Anda di halaman 1dari 15

c 


c  

  
   c    

I. TUJUAN
Mempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim
pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya.

II. DASAR TEORI

Metabolisme obat terutama terjadi di hati, yakni di membran endoplasmic


reticulum (mikrosom) dan di cytosol.tempat metabolisme yang lain
(ekstra hepatik) adalah : dinding usus, ginjal, paru,darah, otak, dan kulit,
juga lumen kolon ( oleh flora usus ).
Tujuan metabolisme obat adalah menguba h obat nonpolar (larut lemak)
menjadi polar (larut air) agar dapat di ekskresi melalui ginjal atau
empedu. Dengan perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi
inaktif (jika asalnya prodrug), kurang aktif atau menjadi toksik.
Reaksi metabolisme terdiri dari reaksi fase I dan fase II. Reaksi fase I
terdiri dari oksidasi, reduksi, dan hidrollisis yang mengubah obat menjadi
lebih polar, dengan akibat menjadi inaktif, lebih aktif atau kurang aktif.
Sedangkan reaksi fase II merupakan reaksi kpnjugasi dengan su bstrat
endogen : asam glukuronat, asam sulfat, asam asetat,atau asam amino dan
hasilnya menjadi sangat polar, dengan demikian hampir selalu tidak aktif.
Obat dapat mengalami reksi fase I saja, atau reaksi fase II saja, atau
reaksi fase I dan diikuti dengan reaksi fase II. Pada reaksi fase I , obat
dibubuhi gugus non polar seperti gugus hidroksil, gugus amino,
karboksil, sulfhidril, dsb, untuk dapat bereaksi dengan substrat endogen
pada reaksi fase II. Hasil reaksi fase I dapat juga sudah cukup polar untuk
langsung diekskresi lewat ginjal tanpa harus melalui reaksi fase II lebih
dahulu.
Reaksi metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim
cytochrome P450 (CYP), yang disebut juga enzim mono -oksigenase, atau
MFO (mixed-function axidase), dalam endoplas mic reticulum
(mikrosom) hati. Ada sekitar 50 jenis isoenzim CYP yang aktif pada
menusia,tetapi hanya beberapa yang penting untuk metabolisme obat.
Enzim-enzim tersebut (70 % dari total CYP dalam hati) adalah :
? Ê 
  Ê     
  
              
 ! " "#$ "    
 %
  Ê     " # 
? Ê&'(&)
  Ê    
   Ê ! "      "     *
! +! # ,)&
 #
? Ê &Ê&
Ê &Ê-. Ê &Ê,. 
Ê &Ê-. ,
 #
? Ê ,,& ,&),
    /!/  -
 
 #
? Ê &0,()%
 &
 #

CYP yang terdapat di dinding usus 20-50% dari CYP dalam hati.
Interaksi dalam metabollisme obat berupa induksi atau inhibisi enzim
metabolisme, terutama enzim CYP. Induksi berarti peningkatan sintesis
enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan
kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang
bersangkutan, akibatnya diperlukan peningkatan dosis obat tersebut,
berarti terjadi toleransi farmakokinetik. Karena melibatkan sintesis
enzim maka diperlukan waktu perjalanan beberap a hari (3 hari sampai 1
minggu) sebeelum dicapai efek yang maksimal. Induksi dialami oleh
semua enzim mikrosomal, jadi enzim CYP (kecuali 2D6) dan UGT.
Inhibisi enzim metabolisme : hambatan terjadi secara langsung, dengan
akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang
dihambat juga terjadi secara langsung. Untuk mencegah terjadinya
toksisitas, diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan atau
bahkan tidak boleh diberikan bersama penghambatnya (kontra indikasi)
jika akibatnya membahayakan. Hambatan pada umumnya bersifat
kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang sama), tetapi
dapat juga bersifat nonkompetitif (bukan substrat dari enzim yang
berssangkutan atau ikatannya ireversibel).
( Gunawan, S.G, 2007, hal 8 )
CIMETIDIN ( H2 ±Antagonis kompetitif, selektif )
?   1&& 
2   " (

3     & 
0       #4  .
       
 #
$    
"     5   ! "  " "
/!/  )    "    !
   Ê  6 /  7!   
'   7    $  Ê    
 " ! #
" "         ! "    
"  / #
"             
"   #
$   / "  1     
"! #

Phenobarbital (Barbiturat yang berefek panjang, Antiepilepticum)


?   1  &&
2   "  ,
#
3       '8           
    )   #
0     &
    "   
      " "      " 
 /           ! "     ! 
"  "  "      # 
$    
"   5   )  ! "     5
 ! "   #
$       "  /    )
    ! "  /   !  2 
 " Ê "  9 ' 2 
    )    !    4 
/  7 / /  Ê /
Ê /   '"+ '+!/!/ : 55
      /  !
    " ! # 
›! +             
! "    "   9    Ê # 
$   "   /  5# 

III. ALAT DAN BAHAN


Alat:
-? Sepuit injeksi dan jarum ( 1-2 ml )
-? Stopwatch
Bahan:
-? hewan uji (mencit)
-? Phenobarbital
-? Simetidin

IV. SKEMA KERJA

tiap kelas dibagi menjadi 3 ke lompok,


masing-masing kelompok mendapat 5 ekor mencit

kel I (kontrol), hewan uji diberi phenobarbital 80 mg/kg BB


dosis tunggal secara intraperitoneal

kel II, seperti kel I dengan perlakuan phenobarbiital 80 mg/kg BB


secara intraperiitoneal selama 3 hari tiap 24 jam

kel III, sepeti kel I yang diberikan bersama -sama dengan simetidin
secara intraperitoneal 80 mg/kg BB 1 jam sebelumnya

diamati lama waktu sampai terjadoi hypnosis serta lama waktu tidur
karena phenobarbital dengan parameter righting reflek s

IV. DATA PENGAMATAN


 ?
O ? O? ? ? O? O
 ? 
?
 O?
 O?  ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? ?? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? O  ? ? ? ? ? ?
? ?? ? ? ? ? ?
?  O  ? ? ? ? ? ?
?  O  ? ? ? ? ? ?
?  O  ? ? ? ? ? ?
?  O  ? ? ? ? ? ?
?  O  ? ? ? ? ? ?

c 

perlakuan Durasi
x SD Range
Induktor I 160 17,79 142,21- 177,79
Induktor II 152,5 10,61 141,89 ± 163,21
Inhibitor I 237,6 11,66 221,94 ± 253,26
Inhibitor II 234,4 25,04 209,36 ± 259,44
Kontrol 173,8 24,61 144,19 ± 198,41

c ! 

KELOMPOK
No
Induktor Inhibitor Kontrol
1. 160 232 189
2. 175 239 178
3. 170 247 168

n ù3 n ù3 n ù3
± ù 168,33 ± ù 239,33 ± ù 178,33
' ± = 505 ' ± = 718 ' ± = 535
' ± = 85125 ' ± = 171954 ' ± = 95629

N=9
' ± = 1758
' ± = 352708
U' ± 2
(1758 ) 2
' ± = ' ± 2   ù 352708  ù 9312
N 9
U' ±1 2
U' ±2 2
U' ±3 2
U' ±4 2  U' ±a 2

' ± 2 ù   
O1 O2 O3 O4 p
(505) 2 (718) 2 (535) 2 (1758) 2
   8862
3 3 3 9

' ± 2= ' ± 2   ' ± 2  ù 9312  8862 ù 450


varians  U' ± 2 dk  Fhitung
Total - -
Antar 9312 G-1= ' ± 2
kelompok 3-1=2 G -1  
9312  =

2 4431
4431 ù
75
Sebelum 450 N-G= ' ±2= ù 59,08
kelompok 9-3=6 N-G
450
=
6
75

k-1 = 2

N- k = 6 5,14
F hitung > F tabel, artinya pada kelompok ini ada perbedaan yang signifikan ,
sehingga perlu dilakukan uji pasca anava.

„ 

U±  ± 2
ë ù
 =  =

ë ë
= (G-1) . Ftabel
= (3-1) . 5,14
= 10,28
"  # c 

induktor vs
U168,33  239,33 2 ù 100,82
75 Berbeda signifikan
inhibitor ±2
3

induktor vs
U168,33  178,33 2 2 Tidak berbeda
75 10,28
kontrol ±2 signifikan
3

inhibitor vs
U239,33  178,33 2 ù 17,46
75 Berbeda signifikan
kontrol ±2
3

Kesimpulan :
Perbandingan induktor vs inhibitor dan inhibitor vs kontrol menunjukkan perbedaan
signifikan
Perbandingan induktor vs kontrol tidak menunjukkan perbedaan signifikan

V. PERHITUNGAN DOSIS

Pemberian intraperitoneal:
a.? Pada mencit no I:
Konsentrasi larutan stok 50 mg / ml
Dosis = 80 mg / kg BB
Mg obat = 80 mg / kg x 29,3 . 10-3 kg
= 2,34 mg
Volume pemberian = dosis x 1 ml
stok
= 2,34 mg x 1ml
50 mg
= 0,05 ml

b.? Pada mencit no II:


Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml
Dosis = 80 mg/kg BB
Mg obat = 80 mg/kg x 30,8 . 10 -3 kg
= 2,46 m
Volume pemberian = dosis x 1 ml
stok
= 2,46 mg x 1 ml
50 mg
= 0,05 ml

c.? Pada mencit no III:


Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml
Dosis = 80 mg/kg BB
Mg obat = 80 mg/kg x 22,2 . 10-3 kg
= 1,78 mg
Volume pemberian = dosis x 1 ml
stok
= 1,78 mg x 1 ml
50 mg
= 0,04 ml
d.? Pada mencit no IV:
Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml
Dosis = 80 mg/kg BB
Mg obat = 80 mg/kg x 30,6 . 10-3 kg
= 2,45 mg
Volume pemberian = dosis x 1 ml
stok
= 2,45 mg x 1 ml
50 mg
= 0,05 ml

e.? Pada mencit no V:


Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml
Dosis = 80 mg/kg BB
Mg obat = 80 mg/kg x 33,1 . 10-3 kg
= 2,65 mg
Volume pemberian = dosis x 1 ml
stok
= 2,65 mg x 1 ml
50 ml
= 0,05 ml

f.? Pada mencit no VI:


Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml
Berat badan mencit + tara = 103,8 g
Berat tara = 74,2 g -
Berat mencit 29,6 g
Dosis = 80 mg/kg BB
Mg obat = 80 mg/kg x 29,9 . 10-3 kg
= 2,39 mg
Volume pemberian = dosis x 1 ml
stok
= 2,39 mg x 1 ml
50 mg
= 0,05 ml

VI. PEMBAHASAN

 Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar


(larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal
atau empedu.
Dalam proses metabolisme dapat terjadi metabolisme obat berupa
induksi atau inhibisi enzim metabolisme, terutama enzim CYP
(cytochrome P450). Induksi berarti peningkatan sintesis enzim
metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan
kecepatan metabolisme obat yang menj adi substrat enzim yang
bersangkutan.
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8)
Pada praktikum kali ini induktor yang digunakan adalah luminal
pada dosis 80 mg/kg BB.
 Fenobarbital merupakan obat yang larut dalam lemak yang dapat
menginduksi sintesis enzim metabolisme di hati dan mukosa saluran
cerna. Obat ini dapat menginduksi hampir semua isoenzim CYP. Jika
metabolit yang terjadi sedikit atau tidak mempunyai efek farmakologik,
maka zat penginduksi mengurangi efek obat, sehingga dosis obat perlu
ditingkatkan karena terjadi toleransi farmakokinetik, hal ini yang
memungkinkan mencit pada percobaan induksi ada yang tidak tidur. Efek
induksi tersebut dapat hilang apabila penggunaan penginduksi tersebut
dihentikan.
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 866)
Sedangkan untuk inhibitor obat yang digunakan adalah simetidin.
Berkebalikan dengan luminal, simetidin dapat menghambat sitokrom
P450 sehingga menurunkan aktivitas enzim mikrosom hati, sehingga obat
lain yang merupakan substrat enzim tersebut akan terakumulasi bila
diberikan bersamaan dengan simetidin. Dan luminal adalah obat yang
metabolismenya dipengaruhi oleh simetidin.
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 283)
Inhibisi enzim metabolisme sendiri hambatannya terjadi secara
langsung, dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat
dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung. Untuk mencegah
terjadinya toksisitas, diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan
bahkan tidak boleh diberikan bersama penghambatnya (kontraindikasi)
jika akibatnya membahayakan. Hambatan pada umumnya bersifat
kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang sama), tetapi
dapat juga nonkompetitif (bukan substrat dari enzim yang bersangkutan
atau ikatannya irreversibel).
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8)
Melihat dari interaksi yang terjadi apabila penggunaan inhibitor
bersamaan dengan obat yang terpengaruhi metabolismenya dengan
inhibitor tersebut, hal tersebut yang menjelaskan kenapa durasi yang lama
terjadi pada mencit yang diberi simetidin.
Perlu dijadikan perhatian bahwa sustrat isoenzim CYP merupakan
obat dengan margin of safety yang sempit, maka hambatan
metabolismenya akan menyebabkan efek toksisk sehingga dosis substrat
harus diturunkan jika hendak diberikan bersama penghambatnya
(kontraindikasi) karena akumulasi obat substrat berakibat
membahayakan.
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 866)

VII. KESIMPULAN
 Karena bereaksi setelah terjadi proses metabolisme, maka
pemberian induktor dan inhibitor sangat berpengaruh pada durasi waktu
tidur mencit, sedangkan untuk onset seharusnya memberikan hasil yang
hampir sama karena cara pemberiannya sama.
Apabila terdapat mencit yang tidak tidur dimungkinkan telah
terjadi toleransi terhadap obat yang diberikan.
Inhibitor merupakan senyawa yang menghambat proses
metabolisme, sedangkan induktor merupakan senyawa yang
meningkatkan aktivitas dan kapasitas enzim pemetabolisme.
Dari praktikum tersebut diperoleh hasil :
 ?  ?
p ? O? !O
 ?? "
?
? #O  ? ? ?
? #O  ? ? ?
? $ O  ? ? ?
VIII. DAFTAR PUSTAKA
Tjay, Tan Hoan,dkk . 2007.  
  OO  PT. Media
Komputindo Gramedia: Jakarta 
Anonim. 1995.       O     . Departemen
Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia:
Jakarta
Anief, Moch. 1990.   O O  O        ë.
Universitas Gadjah Mada Pers : Jogjakarta 



Dosen pengampu

Yustisia D. A.S.Farm,Apt.