METABOLISMO DE LOS

CARBOHIDRATOS

• Estructura de los carbohidratos

• Absorción y digestión de los C.H.
• Glucólisis y ciclo de krebs
• Metabolismo del glucógeno
• Gluconeogénesis
• Vía de las pentosas
• Correlación clínica

I CLASE DE CARBOHIDRATOS
 BIOMOLECULAS

*FUNCIONES DE LOS CARBOHIDRATOS*

• Fuente de energía clave para algunos tipos de tejidos, pues son

dependientes de ella:
- Encéfalo
- Eritrocito
- Algunos tipos celulares presentes en la retina.

• Función biosintética grande: permiten la síntesis de algunas moléculas:

- Glucógeno
- