalahan pada sistem dan siklus
hendaklah terdeteksi dan/atau tercatat 112 System and cycle faults should be
oleh sistem dan diamati oleh operator. registered by the system and observed by
Pembacaan indikator suhu independen the operator. The reading of the
hendaklah diperiksa secara rutin dan independent temperature indicator should
dibandingkan dengan pencatat grafik be routinely checked against the chart
selama proses sterilisasi. recorder during the sterilization period.

113 Bila digunakan sterilisator yang dilengkapi


dengan drainase pada dasar “chamber”, 113 For sterilizers fitted with a drain at the
perlu juga dilakukan pencatatan suhu bottom of the chamber, it may also be
pada posisi tersebut selama proses necessary to record the temperature at
sterilisasi. Bila fase vakum merupakan this position, throughout the sterilization
bagian dari siklus sterilisasi, uji kebocoran period. There should be frequent leak
pada “chamber” hendaklah dilakukan tests on the chamber when a vacuum
secara berkala. phase is part of the cycle.

114 Selain produk dalam wadah yang disegel,


produk yang akan disterilkan hendaklah 114 The items to be sterilized, other than
dibungkus dengan bahan yang products in sealed containers, should be
memungkinkan penghilangan udara dan wrapped in a material which allows
penetrasi uap, tapi dapat mencegah removal of air and penetration of steam
rekontaminasi setelah sterilisasi. Semua but which prevents recontamination after
bagian muatan hendaklah bersentuhan sterilization. All parts of the load should be
dengan agens pensteril pada suhu dan in contact with the sterilizing agent at the
waktu yang disyaratkan. required temperature for the required time.

115 Hendaklah diperhatikan agar uap yang


dipakai pada proses sterilisasi mempunyai 115 Care should be taken to ensure that steam
mutu yang tepat dan tidak mengandung used for sterilization is of suitable quality
zat tambahan dalam kadar yang dapat and does not contain additives at a level
mencemari produk atau peralatan. which could cause contamination of
product or equipment.
Sterilisasi Cara Panas Kering
Sterilization by Dry Heat
116 Sterilisasi cara panas kering cocok untuk
cairan bukan-air atau serbuk kering. 116 Sterilization by dry heat may be suitable
Proses ini hendaklah dilakukan dengan for non-aqueous liquids or dry powder
menyirkulasikan udara dalam “kamar products. The process used should
sterilisasi” dan menjaga tekanan positif include air circulation within the chamber
untuk mencegah masuknya udara tidak and the maintenance of a positive
steril. Udara yang masuk hendaklah pressure to prevent the entry of non-sterile
melalui filter HEPA. Bila proses ini juga air. Any air admitted should be passed
digunakan untuk menghilangkan pirogen, through a HEPA filter. Where this process
uji tantang menggunakan endotoksin is also intended to remove pyrogens,
hendaklah dilakukan sebagai bagian dari challenge tests using endotoxins should
Edisi 2009 - 40 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

validasi. be used as part of the validation.

Sterilisasi Dengan Cara Radiasi


Sterilization by Radiation
117 Sterilisasi dengan cara radiasi terutama
digunakan untuk bahan dan produk yang 117 Radiation sterilization is used mainly for
peka terhadap panas. Banyak obat dan the sterilization of heat sensitive materials
bahan pengemas peka terhadap radiasi, and products. Many pharmaceutical
sehingga metode ini hanya dipakai jika products and some packaging materials
terbukti tidak berdampak merusak yang are radiation-sensitive, so this method is
dibuktikan melalui eksperimen. Biasanya, permissible only when the absence of
radiasi ultraviolet tidak diterima sebagai deleterious effects on the product has
metode sterilisasi. been confirmed experimentally. Ultraviolet
irradiation is not normally an acceptable
method of sterilization.
118 Jika sterilisasi cara radiasi dilakukan oleh
pihak luar, maka industri bertanggung 118 If sterilization by radiation is carried out by
jawab atas terpenuhinya persyaratan an outside contractor, the manufacturer is
yang tercantum pada Butir 106 dan responsible for ensuring that the
proses sterilisasi tervalidasi. Hendaklah requirements of section 103 are met, and
dijabarkan tanggung jawab dari that the sterilization process is validated.
perusahaan yang melakukan radiasi The responsibilities of the radiation plant
(misalnya penggunaan dosis yang benar). operator (e.g. for using the correct dose)
should also be specified.
119 Dosis radiasi hendaklah diukur selama
proses sterilisasi. Untuk itu, perlu 119 During the sterilization procedure the
digunakan indikator dosimetri, yang radiation dose should be measured. For
independen terhadap tingkat dosis yang this purpose, dosimetry indicators which
seharusnya digunakan dan menunjukkan are independent of dose rate should be
jumlah dosis yang diterima oleh produk. used, giving a quantitative measurement
Dosimeter diselipkan di antara muatan of the dose received by the product itself.
dalam jumlah yang cukup dan saling Dosimeters should be inserted in the load
berdekatan untuk memastikan bahwa in sufficient number and close enough
selalu ada satu dosimeter dalam together to ensure that there is always a
irradiator. dosimeter in the irradiator.
Jika dosimeter plastik digunakan Where plastic dosimeters are used they
hendaklah selalu dalam kondisi should be used within the time-limit of their
terkalibrasi. Absorben dosimeter calibration. Dosimeter absorbances should
hendaklah dibaca segera setelah be read within a short period after
pemaparan terhadap radiasi. exposure to radiation.

120 Indikator biologis dapat dipakai sebagai


alat pemantau tambahan. Cakram warna 120 Biological indicators may be used as an
peka-radiasi dapat dipakai untuk additional control. Radiation-sensitive
membedakan kemasan yang sudah colour discs may be used to differentiate
diradiasi dan yang belum; namun bukan between packages that have been
merupakan indikator keberhasilan proses subjected to irradiation and those that
sterilisasi. Informasi yang diperoleh have not; they are not indicators of
hendaklah merupakan bagian dari catatan successful sterilization. The information
bets. obtained should constitute part of the
batch record.
121 Prosedur validasi hendaklah memastikan
Edisi 2009 - 41 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

bahwa akibat variasi kerapatan kemasan 121 Validation procedures should ensure that
dipertimbangkan . the effects of variations in density of
packages are considered.
122 Prosedur penanganan bahan hendaklah
dapat mencegah campur-baur bahan 122 Materials handling procedures should
yang sudah diradiasi dan yang belum. prevent mix-up between irradiated and
Cakram warna peka-radiasi hendaklah non-irradiated materials. Radiation-
dipakai pada tiap kemasan untuk sensitive colour disks should also be used
membedakan kemasan yang telah on each package to differentiate between
diradiasi dan yang belum. packages which have been subjected to
an irradiation and those which have not.
123 Dosis total radiasi hendaklah diberikan
dalam kurun waktu yang telah ditentukan. 123 The total radiation dose should be
administered within a predetermined time
span.
124 Jumlah wadah yang masuk, diradiasi dan
dikeluarkan hendaklah direkonsiliasi satu 124 The numbers of containers received,
dengan yang lain dan dengan dokumen irradiated and dispatched should be
yang berkaitan. Setiap penyimpangan reconciled with each other and with the
hendaklah dilaporkan dan diselidiki associated documentation. Any
dengan tuntas. discrepancy should be reported and
resolved.
125 Operator pelaksana radiasi hendaklah
menyertifikasi rentang dosis yang diterima 125 The irradiation plant operator should
oleh wadah yang teradiasi dalam satu certify in writing the range of doses
bets atau pengiriman. received by its irradiated container within a
batch or delivery.
126 Catatan proses dan pengawasan untuk
setiap bets radiasi hendaklah diperiksa 126 Process and control records for each
dan ditandatangani oleh personil yang irradiation batch should be checked and
bertanggung jawab dan catatan tersebut signed by a nominated responsible person
hendaklah disimpan. Metode dan tempat and retained. The method and place of
penyimpanan hendaklah disetujui oleh retention should be agreed between the
operator pelaksana radiasi dan industri plant operator and the holder of the
pemilik ijin edar. marketing authorization.

127 Pemantauan mikrobiologis adalah


tanggung jawab industri, yang mencakup 127 Microbiological monitoring is the
pemantauan lingkungan saat pembuatan responsibility of the pharmaceutical
produk dibuat dan pemantauan sebelum manufacturer. It may include
radiasi sesuai yang tercantum pada environmental monitoring where product is
dokumen ijin edar. manufactured and pre-irradiation
monitoring of the product as specified in
the marketing authorization.
Sterilisasi dengan Gas dan Fumigan
Sterilization by Gases and Fumigants
128 Metode sterilisasi ini hendaklah hanya
digunakan bila cara lain tidak dapat 128 This method of sterilization should only be
diterapkan. Selama proses validasi used when no other method is practicable.
hendaklah dibuktikan bahwa tidak ada During process validation it should be
akibat yang merusak produk. Kondisi dan shown that there is no damaging effect on
waktu yang diberikan untuk the product and that the conditions and
Edisi 2009 - 42 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

menghilangkan gas hendaklah ditentukan time allowed for degassing are such as
untuk mengurangi gas residu dan zat hasil reduce any residual gas and reaction
reaksi sampai pada batas yang dapat products to defined acceptable limits for
diterima yang sudah ditetapkan untuk tiap the type of product or material.
produk atau bahan.

129 Berbagai gas dan fumigan dapat


digunakan untuk sterilisasi (misalnya 129 Various gases and fumigants may be used
etilen oksida, uap hidrogen peroksida). for sterilization (e.g. ethylene oxide,
Etilen oksida hendaklah digunakan hanya hydrogen peroxide vapour). Ethylene
bila tidak ada metode lain yang dapat oxide should be used only when no other
dipakai. method is practicable.

130 Kontak langsung antara gas dan sel


mikroba adalah esensial; tindakan 130 Direct contact between gas and microbial
pencegahan hendaklah dilakukan untuk cells is essential; precautions should be
menghindarkan adanya organisme yang taken to avoid the presence of organisms
mungkin terperangkap dalam bahan likely to be enclosed in material such as
misalnya dalam kristal atau protein yang crystals or dried protein. The nature and
dikeringkan. Jumlah dan sifat bahan quantity of packaging materials can
pengemas dapat mempengaruhi proses significantly affect the process.
secara signifikan.

131 Sebelum dipaparkan pada gas, bahan


hendaklah disesuaikan dengan 131 Before exposure to the gas, materials
kelembaban dan suhu yang should be brought into equilibrium with the
dipersyaratkan untuk proses. Waktu yang humidity and temperature required by the
diperlukan untuk ini hendaklah tidak process. The time required for this should
mengurangi waktu yang diperlukan untuk be balanced against the opposing need to
fase sebelum sterilisasi. minimize the time before sterilization.

132 Semua siklus sterilisasi hendaklah


dipantau dengan indikator biologis yang 132 Each sterilization cycle should be
sesuai dalam jumlah yang cukup dan monitored with suitable biological
tersebar untuk semua muatan. Informasi indicators, using the appropriate number
yang diperoleh hendaklah merupakan of test pieces distributed throughout the
bagian dari catatan bets. Indikator biologis load. The information so obtained should
hendaklah disimpan dan digunakan form part of the batch record. The
sesuai dengan petunjuk pembuatnya dan biological indicators should be stored and
kinerjanya diuji terhadap kontrol positif. used according to the manufacturer’s
instructions, and their performance
checked by positive controls.
133 Untuk tiap siklus sterilisasi, hendaklah
dibuat catatan yang mencakup waktu 133 For each sterilization cycle, records should
yang digunakan untuk menyelesaikan be made of the time taken to complete the
siklus sterilisasi, tekanan, suhu dan cycle, of the pressure, temperature and
kelembaban kamar sterilisasi selama humidity within the chamber during the
proses dan konsentrasi gas serta jumlah process and of the gas concentration and
gas yang digunakan. Suhu dan tekanan of the total amount of gas used. The
hendaklah dicatat pada lembar pencatat pressure and temperature should be
selama siklus berlangsung. Catatan ini recorded throughout the cycle on a chart.
hendaklah merupakan bagian dari catatan The record(s) should form part of the
Edisi 2009 - 43 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

bets. batch record.

134 Setelah sterilisasi, muatan hendaklah


disimpan dengan cara yang terkendali di 134 After sterilization, the load should be
dalam ruangan berventilasi baik untuk stored in a controlled manner under
memungkinkan gas residu atau zat hasil ventilated conditions to allow residual gas
reaksi berkurang sampai tingkat yang and reaction products to reduce the
ditentukan. Proses ini hendaklah defined level. This process should be
divalidasi. validated.

FILTRASI OBAT YANG TIDAK DAPAT


DISTERILKAN DALAM WADAH AKHIRNYA FILTRATION OF PHARMACEUTICAL
PRODUCTS WHICH CANNOT BE
STERILIZED IN THEIR FINAL CONTAINER
135 Filtrasi saja dianggap tidak cukup apabila
sterilisasi dalam wadah akhir dapat 135 Filtration alone is not considered sufficient
dilakukan. Merujuk pada metode yang when sterilization in the final container is
ada saat ini, sterilisasi dengan uap adalah possible. With regard to methods currently
cara yang diutamakan. Bila produk tidak available, steam sterilization is to be
dapat disterilkan dalam wadah akhirnya, preferred. If the product cannot be
larutan atau cairan dapat difiltrasi ke sterilized in the final container, solutions or
dalam wadah yang telah disterilkan liquids can be filtered through a sterile
sebelumnya melalui filter steril dengan filter of nominal pore size of 0.22 micron
ukuran pori nominal 0,22 mikron (atau (or less), or with at least equivalent micro-
lebih kecil), atau paling tidak melalui filter organism retaining properties, into a
yang mempunyai kemampuan menahan previously sterilized container. Such filters
mikroba yang ekivalen. Filter tertentu can remove most bacteria and moulds, but
dapat menghilangkan bakteri dan kapang, not all viruses or mycoplasma.
tapi tidak menghilangkan semua virus Consideration should be given to
atau mikoplasma. Hendaklah complementing the filtration process with
dipertimbangkan untuk melakukan some degree of heat treatment.
pemanasan pada suhu tertentu sebagai
pelengkap proses filtrasi.

136 Karena metode filtrasi memiliki potensi


risiko tambahan dibandingkan dengan 136 Due to the potential additional risks of the
proses sterilisasi lain, dianjurkan untuk filtration method as compared with other
melakukan filtrasi kedua dengan filter sterilization processes, a second filtration
yang sudah disterilkan, yang mampu via a further sterilized micro-organism
menahan mikroba, segera sebelum retaining filter, immediately prior to filling,
pengisian. Filtrasi steril akhir hendaklah may be advisable. The final sterile filtration
dilakukan sedekat mungkin ke titik should be carried out as close as possible
pengisian. to the filling point.

137 Karakteristik filter hendaklah yang


seminimal mungkin melepaskan serat 137 Fibre shedding characteristics of filters
(bahkan nol). Filter yang mengandung should be minimal (virtually zero).
asbes sama sekali tidak boleh digunakan. Asbestos-containing filters must not be
used under any circumstances.
138 Integritas filter yang telah disterilisasi
hendaklah diverifikasi sebelum digunakan 138 The integrity of the sterilized filter should
Edisi 2009 - 44 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

dan dikonfirmasikan segera setelah be verified before use and should be


digunakan dengan metode yang sesuai, confirmed immediately after use by an
seperti uji bubble point, diffusive flow atau appropriate method such as a bubble
pressure hold. Waktu yang dibutuhkan point, diffusive flow or pressure hold test.
untuk memfiltrasi larutan ruahan dengan The time taken to filter a known volume of
volume tertentu dan perbedaan tekanan bulk solution and the pressure difference
yang digunakan untuk melewati filter to be used across the filter should be
hendaklah ditetapkan pada saat validasi determined during validation and any
dan adanya perbedaan yang signifikan significant differences during routine
pada proses pembuatan rutin hendaklah manufacturing from this should be noted
dicatat dan diinvestigasi. Hasil and investigated. Results of these checks
pemeriksaan ini hendaklah dicantumkan should be included in the batch record.
dalam catatan bets. Integritas filter The integrity of critical gas and air vent
ventilasi udara dan gas yang kritis filters should be confirmed after use. The
hendaklah dikonfirmasi sesudah integrity of other filters should be
digunakan. Integritas filter lain hendaklah confirmed at appropriate intervals.
dikonfirmasi pada interval waktu yang Consideration should be given to increase
sesuai. Hendaklah dipertimbangkan untuk monitoring of filter integrity in processes
meningkatkan pemantauan integritas filter that involve harsh conditions, e.g. the
pada proses yang melibatkan kondisi circulation of high temperature air.
berat, misalnya sirkulasi udara bersuhu
tinggi.

139 Filter yang sama hendaklah tidak


digunakan lebih dari satu hari kerja 139 The same filter should not be used for
kecuali telah divalidasi. more than one working day unless such
use has been validated.
140 Filter hendaklah tidak memengaruhi mutu
produk dengan menghilangkan bahan 140 The filter should not affect the product by
produk atau dengan melepaskan bahan removal of ingredients from it or by release
filter ke dalam produk. of substances into it.

INDIKATOR BIOLOGIS DAN KIMIAWI


BIOLOGICAL AND CHEMICAL INDICATORS
141 Penggunaan indikator biologis dan
kimiawi saja tidak dapat diterima sebagai 141 Biological and chemical indicators used
bukti bahwa proses sterilisasi telah efektif. alone are not acceptable as proof that a
Indikator tersebut hanya menunjukkan sterilization process has been effective.
kegagalan proses sterilisasi tetapi tidak They will show when sterilization has
membuktikan bahwa proses sterilisasi failed but not necessarily prove that the
berhasil dengan sempurna. process has been successful.

142 Penggunaan indikator biologi kurang


dapat diandalkan dibandingkan dengan 142 Biological indicators are much less reliable
pamantauan cara fisik kecuali pada than physical monitoring methods, except
sterilisasi dengan gas etilen oksida. in ethylene oxide sterilization.

143 Tindakan pengamanan ketat hendaklah


dilakukan dalam penanganan indikator 143 Strict precautions should be taken when
biologis karena adanya potensi bahaya handling biological indicators due to the
untuk mencemari area bersih secara hazard of introducing potential
Edisi 2009 - 45 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

mikrobiologis. Indikator biologis hendaklah contaminants into an otherwise


disimpan sesuai dengan spesifikasi dari microbiologically clean area. They should
pembuatnya. be stored according to the indicator
manufacturer’s specifications.
144 Tersedia indikator kimiawi untuk sterilisasi
cara panas, gas etilen oksida dan radiasi, 144 Chemical indicators are available for heat,
biasanya dalam bentuk pita atau ethylene oxide and radiation sterilization,
lembaran adhesif, kartu bercak-warna, usually in the form of adhesive tapes or
tabung kecil atau sachet. Indikator patches, colour spot cards, small tubes or
tersebut akan berubah warna akibat sachets. They might change colour as a
reaksi kimiawi karena proses sterilisasi. result of chemical reaction brought about
Karena ada kemungkinan perubahan by the sterilization process. As there is a
warna terjadi sebelum proses sterilisasi possibility for the change to take place
selesai, indikator tersebut tidak cocok before the sterilizing time has been
untuk pembuktian sterilisasi sempurna, completed, and hence with the exception
kecuali dosimeter plastik yang digunakan of plastic dosimeters used in radiation
pada proses sterilisasi cara radiasi. sterilization, they are not suitable as full
proof of sterilization.

PENYELESAIAN PRODUK STERIL


FINISHING OF STERILE PRODUCTS
145 Penutupan wadah hendaklah divalidasi
dengan metode yang sesuai. Terhadap 145 Containers should be closed by
penutupan wadah dengan fusi, misalnya appropriately validated methods.
ampul kaca atau plastik, hendaklah Containers closed by fusion, e.g. glass or
dilakukan uji integritas 100%. Uji integritas plastic ampoules should be subject to
wadah lain hendaklah dilakukan terhadap 100% integrity testing. Samples of other
sampel dengan menggunakan prosedur containers should be checked for integrity
yang sesuai. according to appropriate procedures.

146 Sampel wadah yang ditutup dalam kondisi


vakum hendaklah diambil dan diuji setelah 146 Containers sealed under vacuum should
periode yang ditentukan, untuk be sampled and the samples tested, after
memastikan keadaan vakum an appropriate predetermined period, to
dipertahankan. ensure that the vacuum has been
maintained.
147 Wadah terisi produk parenteral hendaklah
satu persatu diinspeksi terhadap 147 Filled containers of parenteral products
kontaminasi oleh benda asing atau cacat should be inspected individually for
lain. Bila inspeksi dilakukan dengan cara extraneous contamination or other defects.
visual hendaklah dilakukan dalam kondisi When inspection is done visually, it should
pencahayaan dan latar belakang yang be done under suitable and controlled
terkendali dan sesuai. Operator yang conditions of illumination and background.
melakukan inspeksi hendaklah lulus Operators doing the inspection should
pemeriksaan mata secara berkala, pass regular eye-sight checks, with
dengan menggunakan kacamata bila spectacles if worn, and be allowed
memakai, dan diperbolehkan sering frequent breaks from inspection.
melakukan istirahat selama proses
inspeksi.

148 Bila digunakan metode inspeksi lain,


proses ini hendaklah divalidasi dan kinerja 148 Where other methods of inspection are
Edisi 2009 - 46 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

peralatan hendaklah diperiksa secara used, the process should be validated and
berkala. Hasil pemeriksaan hendaklah the performance of the equipment
dicatat. checked at intervals. Results should be
recorded.

PENGAWASAN MUTU
QUALITY CONTROL
149 Uji sterilitas yang dilakukan terhadap
produk jadi hendaklah dianggap hanya 149 The sterility test applied to the finished
sebagai bagian akhir dari rangkaian product should only be regarded as the
tindakan pengendalian untuk memastikan last in a series of control measures by
sterilitas dari produk. Uji sterilitas ini which sterility is assured. The test should
hendaklah divalidasi untuk produk yang be validated for the product(s) concerned.
berkaitan.

150 Sampel yang diambil untuk pengujian


sterilitas hendaklah mewakili keseluruhan 150 Samples taken for sterility testing should
bets, tetapi secara khusus hendaklah be representative of the whole of the
mencakup sampel yang diambil dari batch, but should in particular include
bagian bets yang dianggap paling berisiko samples taken from parts of the batch
terhadap kontaminasi, misalnya: considered to be most at risk of
a) untuk produk yang diisi secara contamination, e.g.:
aseptik, sampel hendaklah mencakup a) for products which have been filled
wadah yang diisi pada awal dan akhir aseptically, samples should include
proses pengisian bets serta setelah containers filled at the beginning and
intervensi yang signifikan; dan end of the batch and after any
b) untuk produk yang disterilisasi cara significant intervention; and
panas dalam wadah akhir, sampel b) for products which have been heat
hendaklah diambil dari bagian muatan sterilized in their final containers,
dengan suhu terendah. consideration should be given to
taking samples from the potentially
coolest part of the load.
151 Kepastian sterilitas dari produk jadi
diperoleh melalui validasi siklus sterilisasi 151 The sterility of the finished product is
untuk produk yang disterilisasi akhir, dan ensured by validation of sterilization cycle
melalui “media fill” untuk produk yang in the case of terminally sterilized
diproses secara aseptik. Catatan products, and “media-fills” runs for
pengolahan bets dan, dalam hal proses aseptically processed products. Batch
aseptik, catatan mutu lingkungan, processing records and, in the case of
hendaklah diperiksa sejalan dengan hasil aseptic processing, environmental quality
uji sterilitas. Prosedur pengujian sterilitas records, should be examined in
hendaklah divalidasi untuk produk yang conjunction with the results the sterility
berkaitan. Metode farmakope harus tests. The sterility test procedure should
digunakan untuk validasi dan kinerja be validated for a given product.
pengujian sterilitas. Pharmacopoeial methods must be used
for the validation and performance of the
sterility test.
152 Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi,
produk antara dan produk jadi hendaklah 152 For injectable products, the Water for
dipantau terhadap endotoksin dengan Injection and the intermediate and finished
menggunakan metode farmakope yang products should be monitored for
diakui dan tervalidasi untuk tiap jenis endotoxins, using an established
Edisi 2009 - 47 - 2009 Edition
Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1– Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products

produk. Untuk larutan infus-volume-besar, pharmacopoeial method that has been


pemantauan air atau produk antara validated for each type of product. For
hendaklah selalu dilakukan sebagai large-volume infusion solutions, monitoring
pengujian tambahan terhadap pengujian of water or intermediates should always be
yang dipersyaratkan dalam monografi done, in addition to any tests required by
produk jadi yang disetujui. Bila terdapat an approved monograph for the finished
kegagalan uji sampel, penyebab product. When a sample fails a test, the
kegagalan hendaklah diinvestigasi dan cause of such failure should be
dilakukan tindakan perbaikan bila investigated and remedial action taken
diperlukan. where necessary.

Edisi 2009 - 48 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

ANEKS 8 ANNEX 8

PEMBUATAN MANUFACTURE OF
RADIOFARMAKA RADIOPHARMACEUTICALS

RUANG LINGKUP SCOPE

1. Ketentuan pengendalian radiofarmaka 1. The regulatory procedures necessary


pada umumnya bergantung pada to control radiopharmaceutical
sumber produk dan metode products are in large part determined
pembuatan. Prosedur pembuatan by the sources of these products and
dalam ruang lingkup ini termasuk: the methods of manufacture.
Manufacturing procedures within the
scope of these guidelines include:
a) Preparasi radiofarmaka di rumah a) The preparation of
sakit yang mempunyai fasilitas radiopharmaceuticals in hospital
kedokteran nuklir; radiopharmacies.
b) Preparasi radiofarmaka di pusat- b) The preparation of
pusat radiofarmasi; radiopharmaceuticals in
centralized radiopharmacies.
c) Produksi radiofarmaka di pusat c) The production of
dan institusi nuklir atau oleh radiopharmaceuticals in nuclear
industri farmasi; dan centres and institutes or by
industrial manufacturers.
d) Preparasi dan produksi d) The preparation and production of
radiofarmaka di pusat PET radiopharmaceuticals in positron
(positron emission tomography). emission tomography (PET)
centres.

2. Radiofarmaka diklasifikasikan dalam 2. Radiopharmaceuticals can be


empat kategori: classified into four categories:
a) Produk radioaktif siap pakai; a) Ready-for-use radioactive
products.
b) Generator radionuklida; b) Radionuclide generators.
c) Komponen nonradioaktif (“kits”) c) Non-radioactive components
yang akan ditandai dengan (“kits”) for the preparation of
radionuklida (biasanya eluat dari labelled compounds with a
generator radionuklida) untuk radioactive component (usually the
preparasi senyawa bertanda; dan eluate from a radionuclide
generator).
d) Prekursor yang digunakan untuk d) Precursors used for radiolabelling
penandaan radioaktif zat lain other substances before
sebelum diberikan kepada pasien administration (e.g. samples from
(mis. sampel dari pasien). patients).

3. Radiofarmaka, termasuk senyawa 3. Radiopharmaceutical products include


anorganik, senyawa organik, peptida, inorganic compounds, organic
protein, antibodi monoklonal dan compounds, peptides, proteins,

Edisi 2009 - 49 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

fragmennya serta oligonukleotida yang monoclonal antibodies and fragments,


ditandai radionuklida dengan waktu and oligonucleotides labelled with
paruh beberapa detik sampai radionuclides with half-lives from a few
beberapa hari. seconds to several days.

PRINSIP PRINCIPLE

4. Pembuatan dan penanganan 4. The manufacturing and handling of


radiofarmaka berpotensial berbahaya, radiopharmaceuticals is potentially
sehingga produk harus dibuat sesuai hazardous. Radiopharmaceuticals
prinsip dasar Cara Pembuatan Obat must be manufactured in accordance
yang Baik (CPOB). with the basic principles of good
manufacturing practices (GMP).
5. Area radioaktif hendaklah dilengkapi
dengan tekanan negatif terhadap 5. Radioactive areas should be separate
area sekitar dan terpisah dari area from inactive production/QC areas and
produksi/pengawasan mutu should be provided with negative
nonradioaktif. Pekerjaan radioaktif pressure with respect to the
hendaklah dilakukan dalam beta- surrounding area. The radioactive work
gamma boxes/hot cells yang should be carried out in beta-gamma
dilengkapi perisai yang sesuai. Area boxes/hot cells provided with proper
radioaktif hendaklah dilengkapi shielding. The radioactive area should
monitor kontaminasi atau be provided with a contamination
survaimeter. monitor/survey meter

6. Jenis emisi radiasi dan waktu paruh 6. The types of radiation emitted and the
isotop radioaktif merupakan parameter half-lives of the radioactive isotopes
pengukuran tingkat risiko. Perhatian are parameters contributing to the level
khusus harus diberikan pada of risk. Particular attention must be
pencegahan kontaminasi silang, paid to the prevention of cross-
ketertinggalan cemaran radionuklida, contamination, to the retention of
dan pembuangan limbah radioaktif. radionuclide contaminants, and to
waste disposal.

7. Pertimbangan khusus mungkin 7. Special consideration may be


diperlukan bagi bets berukuran kecil necessary with reference to the small
yang sering dibuat untuk banyak batch sizes made frequently for many
radiofarmaka. radiopharmaceuticals.

8. Karena memiliki waktu paruh pendek, 8. Due to their short half-life, certain
beberapa radiofarmaka diluluskan radiopharmaceuticals are released
(dan diberikan pada pasien segera (and administered to patients
setelah produksi) sebelum immediately after production) before
menyelesaikan parameter pengujian completion of certain Quality Control
mutu tertentu. Pengawasan Mutu tests. Quality control is sometimes
adakalanya dilakukan secara performed retrospectively. In this case,
retrospektif. Dalam hal ini penilaian the continuous assessment of the
berkelanjutan terhadap efektifitas effectiveness of the Quality Assurance
Sistem Pemastian Mutu menjadi system becomes very important and
sangat penting dan penerapan CPOB the strict implementation of GMP in
secara ketat dalam memproduksi radiopharmaceuticals production is

Edisi 2009 - 50 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

radiofarmaka adalah suatu keharusan. mandatory.

OTORITA PENGAWASAN REGULATORY CONTROL

9. Radiofarmaka mempunyai komponen 9. Radiopharmaceuticals have both a


bahan obat dan bahan radioaktif. Oleh drug component and a radioactive or
karena itu ada dua Otorita Pengawas nuclear component. As such, there are
yang bertanggung jawab untuk two agencies with major responsibility
pengawasan radiofarmaka yaitu Badan for controlling of radioactive drug
Pengawas Obat dan Makanan (BADAN products, i.e. the National Agency of
POM) dan Badan Pengawas Tenaga Drug and Food Control (NADFC) and
Nuklir (BAPETEN). the Nuclear Energy Regulatory
Agency.

Catatan: Pembuatan radiofarmaka harus Note: The manufacture of


mengikuti Pedoman CPOB 2006 secara radiopharmaceuticals must be undertaken in
umum dan juga Aneks 1 Pembuatan Produk accordance with Guidelines on Good
Steril untuk pembuatan radiofarmaka steril. Manufacturing Practices for Pharmaceutical
Beberapa ketentuan yang berlaku spesifik Products, Edition 2006 and also Annex 1
terhadap penanganan bahan radioaktif harus Manufacture of Sterile Pharmaceuticals for
mengikuti peraturan yang diterbitkan sterile radiopharmaceutical preparations
BAPETEN, antara lain yang menetapkan where appropriate. Some points are
standar dasar bagi perlindungan kesehatan nevertheless specific to the handling of
masyarakat umum dan karyawan terhadap radioactive products must comply with the
bahaya radiasi ionisasi. requirements of BAPETEN Directives, among
others laying down the basic standards for
the health protection of the general public
and workers against the dangers of ionising
radiation.

PERSONALIA PERSONNEL

10. Semua personil (termasuk petugas 10. All personnel (including those
pembersihan dan perawatan ) yang concerned with cleaning and
bekerja di area pembuatan produk maintenance) employed in areas
radioaktif hendaklah mendapat where radioactive products are
pelatihan tambahan, khususnya manufactured should receive additional
mengenai perlindungan terhadap training. In particular, on protection
radiasi. against radiation.

11. Fasilitas pembuatan radiofarmaka, 11. The manufacturing establishment,


apakah suatu rumah sakit, pusat whether a hospital radiopharmacy,
radiofarmasi, pusat atau institusi centralized radiopharmacy, nuclear
nuklir, industri farmasi, atau pusat centre or institution, industrial
PET, termasuk para personil yang manufacturer or PET centre, and its
bekerja di dalam lembaga tersebut personnel should be under the control
hendaklah berada di bawah of a person who has a proven record of
pengawasan seorang yang memiliki academic achievement together with a
catatan pembuktian keberhasilan demonstrated level of practical
akademis serta menunjukkan keahlian expertise and experience in

Edisi 2009 - 51 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

dan pengalaman praktis dalam bidang radiopharmacy and radiation hygiene.


radiofarmasi dan higiene radiasi. Supporting academic and technical
Personil pendukung akademis dan personnel should have the necessary
personil teknis hendaklah memiliki postgraduate or technical training and
pendidikan pasca sarjana yang experience appropriate to their function
diperlukan atau pelatihan teknis dan
pengalaman sesuai dengan fungsinya.

12. Personil yang bekerja di area 12. Personnel required to work in


radioaktif, area bersih dan area radioactive, clean and aseptic areas
aseptik, hendaklah hati-hati diseleksi, should be selected with care, to ensure
untuk memastikan bahwa mereka that they can be relied on to observe
dapat diandalkan untuk menerapkan the appropriate codes of practice and
bagian CPOB yang relevan dan tidak are not subject to any disease or
mengidap penyakit atau berada dalam condition that could compromise the
kondisi yang dapat memengaruhi integrity of the product. Health checks
integritas produk. on personnel should be requested
Tes kesehatan personil hendaklah before employment and periodically
dilakukan pada saat perekrutan dan thereafter. Any changes in personal
kemudian secara berkala. Perubahan health status (e.g. in haematology)
status kesehatan personil (misal dari may require the temporary exclusion of
hasil tes hematologi) dapat the person from further radiation
mengakibatkan personil tersebut exposure.
dikeluarkan sementara dari area di
mana terdapat paparan sinar radiasi.

13. Jumlah personil yang diperbolehkan 13. Only the minimum number of
berada di area bersih dan area aseptik personnel required should be present
hendaklah dibatasi ketika proses in clean and aseptic areas when work
sedang berjalan. Akses ke area ini is in progress. Access to these areas
hendaklah dibatasi selama proses should be restricted during the
persiapan radiofarmaka, kit atau preparation of radiopharmaceuticals,
komponen penunjang steril. Sedapat kits or sterile set-ups. Inspection and
mungkin inspeksi dan prosedur control procedures should be
pengendalian hendaklah dilaksanakan conducted from outside these areas as
dari luar area. far as possible.

14. Saat bekerja, personil dapat melewati 14. During the working day, personnel
area radioaktif dan nonradioaktif may pass between radioactive and
namun harus mengikuti peraturan non-radioactive areas only if the safety
keselamatan tentang pengendalian rules of radiation control (health
radiasi (pengawasan fisika medis). physics control) are respected.

15. Pelulusan bets untuk industri 15. In a radiopharmaceutical industry, the


radiofarmaka hendaklah mendapat release of a batch should be approved
persetujuan hanya dari Kepala Bagian only by the head of Quality Assurance
Pemastian Mutu yang berpengalaman with appropriate experience in the
dalam bidang pembuatan manufacture of radiopharmaceuticals.
radiofarmaka. Catatan: Pelulusan bets Note: The release of a batch of product
produk dari fasilitas di luar industri from a facility other than a
radiofarmaka misal: rumah sakit radiopharmaceutical industry e.g. a
diatur terpisah – Lihat: Paragraf hospital radiopharmacy, is regulated

Edisi 2009 - 52 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Radiofarmasi Rumah Sakit Butir 156- separately – See under Paragraph


183. Hospital Radiopharmacy Points 156-
183.

16. Untuk memastikan keselamatan kerja 16. To ensure the safe manufacture of
dalam pembuatan radiofarmaka, para radiopharmaceuticals, personnel
personil hendaklah mendapatkan should be trained in GMP, the safe
pelatihan mengenai CPOB, handling of radioactive materials and
penanganan yang aman terhadap radiation safety procedures. They
bahan radioaktif dan prosedur should also be required to take
keselamatan radiasi. Personil wajib periodic courses and receive training to
mengikuti pelatihan berkala agar keep abreast of the latest
dapat mengikuti perkembangan developments in their fields.
terbaru dalam bidangnya.

17. Semua personil yang terlibat dalam 17. All personnel engaged in production,
proses produksi, perawatan dan maintenance and testing should follow
pengujian hendaklah mengikuti the guidelines for handling radioactive
pedoman untuk penanganan bahan products and be monitored for possible
radioaktif dan dipantau terhadap contamination and/or irradiation
kemungkinan terkena kontaminasi exposure.
dan/atau paparan radiasi.

Kualifikasi Qualification

18. Kepala bagian produksi hendaklah 18. The head of production should be a
seorang yang memiliki kualifikasi person qualified as a radiopharmacist,
sebagai spesialis radiofarmasi, pharmacist, and chemist or related
apoteker, dan sarjana kimia atau discipline with the knowledge of sterile
disiplin ilmu yang berhubungan technique, radiation dosimetry and
dengan pengetahuan teknik other disciplines and skill.
sterilisasi, dosimetri radiasi serta
disiplin ilmu dan keahlian lain.

19. Kepala bagian pengawasan mutu 19. The head of quality control should
hendaklah diutamakan seorang preferably be a person qualified in
yang memiliki kualifikasi sebagai pharmacy, radiopharmacy, chemistry,
spesialis radiofarmasi, apoteker, microbiology or at least with tertiary
sarjana kimia, ahli mikrobiologi atau education in the relevant field.
sekurang-kurangnya mendapat
pendidikan di perguruan tinggi
dalam bidang yang relevan.

20. Kepala bagian pengawasan mutu 20. He should have adequate training and
hendaklah telah mendapat practical experience, which can enable
pelatihan dan memiliki pengalaman him to perform his function
praktis yang memadai sehingga professionally, and knowledge of
sanggup melaksanakan tugas sterile technique, radiation dosimetry
secara profesional, dan memiliki and other relevant skills
pengetahuan tentang teknik
sterilisasi, dosimetri radiasi dan
keahlian lain yang relevan.

Edisi 2009 - 53 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Pelatihan Training

21. Semua personil yang bekerja secara 21. All personnel who are directly engaged
langsung dalam kegiatan preparasi in the manufacturing activities and
dan produksi radiofarmaka dan preparation of radiopharmaceuticals
personil yang karena tugasnya and whose duties take them into
harus memasuki area pembuatan manufacturing areas should be trained
hendaklah mendapat pelatihan yang in the particular operations that the
sesuai dengan lingkup kerjanya dan employees perform and in the
tentang prinsip CPOB khususnya principles of Good Manufacturing
dalam pembuatan radiofarmaka. Practices especially in manufacturing
of radiopharmaceuticals.

22. Pelatihan hendaklah dilaksanakan 22. Training should be conducted by


oleh personil yang terkualifikasi. qualified individuals. Special attention
Perhatian khusus hendaklah should be given to training of
diberikan pada pelatihan personil personnel working in sterile and clean
yang bekerja dalam area bersih dan areas, high radiation areas or
area steril, area beradiasi tinggi biohazard areas.
atau area biohazard .

23. Catatan pelatihan hendaklah dibuat 23. Training records should be maintained
dan penilaian terhadap efektivitas and periodic assessments of the
program pelatihan hendaklah dibuat effectiveness of training programmes
secara periodik. should be made.

BANGUNAN DAN PERALATAN PREMISES AND EQUIPMENT

Bangunan Premises

Umum General

24. Bangunan dan fasilitas hendaklah 24. Premises should be designed in such a
didesain sedemikian rupa sehingga way to provide radiation and
memberikan proteksi kepada contamination protection to personnel
personil dan lingkungan dari radiasi and environment
dan kontaminasi.

25. Tata letak ruang fasilitas radioisotop 25. The layout of a radioisotope facility
hendaklah disesuaikan dengan jenis should depend on the type of work to
pekerjaan yang dilakukan, luas area be carried out, the space needed and
yang diperlukan dan prosedur serta the procedures and regulations
peraturan yang dipersyaratkan required protecting the personnel in the
untuk melindungi personil dari event of radioactive contamination.
kontaminasi radioaktif.

26. Untuk memastikan keamanan 26. In order to ensure safety to personnel


personil dan radiofarmaka yang and sterility, toxicity and purity of the
dibuat (dalam hal sterilitas, radiopharmaceuticals produced,
toksisitas, dan kemurnian), prosedur procedures for entering and leaving
untuk memasuki dan meninggalkan radiopharmaceuticals or hot facility

Edisi 2009 - 54 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

fasilitas radiofarmaka atau fasilitas should be defined and a copy posted


radioaktif hendaklah dibuat dan as a reminder.
salinannya ditempelkan di pintu
fasilitas sebagai pengingat.

27. Pemrosesan bahan-bahan untuk 27. The processing of materials for non-
produk nonradiofarmaka/ radiopharmaceuticals/radioisotopes
nonradioisotop hendaklah should be separated from the
dipisahkan dari produksi production of
radiofarmaka/ radioisotop. radiopharmaceuticals/radioisotopes.

28. Dalam pembuatan radiofarmaka, 28. For manufacture of


suatu analisis risiko dapat dilakukan radiopharmaceuticals a risk
untuk menentukan perbedaan assessment may be applied to
tekanan udara antar ruang, arah alir determine the appropriate pressure
udara dan kualitas udara yang differences, air flow direction and air
tepat. quality.

29. Untuk mengungkung radioaktifitas, 29. In order to contain the radioactivity, it


tekanan udara di mana produk may be necessary for the air pressure
radioaktif terpapar hendaklah lebih to be lower where products are
rendah dibandingkan dengan area exposed than in surrounding areas.
sekitar. Namun demikian, perlu However, it is still necessary to protect
diperhatikan juga perlindungan produk the product from environmental
dari kontaminasi lingkungan. contamination.

30. Radionuklida yang mudah menguap 30. Volatile radionuclides such as Iodine-
seperti Iodium-131 hendaklah 131 should be placed in fume
ditempatkan dalam lemari asam. cupboards. Radionuclide generators,
Generator radionuklida, seperti such as Technetium-99m
generator Teknesium-99m pertechnetate generator, should be
perteknetat, hendaklah ditempatkan placed in a good and hygienic room
dalam ruangan yang higienis dan where the risk of release of airborne
terkendali di mana risiko pelepasan radioactive contamination is low.
kontaminasi radioaktif di udara
rendah.

31. Dispensing radiofarmaka untuk dosis 31. Dispensing of radiopharmaceuticals for


pasien individual hendaklah individual patient doses should be
dilakukan pada kondisi berisiko done in a low risk of microbiological
mikrobiologi rendah, dengan conditions, with radiation safety being
penekanan pada keselamatan emphasized when drawing the doses,
radiasi pada saat pengambilan receipt of radiopharmaceuticals,
dosis, penerimaan radiofarmaka, background monitoring, etc. Shielding,
pemantauan latar dan lain-lain. radioactivity meters etc should be
Perisai, alat ukur radioaktivitas dan made available during dispensing.
lain-lain hendaklah tersedia selama
dispensing tersebut.

32. Rekonstitusi kit umumnya dilakukan 32. Reconstitution of kits is normally


dalam prosedur langkah tunggal carried out in a single step closed
(single step closed procedure). procedure. A contained workstation is

Edisi 2009 - 55 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Tempat kerja yang terkungkung needed if boiling, heating or chemical


diperlukan bila pendidihan, reaction is involved in the kit
pemanasan atau reaksi kimia reconstitution.
dilakukan dalam rekonstitusi kit.

33. Pusat laboratorium/ pelayanan 33. The centralized dispensing laboratory


dispensing hendaklah memiliki ruang should have an aseptic room to handle
aseptis (isolator) untuk melakukan elution of generators, reconstitution of
elusi generator, rekonstitusi kit dan kits and dispensing of
dispensing radiofarmaka; ruang radiopharmaceuticals; a room for
pengukuran radioaktivitas setelah measurement of radioactivity
dispensing untuk kegunaan internal dispensed for internal or external
atau eksternal (untuk rumah sakit (other hospital) use; a room for storage
lain); ruang untuk menyimpan bahan of radioactive materials, etc.
radioaktif dan lain-lain.

34. Preparasi radiofarmaka yang 34. Preparation of radiopharmaceuticals of


berasal dari pasien, seperti patient origin, such as radiolabelling of
penandaan radioaktif sel darah, blood cells, should be done in
hendaklah dilakukan di dalam ruang contained workstations equipped with
aseptis yang terkungkung dan HEPA filters. The equipment used, the
dilengkapi dengan filter HEPA. working area and the operating
Peralatan yang digunakan, area procedures used should ensure safety,
kerja dan prosedur pengoperasian hygiene and radiation protection on the
yang digunakan hendaklah products and personnel involved.
memastikan keselamatan, higiene
dan proteksi radiasi terhadap
produk dan personil yang terlibat.

35. Ruang kecil dan terpisah hendaklah 35. A small and separate room should be
disediakan untuk preparasi allocated for the preparation of
radiofarmaka yang berasal dari radiopharmaceuticals of patient origin,
pasien. Untuk menghindari and in order to avoid biological cross -
kontaminasi silang biologis, hanya contamination, only one labeling
boleh dilakukan satu proses operation should be allowed at a time.
penandaan radioaktif pada satu No other radiolabelling or dispensing
saat. Proses penandaan atau procedures should be allowed to take
dispensing lain tidak boleh place simultaneously in the same
dilakukan secara bersamaan dalam room.
ruang yang sama.

36. Sistem tata udara fasilitas produksi 36. Ventilation of radiopharmaceutical


radiofarmasi hendaklah memenuhi production facilities should meet the
persyaratan untuk mencegah requirement to prevent the
kontaminasi produk dan paparan contamination of products and the
personil yang bekerja terhadap exposure of working personnel to
radioaktif. Tekanan udara dan pola radioactivity. Suitable pressure and
aliran udara yang sesuai hendaklah airflow patterns should be maintained
diatur melalui metode isolasi/ by appropriate isolation/ enveloping
penyelubungan yang tepat. Sistem tata methods. Air handling systems for both
udara, baik untuk area radioaktif radioactive and non-radioactive areas
maupun nonradioaktif hendaklah should be fitted with alarms so that the

Edisi 2009 - 56 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

dilengkapi alarm sehingga personil working personnel in the laboratory as


yang bekerja di laboratorium dapat well are warned of any failure of these
diperingatkan bila terjadi kegagalan systems.
pada sistem ini.

37. Pembuatan radiofarmaka turunan 37. Dedicated facilities and equipment


darah atau plasma manusia hendaklah should be used for the manufacture of
menggunakan fasilitas dan peralatan any radiopharmaceutical product
tersendiri. Otoklaf yang digunakan di derived from human blood or plasma.
area produksi radiofarmaka dapat Autoclaves used in production areas
ditempatkan di balik perisai timbal for radiopharmaceuticals may be
untuk meminimalkan paparan radiasi placed behind a lead shield to
ke operator. minimize the radiation exposure of the
operators.

38. Produk radioaktif hendaklah disimpan, 38. Radioactive products should be stored,
diproses, dikemas dan diawasi di processed, packaged and controlled in
sarana tersendiri dan terkungkung. dedicated and self-contained facilities.
Peralatan yang digunakan hendaklah Equipment used for manufacturing
khusus untuk pembuatan operations should be reserved for
radiofarmaka. radiopharmaceuticals.

39. Udara yang disedot dari area di mana 39. Air extracted from areas where
produk radioaktif ditangani hendaklah radioactive products are handled
tidak disirkulasi; lubang udara keluar should not be recirculated; air outlets
hendaklah didesain untuk menghindari should be designed to avoid possible
kemungkinan kontaminasi lingkungan environmental contamination of
dari zat radioaktif berbentuk partikel radioactive particles and gases. There
dan gas. Hendaklah ada sistem untuk should be a system to prevent air
mencegah udara memasuki area entering the clean area through extract
bersih melalui saluran penyedot udara, ducts e.g. when the extract fan is not
misal ketika kipas penyedot udara operating.
sedang tidak berfungsi.

40. Area sintesis bahan awal hendaklah 40. Starting material synthesis area should
terpisah dari area produksi dan be separated from the remaining
dilengkapi dengan sistem ventilasi production area and provided with
/pembuangan udara terpisah. separate ventilation/exhaust system.

41. Sistem pembuangan khusus harus 41. Specific disposal systems should be
tersedia untuk efluen radioaktif. Sistem mandatory for radioactive effluents.
ini hendaklah dirawat secara efektif These systems should be effectively
dan seksama untuk mencegah and carefully maintained to prevent
kontaminasi dan paparan limbah contamination and exposure of
radioaktif terhadap personil baik di personnel to the radioactive waste both
dalam maupun di luar fasilitas. within and outside the facility.

42. Bak cuci hendaklah tidak berada di 42. Sinks should be excluded from aseptic
area aseptik. Bak cuci yang areas. Any sink installed in other clean
terpasang di area bersih lain areas should be of suitable material
hendaklah terbuat dari bahan yang and be regularly sanitized. Adequate
sesuai dan disanitasi secara teratur. precautions should be taken to avoid

Edisi 2009 - 57 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Tindakan pencegahan hendaklah contamination of the drainage system


diambil untuk menghindarkan with radioactive effluents.
kontaminasi sistem pembuangan air
dari efluen radioaktif.

43. Sistem pencahayaan dan sistem tata 43. Lighting, heating, ventilation and, if
udara hendaklah didesain untuk necessary, air-conditioning should be
mendapatkan suhu dan kelembaban designed to maintain a satisfactory
nisbi yang tepat bagi personil yang temperature and relative humidity to
bekerja dengan pakaian pelindung. ensure the comfort of personnel
Bangunan hendaklah dalam kondisi working in protective clothing.
terawat. Kondisi bangunan hendaklah Buildings should be in a good state of
ditinjau secara teratur dan dilakukan repair. The condition of the buildings
perbaikan jika perlu. Perhatian khusus should be reviewed regularly and
hendaklah diberikan untuk menjamin repairs carried out when and where
bahwa kegiatan perbaikan atau necessary. Special care should be
perawatan bangunan tidak exercised to ensure that building repair
menyebabkan dampak merugikan or maintenance operations do not
pada mutu produk. compromise products. Premises
Bangunan hendaklah memiliki ruangan should provide sufficient space for the
yang memadai luasnya untuk kegiatan operations to be carried out, allowing
yang dilakukan, memungkinkan alur an efficient flow of work and effective
kerja yang efisien serta komunikasi communication and supervision. All
dan supervisi yang efektif. Seluruh buildings and rooms should be
bangunan dan ruangan hendaklah cleaned, sanitary and free from
bersih, higienis dan bebas dari radioactive contamination.
kontaminasi radioaktif.

44. Semua wadah bahan radiofarmaka 44. All containers of radiopharmaceutical


tanpa memperhatikan dari tahap substances, regardless of the stage of
produksi mana asalnya, hendaklah manufacture, should be identified by
diberi identifikasi dengan label yang securely attached labels. Cross-
tidak mudah lepas. Kontaminasi silang contamination should be prevented by
hendaklah dicegah melalui beberapa the adoption of some or all of the
atau seluruh cara berikut: following measures:
a) pemrosesan dan pengisian di area a) processing and filling in
terpisah; segregated areas;
b) menghindari pembuatan produk b) avoiding the manufacture of
yang berbeda pada waktu yang different products at the same
sama, kecuali diadakan time,unless they are effectively
pemisahan yang efektif terhadap segregated;
kegiatan tersebut; c) containing material transfer by
c) mengungkung pemindahan bahan means of airlocks, air extraction,
dengan cara menggunakan ruang changing clothes and careful
penyangga udara (airlock), washing and decontamination of
penyedotan udara, penggantian equipment;
baju dan pencucian serta
dekontaminasi peralatan secara
seksama;
d) melindungi terhadap risiko d) protecting against the risks of
kontaminasi yang disebabkan oleh contamination caused by
resirkulasi udara tercemar yang recirculation of untreated air, or by

Edisi 2009 - 58 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

belum disaring, atau pemasukan accidental re-entry of extracted air;


kembali tanpa sengaja udara yang
disedot;
e) menggunakan “sistem tertutup” e) using “closed systems” of
dalam pembuatan; manufacture;
f) mencegah terbentuknya aerosol; f) taking care to prevent aerosol
dan formation and;
g) menggunakan wadah steril. g) using sterilized containers.

45. Unit pengaturan udara terpisah 45. Separate air-handling units should be
hendaklah digunakan untuk area used for radioactive and non-
radioaktif dan nonradiaoktif. Udara dari radioactive areas. Air from operations
area radioaktif hendaklah disedot ke involving radioactivity should be
luar melalui filter yang sesuai dan exhausted through appropriate filters
diperiksa kinerjanya secara teratur. that are regularly checked for
performance.

46. Pipa, katup, dan filter ventilasi 46. Pipework, valves and vent filters
hendaklah didesain sedemikian rupa should be properly designed to
untuk memudahkan validasi facilitate validated cleaning and
pembersihan dan dekontaminasi. decontamination .

Peralatan Equipment

47. Otoklaf yang digunakan di area 47. Autoclaves used in the production
produksi untuk radiofarmaka dapat areas for radiopharmaceuticals may be
ditempatkan di belakang perisai placed behind a lead shield to
timbal untuk mengurangi paparan minimize radiation exposure to staff.
radiasi terhadap karyawan.

48. Otoklaf tersebut hendaklah diperiksa 48. Such autoclaves shall be checked for
kontaminasi radioaktifnya segera radio active contamination immediately
setelah digunakan, untuk after use to minimize cross-
meminimalkan kontaminasi silang contamination of vials of the next
vial pada siklus penggunaan otoklaf autoclave cycle and to avoid
berikutnya dan untuk menghindari distribution of contaminated vials.
distribusi vial yang terkontaminasi.

49. Glove box dan enclosure lain 49. Glove boxes and other enclosures
hendaklah juga sering dibersihkan should also be frequently cleaned
bagian dalam dan luarnya untuk externally and internally to avoid
menghindari bagian luar vial external contaminated vials.
terkontaminasi.

50. Tang penjepit dan pinset yang 50. Tongs and forceps used in glove boxes
digunakan dalam glove box dan and other enclosures also be
enclosure lain hendaklah juga frequently cleaned and checked. Lead
sering dibersihkan dan diperiksa. shielding such as lead pots, lead
Perisai timbal seperti pot timbal, castle/bricks used to minimize radiation
bata timbal yang digunakan untuk exposure to staff shall be kept well
meminimalkan paparan radiasi painted and cleaned.
terhadap karyawan hendaklah

Edisi 2009 - 59 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

selalu diperiksa keutuhan catnya


dan dijaga kebersihannya.

51. Surveimeter hendaklah digunakan 51. Survey meters should be used to


untuk memantau kontaminasi zat monitor such radioactive
radioaktif. Sebelum digunakan, contamination. Prior to use, the
kinerja alat ukur tersebut hendaklah performance of the meter should be
dibandingkan terhadap sumber checked against a long-lived reference
standar berumur panjang. source.

52. Alat ukur laju-dosis hendaklah 52. Dose-rate meters should be used to
digunakan untuk memantau paparan monitor the radiation exposure arising
radiasi yang timbul dari sumber from radiation sources. The calibration
radiasi. Kalibrasi alat ukur tersebut of these meters should be checked
hendaklah diperiksa tiap tahun annually by comparing their response
dengan membandingkan responnya with those of meters, which have been
terhadap alat ukur laju-dosis lain calibrated against a national or
yang telah dikalibrasi terhadap secondary standard.
standar nasional atau standar
sekunder.

53. Alat pencacah gamma boleh manual 53. Gamma counter can be manual and
atau otomatis. automatic.
Karena alat pencacah mungkin As the counter may be required to
diperlukan untuk mengukur measure a number of different
sejumlah radionuklida yang berbeda radionuclides over a wide range of
pada rentang aktivitas yang lebar, activities, careful consideration should
maka pemilihan tipe pencacah be given to the required uses when
gamma hendaklah selecting the type of gamma counter
mempertimbangkan dengan for a radiopharmacy.
seksama tujuan penggunaannya.

54. Kalibrator dosis radionuklida adalah 54. The radionuclide dose calibrator is the
instrumen utama untuk pengukuran primary instrument used for the
radioaktivitas radiofarmaka dan measurement of the radioactivity in
merupakan instrumen wajib di tiap radiopharmaceuticals and is an
fasilitas produksi dan rumah sakit. essential instrument in any production
Instrumen yang biasa digunakan plant and clinic. The instrument
adalah well-type ionization chamber. normally used for the measurement is
a well-type ionization chamber.

55. Spektrometer sinar gamma 55. The gamma spectrometer is for quality
digunakan untuk pengawasan mutu control of the radionuclidic purity of the
kemurnian radionuklida dari radiopharmaceuticals.
radiofarmaka. To make use of γ-ray spectrometers
Agar dapat menggunakan with high performance, it is needed to
spektrometer sinar gamma dengan adjust and maintain the whole system
kinerja tinggi, seluruh sistem perlu correctly. The pulse shape and
disetel dan dipertahankan secara amplifier gain should be adjusted
tepat. regularly.
Bentuk pulsa dan amplifier gain The calibration of energy, Full Width at
hendaklah disetel secara berkala. Half Maximum (FWHM) and peak

Edisi 2009 - 60 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Kalibrasi energi, Full Width at Half counting efficiency and a check of peak
Maximum (FWHM) dan peak area, radioactivity, accuracy, precision,
counting efficiency dan pemeriksaan should be carried out regularly.
area puncak, pengujian
radioaktivitas, akurasi, presisi
hendaklah dilakukan secara berkala.

56. Catatan hendaklah disimpan untuk 56. Records should be kept of all
semua perawatan dan perbaikan instrument service and maintenance,
instrumen, laporan kesalahan, reported faults, instrument relocation
relokasi instrumen dan tiap and alterations made to shielding. All
perubahan yang dilakukan terhadap records should be retained for the life
perisai. Semua catatan hendaklah of the instrument.
disimpan selama umur pakai
instrumen.

PRODUKSI PRODUCTION

Prosedur fasilitas radioaktif (hot lab) Hot Lab Procedure

57. Semua radiofarmaka hendaklah 57. All radiopharmaceuticals should be


ditangani dalam lemari asam, glove handled in fume hoods, glove boxes or
boxes atau hot cells, biohazard hot cells, biohazard safety cabinet.
safety cabinet.

58. Glove boxes hendaklah dilengkapi 58. Glove boxes should be provided with
dengan perisai yang memadai dan adequate shielding and remote
fasilitas remote handling. handling facilities.

59. Pemasukan bahan ke dalam glove 59. Introduction of the materials into the
boxes atau hot cells dan glove boxes/hot cells and removal of
pengeluaran produk hendaklah the products should be done without
dilakukan tanpa penyebaran the spread of the radioactivity.
radioaktivitas.

60. Pemindahan, penyimpanan dan 60. The transfer, storage and handling of
penanganan zat radioaktif di luar radioactivity outside the glove
glove boxes atau hot cells boxes/hot cells should be done with
hendaklah dilakukan dengan perisai adequate shielding and remote
yang memadai dan alat remote handling devices so as to minimize
handling untuk meminimalkan radiation exposure to personnel.
paparan radiasi kepada personil.

61. Semua kegiatan operasional 61. All of the operation should be carefully
hendaklah didesain dan designed and standardized to minimize
distandarkan secara seksama untuk the spread of radioactivity.
meminimalkan penyebaran
radioaktif.

62. Glove boxes atau hot cells 62. Glove boxes/hot cells should be
hendaklah dilengkapi dengan equipped with appropriate ventilation

Edisi 2009 - 61 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

ventilasi yang tepat untuk for radioactive handling.


penanganan zat radioaktif. They should comply with air quality
Mutu udara pada peralatan tersebut requirements as per the codes of GMP
hendaklah memenuhi persyaratan for injectable and other preparations.
CPOB untuk sediaan injeksi dan
sediaan lain.

63. Fasilitas di bawah ini hendaklah 63. The following facilities should satisfy
memenuhi persyaratan: the conditions:
a) Hot cells, hendaklah dijaga a) Hot cells should maintain the
kebersihannya sesuai jenis following cleanliness according to
produk yang diproses. Gunakan the products. Use of equipment for
peralatan Kelas A untuk produk sterile products: Class A. Use of
steril. Gunakan peralatan kelas equipment for non-sterile products:
C untuk produk tidak steril. Class C.
b) Laboratorium radioaktif, ruang b) Hot lab, preparation room and
preparasi dan ruang quality control room should be
pengawasan mutu hendaklah provided with Class D to avoid
memenuhi persyaratan kelas D contamination by microorganisms
untuk menghindari kontaminasi and particles. If the hot cell is not
oleh mikroorganisme dan debu. properly airtight, the surrounding
Bila hot cell tidak benar-benar environment should be kept in the
kedap udara, maka lingkungan Class C.
sekitarnya hendaklah memenuhi
persyaratan kelas C.
c) Glove box/hot-cells untuk c) Glove box/hot-cells for radioactive
penanganan zat radioaktif handling should be well
hendaklah distandarkan dengan standardized, however, those
baik, namun demikian, combining radiation protection and
penggabungan persyaratan clean room requirements are still
proteksi radiasi dan persyaratan not fully standardized. Biohazard
ruang bersih masih belum safety cabinets may be adopted
sepenuhnya distandarkan. with some modifications for this
Untuk tujuan ini, biohazard purpose.
safety cabinet dengan beberapa
modifikasi dapat digunakan.

64. Semua peralatan lain hendaklah 64. All other equipment should be chosen
dipilih untuk menjaga mutu udara so as to maintain the air quality during
selama pengoperasian. operation.

65. Fasilitas lain yang disyaratkan pada 65. Other facilities required at the hot lab:
laboratorium radioaktif:
a) Diperlukan fasilitas yang a) Shielded facilities for storage of
dilengkapi perisai untuk radioactive samples are
menyimpan sampel radioaktif; necessary.
b) Pengumpulan limbah radioaktif b) Radioactive waste should be
hendaklah dipisahkan dari collected separately from non-
limbah nonradioaktif dan diberi radioactive waste and provided
perisai timbale; with lead shielding.
c) Pemantauan personil c) Personnel monitoring
 Personil radiasi yang  Those radiation workers

Edisi 2009 - 62 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

menangani bahan radioaktif performing operations with


dalam bentuk serbuk atau radioactive materials in powder
gas, besar kemungkinan or gaseous form are more
terkena radioaktivitas pada likely to get radioactivity
tubuh melalui pernafasan incorporated into their body by
dan mulut. Paparan radiasi inhalations and ingestion etc.
akibat radionuklida yang The radiation exposure due to
tersimpan di dalam tubuh internally deposited
personil hendaklah radionuclide should be
ditentukan secara periodik determined periodically by
dengan cara pencacahan either whole body counting or
seluruh tubuh (whole body monitoring of excreta such as
counting) atau pemantauan urine (bioassay) or by scanning
ekskreta seperti pada air a particular organ.
seni (dengan penetapan
kadar secara biologis –
bioassay-) atau dengan cara
pemindaian terhadap organ
khusus;

 Bila terjadi kecelakaan yang  In case of an incident resulting


mengakibatkan lingkungan in widespread contamination of
laboratorium terkontaminasi laboratory environment, the
secara luas, hendaklah worker should be asked to
diambil dari personil sampel provide urine sample for
air seni untuk segera immediate analysis. In addition,
dianalisis. Selain itu seluruh all the workers handling
personil yang menangani radioactive material in powder
bahan radioaktif dalam or gaseous form should be
bentuk serbuk atau gas required to undergo whole
hendaklah diminta mengikuti body counting for gamma
pencacahan seluruh tubuh emitters and for actinides in the
terhadap sinar gamma dan lungs at least once a year or as
aktinida dalam paru-paru and when deemed necessary
paling sedikit satu kali dalam for safety point of view.
setahun atau bila diperlukan
dilihat dari sudut keamanan;
d) Pemantauan radiasi hendaklah d) Radiation monitoring should be
dilakukan selama pemrosesan done during the processing
berlangsung; dan operation.
e) Dalam hal terjadi kontaminasi, e) In case of contamination, steps as
langkah seperti yang diuraikan described under radiation
dalam prosedur proteksi protection procedures must be
terhadap radiasi harus adopted. See Paragraph Safety
dilaksanakan. Lihat paragraf and Radiation Protection Section
Proteksi Radiasi dan 148.
Keselamatan, Butir 148.

66. Produksi produk radioaktif yang 66. Production of different radioactive


berbeda dalam ruang yang sama dan products in the same work stations and
pada waktu yang sama hendaklah at the same time should be avoided in
dihindari untuk meminimalkan risiko order to minimise the risk of cross-

Edisi 2009 - 63 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

kontaminasi silang atau campur baur. contamination or mix-up.

67. Validasi proses, pengawasan-selama- 67. Process validation, in-process controls


proses serta pemantauan parameter and monitoring of process parameters
proses dan lingkungan menjadi sangat and environment assume particular
penting dalam kasus yang memerlukan importance in cases where it is
pengambilan keputusan untuk necessary to take the decision to
meluluskan atau menolak bets produk release or reject a batch or a product
sebelum semua pengujian mutu before all tests are completed.
selesai.

68. Prosedur tetap (Protap) harus tersedia 68. Standard operating procedures (SOPs)
untuk semua kegiatan. Protap untuk must be available for all operating
pembuatan produk hendaklah dikaji procedures and should be regularly
secara berkala dan dibuat terkini. reviewed and kept up to date for all
Semua data tahapan kritis yang manufacturing operations. All data for
dimasukkan operator ke catatan bets critical process on batch records
hendaklah diperiksa secara terpisah should be initiated by the operator and
oleh operator lain atau supervisor. independently checked by another
operator or supervisor.

69. Spesifikasi bahan awal hendaklah 69. Specifications for starting materials
mencantumkan rincian keterangan should include details of their source,
tentang pemasok, orisinal bahan dan origin and (where applicable) method
apabila berlaku, metode pembuatan of manufacture and of the controls
dan pengendalian mutu yang used to ensure their suitability for use.
digunakan untuk memastikan Release of a finished product should
ketepatan penggunaan dari bahan be conditional on satisfactory results
tersebut. Produk jadi diluluskan hanya being obtained in the tests on starting
apabila hasil uji bahan awal memenuhi materials.
syarat.

70. Berbagai jenis peralatan digunakan 70. A wide variety of equipment is used in
untuk pembuatan radiofarmaka. the preparation of
Secara umum, peralatan kromatografi radiopharmaceuticals. Equipment for
hendaklah digunakan khusus untuk chromatography should, in general, be
preparasi dan pemurnian satu atau dedicated to the preparation and
beberapa produk yang bertanda purification of one or several products
radionuklida sama sehingga labelled with the same radionuclide to
kontaminasi silang radioaktif dapat avoid radioactive cross-contamination.
dihindarkan. Masa pakai (life span) The life span of columns should be
kolom hendaklah ditetapkan. Perhatian defined. Great care should be taken in
besar perlu diberikan untuk cleaning, sterilizing and operating
pembersihan, sterilisasi dan freeze-drying equipment used for the
pengoperasian alat pengering beku preparation of kits.
(freeze-drying) yang digunakan untuk
menyiapkan kit.

71. Hendaklah disusun suatu daftar 71. A list of critical equipment should be
peralatan kritis seperti timbangan, drawn up, including any equipment
oven depirogenisasi, kalibrator dosis, such as a balance, depyrogenating
filter sterilisasi dan lain lain, di mana oven, dose calibrator, sterilizing filter,

Edisi 2009 - 64 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

kesalahan pembacaan atau fungsi etc., where an error in the reading or


pada alat dapat membahayakan function could potentially cause harm
pasien yang mendapatkan produk jadi to the patient being given the final
radiofarmaka. product. These devices should be
Peralatan tersebut hendaklah calibrated or tested at regular intervals
dikalibrasi dan diuji pada interval waktu and should be checked daily or before
yang teratur serta hendaklah diperiksa production is started. The results of
kondisinya tiap hari atau sebelum these tests should be included in the
proses produksi mulai. Hasil log book.
pemeriksaan dicatat dalam buku log.

72. Peralatan khusus untuk pengukuran 72. Specific equipment for radioactive
bahan radioaktif dibutuhkan, demikian measurements may be required as
juga baku pembanding radioaktif. Alat well as radioactive reference
untuk mengukur radioaktifitas standards. Instrument for measuring
hendaklah dikalibrasi oleh lembaga radioactivity should be calibrated by an
yang telah diakreditasi Pemerintah. institution accredited by the
Goverment.

Pengolahan Radiofarmaka Processing of Radiopharmaceuticals

73. Langkah kegiatan selama proses 73. A minimum number of steps should be
pengolahan radiofarmaka hendaklah involved during processing operations.
seminimal mungkin. Pereaksi yang Only pre-tested and certified, and if
boleh digunakan hanya pereaksi required freshly prepared reagents
yang sudah diuji sebelumnya dan should be used. Use of closed
disertifikasi dan bila dibutuhkan procedures reduces contamination and
dipreparasi baru. Penggunaan enables a single step formulation of the
proses dengan sistem tertutup dapat product. A well-maintained fume hood
mengurangi kontaminasi serta and laminar flow clean air workstation
memungkinkan penerapan should be used. Use of UV lamps
“formulasi produk langkah tunggal” reduces the microbial load prior to use.
(single step formulation). Hendaklah Both the boxes should be disinfected
digunakan lemari asam dan tempat with 70% ethanol or surface
kerja dengan udara bersih beraliran disinfectants prior to starting the work.
laminer yang terawat baik. Sterile gloves should be used
Penyalaan lampu UV di tempat throughout the operation and waste
kerja sebelum digunakan dapat generated removed, stored separately
mengurangi jumlah mikroba. Kedua and disposed off as per standard
tempat tersebut hendaklah procedures.
didisinfeksi dengan etanol 70% atau
disinfektan permukaan sebelum
pekerjaan dimulai. Sarung tangan
steril hendaklah digunakan selama
proses. Limbah yang dihasilkan
hendaklah dipindahkan, disimpan
secara terpisah dan dibuang
menurut prosedur tetap yang
berlaku.

74. Semua peralatan dan area kerja 74. All equipment and surrounding work
sekitarnya harus dibersihkan areas must be cleaned thoroughly at

Edisi 2009 - 65 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

dengan seksama tiap hari setelah the end of the day. Ceilings, walls and
selesai bekerja. Langit-langit, other structural surfaces must be
dinding dan permukaan struktural cleaned regularly and rooms fumigated
lain harus dibersihkan secara on a monthly basis.
teratur. Fumigasi ruangan harus
dilakukan tiap bulan.

75. Rangkaian penyaring steril sekali- 75. Sterile disposable filter assemblies
pakai hendaklah digunakan untuk should be used for aseptic filtration
proses penyaringan aseptis. procedures. These should be tested for
Penyaring ini hendaklah diuji their integrity by either the bubble test
integritasnya dengan bubble test or by their ability to filter a culture of
atau kemampuannya menyaring the microorganism, Serratia
kultur mikroorganisme Serratia marcescens.
marcescens.

PRODUKSI STERIL STERILE PRODUCTION

76. Untuk produksi steril, area kerja di 76. For sterile products the working zone
mana produk atau wadah where products or containers may be
kemungkinan terpapar hendaklah exposed should comply with Annex 1
memenuhi persyaratan lingkungan GMP Guidelines 2006.
sesuai Aneks 1 Pedoman CPOB 2006.

77. Bila menggunakan sistim tertutup dan 77. In case of use of closed and
otomatis, misalnya hot-cell untuk automated systems (chemical
sintesa kimia, pemurnian, penyaringan synthesis, purification, on-line sterile
steril di tempat, lingkungan dengan filtration) a grade C environment
kelas kebersihan C mencukupi. Hot- (usually “hot-cell”) will be suitable. Hot-
cell hendaklah memenuhi kelas cells should meet a high degree of air
kebersihan yang tinggi, dengan udara cleanliness, with filtered feed air, when
masuk yang disaring, dalam keadaan closed. Aseptic activities must be
tertutup. Aktifitas aseptis harus carried out in a grade A area.
dilakukan di area kelas A.

78. Sebelum memulai produksi, perakitan 78. Prior to the start of manufacturing,
peralatan steril dan penunjang (selang, assembly of sterilised equipment and
saringan steril dan vial steril yang consumables (tubing, sterilised filters
sudah tertutup dan tersegel ke jalur and sterile closed and sealed vials to a
pengisian yang tertutup rapat) harus sealed fluid path) must be performed
dilakukan dalam kondisi aseptis. under aseptic conditions

Pembuatan Kit Steril Manufacture of Sterile Kits


2+
79. Jika garam stano (Sn ) digunakan 79. Where stannous salts are used in cold
dalam pembuatan kit nonradioaktif, kit manufacture, bulk solutions should
larutan ruahan hendaklah dialiri gas be maintained under filtered ultra-high-
nitrogen dengan kemurnian sangat purity nitrogen during preparation.
tinggi yang disaring selama Failure to do so may result in reduced
preparasi. Kegagalan dalam stability of the final product.
menjaga kondisi di atas dapat

Edisi 2009 - 66 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

mengurangi stabilitas produk akhir.

80. Penyaringan adalah metode terpilih 80. The method of choice for the
untuk sterilisasi larutan ruahan yang sterilization of bulk solutions used in
digunakan dalam preparasi kit non- the preparation of sterile cold kits is by
radioaktif steril. filtration.

Sterilisasi dengan Sinar Gamma Gamma Ray Sterilization

81. Kit beku kering dapat disterilisasi 81. Freeze dried kits may be sterilized by
dengan iradiasi sinar gamma, gamma irradiation. But the effects of
namun dampak iradiasi terhadap the irradiation on the kit components
komponen kit hendaklah diteliti. Uap should be studied. Residual moisture
air residu dalam produk beku kering in freeze-dried products may have an
dapat memberikan dampak buruk adverse effect on the stability of kit
terhadap stabilitas komponen kit components during irradiation.
selama iradiasi. Kandungan uap air Moisture content should thus be
di dalam kit beku kering yang akan carefully controlled in lyophilized kits
disterilisasi dengan sinar gamma that are gamma sterilized.
hendaklah dikendalikan secara
seksama.

Radiofarmaka Positron Emission Positron Emission Tomography (PET)


Tomography (PET) Radiopharmaceuticals

82. Banyak radiofarmaka yang 82. Many radiopharmaceuticals used in


digunakan dalam PET dipreparasi positron emission tomography (PET)
dengan menggunakan radionuklida are prepared using short-lived
berumur pendek. Karena waktu radionuclides. Because of the very
paruh tersebut sangat pendek, short half-lives involved, the
preparasi radiofarmaka hendaklah preparation of the radiopharmaceutical
dilakukan di institusi medis atau should take place either in the medical
yang berdekatan. Secara umum, institution or nearby. In general, the
prinsip yang berlaku untuk principles applicable to
radiofarmaka juga berlaku untuk radiopharmaceuticals also apply to
radiofarmaka PET. Karena tidak PET radiopharmaceuticals. As it is not
mungkin melakukan pengujian possible to fully test these preparations
lengkap atas preparasi ini sebelum prior to patient administration, the
diberikan kepada pasien, maka preparation process and its control
proses preparasi dan pengawasan should be thoroughly validated
mutunya hendaklah divalidasi
secara menyeluruh.

83. Dikarenakan umur produk yang 83. Because of the short life of the product,
pendek, pelulusan dapat didasarkan release may be based on a limited
pada pengujian terbatas. Uji lain number of tests. Other tests can be
dapat dilakukan setelah performed subsequent to patient use to
penggunaan produk oleh pasien confirm the suitability of the product.
untuk mengonfirmasi kesesuaian
produk.

84. Pengujian hendaklah ditetapkan 84. Tests should be established to ensure

Edisi 2009 - 67 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

untuk memastikan kinerja yang the satisfactory performance of


memuaskan dari peralatan otomatis. automated equipment. The
Persyaratan untuk piranti lunak requirements for computer software
komputer mungkin diperlukan. may be needed.

85. Untuk radiofarmaka yang ditandai 85. For radiopharmaceuticals labeled with
dengan radionuklida yang waktu a radionuclide for which the half life is
paruhnya lebih dari 20 menit, pada greater than 20 minutes, it is
tiap bets produk direkomendasikan recommended that the tests for pH,
untuk dilakukan uji pH, pemerian, appearance, radiochemical purity,
kemurnian radiokimia, aktivitas specific activity (where there are
spesifik (bila berisiko toksik atau toxicity concerns or where the
bila lokalisasinya tergantung pada localization is mass-dependent) be
massa jaringan (mass-dependent)). performed on every batch of product.

86. Sterilitas, apirogenisitas, kemurnian 86. Sterility, apyrogenicity, chemical,


kimia, kemurnian radionuklida, dan radionuclidic and radiochemical purity
kemurnian radiokimia hendaklah should be determined as part of the
ditetapkan sebagai bagian dari uji final quality control testing during the
pengawasan mutu akhir selama validation of the preparation procedure
validasi proses preparasi dan untuk and for the initial production batches.
bets produksi awal. Tiap penyebab Reasons should be sought for any
kegagalan dalam memenuhi failure to meet specification. In the
spesifikasi hendaklah dijelaskan. event of a critical failure e.g. for sterility
Penyelidikan hendaklah dilakukan or radiochemical purity, an
terhadap kejadian kegagalan kritis investigation should be carried out.
seperti untuk sterilitas atau Where such an investigation leads to
kemurnian radiokimia. Bila amendment of procedures, revalidation
penyelidikan tersebut memerlukan should be considered.
perubahan prosedur, maka validasi
ulang hendaklah dipertimbangkan.

87. Stabilitas terhadap radiasi untuk 87. Radiation stability should be


semua komponen yang terpapar established for all components
radiasi tinggi hendaklah ditetapkan, subjected to high radiation exposures
demikian juga jadwal perawatan dan and appropriate replacement and
penggantiannya. maintenance schedules established.

88. Perhatian khusus hendaklah 88. Particular attention should be paid to


diberikan pada kondisi iradiasi untuk the irradiation conditions to establish
menetapkan dampak perubahan the effect of changes in any parameter
pada tiap parameter kemurnian on the radionuclidic, radiochemical or
radionuklida, radiokimia atau kimia chemical purity of the final product.
produk akhir. Parameter kritis Critical parameters include beam
meliputi arus berkas, energi current, threshold energy, particle
ambang, energi partikel, komposisi energy, isotopic composition of target
isotop dari bahan target, material, target alignment, irradiation
penempatan target, waktu iradiasi, time, composition of backing material
komposisi bahan pendukung dan and chemical purity of target.
kemurnian kimia target.

Edisi 2009 - 68 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

PELABELAN LABELLING

89. Semua produk hendaklah diberi 89. All products should be clearly identified
identitas jelas dengan label yang harus by labels, which must remain
tetap melekat pada wadah dalam permanently attached to the containers
berbagai kondisi penyimpanan. under all storage conditions. An area of
Sebagian area pada wadah tidak boleh the container should be left uncovered
tertutup label agar dapat diinspeksi isi to allow inspection of the contents. If
wadahnya. Apabila wadah akhir tidak the final container is not suitable for
cocok untuk diberi label, label labelling, the label should appear on its
hendaklah dimasukkan ke dalam package. Information on batch coding
bungkusan atau ditempelkan ke bahan must be provided to the regulatory
pembungkus. Informasi tentang sistem authorities.
penomoran bets harus disampaikan
kepada Otorita Pengawas.

Pembungkusan dan Pelabelan Packaging and Labeling

90. Bila wadah mengandung zat 90. When radioactivity is involved the
radioaktif maka pembungkusan packaging requires an additional
mensyaratkan adanya perlakuan operation, namely lead shielding.
tambahan, yakni pemberian perisai Each type of packaging design for
timbal. radiopharmaceuticals should be
Tiap desain pembungkus yang certified by BAPETEN.
digunakan untuk radiofarmaka
hendaklah disertifikasi oleh BAPETEN

91. Informasi berikut hendaklah 91. The following information may be


tercantum pada instruksi provided in the packing instructions:
pembungkusan: a) name of the product;
a) nama produk; b) description of radiopharmaceutical
b) deskripsi bentuk dan dosis form, strength, radioactive
radiofarmaka, kekuatan, concentration with date and time
konsentrasi radioaktif pada (hour and minute);
tanggal dan waktu yang
dicantumkan (jam dan menit);
c) ukuran bungkusan yang c) the pack size expressed in terms
dinyatakan dalam jumlah vial, of number of vials, weight or
berat atau volume dari isi vial; volume of the contents;
d) bila perlu, pada bahan d) where appropriate the packaging
pembungkus hendaklah materials should be cited along
dicantumkan instruksi yang jelas with clear instructions about
mengenai penanganan; dan handling and;
e) bila perlu, gunakan bahan e) where appropriate the relevant
pembungkus cetak yang printed packaging materials are
relevan. Bila tidak, label cetak used. Otherwise printed labels
dengan mencantumkan data with adequate product data may
produk yang memadai, dianggap be sufficient for dispatch.
cukup untuk pengiriman.

92. Dispensing, pembungkusan dan 92. The dispensing, packaging and

Edisi 2009 - 69 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

transportasi radiofarmaka hendaklah transportation of radiopharmaceuticals


mengikuti peraturan Otorita Pengawas should comply with the regulatory
dan atau pedoman internasional. authorities and or international
guidelines.

Bahan Pembungkus Packing Materials

93. Bahan pembungkus dapat meliputi 93. Packing materials may include
kotak thermocol, kotak karton, thermocol boxes, cardboard boxes, tin
wadah timah, kapas penyerap, containers, absorbent cotton, lead
wadah timbal, label, dan lain-lain. containers, labels etc.

94. Label radiofarmaka harus mengikuti 94. The labels of radiopharmaceuticals


peraturan Otorita Pengawas dan must comply with the regulatory
kesepakatan internasional. Label authority and international agreements.
radiofarmaka yang terdaftar harus For registered radiopharmaceuticals,
mendapatkan persetujuan dari Otorita the regulatory authority must approve
Pengawas. the labels.

