Anda di halaman 1dari 38

DIABETES MELITUS TIPE 1

A. PENDAHULUAN
Diabetes Tipe 1(DT1) adalah suatu penyakit autoimun yang mana
system imun pasien merusak sekresi insulin oleh sel beta pancreas. DT1
merupakan penyakit autoimun multifaktorial yang dikarakteristikkan dengan
adanya defisiensi insulin, dikarenakan perusakan sel beta pancreas yang
dimediasi oleh sel T 1,2. Hal ini tidak bisa diklasifikasikan secara tepat ke dalam
gen dominan, resesif maupun intermediet 2. Sebagian besar kasus yang terjadi
1,2
diduga terjadi sebagai hasil proses interaksi antara genetic-lingkungan .
Sekitar 18 kelompok genom telah diketahui berhubungan dengan resiko
terjadinya DT1. Beberapa kelompok ini, dimana setiap kelompoknya dapat
terdiri dari beberapa gen, yaitu di antaranya IDDM1 sampai IDDM18. Salah
satu yang paling dimengerti sepenuhnya adalah IDDM1, yang mengandung
gen HLA (Human Leukocyte Antigen) yang mengkode protein respon imun 1.
Variasi dari gen-gen HLA merupakan faktor resiko yang penting 1. Selain itu,
DT1 biasany juga dikarakteristikkan dengan adanya anti-GAD, sel islet
maupun antibody insulin yang mengidentifikasi proses autoimun yang
menyebabkan terjadinya perusakan sel beta pancreas 3. DT1 diklasifikasikan ke
dalam 2 kategori, yaitu DT 1A (DT1 yang dimediasi imun/immune mediated)
dan DT 1B (DT1 yang tidak dimediasi imun/non-immune mediated) 2,3.

B. DEFINISI 1,2,3
Istilah diabetes mellitus (DM) menggambarkan gangguan metabolic
oleh karena multiple etiologi yang dikarakterisasikan dengan hiperglikemia
kronik yang mengganggu metabolism karbohidrat, lemak dan protein yang
diakibatkan karena defek sekresi insulin, aktivitas insulin maupun oleh
keduanya. Efek DM meliputi disfungsi, kegagalan dan kerusakan berbagai
macam organ yang berlangsung lama. DMdapat muncul dengan gejala yang
khas yaitu polidipsi, poliuri, polifagi (Trias Classic) serta pandangan kabur dan
penurunan berat badan. Pada kondisi yang paling berat, dapat terjadi
ketoasidosis maupun hiperosmolar non-ketotik yang dapat memicu terjadinya
stupor, koma, dan kematian apabila terapi yang diberikan tidak efektif.

C. INSIDENSI

Insidensi DT1 sebesar 10% dari semua kasus DM. Terdapat beberapa
perbedaan insidensi berdasarkan geografisnya, dengan insiden rata-rata per
tahun sebesar 40 per 100000 anak di Finlandia, <2 per 100000 anak di Jepang,
sedangkan di Indonesia belum ada data insidensi yang akurat 1,2. Insidensi pada
anak laki-laki sebesar 21,1 per 100000 anak, sedikit lebih tinggi daripada anak
perempuan yaitu sebesar 19 per 100000 anak 1. Bukti adanya etiologi autoimun
DT1 ditemukan pada 95% kasus, sisanya sebanyak 5% tidak ditemukan adanya
marker autoimun, oleh sebab itu diklasifikasikan sebagai DT 1B 2. Berdasarkan
studi terbaru, insidensi DT1 meningkat sebesar 40% dari tahun 1997-2010 2,
atau meningkat sebesar 3% setiap tahunnya 1. Peningakatan ini terutama diduga
karena adanya peranan lingkungan dalam epidemiologi DT1 1. DT1 lebih
sering terjadi pada kelompok umur 10-13 tahun dan paling rendah pada
kelompok umur 6-9 tahun. Kembar monozigotik memiliki insidensi terkena
DT1 rata-rata 30%-50%, sedangkan kembar dizigotik memiliki rata-rata
terkena DT1 sebesar 6%-10%. Sebanyak 18% kasus DT1 terjadi pada individu
yang tidak meiliki riwayat DT1 pada keluarga. Perbedaan resiko yang terjadi
juga dipengaruhi oleh orang tua yang menderita DM. Anak-anak yang ibunya
terkena DT1 hanya beresiko sebesar 2% untuk terjadinya DT1, sedangkan
anak-anak yang bapaknya menderita DT1 memiliki resiko sebesar 7% 1.

D. PATOFISIOLOGI
DT1 merupakan tipe diabetes yang paling berat karena membutuhkan
injeksi insulin seumur hidup. Sebagian besar kasus DT1 terbukti disebabkan
karena destruksi sel beta yang dimediasi autoimun (Tipe 1A), sekitar 10%-20%
kasus tidak ditemukan adanya antibody (antibody negatif) sehingga disebut
sebagai DT1 idiopatik (Tipe 1B). Penurunan sekresi insulin diteliti selama
lebih dari 12 tahun sebelum terjadinya manifestasi klinis DT1. Inflamasi pada
sel islet pancreas (insulitis) yang melibatkan limfosit CD4+ dan CD8+, limfosit
B dan makrofag 1,5.
Terdapat 2 mekanisme onset terjadinya DT1 tang dikemukakan.
Mekanisme 1 menjelaskan bahwa faktor lingkungan memicu proses autoimun,
yang sering terjadi pada anak-anak umur <10 tahun. Meskipun diagnosis DT1
biasanya didahului gejala yang tidak diketahui selama beberapa minggu, tetapi
pada kenyataannya manifestasi klinisnya menjadi jelas hanya setelah periode
prodormal yang panjang karena adanya destruksi sel beta pancreas secara
bertahap. Mekanisme ke-2 menjelaskan bahwa terdapat suatu reaksi
superantigen yang mengakibatkan dektruksi sel beta pancreas secara cepat
dalam waktu beberapa minggu sampai 1 bulan, yang memulai onset klinis 1,2,4,5.

Metabolisme yang mendahului diabetes tipe 1 4,5

Oresic et al membandingkan profil serum metabolit antara anak-anak


yang memiliki diabetes tipe 1 dan mereka yang sehat dan walafiat bebas
autoantibody. Analisa ini menemukan perubahan metabolic karakteristik hanya
pada anak-anak yang kemudian muncul diabetes tipe 1, termasuk suksinat
serum, foshaditilkolin, dan fosfolipid yang menurun, dan juga penurunan
ketoleusin dan penungkatan asam glutamat.

Masih belum jelas seberapa tinggi kadar glutamate, suksinat,


ketoleusin, atau asam amino rantai bercabang yang normalnya dapat
menyebabkan inisiasi diabetes tipe 1. Sulit juga untuk menggambarkan
bagaimana perubahan ini dapat terjadi. Mereka dapat mencerminkan infeksi
asimtomatik pada hepar atau otot, diet, atau gangguan metabolic dalam respon
terhadap lingkungan.

Glutamate, yang meningkat pada anak dalam perjalanan kea rah


diabetes, terdapat dalam makanan, namun secara kunatitas tidak dapat
meningkatkan kadar serum sampai berlebihan (32 kali di atas normal).
Peningkatan glutamate serum bersamaan dengan penurunan α-ketoglutarat
dapat juga diakibatkan dari peningkatan katabolisme otot atau gangguan pada
jalur glutamate-dehidrogenase hepar dan ureagenesis. Glutamine dan glutamate
plasma hanya terdiri dari fraksi kecil kumpulan glutamate intraseluler total.
Orang yang mengkonsumsi monosodium glutamate 10 g atau lebih memiliki
kadar glutamate plasma normal dua kali lipat dan konsentrasi insulin yang
lebih tinggi. Glutamat juga disintesa secara endogen sebanyak 48 g/hr pada
orang dewasa. Sel β dilengkapi dengan reseptor dan transporter glutamate dan
merespon glutamate dengan peningkatan sekresi insulin. Peningkatan
glutamate dalam sel β meningkatkan aktivitas GAD65, salah satu antigen sel β
utama. Maka, dapat disimpulkan bahwa peningkatan sementara glutamate dan
peningkatan aktifitas GAD dapat memicu atau meingkatkan kerusakan sel β
melalui sitolitik atau proses autoimun.

Glutamate penting dalam komposisi mikrobiom, dan beberapa penelti


berspekulasi bahwa E. coli bertahan dalam usus dikarenakan GAD-ABC dan
CadBA glutamate- dan lisin dependen acid-resistance sistem. Glutamine dan
glutamate juga memiliki efek langsung terhadap sistem imun.

Peningkatan kadar lisofosfatidilkolin (LPC) ditemukan oleh Oresic et


al di masa depan anak-anak diabetes tipe 1 saat lahir dan selama tahun pertama.
Perubahan lipid ini mungkin diakibatkan dari peristiwa yang dimulai di uterus,
kemungkinan terkait nutrisi dan metabolism ibu. Selain itu, PLC, yang
merupakan produk bioaktif fosfolipase A2 (PLA2) dan konstituen Ox-LDL,
dapat mempengaruhi kemotaktis subpopulasi leukosit ketika inflamasi. Dan
kelompok VIA fosfolipase A2 (iPLA2β) turut andil dalam sekresi insulin.

Diabetes tipe 1 – suatu gangguan autoimun 2

Peran elemen turunan sumsusm tulang dalam pathogenesis penyakit


ditunjukan dengan munculnya diabetes pada pasien yang menerima transplant
sumsum tulang dari HLA kompatibel saudara kandung dengan diabetes tipe 1
dan sesuai dengan autoimunitas. Selain itu, inflamasi lokal, produksi
autoantibody, respon sel T spesifik, dan pengelompokan dengan gangguan
autoimun lain semua mendukung pathogenesis autoimun.
Insulitis merupakan penemuan yang penting ketika jaringan pankreas
dari individu yang didiagnosa diabetes diperiksa. Autoimunitas didukung lebih
jauh oleh fakta bahwa sel T ada dalam islet manusia dengan diabetes tipe 1
yang terkena dan mendominasi infiltrasi islet bahkan sebelum hiperglikemia
terbukti. Selain itu, peningkatan ekspresi MHC menunjukan presentasi antigen
aktif dapat terjadi dalam jaringan islet. Sesuai dengan penemuan ini, diabetes
juga pernah dilakporkan pada resipien yang sebelumnya diabetic yang
menerima transplant pankreas dari kembarannya yang non diabetic atau
saudara kandungnnya dengan HLA identik. Dalam satu kasus, sel T diisolasi
dari pankreas yang ditransplan segera setelah rekurensi penyakit. Meskipun
tidak definitive, akumulasi sel T dan peningkatan regulasi MHC di dekat
tempat penghancuran sel beta yang sangat mendukung mekanisme imun
penting untuk munculnya diabetes.

Autoantibody, yang disebut ICA (islet cell autoantibody),


terdeteksi dalam individu diabetes tipe 1 dan memudahkan perjalanan klinis
diabetes dipelajari dengan subjek manusia. Antibody yang diarahkan terhadap
sel islet pertama kali ditemukan dengan serum inkubasi dari pasien diabetic
tipe 1 dengan frozen section pankreas dari individu dengan darah normal
kelompok O. GAD65 (glutamic acid decarboxylase), IA-2 atau ICA512
(insulinoma associated antigen-2) dan insulin (IAA) merupakan antigen
sasaran paling sering. Glutamic acid decarboxylase mengubah asam glutamate
menjadi GABA (asam g aminobutirat) neuron GABAergik dan sel beta islet.
IA-2 adalah protein seperti tirosin fosfat yang ditemukan di sel a islet pankreas.
Bertempat sama dengan granul sekresi islet dan difosforilasi ketika insulin
disekresi. Berhubungan dengan sitoskeleton untuk membantu eksositosis.
Autoantibody isulin ditujukan ke rantai b insulin atau proinsulin. Saat terapi
insulin dimulai, antibody insulin bisa jadi merupakan marker yang tidak
bermanfaat karena beberapa pasien membentuk antibody terhadap insulin
eksogen.
Figure 1: The Immunopathology of Type 1 Diabetes. Resident antigen presenting
cells phagocytose beta cells, become activated, and migrate to draining lymph
nodes where they present antigen to
circulating T cells. Upon activation beta cell specific T cells gain access to islet
tissue through the
vasculature and accumulate in the islet causing insulitis. Additional antigen
presentation may occur
locally leading to destruction of beta cells with subsequent hyperglycemia.

LADA (laten autoimun diabetes in adult), diabetes tipe 1.5, atau


SPIDDM (slow progressive insulin dependent diabetes mellitus) merupakan
bentuk variasi dari diabetes pada pasien dewasa, memiliki antibody terhadap
GAD65 atau IA-2.

Produksi autoantibody tampak meningkat (bulan sampai tahun) pada


perubahan metabolic diabetes tipe 1 dan dapat dipakai untuk memprediksi
penyakit. Adanya 2 atau lebih spesifitas antibody yang berbeda sangat prediktif
untuk diabetes tipe 1 di masa mendatang (resiko lima tahun = 28-66%).
Dua penelitian menggunakan tikus NOD yang mengalami defisiensi
sel B perifer menunjukan kemungkinan peran autoantibody dalam penyakit.
Namun, transfer autoantibody saja tidak menyebabkan penyakit pada tikus
NOD sedikit B menunjukan bahwa kontribusi sel B terhadap pathogenesis
penyakit tidak terbatas pada produksi autoantibody. Sel B juga berperan
sebagai APC dengan kemampuan mempresentasikan set peptide yang unik.
Adalah mungkin ketiadaannya menyebabkan perubahan pada presentasi
antigen yang pengaruh sekundernya mengaktifkan sel T. Diabetes tidak dapat
ditransfer menggunakan serum dari manusia diabetic, plasmaferesis
memberikansedikit manfaat terapeutik, dan eliminasi penyakit yang tidak
sempurna terkadang terjadi pada tikus NOD dengan defisiensi sel B. Penyakit
ini dapat muncul saat tidak adanya sel B dan autoantibody. Kemampuan
antibody dengan afinitas tinggi terhadap insulin untuk meningkatkan onset
diabetes menunjukan bahwa autoantibody dapat jelas mempengaruhi
perjalanan waktu perkembangan penyakit.

Sel T ada dalam islet yang terinflamasi, kemampuan untuk


mempelajari sel ini pada manusia terbatas karena aksesibilitas. Klon sel T dari
tikus NOD terbukti bermanfaat dalam meningkatkan pemahaman kami
mengenai mekanisme potensial yang berperan pada diabetes manusia. Karena
sel T spesifik islet dengan potensial diabetogenik kuat terdapat pada tikus
NOD, kemungkinan sel T serupa menginfiltrasi jaringan islet manusia juga.

Penelitian menunjukan bahwa sel T teraktivasi pertama di nodus limfe


yang mengosongkan pankeras. Arsitektur nodus limfe mendukung akses cepat
antigen pada APC professional ke sel T naïve sirkulasi. Sesaat setelah
teraktifasi, sel T spesifik islet bergerak ke pankreas di mana mereka
berproliferasi dan terakumulasi menyebabkan inflamasi spesifik organ. karena
makrofag dan sel dendritik terdapat dalam jaringan islet yang terinflamasi
kemungkinan fungsi mereka sebagai APC professional mampu
mempresentasikan antigen dalam konteks molekul MHC kelas II dan
mensekresi IL-12, yang mengaktifkan sel T CD4 spesifik antigen dan
kemudian menstimulasi sekresi interferon gamma. Interferon gamma
merupakan sitokin kunci yang mampu menghambat produksi sitokin Th2 (IL-
4, -5, -10) oleh sel T lain dan meningkatkan IL-1β, TNF-α, dan produksi
radikal bebas oleh makrofag. Kesemuanya toksik bagi sel beta islet, meskipun
pre-sel beta tampak kurang sensitive bagi sitokin yang memediasi destruksi
dibandingkan sel a matur. Selain dari kerusakan sel beta langsung, interferon
gamma meningkatkan sitotoksisitas sel T CD8. Sel CD8 dapat menyebabkan
kematian sel beta langsung melalui pelepasan perforin dan granzime atau oleh
apoptosis yang dimediasi Fas.

Diabetes tipe 1 sering dikaitkan dengan penyakit autoimun lain seperti kronik
tiroiditis, non-destructive Addison’s disease, Celiac disease, dan Autoimun
Poliendokrinopati Sindrom. Pengelompokan diabetes tipe 1 dengan penyakit
autoimun lain yang menunjukan kemungkinan defek pada regulasi imun dapat
berperan dalam pembentukan fenotip autoimun multipel.

Figure 2: Autoantigen presentation and lymphocyte activation occur in the


lymph nodes draining the pancreas prior to diabetes development.
Figure 3: Local chemokine production attracts autoreactive lymphocytes that
destroy beta cells. Death can be mediated by various mechanisms including Fas-
FasL, perforin/granzymes, reactive oxygen species, and cytokines.

Gen-gen HLA dalam predisposisi DT1 1,2:


Bukti terbaik mengenai komponen genetic terhadap DT1 didapatkan dari
berbagai studi tentang gen HLA pada populasi keluarga dan binatang
percobaan. Diperkirakan bahwa HLA (IDDM1) terdapat hingga 40%-50%
pada kelompok familial DT1. HLA merupakan kelompok gen-gen yang
berlokasi dalam MHC pada rantai pendek kromosom 6 (6p21 .3).
Kelas-kelas HLA 1,2:
Dalam region HLA, dikelompokkan menjadi 3 kelas.
a. Gen-gen kelas I, yaitu: (HLA-A, HLA-B dan HLA-C) mengkode antigen-
antigen HLA kelas 1, yang terletak pada permukaan semua sel berinti.
b. Gen-gen kelas II, yaitu: (HLA-DR, HLA-DQ dan HLA-DP) yang
memproduksi antigen-antigen HLA kelas II yang ditemukan secara khusus
pada limfosit B, makrofag, sel-sel epithel pada sel islet pulau Langerhans
dan limfosit T teraktivasi. Ekspresi-ekspresi gen-gen ini pada sel-sel lain
mungkin diinduksi oleh beberapa sitokin seperti interferon dan IFN-α.
c. Gen-gen kelas III: mengkode komponen-komponen komplemen (C2,
properdin faktor B, C4A dan C4B), 21-hydrovylase dan produk-produk
yang terlibat pada inflamasi yang dimediasi oleh sel T, seperti TNF-α dan
TNF-β, dan protein fase akut.

Region HLA kelas II 1,2:


HLA kelas II merupakan faktor genetic yang paling kuat yang
berhubungan dengan DT1 yang disebabkan oleh alel-ale gen HLA kelas II
secara statistic. Molekul HLA kelas II, terutama DR dan DQ, sekitar 40% dari
seluruh gen yang beresiko mengalami DT1. Meskipun HLA memainkan
peranan penting dalam hubungan ketidakseimbangan, akan tetapi hal ini sangat
sulit untuk diteliti mengenai efek masing-masing gen HLA-DQ dan DR secara
terpisah.

Spectrum haplotipe HLA yang beresiko DM 1,2.


Beberapa loki di dalam maupun di dekat komplek HLA nampaknya
memodulasi resiko terjadinya DM dan menambah kekomplekan dalam analisis
DT1 lebih lanjut. Individu dengan resiko tertinggi menderita DT1
emngekspresikan beberapa haplotipe predisposisi, di antaranya: DQA1*0501-
DQB1*0201 (DQ2), yang hampir selali diwariskan dengan DRB1* 0301
(DR3) dan DQA1*0301-DQBI*0302 (DQ8), diwariskan dengan DRB1*0401
atau DRB1*0402 (DR4). Individu ini telah dihubungkan dengan adanya
heterozigot DR3/DR4 atau DQ2/DQ8. Jadi, sebagian besar pasien DT1
membawa gen HLA-DR3 atau DR4 antigen kelas II, dan sekitar 30% di
antaranya memiliki heterozigot DR3/DR4. Genotip DR3/DR4 berperan
memberikan resiko DM tertinggi dengan cara aksi sinergis, kemudian didikuti
oleh homozigot DR4 dan DR3, secara berurutan. Berdasarkan rantai-rantai
DNA, lokus HLA-DQ ditemukan memiliki hubungan paling kuat terhadap
terjadinya DM. Mekanisme tepat tentang HLA-DQ yang mana yang
menentukan kecenderungan terjadinya DM masih belum jelas. Lokus ini
mengkode beberapa varian molekul HLA-DQ, suatu heterodimer yang terdiri
dari 2 rantai glikoprotein (α dan β) yang memiliki andil dalam penngenalan
imun dan presentas antigen pada sel T CD4. Pada bangsa Kaukasian,
heterodimer HLA-DQ (rantai α dinamakan DQA1 dan rantai β sebagai DQB1)
yang dikode oleh alel-alel DQA1*0301, DQB1*0302 dan DQA1*0501,
DQB1*0201 memiliki hubungan terkuat pada terjadinya DM. Alel-alel ini
berhubungan dengan ketidakseimbangan pada alel-alel HLA-DR4 dan DR3.
Menurut beberapa studi DQB1*0302 berbeda dengan DQB1*0301
pada posisi 57, yang mana pada posisi ini kurang akan residu asam aspartat.
Alel DQB1*0201 juga kurang akan asam aspartat pada posisi 57, dan telah
dikemukakan juga bahwa residu ini mengkin terlibat dalam mekanisme
molekuler yang mendasari kode terjadinya DT1. Pada kenyataannya, residu
asam amino pada posisi 57 dari rantai DQ-β ini penting untuk pengenalan dan
ikatan peptide. Residu rantai DQ- β lainnya mungkin juga mempengaruhi
ikatan peptide dan menyebabkan kerentanan terhadap terjadinya DM,
khususnya kombinasi variasi residu pada posisi 57 dan 70 berhubungan kuat
dengan resiko terjadinya DM. residu arginin rantai DQ-α posisi 52 juga
berhubungan dengan kerentanan terhadap terjadinya DM. meskipun demikian,
beberapa DQB1 termasuk DQB1*0302/DQB1*0201 (DR7), DQB1*0201
(DR3)/DQB1*0201 (DR3) dan DQB1*0201 (DR3)/ DQB1*0201 (DR7)
memiliki resiko yang rendah.
Haplotipe dari gen HLA kelas II tertentu menggunakan aksi proteksi
untuk mnghambat perkembangan DM. Alel-alel HLA juga telah dihubungkan
dengan proteksi terhadap DT1, haplotipe
DQA1*0102/DQB1*0602/DRB1*1501 telah diketahui memberi proteksi.
Beberapa bukti menjelaskan bahwa proteksi tersebut dikode oleh alel
DQB1*0601 dan bahkan antibody relative sel islet paling utama memiliki
resiko rendah terhadap DM apabila memiliki DQB1*0601. Akan tetapi, efek
proteksi ini tidak mutlak.
Loki lain pada HLA kelas II juga dihubungkan dengan DT1 selain
HLA-DQ dan DR. HLA-DPB1*0101, DPB1*0301 dan DPB1*0202 dialporkan
memiliki hubungan positif, sedangkan DPB1*0402 memiliki hubungan
negative.

Region HLA kelas I 1


Sejumlah penelitian mengindikasikan bahwa gen-gen kelas II
menerangkan semua HLA berhubungan dengan DT1. Ada bukti bahwa
beberapa alel pada loki HLA B dan C kelas I mempengaruhi kerentanan
terhadap DM sebagaimana onset umur dan kecepatan destruksi sel beta. Di
samping itu, rantai kelas I related gen-gen MIC-A dan MIC-B yang terletak di
antara HLA-B serta gen TNFα juga memiliki efek terhadap DT1.

Region HLA kelas III 1:


Gen TNF (tumor necrosis factor) adalah kandidat utama dari kelas III,
karena polimorfisme fari gen ini dapat mempengaruhi produksi TNFα, suatu
sitokin poten, sehingga mempengaruhi potensial respon imun. Telah dilaporkan
bahwa polimorfisme TNFα dihubungkan dengan onset umur dan
mempengaruhi proses inflamasi yang mengawali terjadinya destruksi sel beta
pancreas dan perkembangan DT1.
Terlepas dari menentukan resiko DT1, gen-gen HLA juga mampu
mengatur gambaran penyakit, seperti onset umur maupun hasil dari
autoimunitas seluler aktif. Jadi, kombinasi antara haplotipe DR3 dan DR4 tidak
hanya mempredisposisi kuat terhadap DT1 tetapi juga mempercepat onset
penyakit. Sebaliknya, jarang seorang individu yang menderita DT1 meskipun
memiliki alel DQB1*0602 yang secara umum memperlihatkan onset penyakit
yang sangat lama. Kesimpulannya, hubungan HLA dengan DT1 merupakan
sesuatu yang kompleks, dengan banyak haplotipe yang mempengaruhi resiko
terjadinya DM.

IDDM2: Gen Insulin 1


Insulin tersusun dari 2 rantai polipeptida yang berbada, yaitu rantai A
dan rantai B, yang saling dihubungkan dengan ikatan disulfide. Beberapa
protein yang mengandung subunit, seperti hemoglobin, merupakan produk dari
beberapa gen. Meskipun demikian, insulin merupakan produk dari 1 gen, yaitu
INS. Penelitian yang dilakukan oleh Nakayama dkk secara kuat
memperlihatkan bahwa insulin merupakan autoantigen utama dalam permulaan
derajat DM. Juga, mendukung bukti ini adalah adanya antibody insulin dalam
darah pada pasien prediabetik dan diabetic.
Gen insulin merupakan hal kedua yang menetukan kerentanan lokus
DT! Pada kromosom 11p15.5. Hal ini berperan sekitar 10% kea rah terjadinya
DT1.

The variable number of tandem repeats (VNTRs) 1:


Area resiko pada lokus ini terletak pada sisi gen insulin yang
mengandung DNA rantai pendek yang diulang-ulang beberapa kali. Karena
rantai yang diulang-ulang diikuti oleh satu sama lain di belakang (in
tandem/dua-dua) dank arena jumlah gen yang diulang bervariasi antar individu,
maka fenomena ini dinamakan VNTRs. Polimorfisme VNTRs dikategorikan
ke dalam kelas I-III.
1. Kelas I memiliki alel yang berbaris dari unit 26-63 yang diulang.
2. Kelas II memiliki alel yang rata-rata berada pada unit 80 yang diulang.
3. Kelas III memiliki alel yang berbaris dari unit 141-209 yang diulang.
Rata-rata kejadian VNTR pada populasi Kaukasoid kira-kira sebesar
70%, sedangkan pada VNTR III sebesar 30%. VNTR II sangat jarang terjadi.
Kelas VNTR dihubungkan dengan kerentanan terhadap DT1. Alel
pendek pada kelas I dihubungkan dengan resiko yang lebih tinngi untuk
terjadinya DT1, sebaliknya alel-alel yang lebih panjang pada kelas III bersifat
protektif. Adanya apling tidak satu alel kelas III dihubungkan dengan reduksi
resiko terhadap DT1 sebesar tiga kali lipat mekanisme mengenai polimorfisme
insulin VNTR yang mana yang mempengaruhi resiko terjadinya DT1 tidak
jelas.
Jumlah HLA dan insulin pada agregrasi DT1 familial hampir
sebanyak 60%-70%. Pada beberapa populasi, efek gabungan antara HLA dan
insulin memainkan peran sebesar <50% pada peningkatan resiko diabetic
familial. Oleh karena itu, beberapa studi tenteang berbagai macam genom telah
dilakukan untuk menmgidentifikasi kandidat region yang dapat mengandung
gen-gen sukseptibilitas yang belum teridentifikasi.
Antigen Limfosit T Sitotoksik-4 (cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4
(CTLA-4))1
CTLA-4 diekspresikan saat sel T telah teraktivasi setelah presentasi
antigen. Karena CTLA-4 ini hanya diekspresikan oleh sel T yang teraktivasi,
hal ini mungkin sekali bahwa CTLA-4 memiliki peran dalam melindungi
terhadapautoimunitas. Tidak adanya gen ini dapat mengakibatkan sel T
teraktivasi melawan antigen sensiri. Tentu saja, variasi genetic CTLA-4 telah
dihubungkan dengan gangguan autoimun. Gen CTLA-4 terletak pada lengan
panjang kromosom 2 (2q 33) dan region genetic ini, IDDM 12, yang
sebelumnya ditemukan dihubungkan dengan predisposisi DT1. Beberapa bukti
juga telah diungkapkan untuk menjelaskan bahwa polimorfisme CTLA-4 dapat
mempengaruhi ekspresi gen. tiga polimorfisme telah diketahui pada CTLA-4,
termasuk A/G SNPin exon 1, C/T SNP pada intron pertama kali dan
mikrosatelit yang diulang pada 3 region yang tidak ditranslasikan. CTLA-4
yang diekspresikan pada permukaan sel dari sel T teraktivasi bertanggung
jawab dalam pelemahan respon imun dengan mengikat pada ligan CD80 atau
CD86 yang diekspresikan pada permukaan APC (Antigen Presenting Cell).
Interaksi CTLA-4-CD80/CD86 menurunkan sintesis IL-2 atau dapat
menginduksi apoptosis pada sel yang sebelumnya teraktivasi.

Protein tyrosine phosphate non-receptor type 22 (PTPN 22) 1:


Hal keempat yang mendukung lokus sukseptibilitas/kerentanan
terhadap DT1 pada manusia adalah PTPN22. PTPN22 mengkode suatu protein
limfoid tirosin kinase (LYP) yang penting pada kontrol negative dari aktivasi
dan perkembangan sel T. Satu-satunya polimorfisme nukleotid pada nukleotid
1858 dalam PTPN22 dihubungkan dengan DT1. Gen LYP, disebut juga
sebagai PTPN22, merupakan limfoid tirosin fosfat yang terletak pada
kromosom 1 p13. Menarik bahwa PTPN22 memiliki besar efek yang sama
pada polimorfisme gen insulin. Sama halnya dengan CTLA-4, PTPN22
merupakan lokus sukseptibilitas yang dibagi oleh beberapa organ spesifik dan
penyakit autoimun sistemik.

Interleukin (IL) 1,2:


Telah diketahui dengan baik bahwa IL-2 memiliki fungsi paradox
pada homeostasis sel T, beraksi sebagai growth faktor sel T selama inisiasi
respon imun dan memiliki fungsi penting dalam terminasi respon sel T dan
menjaga toleransi diri. Fungsi terakhir telah dikemukakan dikarenakan
perlunya sinyal IL-2 untuk perkembangan dan fungsi sel T regulator.,
meskipun sinyal IL-2 tidak diperlukan bagi perkembangan mereka sendiri
pada jaringan thymus. Pada tingkat ini mungkin mempengaruhi sukseptibilitas
terhadap penyakit melalui mekanisme yang menjaga homeostasis imun. Telah
dibuktikan bahwa meskipun tingkat sel T regulator CD4+ dan CD25+ normal
pada pasien dengan DT1, kemampuan mereka untuk mensupresi proliferasi sel
T ditandai menurun dibandingkan dengan subjek kontrol. Dari hasil ini, bahwa
region yang mengandung gen IL-2RA yang mengkode rantai α dari reseptor
IL-2 (CD25) pada kromosom 10p15-p14 dapat menjadi lokus sukseptabilitas
kelima terhadap terjadinya DT1.
IL-6 merupakan suatu sitokin yang telah dilibatkan pada sejumlah
penyakit yang dimediasi imun. Terdapat polimorfisme pada posisi 174 dari
region promoter dari gen IL-6 yang dapat mengubah ekspresi gen. Gen IL-6
dapat memiliki andil dalam sukseptibilitas genetic terhadap DT1.

IDDM 3-IDDM 18 1:
Awalnya IDDM3 dilaporkan terletak di dekat petanda D15 S107 pada
kromosom 15q 26 dan sejauh ini tidak ada gen sukseptibilitas DM yang telah
diidentifikasi pada lokus IDDM3.
IDDM4 merupakan suatu region pada kromosom 11q13 dan satu dari
gen-gen ini mungkin berhubungan dengan predisposisi genetic terhadap
terjadinya DT1 yang dapat dikoding pada FADD, suatu molekul yang terlibat
dalam proses apoptosis.
Region dari kromosom 6q25 yang mengandung lokus IDDM5
termasuk gen-gen Mn-superoksida dismutase (MnSOD). MnSOD
memetabolisme oksigen radikal bebas berbahaya dan mengubahnya menjadi
molekul yang kurang reaktif dan kurang berbahaya. Polimorfisme yang
mempengaruhi fungsi MnSOD dapat membuat sel beta lebih rentan terhadap
kerusakan akibat oksigen radikal bebas.
Beberapa kandidat gen-gen sukseptibilitas terhadap DT1 telah
diidentifikasi pada lokus IDDM6. Termasuk gen yang berhubungan dengan
cancer kolorektal yang dapat dihubungkan dengan penyakit autoimun, suatu
gen yang mengkode ikatan tangan domain DNA (ZNF 236) yang dihubungkan
dengan penyakit ginjal diabetic, dan sebuah molekul yang melawan apoptosis
(bCl-2).
Dalam lokus IDDM7 pada kromosom 2q 32 terdapat beberapa gen
kandidat resiko DM. salah satunya adalah NEUROD 1, suatu faktor transkripsi
yang mengatur ekspresi gen insulin dan memainkan peran penting dalam
perkembangan sel beta pancreas.
IDDM8 ditemukan pada kromosom 6q 25-q 27. Sekarang ini tidak
terdapat gen kandidat yang diketahui pada region 6q 25-q 27. IDDM9 belum
sepenuhnya disetujui.
Lokus sukseptibilitas lainnya mungkin terdapat pada kromosom
10p11-q11, dan telah dinamai sebagai IDDM10. Gen GAD2 sangat
berhubungan dengan region dari kromosom 10. Glutamic Acid Decarboxylase
(GAD) mengkataliasasi oembentukan neurotransmitter GABA. Sasaran enzim
ini oleh autoantibodi telah dilibatkan dalam pathogenesis DT1.
IDDM11 nampaknya berada pada kromosom 14q 24.3-q31. Dua gen
kandidat telah dipetakan pada region kromosom ini. Gen ENSA mengkode α-
endosulfin, suatu regulator endogen dari saluran K (ATP) sel beta.
Rekombinan α-endosulfin telah diperlihatkan menginhibisi ikatan sulfonylurea
pada membrane sel beta, untuk menurunkan arus aliran K (ATP) dan untuk
menstimuli sekresi insulin. Gen SEL-1L mengkode regulator negative yang
mana hal ini dibutuhkan untuk diferensiasi dan maturasi sel sebagaimana
interaksi sel-sel selama perkembangan. SEL-1L secara berlebihan
mengekspresi hanya pada pancreas, dan saat ini telah diperlihatkan bahwa
SEL-1L berperan penting dalam perkembangan pancreas dan sel beta.
Beberapa gen-gen kandidat IDDM13 telah dihubungkan dengan DT1.
IDDM14 belum sepenuhnya disetujui. Lokus IDDM15 telah dihubungkan
dengan DT1 dan mutasi di dekat region ini dihubungkan dengan suatu bentuk
DM yang langka yang disebut transient neonatal diabetes.
Satu dari gen kandidat pada lukos IDDM16 adalah immunoglobulin
rantai berat. Immunoglobulin (antibodi) memiliki peran sentral dalam respon
imun melawan antigen asing dan apabila ada kesalahan dapat melawan antigen
sendiri, mengakibatkan terjadinya penyakit autoimun.
Peta IDDM17 terletak pada lengan panjang kromosom 10 (10q 25).
Hal ini berhubungan dengan DT1, akan tetapi gen kandidatnya belum
diketahui.
IDDM18 diidentifikasi dan dipetakan pada kromosom 5q 31.1-q33.1,
akhiran gen pada subunit P40 dari gen IL-12, Il-12B. Produksi IL-12 P40
mempengaruhi respon sel T, dan oleh karena itu penting ddalam sukseptibilitas
DT1.
Faktor Lingkungan 1,2,4

Penelitian pada kembar dizigotik dan monozigotik sesuai dengan fakta


bahwa lingkungan penting pada resiko diabetes tipe 1. Sejumlah penelitian
kasus kontrol mengenai hubungan kejadian luarbiasa infeksi virus mumps,
coxsackie B, Echo virus, dan onset diabetes tipe 1 telah disiarkabarkan. Bukti
paling nyata ialah rubella congenital, yang berkaitan kuat dengan
kemunculannya pada anak yang terkena. Penelitian terbaru menunjukan bukti
bahwa infeksi enterovirus maternal meningkatkan resiko diabetes tipe 1 pada
anakan. Baru-baru ini ditunjukan bahwa paparan intrauterine terhadap
enterovirus juga berhubungan dengan peningkatan resiko anakan terjadi
diabetes tipe 1. Diperkirakan bahwa kombinasi gen susceptible dan faktor
lingkungan dapat menginisiasi proses penyakit yang berhubungan dengan
pembentukan respon autoimun terhadap sel pembentuk insulin.

E. DIAGNOSIS 6

Kriteria diagnosis untuk diabetes melitus tipe 1 hampir sama sama


dengan diabetes mellitus tipe 2, yaitu ;

1. Gejala klasik diabetes (poliuria, polidipsi, polifagi, dan penurunan berat


badan tanpa sebab yang jelas) ditambah dengan konsentrasi glukosa darah
sewaktu >200 mg/dl (11,1 mmol/l)

2. Gula darah puasa > 126 mg/dl (7,0 mmol)

3. Gula darah 2 jam post prandial > 200 mg/dl (11,1 mmol/l) selama oral
glucose tolerance test (OGTT). Tes dilakukan sesuai prosedur WHO, yaitu
menggunakan glukosa sebanyak 75 g glukosa anhidrat dilarutkan dalam air.

4. Hb A1C > 6,5%

Oleh karena kriteria yang digunakan sama, penting untuk


mengetahui perbedaan karakteristik diabetes mellitus tipe 1 dan tipe
2 , yaitu 7:

Karakteristik DM tipe 1 DM tipe 2


N
o
Onset usia Umumnya < 30 Umumnya > 30
tahun tahun
Berhubungan dengan Tidak Ya
obesitas
Kecenderungan Ya Tidak
terjadi ketoasidosis
yang membutuhkan
insulin sebagai
control dan survive
Kadar insulin dalam Sangat rendah Variatif ; dapat
plasma mungkin sampai rendah, normal,
tidak terdeteksi atau meningkat,
tergantung pada
derajat resistensi
insulin dan defek
sekresi insulin
Berhubungan dengan Ya Tidak
antigen HLA-D
spesifik
Antibodi sel islet Ya Tidak
pada diagnosis
Patologi sel islet Insulitis, kehilangan Lebih kecil,
sel beta secara normal sel islet ;
selektif umumnya
deposisi amyloid
Kecenderungan Ya Ya
terjadi komplikasi
(retinopati, nefropati,
neuropati,
aterosklerosis, dan
penyakit
cardiovascular)
Respon terhadap obat Tidak Ya
oral
antihiperglikemia

F. MANAJEMEN DAN TERAPI 8

Manajemen pasien Diabetes Mellitus (DM) tipe 1 ini dilakukan secara


multidisipliner, yaitu pendekatan oleh dokter, perawat, dan ahli gizi.

A. Diet

Langkah pertama untuk mengatur diabetes mellitus tipe 1 adalah


kontrol diet. Menurut ADA (American diabetes association), terapi diet
adalah berdsarkan penilaian status gizi dan tujuan dari terapi itu sendiri.
Diet harus dibuat sesuai dengan kebiasaan makan dan gaya hidup pasien.
1. Manajemen diet termasuk edukasi tentang waktu, besarnya,
banyaknya, serta komposisi makanan yang dimakan untuk
menghindari terjadinya hipoglikemia atau hiperglikemia setelah
makan. Pasien yang menggunakan insulin harus mendapat diet yang
komprehensif termasuk kebutuhan kalori sehari-hari; kebutuhan
karbohidrat, lemak, dan protein; dan pembagian kalori antara makan
dan snack.

2. Distribusi kalori sangat penting pada pasien DM tipe 1.


Pembagiaannya didasarkan pada kebutuhan kalori pasien selama satu
hari. Jumlah yang disarankan adalah 20% untuk makan pagi, 35%
untuk makan siang, 30% untuk makan malam, dan 15% untuk snack
sore.

3. Kebutuhan protein minimal adalah 0,9 g/kg/hari

4. Kebutuhan lemak dibatasi sampai 30% atau kurang dari total kalori
dan rendah kolesterol

5. Pasien disarankan mengkonsumsi sediaan sukrosa dan meningkatkan


konsumsi sayur. Snack diberikan di antara makan pagi-siang dan
makan siang-malam untuk mencegah hipoglikemia.

B. Aktivitas

Olahraga sangat penting sebagai manajemen pasien diabetes.


Pasien harus dimotivasi untuk olahraga secara teratur. Edukasi terhadap
pasien tentang efek olahraga terhapa kadar gula darah. Olahraga terlalu
berlebih selama 30 menit dapat menimbulkan hipoglikemia pada pasien.
Untuk menghindarinya maka pemberian dosis insulin dikurangi 10-20%
atau dengan pemberian snack tambahan. Pasien juga harus memperhatikan
kebutuhan cairan selama olahraga.

C. Pasien DM tipe 1 membutuhkan terapi insulin untuk mengontrol


hiperglikemia serta memelihara kadar elektrolit dan cairan dalam serum.
D. Terapi insulin awal pada pasien dewasa: dosis harian awal dihitung
berdasarkan berat badan pasien. Dosis diberikan terbagi, setengah dosis
diberikan sebelum makan pagi, seperempat dosis diberikan sebelum
makan malam, dan seperempat lagi diberikan sebelum tidur. Setelah
menentukan dosis awal, pengaturan jumlah, tipe, dan waktu pemberian
tergantung pada kadar glukosa darah. Pengaturan dosis insulin bertujuan
untuk mempertahankan glukosa darah sebelum makan antara 80-150
mg/dl. Dosis insulin dinaikkan 10% setiap waktu, dan efeknya dievaluasi
setelah tiga hari. Pemberian insulin yang berlebih dapat menyebabkan
hipoglikemia.

E. Terapi insulin awal pada anak-anak

1. Anak-anak dengan hiperglikemia sedang tanpa ketonuria atau asidosis


diawali dengan dosis tunggal insulinkerja sedang per hari secara
subkutan sebanyak 0,3-0,5 unit/kg

2. Anak-anak dengan hiperglikemia dan ketonuria tetapi tanpa asidosis


atau dehidrasi dapat diberikan dosis awal insulin kerja sedang
sebanyak 0,5-0,7 unit/kg dan diberikan secara subkutan sebanyak 0,1
unit/kg secara teratur dalam interval 4-6 jam.

F. Regimen insulin untuk Diabetes mellitus tipe 1 7

Regimen diberikan dari dua kali per hari dengan dosis kombinasi
(misal insulin kerja cepat dan insulin kerja sedang) sampai lebih fisiologis
regimen bolus-basal menggunakan injeksi multipel harian (misal dosis
tunggal insulin kerja panjang untuk basal dan dosis insulin kerja cepat
untuk post prandial, sebagai contoh humulin dan novolin) atau dengan
menggunakan syringe pump. Pada syringe pump digunkan insulin kerja
cepat. Insulin diberikan secara bolus dengan dosis yang ditentukan melalui
monitoring glukosa darah preprandial (sebelum makan). Metode ini lebih
baik dalam mengkontrol dibandingkan injeksi multiple tetapi risiko
hipoglikemia lebih banyak terjadi oleh karena itu diperlukan juga
monitoring ketat glukosa darah setelah pemberian terapi. Pengobatan
intensif dengan monitoring glukosa darah empat kali atau lebih sehari dan
tiga kali atau lebih injeksi insulin atau dilanjutkan dengan infus, ternyata
lebih efektif dibandingkan dengan pengobatan konvensional (1-2 kali
injeksi insulin dengan atau tanpa monitoring). Akan tetapi terapi intensif
lebih sering menimbulkan hipoglikemia dan kenaikan berat badan. Terapi
intensif umumnya efektif diberikan pada pasien yang dapat mengontrol
kesehatan dirinya sendiri terhadap penyakit ini.

Secara umum, kebanyakan pasien DM tipe 1 dapat memulai dosis


terapi insulin 0,2-0,8 unit/kgBB/hari. Pada pasien dengan obesitas
membutuhkan dosis awal yang lebih tinggi.

Terapi fisiologis yaitu dengan insulin kerja sedang atau kerja


panjang bertujuan untuk mempertahankan kebutuhan glukosa darah basal
serta pemberian insulin kerja cepat atau singkat untuk mempertahankan
glukosa darah postprandial. Terapi ini lebih efektif bila dosis insulin kerja
cepat atau singkat dengan enggunakan sliding scale. Dosis dapat diberikan
sebanyak 1-2 unit insulin setiap kenaikan atau penrunan 50 mg/dl (2,7
mmol.l) dari target glukosa. Terapi ini lebih menguntungkan karena pasien
dapat memepercepat atau mengatur waktu makan dan menjaga keadaan
normoglikemia. Belum ada regimen insulin lain terbukti lebih efektif.
Terapi ini direkomendasikan sebagai inisial terapi DM tipe 1, setelah itu
terapi disesuaikan dengan respon fisiologis tubuh pasien terhadap terapi
awal dan tergantung kepada dokter yang merawat.

Onset, Peak, and Duration of Action of Human Insulin Preparations*

Insulin Preparation Onset of Peak Action Duration of


Action Action
Rapid-acting      

Lispro, aspart, glulisine† 5–15 min 45–75 min 3–5 h


Short-acting      

Regular (R)† 30–60 min 2–4 h 6–8 h


Intermediate-acting      

NPH‡ About 2 h 4–12 h 18–26 h


  3–4 h 8–12 h 12–18 h

Long-acting      

  4–8 h 10–16 h 16–20 h

Glargine 1–2 h No peak 24 h


Detemir 1–2 h No peak 14–24 h
Premixed      

70% NPH/30% R 30–60 min Dual (NPH & R) 10–16 h


50% NPH/50% R 30–60 min Dual (NPH & R) 10–16 h
75% NPL/25% lispro 5–15 min Dual (NPL & 10–16 h
lispro)
70% NPA/30% aspart 5–15 min Dual (NPA & 10–16 h
aspart)
R = regular; NPH = neutral protamine Hagedorn; NPL = neutral protamine
lispro; NPA = neutral protamine.
*Times are approximate, assume subcutaneous administration, and may vary
with injection technique and factors influencing absorption.
†Lispro and aspart are also available in premixed forms with intermediate-acting
insulins.
‡Also exists in premixed form (NPH/R).

Tabel 2. Beberapa regimen insulin

G. Waktu pemberian insulin 11

1. Injeksi insulin yang diberikan berguna untuk mengontrol


hiperglikemia setelah makan dan untuk mempertahankan glukosa
darah normal harian. Risikonya adalah terjadi hipoglikemia, oleh
karena itu perlu adanya edukasi terhadap pasien untuk mengantisipasi
risiko tersebut.

2. Sekitar 25% dari total dosis insulin selama sehari diberikan sebagai
insulin kerja sedang saat akan tidur dengan dosis tambahan insulin
kerja cepat setiap sebelum makan. Pasien mungkin membutuhkan
tambahan terapi insulin kerja sedang atau kerja panjang pada pagi hari
untuk mempertahankan glukosa basal selama satu hari penuh. Pasien
sebaiknya mengatur dosis harian mereka berdasarkan monitoring
glukosa sebelum makan dan akan tidur. Pasien juga sebaiknya
menkontrol glukosa darah mereka pada pagi hari paling sedikit sekali
seminggu selama beberapa minggu terapi awal dan setelahnya bila ada
indikasi.

H. Terapi Pembedahan 12

Pembedahan yang dilakukan adalah transplantasi pankreas,


transplantasi pancreas-ginjal secara simultan, transplantasi islet. Tujuan
dari terapi tranplantasi pancreas adalah untuk mencegah komplikasi dari
diabetes mellitus seperti gagal ginjal, komplikasi mikrovaskular atau
makrovaskular. Transplantasi pankreas-ginjal lebih menguntungkan karena
pembedahan ini bertujuan untuk menurunkan pembatasan diet dan mampu
mengkontrol normoglikemia tanpa injeksi insulin lagi oleh karena dengan
tranplantasi ini dapat mempertahankan sekresi insulin lebih lama dan
efektif. Transplantasi islet merupakan prosedur yang minimal invasive,
hanya membutuhkan waktu satu jam operasi, insisi abdomen sepanjang
tiga inchi, dan perawatan satu hari di rumah sakit. Sel islet diproleh dari
donor pancreas dengan menggunakan proses isolasi dan purifikasi yang
kompleks sehingga enzim keluar menghancurkan jaringan di sekitar sel
islet.