95. Label wadah dan/atau container 95. The label on the container should
hendaklah mencantumkan: show:
a) nama produk dan/atau kode a) the name of the drug product
identitas produk; and/or the product identification
b) nama radionuklida. Catatan: code;
tidak berlaku untuk kit b) the name of the radionuclide. Note:
radiofarmaka; Not applicable for kit;
c) nama industri pembuat atau c) the name of the manufacturer or
perusahaan; the company;
d) Radioaktivitas per unit dosis: d) The radioactivity per unit dose
(Catatan: tidak berlaku untuk kit (Note: Not applicable for kit):
radiofarmaka):  for liquid preparations, the total
 untuk sediaan cairan: radioactivity in the container, or
radioaktivitas total dalam the radioactive concentration
wadah, atau konsentrasi per millilitre, at a stated date,
radioaktif per ml, pada and, if necessary, hour and
tanggal yang dicantumkan, minute, and the volume of
dan bila perlu jam dan menit, liquid in the container;
dan volume cairan dalam
wadah;
 untuk sediaan padat, misal  for solid preparations, such as
produk beku kering (freeze freeze-dried preparations, the
dried) radioaktivitas total total radioactivity at a stated
pada tanggal yang date and, if necessary, hour
dicantumkan, dan bila perlu and minute;
jam dan menit;
 untuk sediaan kapsul:  for capsules, the radioactivity
radioaktivitas dalam tiap of each capsule at a stated
kapsul pada tanggal yang date and, if necessary, hour
dicantumkan, dan bila perlu and minute, and the number of
jam dan menit, dan jumlah capsules in the container and;
kapsul dalam wadah dan;
 bila relevan, cantumkan  where relevant, the

Edisi 2009 - 70 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

simbol internasional untuk international symbol for


radioaktivitas. radioactivity.

96. Label bungkusan hendaklah 96. The label on the package should state:
mencantumkan :
a) komposisi; a) the composition;
b) radionuklida; b) the radionuclide;
c) radioaktivitas pada saat c) the amount of radioactivity at the
pengiriman; time of dispatch;
d) cara pemberian produk; d) the route of administration;
e) tanggal daluwarsa; e) the expiry date;
f) kondisi khusus penyimpanan, f) any special storage conditions;
bila ada; dan
g) informasi wajib yang berkaitan g) mandatory information related to
dengan peraturan pengiriman transport regulations for
bahan radioaktif. radioactive materials.

97. Brosur dalam bungkusan hendaklah 97. The leaflet in the package should
mencantumkan informasi spesifik contain the specific product information
tentang produk dan indikasi and indications for use. This
penggunaan produk. Informasi ini information is especially important for
terutama sangat penting untuk preparation kits and should include:
preparasi kit radiofarmaka dan
hendaklah mencantumkan:
a) nama produk dan deskripsi a) the name of the product and a
penggunaannya; description of its use;
b) isi kit; b) the contents of the kit;
c) identifikasi dan persyaratan c) the identification and quality
mutu bahan radioaktif penanda requirements concerning the
yang dapat digunakan untuk radiolabelling materials that can be
preparasi radiofarmaka, yaitu: used to prepare the
radiopharmaceutical, namely:
 petunjuk preparasi  the directions for preparing the
radiofarmaka, termasuk radiopharmaceutical, including
rentang radioaktivitas dan the range of activity and the
volumenya, berikut pernyataan volume, together with a
persyaratan kondisi statement of the storage
penyimpanan bagi requirements for the prepared
radiofarmaka yang dipreparasi; radiopharmaceutical;
 pernyataan masa edar  a statement of the shelf-life of
radiofarmaka yang dipreparasi; the prepared
radiopharmaceutical;
 indikasi dan kontraindikasi  the indications and
(pada kehamilan, anak-anak, contraindications (pregnancy,
reaksi obat, dan lain-lain) dari children, drug reactions, etc.) in
radiofarmaka yang dipreparasi; respect of the prepared
radiopharmaceutical;
 peringatan dan perhatian  warnings and precautions in
terkait dengan komponen dan respect of the components and
radiofarmaka yang dipreparasi, the prepared
termasuk aspek keselamatan radiopharmaceutical, including
radiasi; radiation safety aspects;

Edisi 2009 - 71 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

 farmakologi dan toksikologi  where applicable, the


dari radiofarmaka yang pharmacology and toxicology
dipreparasi, termasuk rute of the prepared
eliminasi dan waktu paruh radiopharmaceutical, including
efektif, jika ada; the route of elimination and the
effective half-life;
 dosis radiasi yang akan  the radiation dose that a
diterima pasien dari patient will receive from the
radiofarmaka yang dipreparasi; prepared radiopharmaceutical;
 peringatan yang harus  the precautions to be taken by
diperhatikan oleh petugas users and patients during the
terkait dan pasien selama preparation and administration
preparasi dan pemberian of the product and the special
radiofarmaka ke pasien dan precautions for the disposal of
peringatan khusus untuk the container and any
pemusnahan wadah dan sisa unconsumed portions;
produk yang tidak digunakan;
 keterangan tentang  a statement of the
penggunaan radiofarmaka recommended use of the
yang dipreparasi dan dosis prepared radiopharmaceutical
yang direkomendasikan; and the recommended dosage;
 keterangan tentang cara  a statement of the route of
pemberian radiofarmaka yang administration of the prepared
dipreparasi; dan radiopharmaceutical;
 metode dan spesifikasi yang  if appropriate for particular kits
dibutuhkan untuk menguji (i.e. those subject to variability
kemurnian radiokimia, beyond the recommended
berlaku untuk kit tertentu limits), the methods and
(misal: yang dipengaruhi specifications needed to check
oleh variabilitas di luar batas radiochemical purity.
yang direkomendasikan).

CATATAN PRODUKSI DAN DISTRIBUSI PRODUCTION AND DISTRIBUTION


RECORDS

98. Catatan produksi bets produk rutin 98. The production records of regular
harus memuat sejarah pembuatan tiap production batches must provide a
bets radiofarmaka secara lengkap, dan complete account of the manufacturing
menunjukkan bahwa produk telah history of each batch of a
dibuat, diuji, diisi, dikemas dan radiopharmaceutical, showing that it
didistribusikan sesuai prosedur tertulis. has been manufactured, tested,
dispensed into containers and
distributed in accordance with the
written procedures.

99. Catatan terpisah untuk penerimaan, 99. Separate records for the receipt,
penyimpanan, pemakaian dan storage, use and disposal of
pemusnahan bahan radioaktif radioactive materials should be
hendaklah disimpan sesuai peraturan maintained in accordance with
proteksi radiasi. radiation protection regulations.

Edisi 2009 - 72 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

100. Catatan distribusi hendaklah disimpan. 100. Distribution records should be kept.
Karena pengembalian produk Since the return of radioactive products
radioaktif tidak praktis, prosedur is not practical, the purpose of recall
penarikan kembali produk tersebut procedures for such products is to
lebih ditekankan pada pencegahan prevent their use rather than an actual
penggunaan produk kembalian return. If necessary, the return of
daripada pelaksanaan pengembalian radioactive products should be carried
produk itu sendiri. Pengembalian out in accordance with international
produk radioaktif, bila perlu, hendaklah and or national transport regulations.
dilaksanakan menurut peraturan
transportasi nasional dan atau
internasional.

PENGAWASAN MUTU QUALITY CONTROL

101. Beberapa radiofarmaka (misalnya yang 101. Several radiopharmaceuticals (e.g.,


berumur pendek) digunakan sebelum short-lived radiopharmaceuticals) are
seluruh parameter uji kualitas (misal uji used before all quality control testing
sterilitas, endotoksin, kemurnian (e.g. tests for sterility, endotoxin,
radionuklida, dll.) selesai dikerjakan. radionuclidic purity, etc.) has been
Untuk itu, implementasi dan kepatuhan completed. The implementation of and
terhadap sistem pemastian mutu compliance with the quality assurance
mutlak dilaksanakan. system are therefore essential.

Pengambilan Sampel Sampling

102. Jumlah sampel yang biasanya 102. The number of samples normally taken
diambil dalam analisis sediaan in pharmaceutical analysis may have
farmasi mungkin perlu dimodifikasi, to be modified but should be adequate
tetapi hendaklah memadai untuk to permit repeat testing (reference
dilakukan pengujian ulang (sampel samples).
pembanding).

103. Jumlah sampel yang biasanya 103. The number of samples normally taken
diambil untuk uji sterilitas tidak perlu for a sterility test does not necessarily
diterapkan pada radiofarmaka apply for radiopharmaceuticals
karena dalam satu batch jumlahnya because of the small number in a
hanya sedikit. batch.

Bahan Awal Starting Materials

104. Uji khusus mungkin harus dirancang 104. Special tests may have to be designed
dan dilaksanakan untuk and carried out to show the absence of
menunjukkan tidak ada sedikitpun the very small amounts of specific
impuritas yang spesifik impurities acceptable. e.g. in target
diperbolehkan misalnya dalam material. The best test may be an
bahan target. Proses iradiasi irradiation process.
merupakan uji yang terbaik.

105. Bahan baru yang disintesis sendiri 105. The new materials which are

Edisi 2009 - 73 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

hendaklah dikarakterisasi dan diuji synthesized in house should be


sebelum digunakan. characterized and tested before use.

Produk Jadi Finished Products

Kemurnian Radionuklida Radionuclidic Purity

106. Pengujian kemurnian radionuklida 106. Radionuclidic purity testing should be


hendaklah dilakukan pada bahan done on the radioactive starting
awal radioaktif sebelum preparasi material before the preparation of
suatu senyawa bertanda. individual labeled compounds.

107. Pemancar beta dan gamma 107. Beta and gamma-emitting impurities
biasanya merupakan impuritas are normally the main objective but for
utama yang diamati, tetapi pada fission-produced materials alpha-
produk hasil fisi, impuritas emitting impurities should also be
pemancar alfa hendaklah diamati looked for.
juga.

108. Kalibrasi energi dari instrumen 108. Energy calibration of instruments


hendaklah sering dilakukan dengan should be performed frequently by
menggunakan sumber (radioaktif) reference sources and verified prior to
acuan dan diverifikasi sebelum use using a long-lived standard.
dipakai dengan menggunakan
sumber standar yang berumur
panjang.

Kemurnian Radiokimia Radiochemical Purity

109. Kemurnian radiokimia hendaklah 109. Radiochemical purity should


ditentukan, menggunakan berbagai determined by a variety of techniques
teknik termasuk pemisahan including chromatographic separation,
kromatografis, ekstraksi dengan solvent extraction, HPLC,
pelarut, KCKT, elektroforesis dan electrophoresis and precipitation.
presipitasi. Metode kromatografi Paper chromatography and thin layer
kertas dan kromatografi lapisan tipis chromatography methods are
biasanya digunakan untuk commonly used for determination of
penentuan kemurnian radiokimia radiochemical purity of
suatu radiofarmaka. Pemilihan radiopharmaceuticals. The selection of
teknik tergantung pada the technique will depend upon the
kompleksitas preparasi complexity of the radiopharmaceutical
radiofarmaka. preparation.

Konsentrasi Radioaktif Radioactive Concentration

110. Penentuan secara independen 110. Independent determination of the


konsentrasi radioaktif yang actual radioactive concentration should
sesungguhnya hendaklah dilakukan be carried out by quality control with a
oleh pengawasan mutu dengan different instrument from that used in
instrumen yang berbeda dari yang the manufacture.
digunakan dalam proses
pembuatan.

Edisi 2009 - 74 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

111. Untuk tiap radiofarmaka, kandungan 111. For any radiopharmaceuticals,


radioaktivitas, konsentrasi radioaktif radioactivity content, radioactive
dan dosis atau volume yang concentration and the dose or volume
diberikan kepada pasien hendaklah administered to the patient should be
ditentukan. determined.

Kemurnian Kimia Chemical Purity

112. Kontaminan kimia, misal logam 112. Chemical contamination such as the
dalam jumlah yang sangat sedikit, presence of trace amounts of metals
hendaklah diidentifikasi dan should be determined and addressed,
ditentukan, untuk mencegah atau so as to prevent or reduce possible
mengurangi dampak yang mungkin effects on the radiolabelling of the
terjadi pada proses penandaan radiopharmaceuticals.
radiofarmaka.

113. Untuk kit radiofarmaka yang 113. For cold kits containing stannous salt
2+
mengandung garam Stano (Sn ) as a reducing agent, the stannous
sebagai bahan pereduksi, content should be determined using
2+
kandungan garam Stano (Sn ) methods such as iodometry or
hendaklah ditentukan dengan polarography.
menggunakan metode seperti
iodometri atau polarografi.

Ukuran Partikel Particle Size

114. Jumlah dan ukuran partikel dalam 114. The particle number and sizes in
larutan suspensi atau larutan koloid suspensions or colloidal solutions
hendaklah ditentukan. should be determined

pH pH

115. Semua radiofarmaka hendaklah 115. All radiopharmaceuticals should have


mempunyai pH yang sesuai untuk an appropriate pH for their stability and
kestabilan dan integritasnya. pH integrity. The pH may be determined
dapat ditentukan menggunakan using pH paper or pH meter.
kertas pH atau pH-meter.

Distribusi Biologis Biological Distribution

116. Untuk beberapa radiofarmaka, uji 116. For some radiopharmaceuticals, the
distribusi biologis hendaklah biological distribution test should be
dilakukan sebagai indikator mutu performed as an indicator of the quality
dan kinerja yang diharapkan dari and expected performance of the
radiofarmaka. radiopharmaceuticals.

117. Prosedur yang ditetapkan dalam 117. Established procedures in


monografi farmakope dapat diadopsi pharmacopoeia monographs may be
dalam uji biodistribusi ini. adopted in the biodistribution test.

Edisi 2009 - 75 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Studi Stabilitas Stability Study

118. Studi stabilitas hendaklah dilakukan 118. Stability studies should be performed
pada minimum tiga bets pilot atau on a minimum of three pilot or
bets produksi. Bila hasil yang production batches. If discordant
diperoleh dari ketiga bets berbeda results are obtained between the three
secara signifikan, hendaklah batches, further batches should be
dilakukan pengujian pada bets examined.
berikutnya.

119. Karena beberapa produk 119. As many products show a sudden


menunjukkan ketidakstabilan yang onset of instability, data should be
mendadak pada mulanya, maka obtained at intermediate points up to
data hendaklah diambil pada and beyond the planned shelf-life of
pengujian antar waktu (waktu awal the product.
dan waktu akhir) sampai pada dan
melewati masa edar produk yang
direncanakan.

120. Dalam program pengujian, produk 120. In the testing program, the product
hendaklah diuji terhadap seluruh should be tested to full specification at
spesifikasi pada saat preparasi. preparation. At intermediate points,
Pada pengujian antar waktu, parameters that are likely to change
parameter yang mungkin berubah should be measured. Typical
hendaklah diukur. Jenis parameter parameters include:
meliputi:
a) Kestabilan fisis, misal ukuran a) Physical stability e.g. particle size;
partikel;
b) Kestabilan kimiawi, misal pH, b) Chemical stability e.g. pH, benzyl
kandungan benzyl alcohol; alcohol content;
c) Konsentrasi radioaktif; c) Radioactive concentration;
d) Kemurnian radiokimiawi; d) Radiochemical purity;
e) Biodistribusi; dan e) Biodistribution;
2+
f) Kandungan Stano (Sn ) (misal f) Stannous tin content (e.g. for
99m
untuk kit Tc). 99mTc cold kits).

121. Bila produk akan disimpan dalam 121. If the product is to be stored under
lemari pendingin tanpa peringatan refrigeration without the warning "Do
“Jangan dibekukan”, maka not freeze", then stability, particularly
kestabilan, terutama kestabilan fisis physical stability (e.g. no precipitate
(misal tidak terbentuk endapan, formation, no denaturation of protein)
tidak terjadi denaturasi protein) at about -5°C should be demonstrated
o
pada suhu sekitar -5 C hendaklah
dibuktikan.

122. Untuk kit radiofarmaka, pengaruh 122. In the case of cold kits, the effect of kit
umur produk terhadap kestabilan age on the stability of the product after
produk setelah rekonstitusi reconstitution should be demonstrated.
hendaklah dibuktikan.

123. Rekonstitusi hendaklah dilakukan 123. Reconstitution should be performed

Edisi 2009 - 76 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

pada kondisi rekonstitusi ekstrim using the extremes of the


dan pengukuran hendaklah reconstitution conditions and
dilakukan pada waktu rekonstitusi measurements should be made both at
dan pada atau setelah produk yang the time of reconstitution and at or after
direkonstitusi tersebut daluwarsa. the time at which the reconstituted
product expires.

124. Data stabilitas tambahan hendaklah 124. Additional stability data should be
tersedia, yang mencakup masa available covering the claimed shelf life
simpan yang dinyatakan dari produk of the inactive product when
nonaktif ketika direkonstitusi reconstituted with both the highest and
99m
dengan aktivitas Tc tertinggi dan lowest activities of 99mTc to be used
terendah untuk digunakan pada for preparation of the 99mTc labelled
preparasi radiofarmaka bertanda radiopharmaceuticals in the minimum
99m
Tc menggunakan volume and maximum reconstitution volumes.
rekonstitusi maksimum dan
minimum.

125. Data hendaklah tersedia untuk 125. The data should be available for the
konsentrasi radioaktif tertinggi yang highest radioactive concentration to be
akan digunakan untuk rekonstitusi. used for reconstitution.

126. Bila bentuk akhir bungkusan diubah, 126. If the final packaging form is to be
maka data stabilitas hendaklah changed, stability data should be
diperbaharui. regenerated.

Uji Sterilitas Sterility Test

127. Semua radiofarmaka untuk 127. All radiopharmaceuticals for parenteral


penggunaan parenteral harus steril. administration should be sterile.
Meskipun tidak selalu Although it is not always possible to
memungkinkan untuk menunggu await the result of the sterility of the
hasil uji sterilitas sebelum diluluskan product before release for use because
untuk penggunaan karena sifat of the radioactive nature of product, the
alamiah radioaktif, uji sterilitas test should constitute a control of the
hendaklah menjadi bagian dari quality of production. The production
pengawasan mutu produksi. Proses process should be validated using
produksi hendaklah divalidasi appropriate test runs at regular
secara teratur. intervals.

128. Uji sterilitas hendaklah dilakukan 128. Sterility test should be performed
sesuai prosedur yang ditetapkan based on procedures describes in the
dalam Farmakope Indonesia atau national pharmacopeia or
farmakope internasional yang diakui pharmacopeia approved by the
oleh otorita pengawas. national authority.

Uji endotoksin bakteri Bacterial endotoxin test

129. Endotoksin bakteri menyebabkan 129. Bacterial endotoxins cause a pyrogenic


efek pirogenik. Pengujian pirogen effect. Regular in-vivo pyrogen testing
in-vivo secara teratur pada kelinci in rabbits (duration of test: 24 ± 5 h),
(durasi uji: 24±5 jam) untuk which ensures the apyrogenicity of the

Edisi 2009 - 77 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

memastikan apirogenisitas produk product, is not possible prior to release


mungkin tidak dapat dilakukan / use of the product. In vitro test for
sebelum pelulusan/penggunaan bacterial endotoxin may use the
produk. Uji in-vitro untuk bakteri Limulus Amoebocyte Lysate (LAL) test
endotoksin dapat menggunakan
metode Limulus Amoebocyte Lysate
(LAL).

130. Pemeriksaan lengkap produk pada 130. Complete checking of the product on
sampel dummy hendaklah dilakukan dummy samples should be carried out
untuk beberapa bets sebelum for several batches before starting
memulai formulasi radiofarmaka routine radiopharmacy formulations. In
secara rutin. Dalam hal fasilitas case of any breakdown/shut down of
mengalami kerusakan atau berhenti the facility, good working conditions
beroperasi, keyakinan terhadap and confidence should be
kondisi kerja yang tepat hendaklah reestablished by carrying out complete
ditentukan kembali dengan analysis of several batches of
melakukan analisis lengkap pada radiopharmaceuticals.
beberapa bets radiofarmaka.

Instrumentasi Laboratorium Laboratory Instrumentation

131. Sistem pengawasan mutu hendaklah 131. A quality control system should also
juga mencakup pemeriksaan include radioactivity testing of the
lingkungan terhadap radioaktivitas environment such as on ventilation
seperti pada sistem ventilasi, system, air filters and LAF equipment.
saringan udara dan peralatan LAF. The calibration of instruments for
Kalibrasi instrumen untuk penentuan determining radioactivity should also
radioaktivitas hendaklah juga be checked.
diperiksa.

Sampel Pertinggal Retained Samples

132. Sampel produk antara dan produk 132. Samples of the intermediate and final
akhir radiofarmaka hendaklah products should be retained in
disimpan pada kondisi penyimpanan sufficient amounts and under
yang tepat dan dalam jumlah yang appropriate storage conditions to allow
cukup untuk penggunaan uji ulang repeated testing or verification of a
atau verifikasi analisis bets. Contoh batch control. These samples should
pertinggal ini hendaklah disimpan be kept for an appropriate period in
selama waktu yang ditetapkan menurut accordance with the shelf-lives of the
masa simpan komponen radioaktif radioactive components concerned.
yang digunakan. Namun ketentuan di However, this may sometimes not be
atas tidak berlaku bagi radiofarmaka applicable, e.g. for
yang memiliki waktu paruh yang radiopharmaceuticals with a short half-
singkat. life.

133. Prosedur pengambilan sampel dapat 133. Sampling procedures may be adapted
disesuaikan menurut tujuan dari to the purpose of the sampling, the
pengambilan sampel yang dilakukan, type of controls being applied, and the
tipe pengawasan yang diterapkan dan nature of the material being sampled
sifat materi yang disampel (misal: bets (e.g. a small batch size and/or its

Edisi 2009 - 78 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

berukuran kecil dan/atau kandungan radioactive content). The procedure


radioaktif). Prosedur tersebut should be described in a written
hendaklah diuraikan secara tertulis protocol.
(dalam Protap).

134. Bila suatu bets produk harus dikirim 134. When a production batch must be
sebelum semua pengujian mutu dispatched before all tests are
selesai, hal ini tidak mengurangi completed, this does not reduce the
keharusan Kepala Bagian Pemastian need for a formal recorded decision to
Mutu membuat keputusan resmi yang be taken by the Head of Quality
diambil berkenaan dengan pemenuhan Assurance on the conformity of the
persyaratan terdokumentasi dari bets batch. In this case there should be a
produk tersebut. Dalam hal ini written procedure detailing all
hendaklah ada prosedur tertulis yang production and quality control data
merinci semua data produksi dan which should be considered before the
pengawasan mutu yang harus batch is dispatched. A procedure
dipertimbangkan sebelum bets produk should also describe those measures
dikirim. Hendaklah juga tersedia suatu which will be taken by the Head of
prosedur yang menguraikan tindakan Quality Assurance if unsatisfactory test
yang diambil oleh Kepala Bagian results are obtained after dispatch.
Pemastian Mutu jika setelah produk
dikirim ternyata hasil pengujian tidak
memenuhi syarat.

135. Sampel dari tiap bets produk 135. Unless otherwise specified in the
hendaklah disimpan, kecuali jika marketing authorisation, reference
ditetapkan lain dalam izin edar. samples of every batch should be
retained.

DOKUMENTASI DOCUMENTATION

136. Seluruh dokumen yang berhubungan 136. All documents related to the
dengan pembuatan radiofarmaka manufacture of radiopharmaceuticals
hendaklah dibuat, dikaji dan disahkan should be prepared, reviewed,
serta didistribusikan sesuai prosedur approved and distributed according to
yang ditetapkan. written procedures.

137. Spesifikasi bahan awal, label dan 137. Specifications should be established
pembungkus, produk antara kritis dan and documented for starting materials,
produk radiofarmaka hendaklah labelling and packaging materials,
ditetapkan. Spesifikasi hendaklah critical intermediates and the finished
ditetapkan juga untuk alat/bahan kritis radiopharmaceuticals. Specifications
lain yang digunakan dalam proses should also be in place for any other
pembuatan, seperti alat/bahan critical items used in the manufacturing
penunjang proses, gasket, kit process, such as process aids,
penyaring steril, yang dapat gaskets, sterile filtering kits, that could
berdampak kritis pada mutu produk. critically impact on quality.

138. Spesifikasi hendaklah ditetapkan untuk 138. All packaging materials such as vials,
semua bahan pembungkus seperti vial, stoppers, lead shielding, labels and
tutup vial, perisai timbal, label dan printed instructions for use,

Edisi 2009 - 79 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

brosur (yang memuat instruksi specifications should be established.


pemakaian).

139. Dalam spesifikasi bahan awal, 139. The list of specifications for starting
bahan pembungkus dan produk jadi, materials, packaging materials and
tercantum hal-hal sebagai berikut finished products is given below
(gunakan untuk bahan/produk yang (appropriate items are applicable):
sesuai):
a) nama dan nomor kode; a) name and code number;
b) uraian bentuk fisik dan b) description of physical form and
tampilannya; appearance;
c) pemasok yang disetujui; c) approved supplier(s);
d) instruksi pengambilan sampel d) sampling instructions (including
(termasuk sampel pembanding); reference sample);
e) uji dan batas untuk identifikasi, e) tests and limits for identity, purity
kemurnian dan penetapan and assay;
kadar;
f) kandungan radioaktivitas dan f) radioactivity contents should be
waktu pengukuran; recorded with time;
g) metode analisis yang digunakan g) analytical methods to be used
termasuk metode pengambilan including sampling methods;
sampel;
h) kondisi penyimpanan; h) storage conditions;
i) petunjuk keselamatan kerja i) safety precautions to be observed;
yang harus diperhatikan; dan
j) tanggal daluwarsa. j) expiration date.

140. Catatan dari aktivitas bahan 140. A record of radioactive material activity
radioaktif yang diterima, yang received, used, and disposed of may
digunakan dan yang dibuang agar be kept as per requirements. Accurate
tetap disimpan seperti yang values of radioactivity must be given
disyaratkan. Nilai radioaktivitas on the secondary container, as it is
yang akurat harus dicantumkan difficult to give this information on
pada wadah sekunder, bila sulit primary container.
untuk mencantumkan informasi ini
pada wadah primernya.

141. Kriteria penerimaan hendaklah 141. Acceptance criteria should be


ditetapkan untuk radiofarmaka established for the
termasuk kriteria pelulusan dan radiopharmaceutical including criteria
spesifikasi masa simpan/masa edar for release and shelf life specifications
(contoh: identitas kimiawi isotop, (examples: chemical identity of the
konsentrasi radioaktif, kemurnian dan isotope, radioactive concentration,
aktivitas spesifik). purity, and specific activity).

142. Catatan pemakaian, pembersihan, 142. Records of major equipment use,


sanitasi atau sterilisasi dan perawatan cleaning, sanitisation or sterilisation
alat utama hendaklah mencantumkan and maintenance should show the
nama produk dan nomor bets bila product name and batch number,
diperlukan, selain tanggal, waktu dan where appropriate, in addition to the
tanda tangan operator yang terlibat date and time and signature for the
dalam kegiatan. persons involved in these activities.

Edisi 2009 - 80 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

143. Data distribusi bets tertentu 143. A list showing to which a given batch
hendaklah disimpan untuk was distributed should be kept to
memungkinkan penarikan kembali permit eventual recall and to make
dan pencacahan radioaktivitas. counting for radioactivity possible.

144. Catatan lengkap bahan radioaktif 144. Complete records of radioactive


dan pembuangan limbah harus material and waste disposal must be
disimpan seperti yang disyaratkan maintained as required by BAPETEN.
oleh BAPETEN.

145. Seluruh catatan hendaklah paling 145. All records should be retained for at
sedikit 3 tahun kecuali ditetapkan lain least 3 years unless another timeframe
oleh otorita pengawas. is specified in national requirements.

DISTRIBUSI DAN PENARIKAN KEMBALI DISTRIBUTION AND RECALLS


PRODUK

146. Catatan lengkap distribusi rinci 146. Detailed distribution records should be
hendaklah disimpan. Hendaklah maintained and there should be
dibuat prosedur yang menjelaskan procedures which describe the
tindakan yang diambil berkenaan measures to be taken for stopping the
dengan penghentian penggunaan use of defective radiopharmaceuticals.
radiofarmaka yang cacat. Proses Recall operations should be shown to
penarikan kembali produk hendaklah be operable within a very short time.
dibuktikan dapat dilaksanakan dan
selesai dalam waktu yang sangat
singkat.

PROTEKSI DAN KESELAMATAN RADIATION PROTECTION AND SAFETY


TERHADAP RADIASI

147. Dalam pembuatan radiofarmaka 147. The radiation protection and safety for
(penanganan bahan/ produk, produksi, radiopharmaceutical manufacturing
pengawasan mutu, distribusi dan (material/ product handling, production,
penyimpanan), aspek proteksi radiasi quality control, distribution and
dan keselamatan kerja hendaklah storage) should follow the procedures
sesuai dengan prosedur yang that refer to the valid Government
mengacu pada ketentuan Pemerintah requirements.
yang berlaku.

PERSYARATAN MINIMUM UNTUK MINIMUM REQUIREMENT FOR PRODUCT


PELULUSAN PRODUK RELEASE

148. Bentuk Sediaan 148. Dosage Form


a) Sediaan oral a) Orals
Kemurnian radiokimia, Radiochemical purity, radionuclide
identifikasi radionuklida, identification, radioactivity.
radioaktivitas.

Edisi 2009 - 81 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

b) Sediaan injeksi b) Injectables


Kemurnian radiokimia, Radiochemical purity, radionuclide
identifikasi radionuklida, identification, sterility testing in
pengujian sterilitas yang sedang progress.
berjalan (dalam progres).

149. Kit radiofarmaka 149. Kits for Radiopharmaceuticals


Pengujian lengkap (kemurnian Complete testing (Radiochemical
radiokimia, biodistribusi, pengujian purity, biodistribution, sterility testing,
sterilitas, pengujian apirogenitas dan apyrogenicity testing etc.).
lain-lain).
99m
150. Generator Tc 150. 99mTc Generator
99 99
Hasil nyata, lolosnya Mo ( Mo- Yield, 99Mo-breakthrough, radio-
breakthrough), kemurnian chemical purity, radionuclide
radiokimia, identifikasi radionuklida identification, sterility testing in
dan uji sterilitas dalam progres. progress. radionuclide identification,
sterility testing in progress

PERSYARATAN MINIMUM UNTUK FACILITY FOR RELEASE - MINIMUM


FASILITAS PELULUSAN REQUIREMENT

151. Area pengawasan mutu hendaklah 151. The QC area should be provided with
dilengkapi dengan area untuk the area for keeping necessary
menyimpan instrumen yang instruments required for testing and
diperlukan pengujian dan ruang sufficient storage space for storing
yang cukup untuk menyimpan samples/batch control samples and
sampel bahan/sampel pertinggal QC records. A special shielded area is
seluruh bets dan catatan pengujian necessary for storing radioactive
mutu. Area khusus yang diberi samples/batch control samples.
perisai diperlukan untuk menyimpan
sampel bahan radioaktif/ sampel
pertinggal radioaktif.

152. Kandang hewan hendaklah 152. The animal house should be equipped
dilengkapi dengan fasilitas yang with the necessary facilities for the
diperlukan untuk pemeliharaan dan maintenance of the animals and animal
studi hewan tersebut. Fasilitas ini studies and should be maintained
hendaklah selalu dalam keadaan clean. Protocols for cleaning and
bersih. Prosedur pembersihan dan maintenance should be established.
perawatan hendaklah dibuat.

Pengelolaan Limbah Waste Management

153. Limbah radioaktif hendaklah 153. Radioactive waste should be


dipisahkan ke dalam beberapa separated into several categories such
kategori seperti yang dapat terbakar as combustible and non-combustible;
dan tidak, radionuklida umur short, medium and long-lived
pendek, sedang dan panjang, jarum radionuclides; sharp and syringe
tajam dan jarum suntik, bangkai needles; carcasses, etc. These wastes
hewan (carcasses), dan lain-lain. should be adequately shielded during

Edisi 2009 - 82 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

Limbah ini hendaklah diberi perisai storage and the radiation safety officer
secara memadai selama is responsible for the safe handling,
penyimpanan dan petugas proteksi storage and disposal of the radioactive
radiasi hendaklah bertanggung waste.
jawab dalam penanganan,
penyimpanan dan pembuangan
limbah radioaktif ini secara aman.

154. Pembuangan limbah radioaktif 154. Radioactive waste disposal should


hendaklah mengikuti peraturan comply to the government regulation.
Pemerintah yang berlaku.

Radiofarmasi Rumah Sakit Hospital Radiopharmacy

Desain dan pembangunan instalasi Design and setting up of the hospital


radiofarmasi (kedokteran nuklir) di radiopharmacy
rumah sakit

155. Instalasi radiofarmasi adalah suatu 155. The radiopharmacy is a facility in which
fasilitas di mana formulasi radiopharmaceutical formulations are
radiofarmaka disiapkan /dipreparasi prepared using a 99mTc or other
99m
menggunakan Tc atau radionuclides and kits so as to obtain
radionuklida lain dan kit the product in a form suitable for
radiofarmaka untuk menghasilkan administration to patients.
bentuk sediaan radiofarmaka yang
sesuai untuk diberikan kepada
pasien.

156. Idealnya, instalasi radiofarmasi 156. Ideally, a hospital radiopharmacy


rumah sakit hendaklah memiliki should have an aseptic area (Class A)
suatu area aseptis Kelas A dan and room for processing with Class C.
ruang proses Kelas C. Unit The radiopharmacy unit should be
radiofarmasi hendaklah ditempatkan located in the nuclear medicine
dalam departemen kedokteran nuklir department and microbial
dan kontaminasi mikroba dari contamination of the product by
pasien ke produk hendaklah patients should be avoided. A double
dihindari. Sistem pintu ganda dalam door system can be installed to serve
ruangan hendaklah dipasang as airlock. About 25% of fresh air
sehingga dapat berfungsi sebagai should be introduced at the intake end.
airlock. Sekitar 25% udara segar Air disinfectants, such as ozone
hendaklah dialirkan pada tempat generators can be installed in the air
pemasukan udara (intake). handling system (HVAC). An L-bench
Disinfektan udara seperti generator lead shield glass can be housed in the
ozon dapat dipasang pada sistem laminar flow bench when required.
tata udara. Suatu L-bench dengan
jendela perisai timbal dapat
dipasang pada meja kerja dengan
aliran udara laminar (LAF) bila
diperlukan.

157. Proses yang dilakukan di 157. Operations carried out in hospital


radiofarmasi rumah sakit bervariasi radiopharmacy vary from simple

Edisi 2009 - 83 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

mulai dari dispensing yang dispensing to manufacture of kits and


sederhana sampai dengan radiopharmaceuticals so the facilities
pembuatan kit dan radiofarmaka should commensurate with the
sehingga fasilitas hendaklah functions.
disesuaikan dengan fungsinya.

158. Fasilitas hendaklah didesain dan 158. Facilities should be designed and
dikonstruksi sesuai kebutuhan constructed as per the radiopharmacy
radiofarmasi dan farmasi. and pharmaceuticals needs.

159. Pada saat penerimaan, bungkusan 159. On arrival, packages containing


yang berisi bahan radioaktif radioactive materials should be
hendaklah diperiksa terhadap tanda inspected for signs of damage and
kerusakan dan dipantau dengan monitored with a survey meter for
surveimeter terhadap kebocoran. leakage.

160. Uji usap hendaklah dilakukan untuk 160. A wipe test should be performed to
menentukan kontaminasi radioaktif determine radioactive contamination
pada permukaan tiap wadah yang on the surface of any shipment
dikirim. Temuan kontaminasi container. Any contamination and/ or
dan/atau kebocoran hendaklah leakage found should be reported to
dilaporkan kepada pemasok. the supplier.

161. Jika terjadi tumpahan radioaktif 161. Serious spills should require
serius hendaklah dilakukan evacuation of the area before any
evakuasi dari area sebelum proses cleanup is undertaken and should be
pembersihan dan segera dilaporkan first reported to the radiation safety
kepada petugas proteksi radiasi. officer.

162. Radionuklida, kit radiofarmaka dan 162. Radionuclides, kits and diluents should
diluen hendaklah diperiksa identitas, be checked for identity, expiry
tanggal atau waktu daluwarsa dan time/date and appearance
pemeriannya.

163. Label identifikasi dengan nomor bets 163. Identifying labels with a dated batch
bertanggal hendaklah ditempel pada number should be affixed to reagent
vial pereaksi dan perisai wadah vials and shielding containers prior to
sebelum penambahan bahan the addition of radioactive material.
radioaktif.

164. Lembar catatan radiofarmaka 164. A radiopharmaceutical record sheet


hendaklah disimpan untuk tiap bets should be maintained for each batch of
bahan. Catatan hendaklah material. The record should include
mencantumkan nomor bets, batch-numbers, manufacturer, date
produsen, tanggal penerimaan, received, expiration time/date,
tanggal/waktu daluwarsa, prosedur preparation procedure, quality
preparasi, pemastian mutu, dan assurance, and calibration results.
hasil kalibrasi. Masing-masing dosis Each dose from this batch should be
dari bets ini hendaklah dicatat recorded with the time, activity,
bersama waktu, radioaktivitas, dosis dose/volume and patient's name/file
per satuan volume dan nama atau number.
nomor file pasien.

Edisi 2009 - 84 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

165. Perisai yang sesuai hendaklah 165. Appropriate shielding should be


dipilih. Komponen, label dan selected. Components, labels and
peralatan hendaklah diperiksa equipment should then be rechecked.
ulang.

166. Tiap preparasi hendaklah dilakukan 166. Each preparation should be performed
menurut prosedur tertulis yang in accordance with an approved written
disetujui dan, aman serta handal. procedure that should be safe and
Bila memungkinkan, prosedur reliable. Where possible, methods
hendaklah dirancang sedemikian should be devised in which all the
rupa sehingga semua komponen components required are contained in
yang dibutuhkan ditempatkan presterilised vials with the only
dalam vial steril, dan prosedur manipulative procedure being aseptic
manipulatif hanya untuk transfer transfer between vials using syringes.
secara aseptik antar vial Methods requiring manipulation in
menggunakan alat suntik. Prosedur open containers should be avoided.
manipulasi yang dilakukan pada
wadah terbuka hendaklah
dihindarkan.

167. Jumlah tusukan jarum suntik pada 167. The number of cap punctures should
tutup vial hendaklah diminimalkan be kept to a minimum to prevent coring
untuk mencegah serpihan tutup and shedding of particles.
masuk ke dalam vial dan pelepasan
partikel.

168. Penutup hendaklah diusap dengan 168. Closures should be wiped with an
bakterisida yang sesuai pada tiap appropriate bactericide each time an
penusukan jarum suntik. entry is made.

169. Perhatian khusus pada teknik 169. Careful attention to technique should
pelaksanaan saat melakukan be given to prevent cross-
rekonstitusi atau dispensing contamination between products
hendaklah diberikan untuk during reconstitution or dispensing
mencegah kontaminasi silang antar procedures.
produk.

170. Mayoritas radiofarmaka di rumah 170. The majority of the


sakit diperoleh dengan melakukan radiopharmaceutieals in the hospitals
99m
elusi Tc dari sistem generator are produced by eluting 99mTc from a
tertutup dan menambahkannya pada closed generator system and adding to
kit radiofarmaka dalam sistem the sterile cold kits in a closed system.
tertutup. Proses ini hendaklah This should be done in a place with
dilakukan pada tempat dengan good hygiene and appropriate
higiene yang baik dan perisai yang shielding. In these cases simple QC
sesuai. Dalam hal ini uji mutu tests such as appearance,
sederhana seperti pemerian, measurement of radioactivity should be
pengukuran radioaktivitas always done. Occasionally, it is
hendaklah selalu dilakukan. desirable to check the radio-chemical
Sewaktu-waktu dibutuhkan purity, pH, 99Mo breakthrough, and the
pemeriksaan kemurnian radiokimia, frequency depending on the sources of

Edisi 2009 - 85 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

99
pH, Mo breakthrough dan the supply.
frekuensi pemeriksaan bergantung
pada sumber pasokan.

171. Bila proses yang lebih kompleks 171. When more complex procedures like
seperti ekstraksi pelarut, penandaan solvent extraction, cell labeling and
sel dan pembuatan kit atau manufacture of kits /
radiofarmaka dilakukan di rumah radiopharmaceuticals are undertaken
sakit, fasilitas dan prosedur yang in the hospital, more reliable facilities
lebih handal dan memenuhi and procedures complying the GMP
persyaratan CPOB hendaklah requirements should be implemented.
diterapkan. Dalam hal ini, uji In these cases additional tests for
tambahan untuk efisiensi labeling efficiency and sterility,
penandaan dan sterilitas, dan chemical purity should be carried out.
kemurnian kimia hendaklah
dilakukan.

172. Bila produsen tidak menjamin 172. Where the manufacturer does not
sterilitas eluat, maka eluat tersebut guarantee the sterility of the eluate, the
hendaklah disterilkan dengan eluate should be sterilized by
otoklaf atau dengan penyaringan autoclaving or aseptic filtration.
aseptik.

173. Radioaktivitas total hendaklah 173. The total radioactivity should be


diukur, dan volume eluat serta measured, and eluate volume and
waktu kalibrasi dicatat. Data ini calibration time noted. These data
hendaklah dicatat pada lembar kerja should be recorded on a daily
harian, atau yang sejenis. Uji worksheet, or similar. A test for parent
adanya radionuklida induk yang breakthrough should be carried out.
lolos (parent breakthrough) Using aseptic technique, the eluate
hendaklah dilakukan. Dengan should be used to reconstitute the
menggunakan teknik aseptis, eluat radiopharmaceutical in accordance
hendaklah digunakan untuk with the established protocols or
merekonstitusi radiofarmaka manufacturer's instructions.
menurut protokol yang ditetapkan
atau instruksi produsen.

174. Tingkat dosis hendaklah ditentukan 174. Dosage levels should be determined
berdasarkan riwayat, umur, berat based on patient history, age, weight,
badan, jenis kelamin dan luas sex and surface area.
permukaan tubuh pasien.

175. Tiap dosis hendaklah dihitung, 175. Each dose should be calculated,
diambil secara aseptik dan terukur aseptically withdrawn and measured
sebelum diberikan kepada pasien. prior to administration.

176. Penanganan hendaklah dilakukan 176. Care should be taken to ensure even
secara hati-hati untuk memastikan distribution of particulate
meratanya distribusi partikulat radiopharmaceuticals prior to
radiofarmaka sebelum pengambilan. withdrawal.

177. Kecuali dinyatakan lain, 177. Unless otherwise indicated, care

Edisi 2009 - 86 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

penanganan hendaklah dilakukan should be taken to prevent ingress of


secara hati-hati untuk mencegah air into products containing stannous
udara masuk ke dalam produk yang on or any other reducing agent.
2+
mengandung Stano (Sn ) atau zat
pereduksi lain.

178. Langkah yang sesuai dalam 178. Appropriate steps should be taken to
prosedur hendaklah dilakukan untuk ensure that the intended agent, in the
memastikan ketepatan zat, dosis, intended dose, in the intended dosage
bentuk sediaan, waktu dan cara form is received by the intended
pemberian pada pasien. patient at the intended time via the
intended route of administration.

179. Cara kerja yang aman hendaklah 179. Safe work practices ensuring that there
diikuti untuk memastikan bahwa is no possibility of re-use of syringes or
tidak ada kemungkinan penggunaan needles should be followed.
alat suntik atau jarum bekas pakai.

180. Untuk mengantisipasi kemungkinan 180. Contingency plans for dealing with any
adanya situasi kedaruratan nuklir foreseeable emergency situation
hendaklah tersedia prosedur tertulis involving radioactivity should be written
rencana kontingensi yang down, displayed and known by
terpampang dan diketahui oleh personnel.
personil.

181. Sampel pertinggal kit radiofarmaka 181. For radiopharmaceuticals at hospitals


tidak perlu disimpan di rumah sakit, there is no need to keep retained
karena seharusnya penyimpanan sample of kits as the manufacturer is
sampel pertinggal telah dilakukan supposed to keep such samples.
oleh produsen.

182. Sisa radiofarmaka harus disimpan 182. As the remains of radiopharmaceutical


beberapa hari agar meluruh. Sisa ini will have to be kept for a few days for
dapat dianggap sebagai sampel decay, it can be considered as retained
pertinggal untuk pengujian bila samples for testing should any adverse
terjadi efek samping yang reaction or unexpected distribution
merugikan atau penyimpangan occur.
distribusi.

Edisi 2009 - 87 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

GLOSARIUM GLOSSARY

BAPETEN BAPETEN
Badan Pengawas Tenaga Nuklir adalah The Nuclear Energy Regulatory Agency is a
Lembaga Pemerintah Non-Kementerian Non-Ministerial Government Institution
(LPNK) yang berada di bawah dan operating under and reporting directly to the
bertanggung jawab kepada Presiden President of the Republic of Indonesia. The
Republik Indonesia. BAPETEN bertugas agency controls all the activities related to the
melaksanakan pengawasan terhadap segala utilization of nuclear energy in Indonesia as
kegiatan pemanfaatan tenaga nuklir di regulated by the Indonesian law,
Indonesia melalui peraturan perundangan, authorization from the government and
perizinan dan inspeksi sesuai dengan through inspection according to the existing
peraturan perundangan yang berlaku. regulation.

Bahan Pembungkus (Lihat contoh, Packaging Material (Example: see Figure


Gambar 1) 1)
Terdiri dari satu atau lebih wadah dan Shall mean one or more receptacles and any
komponen lain yang penting sebagai other components necessary for the
pengungkung wadah dan fungsi keselamatan receptacles to perform the containment and
lain. other safety functions.

Wadah sekali-pakai terbuat dari gelas atau Disposable receptacles made of glass or
bahan lain yang sesuai, sedangkan other suitable substances, while other
komponen penunjang dapat terdiri dari components may consist of lead container for
container timbal untuk pelindung radiasi, radiation shielding, styrofoam, can, and box
stirofom, kaleng dan boks atau drum. or drum.

Bungkusan Package
Produk lengkap setelah proses The complete product after packaging
pembungkusan. Bungkusan terdiri dari process. The package consist of
radiofarmaka, bahan pembungkus dan bahan radiopharmaceutical content, packaging
pelindung radiasi yang memenuhi standar material and radiation shielding, that comply
keselamatan pengangkutan dan siap untuk to safety standard of transportation and ready
distribusi. for distribution.

Eluat Generator Radionuklida Radionuclide Generator Eluate


Larutan yang mengandung radionuklida anak Solution containing daughter radionuclide
yang diperoleh dari elusi generator obtained from elution of radioisotope
radioisotop. generator.

Elusi Elution
Suatu metode untuk mengeluarkan zat A method of “washing off” an adsorbed
teradsorpsi dari bahan padat pengadsorpsi substance from a solid adsorbing matter
(seperti resin penukar ion) dengan (such as ion-exchange resin) with a liquid
menggunakan cairan.

Enclosure (lihat juga Glove Box) Enclosure (see also Glove Box)
Suatu struktur yang terdiri dari ruangan yang A structure consisting of an area that has

Edisi 2009 - 88 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

dikungkung untuk maksud tertentu been enclosed for some purpose

Generator Radionuklida Radionuclide Generator


Suatu sistem di mana radionuklida anak A system in which a daughter radionuclide
(yang memiliki waktu paruh pendek) (having a short half life) is separated by
dipisahkan dengan cara elusi atau cara lain elution or by other means from the parent
dari radionuklida induk (yang memiliki waktu radionuclide (having a long half life) and later
paruh panjang) dan kemudian digunakan used for production of a radiopharmaceutical
untuk produksi sediaan radiofarmaka. preparation

Glove Box (Lihat contoh, Gambar 4) Glove Box (Example: see Figure 4)
(1) Boks kedap udara atau bertekanan (1) Closed box either gas-tight or provided
negatif yang umumnya terbuat dari with negative pressure mostly made of
bahan sintetik transparan di mana zat transparent synthetic material in which
radioaktif, misal tritium atau plutonium, certain radioactive substances, e.g.
dapat ditangani dengan aman tritium or plutonium, can be handled
menggunakan sarung tangan yang without danger by means of gloves
dapat masuk ke dalam boks. reaching into the box.

(2) Enclosure yang digunakan untuk Enclosure used to confine and contain
mengungkung bahan berbahaya dan hazardous materials with operator access by
dapat diakses operator melalui portal means of gloved portals or other limited
sarung tangan atau lubang terbatas openings.
lain.

Hot Cell (Lihat contoh, Gambar 2) Hot Cell (Example: see Figure 2)
Ruang yang terkungkung sangat ketat di Highly shielded tight casing in which highly
mana zat berradioaktifitas tinggi dapat radioactive substances can be remotely
ditangani dengan menggunakan manipulator handled by manipulators observing the
dari jarak jauh. Keseluruhan proses dapat processes through lead-glass windows so
diamati melalui jendela yang terbuat dari that there is no hazard to personnel.
kaca timbal sehingga tidak membahayakan
personil.

Hot Laboratory (Lihat contoh, Gambar 3) Hot Laboratory (Example: see Figure 3)
Fasilitas yang didesain sedemikian rupa Laboratory designed for the safe handling of
untuk penanganan zat dengan radioaktifitas highly radioactive substances. It generally
tinggi secara aman. Suatu hot lab biasanya contains one or several hot cells.
berisi satu atau lebih hot cell.

Kit Radiofarmaka Kit for radiopharmaceutical preparation


Pada umumnya berupa suatu vial yang berisi In general, a vial containing the non-
komponen nonradionuklida dari sediaan radionuclide components of a
radiofarmaka, biasanya dalam bentuk produk radiopharmaceutical preparation, usually in
steril tervalidasi dan kepada produk tersebut the form of a sterilized, validated product to
ditambahkan radionuklida yang dikehendaki which the appropriate radionuclide is added
atau di mana radionuklida tersebut or in which the appropriate radionuclide is
diencerkan lebih dahulu sebelum digunakan diluted before medical use
secara medis.

Manipulator (Lihat contoh, Gambar 2) Manipulator (Example: see Figure 2)


Peralatan mekanis dan elektromekanis untuk Mechanical and electromechanical devices

Edisi 2009 - 89 - 2009 Edition


Aneks 8 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 8 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals

penanganan dengan pengendalian jarak jauh for the safe remote-controlled handling of
zat radioaktif secara aman yang biasanya radioactive substances, normally operated
dioperasikan dari balik perisai timbal. from behind a lead shield.

Pembuangan Limbah Waste Disposal


Penempatan limbah zat radioaktif di dalam Emplacement of waste in an appropriate
fasilitas yang sesuai tanpa tujuan untuk facility without the intention of retrival
digunakan kembali.

Pembungkusan Packaging
Kegiatan merakit komponen yang diperlukan Packaging shall mean the assembly of
untuk membungkus secara lengkap zat components necessary to enclose the
radioaktif. radioactive contents completely.

Penandaan Radioaktif: Radiolabeling


1. Inkorporasi unsur radioaktif ke dalam 1. Incorporation of a radioactive element into
suatu senyawa dengan tujuan untuk a compound in order to investigate its
meneliti metabolisme, nasib dan metabolism, fate and utilization.
pemanfaatannya. 2. To tag (a hormone, enzyme, or other
2. Menandai (hormon, enzim atau zat lain) substance) with a radioactive tracer (A
dengan perunut radioaktif (isotop radioactive isotope used as a tracer)
radioaktif digunakan sebagai perunut).

Pengelolaan Limbah Radioaktif Radioactive Waste Management


Semua kegiatan, administratif dan All activities, administrative and operational,
operasional, yang mencakup penanganan, that are involved in the handling, treatment,
pengolahan, pengondisian, pengangkutan, conditioning, transport, storage and/or
penyimpanan dan/atau pembuangan limbah disposal of radioactive waste.
radioaktif.

Edisi 2009 - 90 - 2009 Edition


Aneks 10 – Penggunaan Radiasi Annex 10 – Use of Ionising
Pengion dalam Radiation in the Manufacture
Pembuatan Obat of Medicinal Products

ANEKS 10 ANNEX 10

PENGGUNAAN RADIASI
USE OF IONISING RADIATION IN
PENGION DALAM
THE MANUFACTURE
PEMBUATAN OBAT
OF MEDICINAL PRODUCTS

PENDAHULUAN
INTRODUCTION
Radiasi pengion dapat digunakan pada tahap
proses pembuatan untuk berbagai tujuan Ionising radiation may be used in the
termasuk menurunkan bioburden dan manufacturing process steps for various
sterilisasi bahan awal, bahan pengemas atau purposes including the reduction of bioburden
produk, dan penanganan bahan pengemas and the sterilisation of starting materials,
untuk produk darah. packaging materials or products and the
treatment of packaging materials for blood
product.
Ada dua jenis proses iradiasi: iradiasi gamma
dari sumber radioaktif dan iradiasi elektron There are two types of irradiation process:
berenergi tinggi (sinar beta) dari suatu gamma irradiation from a radioactive source
akselerator. and high energy electron irradiation (beta
radiation) from an accelerator.
Iradiasi gamma: ada dua jenis moda
pemrosesan dapat diterapkan: Gamma irradiation: two different processing
a) Batch mode: produk disusun pada lokasi modes may be employed:
yang ditetapkan di sekeliling sumber a) Batch mode: the products is arranged at
radiasi; dan tidak dapat dimuati atau fixed locations around the radiation
dikeluarkan selama sumber radiasi source; and cannot be loaded or unloaded
dipapar. while the radiation source is exposed.
b) Continuous mode: produk disusun dan b) Continuous mode: an automatic system
diletakkan di atas ban berjalan yang conveys the products into the radiation
masuk dan keluar sumber radiasi secara cell, past the exposed radiation source
otomatis sepanjang lintasan radiasi dan along a defined path and at an
dengan kecepatan tertentu. appropriate speed, and out of the cell.

Iradiasi elektron: produk dihantar dengan ban


berjalan dan dipindai maju mundur pada Electron irradiation: the product is conveyed
sumber berkas elektron (radiasi sinar beta) past a continuous or pulsed beam of high
berenergi tinggi yang kontinu atau berpulsa. energy electrons (beta radiation) which is
scanned back and forth across the product
pathway.

TANGGUNG JAWAB
RESPONSIBILITY
1. Pelaksanaan iradiasi dapat dilakukan oleh
industri farmasi sendiri atau oleh operator 1. Treatment by irradiation may be carried
fasilitas radiasi (“contract manufacturer”) out by the pharmaceutical manufacturer
berdasarkan kontrak, di mana keduanya or by an operator of a radiation facility
harus mempunyai izin untuk melaksanakan under contract (a "contract
kegiatan tersebut. manufacturer"), both of whom must hold
an appropriate manufacturing

Edisi 2009 - 91 - 2009 Edition


Aneks 10 – Penggunaan Radiasi Annex 10 – Use of Ionising
Pengion dalam Radiation in the Manufacture
Pembuatan Obat of Medicinal Products

authorisation.
2. Industri farmasi mempunyai tanggung
jawab terhadap mutu produk termasuk 2. The pharmaceutical manufacturer bears
tujuan iradiasi yang ingin dicapai. responsibility for the quality of the
Penerima kontrak bertanggung jawab product including the attainment of the
memastikan bahwa wadah (yaitu wadah objective of irradiation. The contract
terluar di mana produk diiradiasi) diiradiasi operator of the radiation facility bears
dengan dosis radiasi sesuai dengan yang responsibility for ensuring that the dose
dipersyaratkan oleh industri farmasi of radiation required by the manufacturer
pemberi kontrak. is delivered to the irradiation container
(i.e. the outermost container in which the
products are irradiated).
3. Dosis yang dipersyaratkan termasuk
limitnya sesuai hasil validasi akan 3. The required dose including justified
dinyatakan pada dokumen registrasi limits will be stated in the marketing
produk. authorisation for the product.