Sedangkan menurut Guidelines for Adolescent Nutrition Services (2005),


manajemen DT1 meliputi 9:

1. Terapi Insulin
Insulin merupakan satu-satunya medikamentosa yang efektif dalam
menurunkan kadar gula darah pada pasien DT1. Penggunaan insulin
memerlukan manajemen harian mengenai faktor-faktor yang dapat
memepengaruhi dosis insulin yang dibutuhkan seperti makanan, aktivitas
fisik, penyakit, stress. Insulin kerja cepat dapat diberika sebelum, saat
maupun segera setelah makan. Pemberian insulin setelah makan membantu
menurunkan hiperglikemia postprandial yang berhubungan dengan makanan
kaya lemak.
a. Conventional therapy– 2 injeksi perhari mixed insulin (insulin cepat atau
kerja pendek dan insulin kerja menengah) sebelum sarapan dan makan
malam.
b. Conventional therapy with a split night-time dose– 1 kali injeksi mixed
insulin sebelum sarapan, 1 kali injeksi insulin kerja cepat atau kerja
pendek sebelum makan malam dan 1 kali injeksi insulin kerja menengah
sebelum makanan ringan menjelang tidur. Regimen ini digunakan untuk
menurunkan hiperglikemia puasa yang berhubungan dengan jangka
waktu yang panjang antara sarapan dan makan malam, serta durasi kerja
insulin kerja menengah dan untuk memfasilitasi manajemen fenomena
dawn.
c. Multiple daily injections (MDI) of rapid- or short-acting insulin before
every meal (and sometimes large snacks) with intermediate- or long-
acting insulin once or twice a day. Pemberian insulin kerja cepat atau
kerja pendek sebelum makan siang membantu menurunkan pre-supper
hiperglikemia dengan sedikit resiko hipoglikemia yang berhubungan
dengan dosis insulin kerja menengah sebelum sarapan yang terlalu tinggi.
Dengan pengecualian makanan ringan (snek) saat akan tidur untuk
mencegah hipoglikemia saat malam hari, snek biasanya tidak diperlukan
dengan MDI- suatu keuntungan bagi remaja yang sibuk dan bagi remaja
yang berharap berat badan targetnya tetap terjaga. Hal ini dapat disebut
sebagai terapi intensif yang bergantung pada kadar glikemia kontrol yang
ditargetkan.
d. Intensive therapy with a continuous subcutaneous insulin infusion (CSII
or insulin pump)– insulin kerja capat diberikan secara konstan sesuai
kebutuhan basal tubuh untuk menekan produksi glukosa oleh hati. Dosis
insulin bolus diberikan sebelum makan dan snek berdasarkan jumlah
karbohidrat yang dimakan dan kadar gula darah yang diukur. Regimen
ini ditujukan untuk remaja yang berharap melakukan tes secara frekuen
(>4x perhari), memonitor intake karbohidrat secara akurat, penambahan
dosis insulin.

Dosis insulin tergantung pada kebutuhan basal, intake makanan (terutama


jumlah total karbohidrat) dan jumlah aktivitas fisik. Perubahan dalam
insulin kerja cepat atau kerja pendek dapat dibuat berdasarkan sliding scale
yaitu meningkatkan dosis pada kadar gula darah yang meningkat dan
menurunkan dosis saat gula darah turun. Di samping itu, rata-rata kadar gula
darah pada berbagai macam waktu dalam sehari dapat dihitung untuk
rekomendasi pemberian dosis insulin lebih lanjut.

Tes kadar gula darah sendiri direkomendasikan sebelum setiap kali makan
dan saat snek menjelang tidur untuk membantu menaksir dosis dan
membuat perubahan apabila diperlukan. Tes kadar gula darah pada jam
02.00-03.00 bermanfaat untuk mengevaluasi hipoglikemia saat malam hari
dan hiperglikemia puasa (fenomena dawn).

2. Terapi Nutrisi Medis


Intake makanan mempengaruhi jumlah insulin yang diperlukan untuk
mencapai tujuan target gula darah. Diet karbohidrat paling mempengaruhi
kadar gula darah posprandial dan merupakan penentu utama kebutuhan
meal-related insulin.
Intake karbohidrat disesuaikan menurut beberapa kondisi yang lain,
misalnya aktivitas fisik yang meningkat dan kadar gula darah yang merunun
sebelum snek malam untuk menurunkan resiko kadar gula darah yang
rendah. Untuk aktivitas fisik yang meningkat melampaui aktivitas fisik
harian rutin, yaitu dengan makan atau minum 15 gram karbohidrat tiap jam
sebelum aktivitas ekstra. Lebih lanjut, untuk latihan-latihan yang lebih berat
(>1jam), ditambahkan protein dengan karbohidrat. Pedoman ini bersifat
sangat individual tergantung regimen insulin, kadar gula darah sebelum
latihan dan intensitas latihan. Untuk kadar gula darah yang turun sebelum
snek malam, yaitu apabila gula darah antara 70-100 mg/dl, makan atau
minum 15 gram karbohidrat tambahan dengan snek malam reguler. Apabila
gula darah <70 mg/dl, seimbangkan gula darah yang rendah pertama kali
dengan 15 gram karbohidrat atau glukosa; tunggu selama 15 menit dan
lakukan tes kembali; makan atau minum 15 gram karbohidrat lagi apabila
kadar gula darah masih <70 mg/dl. Sebaliknya, makanlah snek malam
reguler dengan tambahan 15 gram karbohidrat.

Rekomendasi gizi untuk remaja sama dengan anak-anak muda yang lain.
Distribusi makronutrien sebaiknya diperkirakan terdiri dari 50%-60%
karbohidrat, 10%-20% protein dan 30% lemak. Lemak jenuh sebaiknya
dibatasi sampai <10% dari total kalori serta diet kolesterol sampai <300
mg/dl untuk membantu menurunkan resiko terjadinya penyakit
kardiovaskuler. Penyesuaian intake lemak lebih lanjut dapat diperlukan
dengan kadar lemak yang tinggi dan/atau berat badan tidak ideal yang naik.
Pedoman diet garam dan serat sama dengan populasi pada umumnya.
Bukti ilmiah tidak lagi mendukung mengenai perlunya pembatasan
sukrosa dan makanan yang mengandung sukrosa dalam menurunkan
hiperglikemia. Bahkan, remaja dapat melanjutkan memakan semua makan
yang umu, seperti sereal dengan pemanis, cookies, brownies, dan es krim,
dalam batasan rencana makan yang sehat selama mereka memperkirakan
jumlah karbohidrat yang dimakan dan membuat penyesuaian yang tepat.