DOSIMETRI
DOSIMETRY
4. Dosimetri didefinisikan sebagai
pengukuran dosis terserap menggunakan 4. Dosimetry is defined as the
dosimeter. Baik pemahaman maupun measurement of the absorbed dose by
penggunaan teknik yang tepat adalah the use of dosimeters. Both
esensial untuk validasi, commissioning, understanding and correct use of the
dan pengendalian proses. technique is essential for the validation,
commissioning and control of the
process.
5. Kalibrasi tiap bets dosimeter rutin yang
digunakan hendaklah tertelusur terhadap 5. The calibration of each batch of routine
suatu standar nasional atau internasional. dosimeters should be traceable to a
Masa berlaku kalibrasi hendaklah national or international standard. The
dinyatakan, dijustifikasi, dan dipatuhi. period of validity of the calibration should
be stated, justified and adhered to.
6. Hendaklah digunakan instrumen yang
sama untuk menetapkan kurva kalibrasi 6. The same instrument should normally be
dosimeter rutin dan untuk mengukur used to establish the calibration curve of
perubahan serapan setelah iradiasi. Jika the routine dosimeters and to measure
instrumen yang berbeda digunakan, the change in their absorbance after
hendaklah ditetapkan serapan absolut tiap irradiation. If a different instrument is
instrumen dosimeter. used, the absolute absorbance of each
instrument should be established.
7. Tergantung jenis dosimeter yang
digunakan, hendaklah dipertimbangkan 7. Depending on the type of dosimeter
kemungkinan penyebab ketidakakuratan used, due account should be taken of
pengukuran dari dosimeter antara lain possible causes of inaccuracy including
perubahan kelembaban, perubahan suhu, the change in moisture content, change
waktu jeda antara iradiasi dan pengukuran, in temperature, time elapsed between
serta laju dosis. irradiation and measurement, and the
dose rate.

8. Panjang gelombang pada instrumen yang

Edisi 2009 - 92 - 2009 Edition


Aneks 10 – Penggunaan Radiasi Annex 10 – Use of Ionising
Pengion dalam Radiation in the Manufacture
Pembuatan Obat of Medicinal Products

dipakai untuk mengukur perubahan 8. The wavelength of the instrument used to


serapan dosimeter dan instrumen yang measure the change in absorbance of
digunakan untuk mengukur ketebalan dosimeters and the instrument used to
dosimeter hendaklah dikalibrasi secara measure their thickness should be
berkala berdasarkan stabilitas, tujuan dan subject to regular checks of calibration at
pemakaian dosimeter. intervals established on the basis of
stability, purpose and usage.

VALIDASI PROSES
VALIDATION OF THE PROCESS
9. Validasi adalah tindakan pembuktian
bahwa proses, misal pemberian dosis 9. Validation is the action of proving that the
terserap yang dikehendaki pada produk, process, i.e. the delivery of the intended
akan mencapai hasil yang diharapkan absorbed dose to the product, will
sesuai persyaratan yang tercantum dalam achieve the expected results according
Bab. 12 Kualifikasi dan Validasi. to the requirement mentioned in Chapter
12. Qualification and Validation.
10. Validasi hendaklah meliputi pemetaan
dosis untuk mengetahui distribusi dosis 10. Validation should include dose mapping
terserap dalam wadah iradiasi yang diisi to establish the distribution of absorbed
produk dengan konfigurasi tertentu. dose within the irradiation container
when packed with product in a defined
configuration.
11. Spesifikasi proses iradiasi hendaklah
meliputi minimal hal sebagai berikut: 11. An irradiation process specification
a) rincian pengemasan produk; should include at least the following:
a) details of the packaging of the
b) pola muatan produk dalam wadah product;
iradiasi. Perhatian khusus perlu b) the loading pattern(s) of product
diberikan jika campuran produk within the irradiation container.
disatukan dalam wadah iradiasi, Particular care needs to be taken,
harus dipastikan bahwa produk yang when a mixture of products is allowed
padat tidak mengalami kekurangan in the irradiation container, that there
dosis atau menghalangi produk lain is no underdosing of dense product
terhadap paparan radiasi. Tiap or shadowing of other products by
susunan produk campuran harus dense product. Each mixed product
ditetapkan dan divalidasi; arrangement must be specified and
c) pola muatan wadah iradiasi sekeliling validated;
sumber (untuk batch mode) atau c) the loading pattern of irradiation
sepanjang lintasan melalui sel (untuk containers around the source (batch
continuous mode); mode) or the pathway through the
d) limit maksimum dan minimum dosis cell (continuous mode);
yang diserap produk (dan dosimeter d) maximum and minimum limits of
rutin yang digunakan); absorbed dose to the product (and
e) limit maksimum dan minimum dosis associated routine dosimetry);
yang diserap wadah iradiasi dan e) maximum and minimum limits of
dosimeter rutin yang digunakan untuk absorbed dose to the irradiation
memantau dosis yang terserap; container and associated routine
dosimetry to monitor this absorbed
f) parameter proses lain termasuk laju dose;
dosis, waktu maksimum paparan, f) other process parameters, including
jumlah paparan, waktu jeda antara dose rate, maximum time of

Edisi 2009 - 93 - 2009 Edition


Aneks 10 – Penggunaan Radiasi Annex 10 – Use of Ionising
Pengion dalam Radiation in the Manufacture
Pembuatan Obat of Medicinal Products

pembuatan dan iradiasi dan lain-lain; exposure, number of exposures,


holding time before irradiation etc.
Jika iradiasi dilakukan berdasarkan kontrak,
maka minimal butir d) dan e) dari spesifikasi When irradiation is supplied under
proses iradiasi di atas hendaklah menjadi contract at least parts d) and e) of the
bagian dari kontrak. irradiation process specification should
form part of that contract.

COMMISSIONING FASILITAS COMMISSIONING OF THE PLANT

Umum General

12. Commissioning adalah kegiatan untuk 12. Commissioning is the exercise of


mendapatkan dan mendokumentasikan obtaining and documenting evidence that
bukti bahwa fasilitas iradiasi dapat the irradiation plant will perform
berkinerja secara konsisten dalam limit consistently within predetermined limits
yang telah ditetapkan sebelumnya bila when operated according to the process
dioperasikan sesuai dengan spesifikasi specification. In the context of this annex,
proses. Dalam konteks ini, limit yang telah predetermined limits are the maximum
ditetapkan adalah dosis maksimum dan and minimum doses designed to be
minimum yang didesain untuk diserap oleh absorbed by the irradiation container. It
wadah iradiasi. Pada pengoperasian must not be possible for variations to
fasilitas, tidak boleh ada kemungkinan occur in the operation of the plant which
terjadi variasi pemberian dosis di luar limit give a dose to the container outside
tanpa sepengetahuan operator. these limits without the knowledge of the
operator.

13. Commissioning hendaklah mencakup hal- 13. Commissioning should include the
hal di bawah ini: following elements:
a. Desain; a. Design;
b. Pemetaan dosis; b. Dose mapping;
c. Dokumentasi; c. Documentation;
d. Persyaratan commissioning ulang d. Requirement for recommissioning.

Iradiator Gamma Gamma irradiators

Desain Design

14. Dosis terserap yang diterima oleh bagian 14. The absorbed dose received by a
tertentu dari wadah iradiasi pada titik particular part of an irradiation container
tertentu dalam iradiator tergantung at any specific point in the irradiator
terutama pada faktor berikut: depends primarily on the following
factors:
a) Aktivitas dan geometri sumber; a) the activity and geometry of the
source;
b) Jarak dari sumber ke wadah; b) the distance from source to
container;
c) Durasi iradiasi yang dikendalikan c) the duration of irradiation controlled
pengatur waktu atau kecepatan ban by the timer setting or conveyor
berjalan; speed;
d) Komposisi dan densitas bahan, d) the composition and density of

Edisi 2009 - 94 - 2009 Edition


Aneks 10 – Penggunaan Radiasi Annex 10 – Use of Ionising
Pengion dalam Radiation in the Manufacture
Pembuatan Obat of Medicinal Products

termasuk produk lain yang terletak di material, including other products,


antara sumber dan bagian tertentu between the source and the
dari wadah. particular part of the container.

15. Total dosis yang terserap juga akan 15. The total absorbed dose will in addition
tergantung pada lintasan radiasi wadah depend on the path of containers through
untuk continuous mode atau pada pola a continuous irradiator or the loading
muatan untuk batch mode, serta jumlah pattern in a batch irradiator, and on the
siklus pemaparan. number of exposure cycles.

16. Untuk continuous mode dengan lintasan 16. For a continuous irradiator with a fixed
radiasi tetap, parameter kunci yang path or a batch irradiator with a fixed
dikendalikan oleh operator adalah laju loading pattern, and with a given source
kecepatan ban berjalan; sedangkan untuk strength and type of product, the key
batch mode dengan pola muatan tetap plant parameter controlled by the
adalah pengaturan waktu. Selain itu dosis operator is conveyor speed or timer
radiasi yang telah ditetapkan dan jenis setting.
produk juga akan memengaruhi kedua
mode tersebut.

Pemetaan Dosis Dose Mapping

17. Untuk prosedur pemetaan dosis, 17. For the dose mapping procedure, the
hendaklah iradiator diisi dengan wadah irradiator should be filled with irradiation
iradiasi yang berisi dummy product atau containers packed with dummy products
produk representatif dengan densitas or a representative product of uniform
seragam. Beberapa dosimeter hendaklah density. Dosimeters should be placed
ditempatkan pada minimum tiga buah throughout a minimum of three loaded
wadah iradiasi terisi yang dilewatkan irradiation containers which are passed
melalui iradiator, dikelilingi oleh wadah through the irradiator, surrounded by
yang sama atau dummy product. Jika similar containers or dummy products. If
produk tidak diisi seragam, hendaklah the product is not uniformly packed,
dosimeter ditempatkan dalam jumlah yang dosimeters should be placed in a larger
lebih banyak. number of containers.

18. Posisi dosimeter tergantung pada ukuran 18. The positioning of dosimeters will depend
wadah iradiasi. Contoh, untuk wadah on the size of the irradiation container.
berukuran hingga 1 x 1 x 0,5 m, For example, for containers up to 1 x 1 x
penempatan kisi tiga dimensi berukuran 20 0.5 m, a threedimensional 20 cm grid
cm yang memenuhi wadah iradiasi throughout the container including the
dianggap sudah mencukupi, termasuk outside surfaces might be suitable. If the
penempatan pada permukaan wadah. expected positions of the minimum and
Jika posisi dosis minimum dan maximum dose are known from a
maksimum yang diharapkan telah previous irradiator performance
diketahui dari karakteristik kinerja iradiator characterisation, some dosimeters could
sebelumnya, beberapa dosimeter di area be removed from regions of average
dosis rata-rata dapat dikurangi, dan dose and replaced to form a 10 cm grid
diganti untuk membentuk kisi berukuran in the regions of extreme dose.
10 cm di area dosis ekstrim.

19. Hasil dari prosedur tersebut akan 19. The results of this procedure will give
memberikan dosis minimum dan minimum and maximum absorbed doses

Edisi 2009 - 95 - 2009 Edition


Aneks 10 – Penggunaan Radiasi Annex 10 – Use of Ionising
Pengion dalam Radiation in the Manufacture
Pembuatan Obat of Medicinal Products

maksimum yang diserap oleh produk dan in the product and on the container
permukaan wadah yang merupakan satu surface for a given set of plant
set parameter fasilitas iradiasi, densitas parameters, product density and loading
produk dan pola muatan. pattern.

20. Idealnya, hendaklah digunakan dosimeter 20. Ideally, reference dosimeters should be
referensi pada pelaksanaan kegiatan used for the dose mapping exercise
pemetaan dosis karena presisinya lebih because of their greater precision.
tinggi. Penggunaan dosimeter rutin Routine dosimeters are permissible but it
diperbolehkan namun disarankan untuk is advisable to place reference
meletakkan dosimeter referensi tersebut dosimeters beside them at the expected
berdampingan dengan dosimeter rutin positions of minimum and maximum
pada posisi dosis minimum dan maksimum dose and at the routine monitoring
yang diharapkan dan pada posisi position in each of the replicate
pemantauan rutin dari masing-masing irradiation containers. The observed
wadah iradiasi replikasi. Nilai dosis yang values of dose will have an associated
diobservasi akan berbentuk sekumpulan random uncertainty which can be
data ketidakpastian secara acak yang estimated from the variations in replicate
dapat diestimasi dari variasi dalam measurements.
pengukuran berulang.

21. Dosis minimum yang diobservasi, sebagai 21. The minimum observed dose, as
hasil pengukuran dengan dosimeter rutin, measured by the routine dosimeters,
yang penting untuk memastikan bahwa necessary to ensure that all irradiation
semua wadah iradiasi menerima dosis containers receive the minimum required
minimum yang diperlukan, akan diatur dose will be set in the knowledge of the
berdasarkan variabilitas acak dosimeter random variability of the routine
rutin yang digunakan. dosimeters used.

22. Parameter yang dipakai selama proses 22. Irradiator parameters should be kept
iradiasi hendaklah dijaga konstan, constant, monitored and recorded during
dipantau, dan dicatat selama kegiatan dose mapping. The records, together
pemetaan dosis. Catatan, bersama hasil with the dosimetry results and all other
dosimetri dan semua catatan lain yang records generated, should be retained.
dihasilkan, hendaklah disimpan.

Iradiator Berkas Elektron Electron Beam Irradiators

Desain Design

23. Dosis terserap yang diterima oleh bagian 23. The absorbed dose received by a
tertentu dari produk yang diiradiasi particular portion of an irradiated product
tergantung terutama pada faktor berikut: depends primarily on the following
factors:
a) Karakteristik berkas, yaitu: energi a) the characteristics of the beam, which
elektron, arus berkas rata-rata, lebar are: electron energy, average beam
pemindaian dan keseragaman current, scan width and scan
pemindaian; uniformity;
b) Kecepatan ban berjalan; b) the conveyor speed;
c) Komposisi dan densitas produk; c) the product composition and density;
d) Komposisi, densitas dan ketebalan d) the composition, density and
bahan antara output window dan thickness of material between the

Edisi 2009 - 96 - 2009 Edition


Aneks 10 – Penggunaan Radiasi Annex 10 – Use of Ionising
Pengion dalam Radiation in the Manufacture
Pembuatan Obat of Medicinal Products

bagian tertentu dari produk; output window and the particular


portion of product;
e) Jarak antara output window ke e) the output window to container
wadah. distance.

24. Parameter kunci yang dikendalikan oleh 24. Key parameters controlled by the
operator adalah karakteristik berkas dan operator are the characteristics of the
kecepatan ban berjalan. beam and the conveyor speed.

Pemetaan Dosis Dose Mapping

25. Pada prosedur pemetaan dosis, hendaklah 25. For the dose mapping procedure,
dosimeter diletakkan di antara lapisan- dosimeters should be placed between
lapisan penyerap yang homogen yang layers of homogeneous absorber sheets
membentuk dummy product, atau di antara making up a dummy product, or between
lapisan-lapisan produk representatif yang layers of representative products of
berdensitas seragam, sehingga setidaknya uniform density, such that at least ten
dapat dilakukan sepuluh pengukuran measurements can be made within the
dalam rentang maksimum energi elektron. maximum range of the electrons.
Lihat juga Butir 18 s/d 21. Reference should also be made to
sections 18 to 21.

26. Parameter iradiator hendaklah dijaga 26. Irradiator parameters should be kept
konstan, dipantau dan dicatat selama constant, monitored and recorded during
kegiatan pemetaan dosis. Catatan, dose mapping. The records, together
bersama hasil dosimetri dan semua with the dosimetry results and all other
catatan lain yang dihasilkan, hendaklah records generated, should be retained.
disimpan.

Commissioning Ulang Re-commissioning

27. Commissioning hendaklah diulang jika ada 27. Commissioning should be repeated if
perubahan pada proses atau pada iradiator there is a change to the process or the
yang dapat memengaruhi distribusi dosis irradiator which could affect the dose
pada wadah iradiasi (contoh penggantian distribution to the irradiation container
pensil sumber radiasi). Perlu atau tidak (e.g. change of source pencils). The extent
commissioning ulang tergantung pada to recommissioning depends on the extent
besar perubahan iradiator atau muatan. of the change in the irradiator or the load
Jika ragu, lakukan commissioning ulang. that has taken place. If in doubt,
recommission.

FASILITAS PREMISES

28. Fasilitas hendaklah didesain dan 28. Premises should be designed and
dioperasikan untuk memisahkan wadah operated to segregate irradiated from
yang sudah diiradiasi dan yang belum nonirradiated containers to avoid their
untuk mencegah kontaminasi silang. crosscontamination.
Jika produk dikemas di dalam wadah Where materials are handled within
iradiasi tertutup, mungkin tidak perlu closed irradiation containers, it may not
dilakukan pemisahan produk farmasi be necessary to segregate
terhadap nonfarmasi, bilamana tidak ada pharmaceutical from nonpharmaceutical

Edisi 2009 - 97 - 2009 Edition


Aneks 10 – Penggunaan Radiasi Annex 10 – Use of Ionising
Pengion dalam Radiation in the Manufacture
Pembuatan Obat of Medicinal Products

risiko produk farmasi terkontaminasi materials, provided there is no risk of the


dengan produk nonfarmasi. former being contaminated by the latter.

Kemungkinan kontaminasi produk oleh Any possibility of contamination of the


radionuklida dari sumber radiasi harus products by radionuclide from the source
dihilangkan. must be excluded.

PEMROSESAN PROCESSING

29. Wadah iradiasi hendaklah diisi sesuai 29. Irradiation containers should be packed
dengan pola muatan yang ditetapkan pada in accordance with the specified loading
saat validasi. pattern(s) established during validation.

30. Selama pemrosesan, dosis radiasi pada 30. During the process, the radiation dose to
wadah iradiasi hendaklah dipantau the irradiation containers should be
menggunakan prosedur dosimetri yang monitored using validated dosimetry
tervalidasi. Hubungan antara dosis ini procedures. The relationship between
dengan dosis yang diserap oleh produk di this dose and the dose absorbed by the
dalam wadah harus sudah ditetapkan product inside the container must have
selama proses validasi dan commissioning been established during process
fasilitas. validation and plant commissioning.

31. Indikator radiasi hendaklah digunakan 31. Radiation indicators should be used as
sebagai alat bantu untuk membedakan an aid to differentiating irradiated from
wadah yang diiradiasi dari wadah yang nonirradiated containers. They should
belum diiradiasi. Indikator radiasi not be used as the sole means of
hendaklah tidak digunakan sebagai satu- differentiation or as an indication of
satunya alat untuk membedakan atau satisfactory processing.
petunjuk proses yang memuaskan.

32. Proses radiasi untuk wadah yang dimuati 32. Processing of mixed loads of containers
oleh campuran produk di dalam sel iradiasi within the irradiation cell should only be
hendaklah hanya dilakukan jika diketahui done when it is known from
dari percobaan saat commissioning atau commissioning trials or other evidence
bukti lain bahwa dosis radiasi yang that the radiation dose received by
diterima oleh masing-masing wadah tetap individual containers remains within the
berada dalam limit yang ditetapkan. limits specified.

33. Jika dosis radiasi yang dibutuhkan 33. When the required radiation dose is by
diberikan dengan lebih dari satu design given during more than one
pemaparan atau lebih dari satu kali exposure or passage through the plant,
melewati fasilitas iradiasi, hendaklah itu this should be with the agreement of the
dilakukan atas persetujuan pemegang izin holder of the marketing authorisation and
edar dan dilakukan dalam periode waktu occur within a predetermined time period.
yang telah ditentukan. Interupsi tak Unplanned interruptions during irradiation
terencana selama proses iradiasi yang should be notified to the holder of the
terjadi lebih dari periode waktu yang telah marketing authorisation if this extends
disetujui hendaklah diinformasikan kepada the irradiation process beyond a
pemegang izin edar. previously agreed period.

34. Produk yang belum diiradiasi harus 34. Nonirradiated products must be

Edisi 2009 - 98 - 2009 Edition


Aneks 10 – Penggunaan Radiasi Annex 10 – Use of Ionising
Pengion dalam Radiation in the Manufacture
Pembuatan Obat of Medicinal Products

dipisahkan dari produk yang telah segregated from irradiated products at all
diiradiasi. Metode untuk melakukan hal ini times. Methods or doing this include the
mencakup penggunaan indikator radiasi use of radiation indicators (31) and
(Butir 31) dan desain fasilitas yang sesuai appropriate design of premises (28).
(Butir 28).

Irradiator Gamma Gamma irradiators

35. Untuk proses dengan continuous mode, 35. For continuous processing modes,
hendaklah dosimeter diletakkan dosimeters should be placed so that at
sedemikian rupa sehingga tiap saat least two are exposed in the irradiation at
setidaknya dua dosimeter terpapar. all times.

36. Untuk proses dengan batch mode, 36. For batch modes, at least two dosimeters
setidaknya dua dosimeter hendaklah should be exposed in positions related to
dipaparkan pada posisi dosis minimum. the minimum dose position.

37. Untuk proses continuous mode, hendaklah 37. For continuous process modes, there
ada indikasi positif mengenai posisi yang should be a positive indication of the
benar dari sumber serta interlock antara correct position of the source and an
posisi sumber dan pergerakan ban interlock between source position and
berjalan. Kecepatan ban berjalan conveyor movement. Conveyor speed
hendaklah dipantau terus-menerus dan should be monitored continuously and
dicatat. recorded.

38. Untuk proses batch mode, pergerakan 38. For batch process modes source
sumber dan waktu pemaparan untuk tiap movement and exposure times for each
bets hendaklah dipantau dan dicatat. batch should be monitored and recorded.

39. Pemberian suatu dosis yang dikehendaki, 39. For a given desired dose, the timer
pengaturan waktu atau kecepatan ban setting or conveyor speed requires
berjalan membutuhkan penyesuaian terkait adjustment for source decay and source
dengan peluruhan dan penambahan additions. The period of validity of the
sumber radiasi. Periode validitas dari setting or speed should be recorded and
pengaturan atau kecepatan hendaklah adhered to.
dicatat dan dipatuhi.

Iradiator Berkas Elektron Electron Beam Irradiators

40. Hendaklah diletakkan satu dosimeter pada 40. A dosimeter should be placed on every
tiap wadah. container.

41. Hendaklah ada pencatatan yang terus- 41. There should be continuous recording of
menerus terhadap arus berkas rata-rata, average beam current, electron energy,
energi elektron, lebar area pemindaian dan scanwidth and conveyor speed. These
kecepatan ban berjalan. Variabel ini, variables, other than conveyor speed,
kecuali kecepatan ban berjalan, perlu need to be controlled within the defined
dikendalikan dalam batas yang telah limits established during commissioning
ditentukan selama commissioning karena since they are liable to instantaneous
variabel tersebut bersifat responsif change.
terhadap perubahan yang cepat.

Edisi 2009 - 99 - 2009 Edition


Aneks 10 – Penggunaan Radiasi Annex 10 – Use of Ionising
Pengion dalam Radiation in the Manufacture
Pembuatan Obat of Medicinal Products

DOKUMENTASI DOCUMENTATION

42. Hendaklah dilakukan rekonsiliasi terhadap 42. The numbers of containers received,
jumlah wadah yang diterima, diiradiasi dan irradiated and dispatched should be
dikirimkan beserta dokumen terkait. Tiap reconciled with each other and with the
perbedaan hendaklah dilaporkan dan dicari associated documentation. Any
penyebabnya. discrepancy should be reported and
resolved.

43. Operator fasilitas iradiasi hendaklah 43. The irradiation plant operator should
menyatakan secara tertulis rentang dosis certify in writing the range of doses
yang diterima oleh tiap wadah yang received by each irradiated container
diiradiasi dalam suatu bets atau within a batch or delivery.
pengiriman.

44. Catatan proses dan pengawasan untuk 44. Process and control records for each
tiap bets iradiasi hendaklah diperiksa dan irradiation batch should be checked and
ditandatangani oleh personil yang signed by a nominated responsible
berwenang dan catatan ini disimpan. person and retained. The method and
Metode dan tempat penyimpanan place or retention should be agreed
hendaklah disetujui oleh operator fasilitas between the plant operator and the
iradiasi dan pemegang izin edar. holder of the marketing authorisation.

45. Dokumen yang terkait dengan validasi dan 45. The documentation associated with the
commissioning fasilitas hendaklah validation and commissioning of the plant
disimpan selama satu tahun setelah should be retained for one year after the
tanggal daluarsa atau setidaknya lima expiry date or at least five years after the
tahun setelah produk terakhir diluluskan, release of the last product processed by
mana yang lebih panjang. the plant, whichever is the longer.

PEMANTAUAN MIKROBIOLOGI MICROBIOLOGICAL MONITORING

46. Pemantauan mikrobiologi merupakan 46. Microbiological monitoring is the


tanggung jawab industri farmasi. responsibility of the pharmaceutical
Pemantauan ini meliputi pemantauan manufacturer. It may include
lingkungan tempat produk tersebut dibuat environmental monitoring where product
dan pemantauan pra iradiasi sesuai is manufactured and preirradiation
dengan yang tercantum di dalam izin edar. monitoring of the product as specified in
the marketing authorisation.

Edisi 2009 - 100 - 2009 Edition


Aneks 11 – Sampel Pembanding Annex 11 – Reference and
Dan Sampel Pertinggal Retention Sampel

ANEKS 11 ANNEX 11

SAMPEL PEMBANDING REFERENCE AND


DAN SAMPEL PERTINGGAL RETENTION SAMPLE

RUANG LINGKUP SCOPE

1. Aneks ini memberi pedoman cara 1. This Annex to the Guide to Good
pengambilan dan penanganan sampel Manufacturing Practice for Medicinal
pembanding untuk bahan awal, bahan Products (“the GMP Guide”) gives
pengemas atau produk jadi serta guidance on the taking and holding of
penyimpanan sampel pertinggal untuk reference samples of starting materials,
produk jadi. packaging materials or finished products
and retention samples of finished products.

2. Persyaratan spesifik untuk obat 2. Specific requirements for investigational


investigasi tercantum pada Aneks 6 medicinal products are given in Annex 13
Pedoman CPOB. to the Guide.

3. Pedoman untuk pengambilan sampel 3. This annex also includes guidance on the
pertinggal untuk obat yang diimport atau taking of retention samples for parallel
didistribusikan secara parelel juga imported / distributed medicinal products.
tercakup dalam Aneks ini.

PRINSIP PRINSIP

4. Sampel disimpan untuk dua tujuan; 4. Samples are retained to fulfil two
pertama menyediakan sampel untuk purposes; firstly to provide a sample for
pengujian dan kedua meyediakan analytical testing and secondly to provide a
spesimen produk jadi. Karena itu sampel specimen of the fully finished product.
dibagi menjadi dua kategori: Samples may therefore fall into two
categories:

Sampel pembanding : sampel suatu bets Reference sample: a sample of a batch of


dari bahan awal, bahan pengemas atau starting material, packaging material or
produk jadi yang disimpan untuk tujuan finished product which is stored for the
pengujian apabila ada kebutuhan, purpose of being analyzed should the need
selama masa edar dari bets terkait. Bila arise during the shelf life of the batch
stabilitasnya memungkinan, sampel concerned. Where stability permits,
pembanding dari tahap proses kritis reference samples from critical
(misal yang memerlukan pengujian dan intermediate stages (e.g. those requiring
pelulusan) atau produk antara yang analytical testing and release) or
dikirim di luar kendali pabrik hendaklah intermediates that are transported outside
disimpan. of the manufacturer’s control should be
kept.

Sampel pertinggal : sampel produk jadi Retention sample: a sample of a fully


dalam kemasan lengkap dari suatu bets packaged unit from a batch of finished
disimpan untuk tujuan identifikasi sebagai product. It is stored for identification

Edisi 2009 - 101 - 2009 Edition


Aneks 11 – Sampel Pembanding Annex 11 – Reference and
Dan Sampel Pertinggal Retention Sampel

contoh, tampilan, kemasan, label, brosur, purposes, for example, presentation,


nomor bets, tanggal daluwarsa, apabila packaging, labelling, leaflet, batch number,
dibutuhkan selama masa edar bets expiry date should the need arise during
terkait. Pengecualian dapat diberikan bila the shelf life of the batch concerned. There
persyaratan di atas dapat dipenuhi tanpa may be exceptional circumstances where
penyimpanan sampel duplikat misal pada this requirement can be met without
jumlah kecil bets dikemas untuk berbagai retention of duplicate samples e.g. where
pasar atau obat yang sangat mahal. small amounts of a batch are packaged for
different markets or in the production of
very expensive medicinal products.

Dalam banyak hal sampel pembanding For finished products, in many instances
produk jadi identis dengan sampel the reference and retention samples will be
pertinggal, misal unit dalam kemasan presented identically, i.e. as fully packaged
lengkap. Dalam hal ini sampel units. In such circumstances, reference
pembanding dan pertinggal dapat saling and retention samples may be regarded as
menggantikan. interchangeable.

5. Seperti dijelaskan pada Butir 7 dan 8, 5. It is necessary for the manufacturer,


perlu bagi industri, importir maupun importer or site of batch release, as
tempat di mana produk diluluskan, untuk specified under Section 7 and 8, to keep
menyimpan sampel pembanding dan/atau reference and/or retention samples from
sampel pertinggal dari tiap bets produk each batch of finished product and, for the
jadi. Industri juga perlu menyimpan manufacturer to keep a reference sample
sampel pembanding dari bets bahan awal from a batch of starting material (subject to
(dengan pengecualian tertentu - lihat Butir certain exceptions – see Section 9 below)
9 di bawah) dan/atau produk antara. Tiap and/or intermediate product. Each
lokasi pengemasan hendaklah packaging site should keep reference
menyimpan sampel pembanding dari tiap samples of each batch of primary and
bets bahan pengemas primer dan bahan printed packaging materials. Availability of
cetak. Penyimpanan bahan cetak sebagai printed materials as part of the reference
bagian dari sampel pembanding dan/atau and/or retention sample of the finished
sampel pertinggal untuk produk jadi dapat product can be accepted.
diterima.

6. Sampel pembanding dan/atau sampel 6. The reference and/or retention samples


pertinggal berlaku sebagai riwayat baik serve as a record of the batch of finished
untuk bets produk jadi maupun bahan product or starting material and can be
awal yang dapat dievaluasi pada saat assessed in the event of, for example, a
misal ada keluhan terhadap mutu produk, dosage form quality complaint, a query
keraguan terhadap pemenuhan relating to compliance with the marketing
persyaratan izin edar, pelabelan/kemasan authorization, a labelling/packaging query
atau laporan farmakovigilans. or a pharmacovigilance report.

7. Catatan ketertelusuran sampel perlu 7. Records of traceability of samples should


disimpan dan tersedia untuk dievaluasi be maintained and be available for review
oleh Badan POM. by competent authorities.

DURASI PENYIMPANAN DURATION OF STORAGE

8. Sampel pembanding dan sampel 8. The reference and retention samples

Edisi 2009 - 102 - 2009 Edition


Aneks 11 – Sampel Pembanding Annex 11 – Reference and
Dan Sampel Pertinggal Retention Sampel

pertinggal dari tiap bets produk jadi from each batch of finished product
hendaklah disimpan sekurangnya satu should be retained for at least one year
tahun setelah tanggal daluwarsa. Sampel after the expiry date. The reference
pembanding hendaklah dikemas dalam sample should be contained in its
kemasan primer atau dalam kemasan finished primary packaging or in
yang terbuat dari bahan yang sama packaging composed of the same
dengan kemasan primer dalam mana obat material as the primary container in
dipasarkan. which the product is marketed.

9. Kecuali masa penyimpanan lebih lama 9. Unless a longer period is required under
dipersyaratkan oleh hukum, sampel the law, samples of starting materials
bahan awal (kecuali pelarut, gas atau air (other than solvents, gases or water used
yang dipakai dalam proses produksi) in the manufacturing process) should be
hendaklah disimpan paling tidak dua retained for at least two years after the
tahun setelah produk diluluskan. Lama release of product. That period may be
penyimpanan dapat diperpendek bila shortened if the period of stability of the
stabilitas dari bahan, seperti yang material, as indicated in the relevant
disebutkan pada spesifikasi terkait, lebih specification, is shorter. Packaging
pendek. Bahan pengemas hendaklah materials should be retained for the
disimpan selama masa edar dari produk duration of the shelf life of the finished
jadi terkait. product concerned.

JUMLAH SAMPEL PERTINGGAL DAN SIZE OF RETENTION AND REFERENCE


SAMPEL PEMBANDING SAMPLES

10. Jumlah sampel pembanding hendaklah 10. The reference sample should be of
cukup untuk melakukan minimal dua kali sufficient size to permit the carrying out,
analisis lengkap pada bets sesuai dengan on, at least, two occasions, of the full
dokumen izin edar yang telah dievaluasi analytical controls on the batch in
dan disetujui oleh Badan POM. Bila perlu accordance with the marketing
dilakukan pengujian, produk dalam authorisation file which has been
kemasan yang utuh hendaklah dipakai. assessed and approved by NADFC.
Usulan pengecualian dari hal di atas Where it is necessary to do so,
handaklah dijustifikasi dan disetujui oleh unopened packs should be used when
Badan POM. carrying out each set of analytical
controls. Any proposed exception to this
should be justified to, and agreed with
NADFC.

11. Bila dapat diterapkan, persyaratan 11. Where applicable, Guidelines on GMP
mengenai jumlah sampel pembanding, relating to the size of reference samples
dan bila diperlukan sampel pertinggal and, if necessary, retention samples
sesuai Pedoman CPOB hendaklah should be followed.
dipatuhi.

12. Sampel pembanding hendaklah mewakili 12. Reference samples should be


baik bets bahan awal, produk antara representative of the batch of starting
maupun bets produk jadi darimana material, intermediate product or finished
sampel diambil. Sampel lain dapat juga product from which they are taken. Other
diambil dari bagian proses paling kritis samples may also be taken to monitor
(misal bagian awal atau akhir proses). the most stressed part of a process (e.g.

Edisi 2009 - 103 - 2009 Edition


Aneks 11 – Sampel Pembanding Annex 11 – Reference and
Dan Sampel Pertinggal Retention Sampel

Bila satu bets dikemas dalam dua atau beginning or end of a process). Where a
lebih kegiatan pengemasan yang batch is packaged in two, or more,
berbeda, hendaklah diambil minimal satu distinct packaging operations, at least
sampel pertinggal dari tiap kegiatan one retention sample should be taken
pengemasan. Usulan untuk pengecualian from each individual packaging
hendaklah dijustifikasi dan disetujui oleh operation. Any proposed exception to
Badan POM. this should be justified to, and agreed
with, the NADFC.

13. Hendaklah dipastikan bahwa semua 13. It should be ensured that all necessary
bahan dan peralatan untuk melakukan analytical materials and equipment are
analisis tersedia, atau mudah diperoleh available, or are readily obtainable, in
sampai dengan satu tahun setelah order to carry out all tests given in the
tanggal daluwarsa dari bets terakhir yang specification until one year after expiry of
dibuat, untuk melakukan pengujian sesuai the last batch manufactured.
spesifikasi.

KONDISI PENYIMPANAN STORAGE CONDITION

14. Kondisi penyimpanan hendaklah sesuai 14. Storage conditions should be in


dengan yang tercantum pada izin edar. accordance with the marketing
authorisation.

KONTRAK TERTULIS WRITTEN AGREEMENT

15. Bila pemegang izin edar berbeda dari 15. Where the marketing authorization holder
industri farmasi yang bertanggung jawab is not the same legal entity as the site(s)
untuk pelulusan, tanggung jawab responsible for batch release, the
penyimpanan sampel pembanding/ responsibility for taking and storage of
sampel pertinggal hendaklah dijelaskan reference/retention samples should be
dalam kontrak tertulis antara dua pihak defined in a written agreement between
sesuai Bab 11 Pedoman CPOB. Hal ini the two parties in accordance with
berlaku juga bila pembuatan dan Guidelines on GMP Chapter 11. This
pelulusan bets dilakukan di lokasi applies also where any manufacturing or
berbeda, maka tanggung jawab batch release activity is carried out at a
menyeluruh dari bets dan pengaturan site other than that with overall
penanggung jawab untuk mengambil dan responsibility for the batch and the
menyimpan sampel hendaklah dijelaskan arrangements between each different
dalam kontrak tertulis. site for the taking and keeping of
reference and retention samples should
be defined in a written agreement.

16. Kepala Bagian Pemastian Mutu yang 16. The head of Quality Assurance who
menyetujui bets untuk dijual hendaklah certifies a batch for sale should ensure
memastikan bahwa sampel pembanding that all relevant reference and retention
dan sampel pertinggal terkait dapat samples are accessible at all reasonable
diakses dalam waktu cepat. Bila times. Where necessary, the
diperlukan, pengaturan untuk mengambil arrangements for such access should be
sampel terkait hendaklah dijelaskan defined in a written agreement.
dalam kontrak tertulis.

Edisi 2009 - 104 - 2009 Edition


Aneks 11 – Sampel Pembanding Annex 11 – Reference and
Dan Sampel Pertinggal Retention Sampel

17. Bila tahapan pembuatan produk jadi 17. Where more than one site is involved in
dilakukan di lebih dari satu lokasi, kontrak the manufacture of a finished product,
tertulis merupakan faktor penting dalam the availability of written agreements is
pengendalian pengambilan dan lokasi key to controlling the taking and location
penyimpanan sampel pembanding dan of reference and retention samples.
sampel pertinggal.

SAMPEL PEMBANDING - UMUM REFERENCE SAMPLE - GENERAL


POINTS

18. Sampel pembanding digunakan untuk 18. Reference samples are for the purpose
analisis, oleh karena itu hendaklah selalu of analysis and, therefore, should be
tersedia untuk laboratorium yang conveniently available to a laboratory
mempunyai metodologi yang telah with validated methodology. For starting
divalidasi. Lokasi penyimpanan sampel materials and packaging materials used
bahan awal dan bahan pengemas yang for medicinal products, this is the original
digunakan untuk produk jadi adalah pabrik site of manufacture of the finished
pembuat produk jadi tersebut. Demikian product. For finished products, this is the
juga lokasi penyimpanan sampel produk original site of manufacture.
jadi adalah tempat orisinal pembuatnya.

SAMPEL PERTINGGAL - UMUM RETAINED SAMPLE - GENERAL POINTS

19. Sampel pertinggal hendaklah mewakili 19. A retention sample should represent a
suatu bets produk jadi seperti yang batch of finished products as distributed
diedarkan dan mungkin diperlukan untuk and may need to be examined in order to
pengujian dengan tujuan pembuktian confirm nontechnical attributes for
pemenuhan persyaratan nonteknis dari compliance with the marketing
izin edar atau persyaratan lain. Sampel authorization or national legislation. The
pertinggal hendaklah disimpan di lokasi di retention samples should preferably be
mana kepala bagian Pemastian Mutu stored at the site where the head of
meluluskan produk jadi. Quality Assurance certifying the finished
product batch is located.

20. Sampel pertinggal hendaklah disimpan di 20. Retention samples should be stored at
lokasi pabrik pembuat produk jadi untuk the premises of an authorised
mempermudah Badan POM mengakses manufacturer in order to permit ready
sampel. access by NADFC.

21. Bila produksi/impor/pengemasan/ 21. Where more than one manufacturing site
pengujian/ pelulusan bets obat melibatkan is involved in the manufacture/
lebih dari satu pabrik pembuat, tanggung importation/packaging/testing/batch
jawab penyimpanan sampel pertinggal release, as appropriate of a product, the
hendaklah ditetapkan dalam kontrak responsibility for taking and storage of
tertulis dari semua pihak terkait. retention samples should be defined in a
written agreement(s) between the parties
concerned.

Edisi 2009 - 105 - 2009 Edition


Aneks 11 – Sampel Pembanding Annex 11 – Reference and
Dan Sampel Pertinggal Retention Sampel

SAMPEL PEMBANDING DAN REFERENCE AND RETENTION SAMPLES


PERTINGGAL UNTUK OBAT IMPOR FOR IMPORTED PRODUCTS

22. Bila kemasan sekunder tidak dibuka, 22. Where the secondary packaging is not
hanya bahan pengemas yang dipakai opened, only the packaging material
perlu disimpan karena risiko campur baur used needs to be retained, as there is
tidak ada atau kecil. no, or little, risk of product mix up.

23. Bila kemasan sekunder dibuka, misal 23. Where the secondary packaging is
untuk mengganti dus atau brosur, opened, for example, to replace the
hendaklah diambil satu sampel pertinggal carton or patient information leaflet, then
tiap proses pengemasan, karena ada one retention sample, per packaging
risiko campur baur selama proses operation, containing the product should
pengemasan. Sangat penting untuk dapat be taken, as there is a risk of product
mengetahui dengan cepat siapa yang mixup during the assembly process. It is
bertanggung jawab bila terjadi campur important to be able to identify quickly
baur (pabrik pembuat atau pabrik who is responsible in the event of a
pengemas ulang) karena ini akan mixup (original manufacturer or
memengaruhi luas penarikan kembali repacker), as it would affect the extent of
produk. any resulting recall.

SAMPEL PEMBANDING DAN PERTINGGAL REFERENCE AND RETENTION SAMPLES


BILA INDUSTRI FARMASI DITUTUP IN THE CASE OF CLOSEDOWN OF A
MANUFACTURER

24. Bila industri ditutup dan izin edar 24. Where a manufacturer closes down and
dikembalikan, ditarik atau dibatalkan, the manufacturing authorisation is
kemungkinan masih banyak bets produk surrendered, revoked, or ceases to exist,
jadi yang belum kadaluwarsa yang it is probable that many unexpired
diproduksi oleh industri terkait dan masih batches of medicinal products
beredar. Agar bets tersebut tetap berada manufactured by that manufacturer
di pasar, industri tersebut hendaklah remain on the market. In order for those
mempersiapkan secara rinci untuk batches to remain on the market, the
melakukan transfer sampel pembanding manufacturer should make detailed
dan sampel pertinggal (dan dokumen arrangements for transfer of reference
CPOB lain yang relevan) ke lokasi and retention samples (and relevant
penyimpanan yang ditunjuk. Industri GMP documentation) to an authorised
tersebut hendaklah dapat meyakinkan storage site. The manufacturer should
Badan POM bahwa penyimpanan satisfy NADFC that the arrangements for
memadai dan, apabila diperlukan, sampel storage are satisfactory and that the
dapat diakses dan dianalisis. samples can, if necessary, be readily
accessed and analysed.

25. Bila industri tersebut tidak mampu 25. If the manufacturer is not in a position to
melakukan pengaturan yang diperlukan, make the necessary arrangements this
maka ini dapat didelegasikan kepada may be delegated to another
industri lain. Pemegang izin edar manufacturer. The marketing
bertanggung jawab terhadap authorisation holder is responsible for
pendelegasian dan pemberian semua such delegation and for the provision of
informasi yang diperlukan kepada Badan all necessary information to NADFC. In
POM. Di samping itu, sehubungan addition, the marketing authorisation

Edisi 2009 - 106 - 2009 Edition


Aneks 11 – Sampel Pembanding Annex 11 – Reference and
Dan Sampel Pertinggal Retention Sampel

dengan kelaikan pengaturan yang holder should, in relation to the suitability


diusulkan untuk penyimpanan sampel of the proposed arrangements for
pembanding dan sampel pertinggal, storage of reference and retention
pemegang izin edar hendaklah juga samples, consult with the competent
melakukan konsultasi dengan OPO tiap authority of each country in which any
negara di mana bets yang belum unexpired batch has been placed on the
kadaluwarsa dipasarkan. market.

Edisi 2009 - 107 - 2009 Edition


Aneks 12 – Cara Penyimpanan dan Annex 12 – Good Storage and
Pengiriman Obat Dispatch Practices
yang Baik

ANEKS 12 ANNEX 12

CARA PENYIMPANAN DAN GOOD STORAGE AND


PENGIRIMAN OBAT YANG DISPATCH PRACTICES
BAIK

PRINSIP PRINCIPLE

Penyimpanan dan pengiriman obat jadi adalah Distribution is an important activity in the
bagian yang penting dalam kegiatan dan integrated supply-chain management of
manajemen mata rantai pemasokan obat yang pharmaceutical products. This document sets
terintegrasi. Dokumen ini menetapkan out appropriate steps to assist in fulfilling the
langkah-langkah yang tepat untuk membantu responsibilities involved in the different
dalam pemenuhan tanggung jawab bagi aspects of the distribution process. This
semua yang terlibat dalam kegiatan document gives guidance about storage and
pengiriman dan penyimpanan obat. Dokumen dispatch of the product from the manufacturer
ini memberikan pedoman bagi penyimpanan to the distributor. This Anex should refers to
dan pengiriman produk jadi dari pabrik ke related Chapter of GMP.
distributor. Aneks ini harus mengacu kepada
Bab – bab terkait di dalam Pedoman Cara
Pembuatan Obat yang Baik.

UMUM GENERAL

1.1 Jika gudang industri farmasi bertindak 1.1 When the warehouse also perform as
juga sebagai pusat distribusi obat ke center of distribution to the outlet (e.g.
konsumen (misal distributor, distributor, subdistributor, pharmacies)
subdistributor, apotek), maka industri the pharmaceutical industry should also
farmasi hendaklah juga memenuhi implement and comply with the
ketentuan CDOB. principles of GDP.

1.2 Mutu obat dapat dipengaruhi oleh 1.2 The quality of pharmaceutical products
kurangnya pengawasan yang can be affected by a lack of adequate
diperlukan terhadap kegiatan selama control over the numerous activities
proses distribusi. Lebih lanjut, belum which occur during the distribution
ditekankan perlunya pembuatan, process. Furthermore the need for
pengembangan, dan pemeliharaan establishment, development, and
prosedur penyimpanan-pengiriman maintenance of procedure for
obat, serta pengawasan kegiatan distribution as well as control over the
proses distribusi. Tujuan pedoman ini activities involved in the distribution
adalah untuk membantu dalam process has generally not been well
menjamin mutu dan integritas obat emphasized. The objective of these
selama proses penyimpanan dan guidelines is to assist in ensuring the
pengiriman obat. quality and integrity of pharmaceutical
products during all aspects of the
distribution process.
1.3 Untuk menjaga mutu obat, semua 1.3 To maintain the original quality of

Edisi 2009 - 108 - 2009 Edition


Aneks 12 – Cara Penyimpanan dan Annex 12 – Good Storage and
Pengiriman Obat Dispatch Practices
yang Baik

kegiatan dalam penyimpanan dan pharmaceutical products, every activity


pengiriman obat hendaklah in the distribution thereof should be
dilaksanakan sesuai prinsip CPOB, dan carried out according to the principles
cara distribusi obat yang baik (CDOB). of GMP, and good distribution practice
(GDP).

PERSONIL PERSONNEL

1.4 Semua personil yang terlibat dalam 1.4 All personnel involved in storage and
kegiatan penyimpanan dan pengiriman dispatch activities should be trained in
hendaklah dilatih dalam semua all requirements of this Anex and be
persyaratan dalam Aneks ini dan capable of meeting these requirements.
mampu memenuhi persyaratan
tersebut.

1.5 Personil kunci yang terlibat dalam 1.5 Key personnel involved in the storage
penyimpanan dan pengiriman obat and dispatch of pharmaceutical
hendaklah memiliki kemampuan dan products should have the ability and
pengalaman yang sesuai dengan experience appropriate to their
tanggung jawab mereka untuk responsibility for ensuring that
memastikan bahwa obat tersebut pharmaceutical products are stored
disimpan dan dikirimkan dengan tepat. and dispatched properly.

1.6 Prosedur dan kondisi kerja bagi 1.6 Procedures and conditions of
karyawan, termasuk karyawan kontrak employment for employees, including
dan karyawan harian, serta personil contract and temporary staff, and other
lainnya yang terlibat dalam personnel having access to
penyimpanan dan pengiriman obat pharmaceutical products must be
harus dirancang dan disusun untuk designed and administered to assist in
membantu meminimalkan minimizing the possibility of such
kemungkinan obat jatuh ke pihak yang products coming into unauthorized
tidak berwenang. possession.

1.7 Kode etik dan prosedur disiplin 1.7 Codes of practice and disciplinary
hendaklah diterapkan untuk mencegah procedures should be in place to
dan menangani situasi dimana personil prevent and address situations where
yang terlibat dalam penyimpanan dan persons involved in the distribution of
pengiriman obat diduga atau terbukti pharmaceutical products are suspected
terlibat didalam penyalahgunaan dan / of, or found to be implicated in, the
atau pencurian. misappropriation and/or theft thereof.

ORGANISASI DAN MANAJEMEN ORGANIZATION AND MANAGEMENT

1.8 Bagian gudang hendaklah termasuk 1.8 The warehouse should be included in
dalam struktur organisasi Industri the organizational structure of the
Farmasi. Tanggung jawab, pharmaceutical industry. The
kewenangan, dan hubungan timbal- responsibility, authority and
balik dari semua personil hendaklah interrelationships of all personnel
ditunjukkan dengan jelas. should be clearly indicated.

Edisi 2009 - 109 - 2009 Edition


Aneks 12 – Cara Penyimpanan dan Annex 12 – Good Storage and
Pengiriman Obat Dispatch Practices
yang Baik

1.9 Tiap personil tidak dibebani tanggung 1.9 The responsibilities placed on any one
jawab yang berlebihan untuk individual should not be so extensive
menghindari risiko terhadap mutu as to present any risk to product
produk. quality.

1.10 Hendaklah tersedia aturan yang 1.10 There should be arrangements in place
berlaku untuk memastikan bahwa to ensure that management and
manajemen dan personil tidak personnel are not subject to
mempunyai konflik kepentingan dalam commercial, political, financial and
aspek komersial, politik, keuangan dan other pressures or conflicts of interest
tekanan lain yang dapat memengaruhi that may have an adverse effect on the
mutu pelayanan yang diberikan. quality of service provided.

1.11 Tanggung jawab dan kewenangan tiap 1.11 Individual responsibilities should be
personil hendaklah didefinisikan secara clearly defined and understood by the
jelas dalam uraian tugas tertulis dan individuals concerned and recorded as
dipahami oleh personil terkait written job descriptions.

1.12 Hendaklah tersedia prosedur 1.12 Safety procedures relating to all


keselamatan yang berkaitan dengan relevant aspects including, for example,
semua aspek yang relevan, misalnya, the safety of personnel and property,
keamanan personil dan sarana, environmental protection and product
perlindungan lingkungan dan integritas integrity, should be in place.
produk.

MANAJEMEN MUTU QUALITY MANAGEMENT

1.13 Jika dilakukan transaksi secara 1.13 Where electronic commerce (e-
elektronis, hendaklah tersedia sistem commerce) is used, defined procedures
yang memadai dan prosedur yang jelas and adequate systems should be in
untuk menjamin ketertelusuran dan place to ensure traceability and
kepastian mutu obat. confidence in the quality of
pharmaceutical products.

1.14 Hendaklah dibuat prosedur pengiriman 1.14 Authorized release procedures should
obat yang disetujui untuk memastikan be in place, to ensure that appropriate
bahwa obat dijual dan didistribusikan pharmaceutical products are sold and
hanya kepada distributor dan/atau distributed only to authorized distributor
sarana yang berwenang. and/or other entities.

1.15 Hendaklah dibuat prosedur tertulis dan 1.15 There should be written procedures
catatan untuk memastikan and records to ensure traceability of the
ketertelusuran distribusi obat. products distributed.

1.16 Hendaklah dibuat prosedur tertulis 1.16 Authorized SOPs for all administrative
untuk semua pekerjaan administrasi and technical operations performed
dan teknis yang dilakukan. should be in place.

BANGUNAN DAN FASILITAS PREMISES, WAREHOUSING AND


PENYIMPANAN STORAGE

Edisi 2009 - 110 - 2009 Edition


Aneks 12 – Cara Penyimpanan dan Annex 12 – Good Storage and
Pengiriman Obat Dispatch Practices
yang Baik

Area Penyimpanan Storage Areas

1.17 Obat hendaklah ditangani dan disimpan 1.17 Pharmaceutical products should be
dengan cara yang sesuai untuk handled and stored in such a manner
mencegah pencemaran, campur baur as to prevent contamination, mix-ups
dan pencemaran silang. and cross-contamination.

1.18 Area penyimpanan hendaklah diberikan 1.18 Storage areas should be provided with
pencahayaan yang memadai sehingga adequate lighting to enable all
semua kegiatan dapat dilakukan secara operations to be carried out accurately
akurat dan aman. and safely.

Rotasi dan Pengendalian Stok Stock Rotation and Control

1.19 Hendaklah dilakukan rekonsiliasi stok 1.19 Periodic stock reconciliation should be
secara periodik dengan performed by comparing the actual and
membandingkan jumlah sebenarnya recorded stocks.
dengan catatan yang ada.

1.20 Semua perbedaan stok yang signifikan 1.20 All significant stock discrepancies
hendaklah diinvestigasi untuk should be investigated to check that
memastikan bahwa tidak ada campur there have been no inadvertent mix-
baur karena kelalaian, kesalahan ups, incorrect issue and/or
pengeluaran dan/atau penyalahgunaan misappropriation of pharmaceutical
obat. products.

PENERIMAAN RECEIPT

1.21 Hendaklah dilakukan pemeriksaan 1.21 Deliveries should be examined at


jumlah obat pada saat penerimaan receipt in order to check that the
untuk memastikan jumlah yang diterima quantity receive are correspond to the
sesuai dengan jumlah yang tercantum quantity stated on the product records
dalam catatan penyerahan dari from the production.
produksi.

1.22 Obat yang membutuhkan penyimpanan 1.22 Medicinal products subject to specific
khusus (misal: narkotik, psikotropik, storage measures (e.g. narcotics,
prekursor dan produk dengan suhu psycotropics, precursor and products
penyimpanan tertentu) hendaklah requiring a specific storage
segera diidentifikasi dan segera temperature) should be immediately
ditempatkan sesuai prosedur tertulis. identified and stored in accordance with
written instructions.
(reff: Guidelines on Good Distribution
Practice of Medicinal Product for
Human Use (94/C 63/03)

KONDISI PENYIMPANAN DAN STORAGE CONDITION AND


TRANSPORTASI TRANSPORTATION

Edisi 2009 - 111 - 2009 Edition


Aneks 12 – Cara Penyimpanan dan Annex 12 – Good Storage and
Pengiriman Obat Dispatch Practices
yang Baik

Pemantauan Kondisi Penyimpanan dan Monitoring of Storage and Transportation


Transportasi Conditions

1.23 Industri Farmasi hendaklah 1.23 The manufacturer should communicate


menginformasikan semua kondisi all relevant conditions for storage and
penyimpanan dan pengangkutan yang transportation to those responsible for
sesuai kepada pihak yang bertanggung the transportation of pharmaceutical
jawab atas pengangkutan obat. products. Such an entity(-ies) should
Perusahaan yang mengangkut harus ensure adherence to these
menjamin kepatuhan terhadap requirements throughout transportation
ketentuan ini. and at any intermediate storage stages.