3. Terapi dengan pertimbangan tertentu


a. Hipoglikemia (kadar gula darah <70 mg/dl)
1) Juga disebut sebagai gula darah yang rendah, reaksi insulin maupun
syok insulin.
2) Biasanya dikarenakan makanan yang terlalu sedikit, terlalu banyak
insulin, aktivitas fisik ekstra maupun tertundanya makan atau snek.
3) Dapat terjadi setiap saat, tetapi hampir sering sebelum makan, selama
waktu aktivitas puncak insulin dan selama atau setelah latihan.

b. Penambahan berat badan yang tidak diinginkan


Remaja yang meningkatkan gula darah kontrol mereka dapat
mengalami peningkatan berat badan yang tidak diinginkan meskipun
program makan dan aktivitas rutin telah dimodifikasi. Bahkan, mereka
dapat mengalami hipoglikemia lebih sering sehingga membutuhkan
karbohidrat tambahan dan menambahkan kalori. Hal ini merupakan
problematika terutama pada remaja putrid yang mulai mengurangi dosis
insulin atau bahkan menghilangkan dosis sama sekali. Perhatian teratur
pada pola peningkatan maupun penurunan berat badan remaja sangat
penting. Para remaja perlu bekerja sama dengan tim diabetes untuk
menentukan bagaimana menyesuaikan dosis insulin dan intake makanan.
Kontrol buruk yang kronik dengan laporan penggunaan insulin
dosis tinggi dan penurunan berat badan yang tidak diketahui sebabnya
dapat mengindikasikan under-dosing insulin yang disengaja maupun
penghilangan dosis dengan tujuan menurunkan berat badan.

c. Penggunaan alcohol
Meskipun banyak minuman beralkohol mengandung karbohidrat, alcohol
tidak diubah menjadi glukosa. Alcohol cenderung menghambat
glukoneogenesis dan mengakibatkan respon counter-regulatory ke arah
hipoglikemia. Pedoman untik mencegah kadar gula darah yang rendah
pada penggunaan alcohol meliputi:
1) Jangan meninggalkan makan maupun snek saat mengemudi
2) Mengkonsumsi karbohidrat tambahan apabila meminum minuman
yang setara dengan lebih dari 2 minuman beralkohol.
3) Memberitahu seseorang yang bersamamu bahwa kamu menderita
diabetes.
4) Jangan mengemudi setelah minum.
5) Jangan mengambil dosis ekstra insulin saat mengemudi.

d. Mengemudi
1) Bawalah makanan yang mengandung karbohidrat (tablet glukosa, jus,
permen keras, soda biasa) di mobilmu setiap waktu.
2) Kenakan kalung yang ada tanda pengenalnya.

e. Kehamilan
1) Wanita muda dengan diabetes perlu diberi edukasi mengenai
kontrasepsi. Pada umumnya digunakan kontrasepsi hormonal yang
aman dan tidak mempengaruhi kadar gula darah.
2) Para dokter seharusnya mempertimbangkan kehamilan awal dalam
diferensial diagnosis dari hipoglikemia yang tidak diketahui
penyebabnya.
3) Wanita muda dengan diabetes supaya dirujuk pada program tentang
manajemen insulin intensif segera setelah mereka sadar bahwa mereka
hamil.

4. Strategi Motivasi untuk remaja dengan DT1 (terutama bagi remaja dengan
gula darah terkontrol buruk)
a. Identifikasi alasan mengenai kontrol yang buruk dan menegosiasikan
mengenai program dan rencana dengan remaja.
b. Menetukan satu alasan dan tujuan tindakan (jumlah tes gula darah,
mencatat karbohidrat saat makan, penyesuaian dosis insulin berdasarkan
gula darah atau intake karbohidrat).
c. Mengidentifikasi keuntungan segera yang relevan pada remaja, seperti
kurangnya hipoglikemia, kurangnya frekuensi nokturia, meningkatnya
performa fisik, dan sebagainya.
d. Memberikan feedback yang lebih sering. Menemui remaja lebih sering.
e. Menemukan seberapa besar supervise dan dukungan yang diberikan
ornag tua. Meminta orang tua lebih terlibat.

G. SKRINING 10
1. SKRINING UNTUK DIABETES MELLITUS

Faktor-faktor yang perlu dipertimbangkan untuk mencapai skrining yang


tepat:

a. Sensitivitas, spesifisitas, dan harga prediksi dari tes skrining

b. Keefektifan biaya dan sumber daya manusia dibtuhkan dalam metodologi


skrining

c. Gambaran target populasi yang akan diskrining

d. Follow-up yang cukup dan efektif serta peduli terhadap individu yang
memiliki hasil tes positif

Efek samping dari skrining :

a. Stres psikologi, biaya bertambah bila dijumpai hasil tes negatif palsu

b. Ketidaknyamanan bila hasil tes negatif palsu

c. Komplikasi medis dari tes skrining dan kebutuhan untuk follow-up pada
skrining yang positif

d. Komplikasi medis dari intervensi orang-orang yang terdiagnosis diabetes


dapat dibuktikan dengan biaya lebih tinggi

2. PENDEKATAN SKRINING

a. Skrining populasi

Berkaitan dengan epidemiologi. Dapat digunakan Intolerance Glucose


Impairing dan Oral Glucose Tolerance Test. Srining pada anak dan
remaja penting pada skrining diabetes mellitus tipe 1.

b. Skrining selektif

Skrining dilakukan pada populasi atau tempat di mana prevalensi


terjadinya diabetes mellitus tipe 1 cukup tinggi.
c. Skrining oportunistik

Terjadi ketika populasi yang memiliki risiko tinggi terjadinya diabetes


mellitus tipe 1 sadar dan aktif untuk melakukan skrining terhadap diri
mereka sendiri.

3. SKRINING PADA DIABETES MELLITUS TIPE 1

Skrining hanya boleh dilakukan guna tujuan penelitian dalam rangka


pencegahan diabetes mellitus tipe 1. Parameter yang digunakan untuk
skrining yaitu;

a. Riwayat keluarga

b. Marker genetik (Human Leukocyte Antigen [HLA])

c. Marker risiko imunologi (antibody sitoplasma sel islet, autoantibodi


insulin, antibodi terhadap dekarboksilase glutamat)

d. Marker risiko metabolik : skrining pada presimptomatik diabetes mellitus


tipe 1 dan individu dengan risiko tinggi.
(Guidelines for the prevention, management, and care of diabetes mellitus,
2006,WHO)

H. PROGNOSIS 11
Gula darah, HbA1c, kolesterol, tekanan darah, dan berat badan yang
terkontrol sangat penting sebagai faktor penentu prognosis dan perkembangan
penyakit diabetes sendiri terutama komplikasi makrovaskular dan
mikrovaskular. Pasien DM tipe 1 yang dapat survive dalam waktu 10-20 tahun
setelah onset tanpa komplikasi, pasien tersebut memiliki prognosis yang baik.
Factor lain yang berpengaruh terhadap prognosis penyakit ini adalah edukasi
dan motivasi, kesadaran pasien, serta tingkat pendidikan pasien.
DAFTAR PUSTAKA

Genetics of Type 1 Diabetes Mellitus


Address correspondence to:
Dr. Hanan F Al-Mutairi, P.O.BOX 49634, Al-Omariya, Kuwait 85157, E-mail: am-mohsn@hotmail.com
Hanan F Al-Mutairi1, Ameer M Mohsen1, Zaidan M Al-Mazidi2
1 Department of Pediatrics, Farwaniya Hospital, Kuwait
1. 2 Department of Pediatrics, Endocrine Unit, Al-Sabah Hospital, Kuwait

Kuwait Medical Journal 2007, 39 (2):107-115

TYPE 1 DIABETES MELLITUS: PATHOGENESIS


AND ADVANCES
IN THERAPY
R Khardori*, ME Pauza**
INT. J. DIAB. DEV. COUNTRIES (2003), VOL. 23

Definition, Diagnosis
and Classification
of Diabetes Mellitus
and its Complications
Report of a WHO Consultation
Part 1: Diagnosis and Classification of
Diabetes Mellitus
World Health Organization
Department of Noncommunicable Disease Surveillance
Geneva.1999

Type 1 Diabetes
Åke Lernmark
Clinical Chemistry 45, No. 8(B), 1999
Causes of early-onset type 1 diabetes: toward
data-driven
environmental approaches
Pierre Bougn è res and Alain-Jacques Valleron
JEM VOL. 205, December 22, 2008

(American Diabetes Association, 21 September


2009http://care.diabetesjournals.org/content/27/suppl_1/s5/T2.expansion.html )

(Crandall, 2007. Diabetes Mellitus.


http://www.merck.com/mmpe/sec12/ch158/ch158b.html. )

DIABETES MELLITUS: TYPE 1 AND TYPE 2


Emily Loghmani

Stang J, Story M (eds) Guidelines for Adolescent Nutrition Services (2005)


http://www.epi.umn.edu/let/pubs/adol_book.shtm

(Guidelines for the prevention, management, and care of diabetes mellitus,


2006,WHO)

(Hussain, 2010. Diabetes Mellitus, Type 1: Treatment & Medication,


http://emedicine.medscape.com/article/117739-treatment

(Pancreas and Islet Transplantation for Patients with Type 1


Diabetes. University of Cincinnati College of Medicine.
2001.www.health-alliance.com/e-book file)