1.24 Catatan pemantauan suhu hendaklah 1.24 Recorded temperature monitoring data
tersedia sesuai dengan Pedoman should be available according to the
CPOB butir 6.169 GMP Guideline 2006 point 6.169.

1.25 Produk-produk farmasi harus disimpan 1.25 Pharmaceutical products should be


dan diangkut dengan memenuhi stored and transported in accordance
prosedur-prosedur sedemikian hingga with procedures such that appropriate
kondisi-kondisi temperatur dan temperature and relative humidity
kelembaban relatif yang tepat dijaga conditions are maintained in the case
dalam hal produk-produk farmasi, of pharmaceutical products, e.g. using
misalnya menggunakan cold chain cold chain for thermolabile products
untuk produk-produk yang tidak tahan
panas.

1.26 Hendaklah tersedia prosedur tertulis 1.26 Written procedures should be in place
untuk melakukan investigasi dan for investigating and dealing with any
penanganan terhadap penyimpangan violations of storage requirements, e.g.
persyaratan penyimpanan, misal temperature violations.
penyimpangan suhu.

KENDARAAN DAN PERLENGKAPAN VEHICLE AND EQUIPMENT

1.27 Kendaraan dan perlengkapan yang 1.27 Vehicles and equipment used to
digunakan untuk mendistribusikan, distribute, store or handle
menyimpan atau menangani obat pharmaceutical products should be
hendaklah sesuai dengan suitable for their use and appropriately
penggunaannya dan diperlengkapi equipped to prevent exposure of the
dengan tepat untuk mencegah products to conditions that could affect
terpaparnya obat terhadap kondisi yang their stability and packaging integrity,
dapat memengaruhi stabilitas obat dan and prevent contamination of any kind.
keutuhan kemasan, serta mencegah
semua jenis pencemaran.

1.28 Rancangan dan penggunaan 1.28 The design and use of vehicles and
kendaraan dan perlengkapan harus equipment must aim to minimize the
bertujuan untuk meminimalkan resiko risk of errors and permit effective
kesalahan dan memungkinkan cleaning and/or maintenance to avoid
pembersihan dan/atau pemeliharaan contamination, build-up of dust or dirt
yang efektif untuk menghindari and/or any adverse effect on the quality

Edisi 2009 - 112 - 2009 Edition


Aneks 12 – Cara Penyimpanan dan Annex 12 – Good Storage and
Pengiriman Obat Dispatch Practices
yang Baik

pencemaran, penumpukan debu atau of pharmaceutical products being


kotoran dan/atau efek merugikan distributed.
terhadap obat yang disimpan dan
dikirim.

1.29 Jika memungkinkan, hendaklah 1.29 Dedicated vehicles and equipment


menggunakan kendaraan dan should be used, where possible, when
perlengkapan tersendiri untuk handling pharmaceutical products.
menangani obat.

1.30 Alat untuk memantau kondisi di dalam 1.30 Equipment used for monitoring
kendaraan dan wadah pengiriman, conditions within vehicles and
misal suhu dan kelembaban, hendaklah containers, e.g. temperature and
dikalibrasi. humidity, should be calibrated.

1.31 Kendaraan dan wadah pengiriman 1.31 Vehicles and containers should be of
hendaklah mempunyai kapasitas yang sufficient capacity to allow orderly
memadai untuk penempatan secara storage of the various categories of
teratur berbagai kategori obat selama pharmaceutical products during
pengangkutan. transportation.

1.32 Hendaklah tersedia tindakan 1.32 Measures should be in place to prevent


pengamanan untuk mencegah pihak unauthorized persons from entering
yang tidak berwenang masuk dan/atau and/or tampering with vehicles and/or
merusak kendaraan dan/atau equipment, as well as to prevent the
perlengkapan, serta mencegah theft or misappropriation thereof.
pencurian atau penggelapan.

WADAH PENGIRIMAN DAN PELABELAN SHIPMENT CONTAINERS AND


CONTAINER LABELLING

1.33 Seluruh obat hendaklah disimpan dan 1.33 All pharmaceutical products should be
dikirimkan dalam wadah pengiriman stored and dispathed in shipment
yang tidak mengakibatkan efek containers which do not have an
merugikan terhadap mutu obat, dan adverse effect on the quality of the
memberikan perlindungan yang products, and which offer adequate
memadai dari pengaruh eksternal, protection from external influences,
termasuk pencemaran. including contamination.

1.34 Label wadah pengiriman tidak perlu 1.34 Shipping containers may not need to
mencantumkan deskripsi lengkap bear labels with full description of the
mengenai identitas isinya (untuk identity of the container’s content (in
menghalangi pencurian), namun order to deter thieves), but should
hendaklah tetap mencantumkan nonetheless provide sufficient
informasi yang memadai mengenai information on handling and storage
kondisi penanganan dan penyimpanan conditions and precautions to ensure
serta tindakan yang diperlukan untuk the product is properly handled at all
menjamin penanganan yang tepat. times.

1.35 Jika pengiriman obat di luar kontrol dari 1.35 If a pharmaceutical product is intended
sistem manajemen industri farmasi, for transfer outside the control of the

Edisi 2009 - 113 - 2009 Edition


Aneks 12 – Cara Penyimpanan dan Annex 12 – Good Storage and
Pengiriman Obat Dispatch Practices
yang Baik

hendaklah diberi label yang manufacturer’s products management


mencantumkan nama dan alamat system, the name and address of the
industri farmasi, kondisi pengiriman manufacturer, special transport
khusus, dan ketentuan lain yang conditions and any special legal
dipersyaratkan termasuk simbol-simbol requirements including safety symbols
keamanan. should also be included on the label.

1.36 Hendaklah tersedia prosedur tertulis 1.36 Written procedures should be available
untuk penanganan wadah pengiriman for the handling of damaged and/or
yang rusak dan/atau pecah. Perhatian broken containers. Particular attention
khusus hendaklah diberikan terhadap should be paid to those containing
wadah penyimpanan yang berisi obat potentially hazardous products.
yang mempunyai potensi bahaya.

PENGIRIMAN
DISPATCH
1.37 Pengiriman dan pengangkutan obat
hendaklah dimulai hanya setelah 1.37 The dispatch and transportation of
menerima pesanan resmi atau rencana pharmaceutical products should be
penggantian produk yang resmi dan commenced only after the receipt of a
didokumentasikan. valid delivery order or material
replenishment plan which should be
documented.

1.38 Hendaklah dibuat catatan pengiriman 1.38 Records for the dispatch of
obat dan minimal meliputi informasi pharmaceutical products should be
berikut: prepared and should include at least
a) tanggal pengiriman; the following information:
b) nama dan alamat perusahaan a) date of dispatch;
pengangkutan; b) name and address of the entity
responsible for the transportation;
c) nama, alamat dan status c) name, address and status of the
penerima (misal apotek, rumah addressee (e.g. retail pharmacy,
sakit, klinik); hospital, community clinic);
d) deskripsi obat, meliputi nama, d) a description of the products
bentuk sediaan dan kekuatan including, e.g. name, dosage form
(jika tersedia); and strength (if applicable);
e) jumlah obat, misal jumlah wadah e) quantity of the products, i.e.
dan jumlah obat per wadah; number of containers and quantity
f) nomor bets dan tanggal per container;
daluwarsa; f) assigned batch number and expiry
g) kondisi pengangkutan dan date;
penyimpanan yang ditetapkan; g) applicable transport and storage
dan conditions; and
h) nomor unik untuk order h) a unique number to allow
pengiriman. identification of the delivery order.

1.39 Catatan pengiriman hendaklah berisi 1.39 Records of dispatch should contain
informasi yang cukup untuk menjamin enough information to ensure
ketertelusuran dan mempermudah traceability of the pharmaceutical
penarikan kembali jika diperlukan. product. Such records should facilitate

Edisi 2009 - 114 - 2009 Edition


Aneks 12 – Cara Penyimpanan dan Annex 12 – Good Storage and
Pengiriman Obat Dispatch Practices
yang Baik

the recall of a batch of a product if


necessary.

1.40 Cara pengangkutan, termasuk 1.40 Methods of transportation, including


kendaraan yang digunakan, hendaklah vehicles to be used, should be selected
dipilih dengan hati-hati, dengan with care, and local conditions should
mempertimbangkan semua kondisi, be considered, including the climate
termasuk iklim dan variasi cuaca. and any seasonal variations
experienced.

1.41 Hendaklah dilakukan validasi 1.41 Shipping validation should be


pengiriman untuk membuktikan bahwa conducted in order to prove that all
seluruh kondisi penyimpanan terpenuhi spesified storage conditions are fulfill
pada seluruh jalur distribusi. during the whole distribution chain.

1.42 Obat tidak boleh didistribusikan setelah 1.42 Pharmaceutical products should not be
tanggal daluarsa, atau mendekati supplied after their expiry date, or so
tanggal daluarsa. close to the expiry date.

1.43 Pengangkutan dan produk-produk 1.43 Transportation and products in transit,


transit, dimana gudang industri farmasi when the warehouse also perform as
bertindak juga sebagai pusat center of distribution to the consumers,
pengiriman kepada pelanggan, maka the pharmaceutical industry should also
industri farmasi hendaklah juga implement and comply with the
memenuhi ketentuan CDOB. principles of GDP.

DOKUMENTASI DOCUMENTATION

1.44 Hendaklah tersedia prosedur dan 1.44 Written instructions and records should
catatan tertulis yang be available which document all
mendokumentasikan seluruh kegiatan activities relating to the storage and
yang berhubungan dengan dispatch of pharmaceutical products,
penyimpanan dan pengiriman obat, including all applicable receipts and
termasuk semua tanda terima dan hal issues. The name of the applicable
terkait yang dapat diterapkan. Nama entity should appear on all relevant
penerima produk tersebut hendaklah documents.
tercantum dalam semua dokumen
terkait.

1.45 Hendaklah tersedia mekanisme untuk 1.45 Mechanisms should exist to allow for
melakukan transfer informasi, termasuk transfer of information, including quality
informasi mengenai mutu atau regulasi or regulatory information, between a
antara pabrik dan pelanggan, maupun manufacturer and a customer, as well
transfer informasi kepada Otoritas as the transfer of information to the
Pengawas Obat (OPO) bila diperlukan. relevant regulatory authority as
required.

1.46 Catatan yang terkait dengan 1.46 Records relating to storage and
penyimpanan dan distribusi obat distribution of pharmaceutical products
hendaklah disimpan dan dengan should be kept and be readily available
mudah tersedia jika diminta oleh OPO upon request by the regulatory

Edisi 2009 - 115 - 2009 Edition


Aneks 12 – Cara Penyimpanan dan Annex 12 – Good Storage and
Pengiriman Obat Dispatch Practices
yang Baik

sesuai dengan Pedoman CPOB. authority in accordance with the GMP

1.47 Catatan permanen, baik tertulis 1.47 Permanent records, written or


maupun elektronik, hendaklah tersedia electronic, should exist for each stored
untuk tiap produk yang disimpan yang product indicating recommended
mengindikasikan kondisi penyimpanan storage conditions, any precautions to
yang direkomendasikan, semua be observed. Pharmacopoeial and
tindakan pencegahan yang harus other requirements current national
diamati. Persyaratan Farmakope dan regulations concerning labels and
Peraturan yang berlaku tentang label containers should be respected at all
dan kemasan/wadah pengiriman times.
hendaklah selalu dipatuhi.

1.48 Apabila dibuat catatan yang disimpan 1.48 Where the records are generated and
dalam bentuk elektronik, hendaklah kept in electronic form, backups should
tersedia cadangan untuk mencegah be maintained to prevent any
kehilangan data. accidental data loss.

KELUHAN COMPLAINT

1.49 Semua keluhan dan informasi lain 1.49 All complaints and other information
tentang kemungkinan kerusakan dan concerning potentially defective and
kemungkinan pemalsuan obat potentially counterfeit pharmaceutical
hendaklah dikaji dengan seksama products should be reviewed carefully
sesuai dengan prosedur tertulis according to written procedures
mengenai tindakan yang perlu describing the action to be taken,
dilakukan, termasuk tindakan including the need to consider a recall
penarikan kembali obat jika where appropriate.
diperlukan.

KEGIATAN-KEGIATAN KONTRAK CONTRACT ACTIVITIES

1.50 Tiap kegiatan yang terkait dengan 1.50 Any activity relating to the distribution
distribusi obat yang didelegasikan of a pharmaceutical product which is
kepada orang atau sarana lain delegated to another person or entity
hendaklah dilaksanakan sesuai should be performed according to the
kontrak tertulis yang disetujui oleh terms of a written contract which is
pemberi dan penerima kontrak agreed upon by the contract giver and
tersebut. the contract acceptor

1.51 Kontrak tersebut hendaklah 1.51 The contract should define the
menegaskan tanggung jawab masing- responsibilities of each party including
masing pihak, termasuk ketaatan observance of the principles of GDP.
terhadap prinsip-prinsip CDOB.

1.52 Tiap penerima kontrak hendaklah 1.52 All contract acceptors should comply
memenuhi ketentuan yang tercantum with the requirements in GDP
dalam Pedoman CDOB tersebut. guidelines.

1.53 Dalam kondisi tertentu, subkontrak 1.53 Subcontracting may be permissible

Edisi 2009 - 116 - 2009 Edition


Aneks 12 – Cara Penyimpanan dan Annex 12 – Good Storage and
Pengiriman Obat Dispatch Practices
yang Baik

diperbolehkan jika ada persetujuan under certain conditions subject to the


tertulis dari pemberi kontrak. written approval of the contract giver.

1.54 Penerima kontrak hendaklah diaudit 1.54 Any contract acceptor should be
secara berkala. audited periodically.

INSPEKSI DIRI SELF INSPECTION

Inspeksi diri dilakukan untuk mengevaluasi Self inspection is conducted to evaluate that
bahwa sarana dan sistem distribusi dapat all supply chain and distribution system can
menjamin mutu obat selalu terjaga. retain quality pharmaceutical products.

1.55 Inspeksi diri berkala hendaklah


dilakukan terhadap sarana dan sistem 1.55 Regular self inspection should be
distribusi industri farmasi sesuai conducted to all distribution facility and
dengan Bab 8 Inspeksi Diri dan Audit system in pharmaceutical industry
Mutu dalam Pedoman CPOB. according to GMP principles described
in Chapter 8 Self Inspection and
Quality Audit.

1.56 Hendaklah dibuat catatan temuan pada 1.56 Reports should be made and contain
inspeksi diri. Laporan harus all observations made during the
mencantumkan semua temuan dan inspection and, where applicable,
saran untuk tindakan perbaikan dan proposals for corrective and preventive
pencegahan. measures.

Edisi 2009 - 117 - 2009 Edition


Aneks 13 – Parametric Release Annex 13 – Paramatric Release

ANEKS 13 ANNEX 13

PARAMETRIC RELEASE PARAMETRIC RELEASE

PRINSIP PRINCIPLE

Definisi Parametric Release yang digunakan The definition of Parametric Release used in
dalam Aneks ini berdasarkan definisi yang this Annex is based on that proposed by the
diajukan oleh European Organization for European Organization for Quality: "A system
Quality: “Sistem pelulusan yang dapat of release that gives the assurance that the
memberikan jaminan bahwa produk mutu product is of the intended quality based on
produk sesuai dengan data yang terkumpul information collected during the
selama proses pembuatan dan memenuhi manufacturing process and on the
persyaratan CPOB yang terkait dengan compliance with specific GMP requirements
Parametric Release” related to Parametric Release."

Parametric Release hendaklah memenuhi Parametric release should comply with the
persyaratan CPOB, dan Aneks lain yang dapat basic requirements of GMP, with applicable
diterapkan serta Pedoman berikut. annexes and the following guidelines

PARAMETRIC RELEASE PARAMETRIC RELEASE

1. Telah diketahui bahwa pengujian dan 1. It is recognised that a comprehensive set of


pengawasan dalam-proses yang in-process tests and controls may provide
komprehensif dapat lebih memberikan greater assurance of the finished product
jaminan bahwa produk selalu memenuhi meeting specification than finished product
spesifikasi dibandingkan dengan testing.
pengujian pada obat jadi.
2. Parametric release may be authorised for
2. Parametric Release dapat diotorisasikan certain specific parameters as an
untuk parameter spesifik tertentu sebagai alternative to routine testing of finished
alternative pengujian rutin obat jadi. products. Authorisation for parametric
Otorisasi untuk Parametric Release release should be given, refused or
hendaklah diberikan, ditolak atau withdrawn jointly by those responsible for
dibatalkan oleh semua yang bertanggung assessing products together with the
jawab terhadap pengkajian produk Quality Assurance.
bersama dengan Bagian Pemastian
Mutu.

PARAMETRIC RELEASE UNTUK PRODUK PARAMETRIC RELEASE FOR STERILE


STERIL PRODUCTS

3. Bagian ini hanya terkait dengan bagian 3. This section is only concerned with that part
dari Parametric Release yang of Parametric Release which deals with the
berhubungan pelulusan rutin obat jadi routine release of finished products without
tanpa melakukan uji sterilitas. Tidak carrying out a sterility test. Elimination of
dilakukannya uji sterilitas hanya berlaku the sterility test is only valid on the basis of

Edisi 2009 - 118 - 2009 Edition


Aneks 13 – Parametric Release Annex 13 – Paramatric Release

bila dapat dibuktikan semua kondisi successful demonstration that


proses sterilisasi yang tervalidasi dapat predetermined, validated sterilising
dicapai. conditions have been achieved.

4. Uji sterilitas hanya memberikan 4. A sterility test only provides an opportunity


kemungkinan untuk mendeteksi to detect a major failure of the sterility
kegagalan utama dari sistem jaminan assurance system due to statistical
sterilitas yang disebabkan oleh limitations of the method.
keterbatasan secara statistik dari metode
yang digunakan.

5. Parametric Release dapat diotorisasi jika 5. Parametric release can be authorised if the
data menunjukkan bahwa proses data demonstrating correct processing of
pengolahan bets dilakukan secara benar, the batch provides sufficient assurance, on
dapat memberikan jaminan yang its own, that the process designed and
memadai, dan proses telah didisain dan validated to ensure the sterility of the
divalidasi untuk menjamin sterilitas product has been delivered.
produk.

6. Pada saat ini Parametric Release hanya 6. At present Parametric release can only be
dapat diberlakukan untuk produk yang approved for products terminally sterilized
disterilisasi akhir. in their final container

7. Proses sterilisasi sesuai persyaratan yang 7. Sterilization methods according to


menggunakan uap, panas kering dan requirements using steam, dry heat and
ionisasi radiasi dapat dipertimbangkan ionising radiation may be considered for
untuk Parametric Release. parametric release.

8. Parametric Release tidak dapat 8. It is unlikely that a completely new product


dipertimbangkan untuk produk baru would be considered as suitable for
karena sejarah hasil uji sterilitas yang Parametric Release because a period of
memuaskan merupakan bagian dari satisfactory sterility test results will form
kriteria penerimaan. Pada beberapa kasus part of the acceptance criteria. There may
untuk produk baru yang hanya be cases when a new product is only a
merupakan perubahan minor (minor minor variation, from the sterility assurance
variation) yang tidak mempengaruhi point of view, and existing sterility test data
jaminan sterilitas, data uji sterilitas yang from other products could be considered as
sudah ada dari produk lain dapat relevant.
dipertimbangkan.

9. Perlu dilakukan pengkajian risiko pada 9. A risk analysis of the sterility assurance
sistem jaminan sterilitas yang fokus pada system focused on an evaluation of
evaluasi untuk menghindari diluluskannya releasing non-sterilised products should be
produk yang belum disterilkan. performed.

10. Industri farmasi hendaklah mempunyai 10. The manufacturer should have a history of
riwayat pemenuhan persyaratan CPOB. good compliance with GMP.

11. Dalam melakukan evaluasi pemenuhan 11. The history of non sterility of products and
persyaratan CPOB, hendaklah dikaji of results of sterility tests carried out on the
riwayat ketidaksterilan produk dan product in question together with products
perbandingan hasil uji sterilitas dari processed through the same or a similar

Edisi 2009 - 119 - 2009 Edition


Aneks 13 – Parametric Release Annex 13 – Paramatric Release

produk terkait dengan produk lain yang sterility assurance system should be taken
diproduksi dengan sistem jaminan into consideration when evaluating GMP
sterilitas yang sama. compliance.

12. Ahli mikrobiologi dan orang yang 12. A qualified experienced sterility assurance
berpengalaman dalam bidang jaminan engineer and a qualified microbiologist
sterilitas yang terkualifikasi hendaklah should normally be present on the site of
berada di area produksi dan proses production and sterilization.
sterilisasi.

13. Disain dan original validation dari produk 13. The design and original validation of the
hendaklah dapat menjamin bahwa product should ensure that integrity can be
integritasnya dapat dipertahankan dalam maintained under all relevant conditions.
semua kondisi.

14. Pengakajian terhadap perubahan oleh 14. The change control system should require
personil yang bertanggung jawab review of change by sterility assurance
terhadap jaminan sterilitas hendaklah personnel.
tercantum dalam sistem pengendalian
perubahan.

15. Hendaklah disediakan sistem 15. There should be a system to control


pengendalian kontaminasi mikroba dalam microbiological contamination in the
produk sebelum proses sterilisasi. product before sterilisation.

16. Tidak boleh ada kemungkinan 16. There should be no possibility for mix ups
tercampurnya produk yang sudah dan between sterilised and non sterilised
yang belum disterilkan. Jaminan tersebut products. Physical barriers or validated
bisa dengan pemisahan secara fisik atau electronic systems may provide such
sistem elektronik yang tervalidasi. assurance.

17. Catatan sterilisasi hendaklah diperiksa 17. The sterilization records should be checked
oleh setidaknya 2 sistem independen for compliance to specification by at least
untuk membuktikan pemenuhan terhadap two independent systems. These systems
spesifikasi proses sterilisasi. Misal may consist of two people or a validated
dilakukan oleh 2 orang atau dilakukan computer system plus a person
oleh 1 orang ditambah sistem komputer
yang tervalidasi.

18. Data tambahan dibawah ini perlu dikaji 18. The following additional items should be
sebelum pelulusan tiap bets obat jadi. confirmed prior to release of each batch of
product.
a) Semua program pemeliharaan dan a) All planned maintenance and routine
pemeriksaan rutin sterilisator telah checks have been completed in the
dilakukan. sterilizer used.
b) Semua perbaikan dan modifikasi b) All repairs and modifications have
sudah disetujui oleh ahli been approved by the sterility
mikrobiologi dan orang yang assurance engineer and
berpengalaman dalam bidang microbiologist.
jaminan sterilitas.
c) Semua alat ukur sudah dikalibrasi c) All instrumentation was in
calibration.

Edisi 2009 - 120 - 2009 Edition


Aneks 13 – Parametric Release Annex 13 – Paramatric Release

d) Pola muatan terkait sudah tercakup d) The sterilizer had a current validation
dalam validasi sterilisator yang for the product load processed
terakhir.

19. Jika parametric release sudah diotorisasi, 19. Once parametric release has been granted,
keputusan untuk pelulusan atau decisions for release or rejection of a batch
penolakan bets hendaklah berdasarkan should be based on the approved
spesifikasi yang telah disetujui. Tidak specifications. Non-compliance with the
terpenuhinya spesifikasi untuk parametric specification for parametric release cannot
release tidak dapat digantikan oleh uji be overruled by a pass of a sterility test
sterilitas yang memenuhi syarat.

Edisi 2009 - 121 - 2009 Edition


Aneks 13 – Parametric Release Annex 13 – Paramatric Release

GLOSARIUM GLOSSARY

Parametric Release Parametric Release


Sistem pelulusan yang dapat memberikan A system of release that gives the assurance
jaminan bahwa mutu produk sesuai dengan that the product is of the intended quality
data yang terkumpul selama proses based on information collected during the
pembuatan dan memenuhi persyaratan CPOB manufacturing process and on the compliance
yang terkait dengan Parametric Release. with specific GMP requirements related to
Parametric Release

Sistem Jaminan Sterilitas Sterility Assurance System


Totalitas semua pengaturan yang dibuat The sum total of the arrangements made to
dengan tujuan untuk memastikan sterilitas assure the sterility of products. For
obat jadi. Untuk produk yang disterilisasi terminally sterilized products these typically
akhir termasuk: include the following stages:
a) Desain produk a) Product design.
b) Pengetahuan dan bila memungkinkan, b) Knowledge of and, if possible, control of
pengendalian kondisi mikrobilogi dari the microbiological condition of starting
bahan awal dan bahan pembantu materials and process aids (e.g. gases
proses (misal: gas dan pelumas) and lubricants).
c) Pengendalian kontaminasi pada proses c) Control of the contamination of the
produksi untuk menghindari masuk dan process of manufacture to avoid the
berkembangnya mikroorganisme dalam ingress of microorganisms and their
produk. Hal ini biasanya dapat dicapai multiplication in the product. This is
dengan pembersihan dan sanitasi pada usually accomplished by cleaning and
semua permukaan yang kontak dengan sanitization of product contact surfaces,
produk, pencegahan kontaminasi prevention of aerial contamination by
melalui udara dengan penanganan di handling in clean rooms, use of process
dalam area bersih, penetapan batas control time limits and, if applicable,
waktu proses dan, jika dapat diterapkan, filtration stages.
tahap penyaringan.
d) Pencegahan tercampurnya produk d) Prevention of mix up between sterile
sudah disterilkan dan yang belum and non sterile product streams.
e) Terjaganya integritas produk e) Maintenance of product integrity.
f) Proses sterilisasi f) The sterilization process.
g) Totalitas dari Sistem Mutu yang g) The totality of the Quality System that
mencakup Sistem Jaminan Sterilitas, contains the Sterility Assurance System
misal: pengendalian perubahan, e.g. change control, training, written
pelatihan, prosedur tertulis, pengkajian procedures, release checks, planned
proses pelulusan, program preventative maintenance, failure mode
pemeliharaan, failure mode analysis, analysis, prevention of human error,
pencegahan kesalahan personil, validation calibration, etc.
validasi, kalibrasi, dll.

Edisi 2009 - 122 - 2009 Edition


Lampiran Pembuatan Radiofarmaka

Gambar 1. Contoh Bungkusan Radiofarmaka


Figure 1. Radiopharmaceutical Packaging

CAN CAP

STRYROFOAM

TOP CONTAINER

V VIAL

BOTTON CONTAINER

STRYROFOAM

CAN

Dimensions are in mm

CARTON

Gambar 2. Contoh Hot Cell memiliki 2 manipulator

Edisi 2009 - 123 - 2009 Edition


Gambar 2. Hot cell
Figure 2. Hot Cell

Edisi 2009 - 124 - 2009 Edition


Gambar 3. Contoh Hot Laboratory yang Terdiri dari Beberapa Hot Cell
Figure 3. Sample of Hot laboratory with Several Hot Cells

Edisi 2009 - 125 - 2009 Edition


Gambar 4. Contoh Glove Box
Figure 4. Glove box

Edisi 2009 - 126 - 2009 Edition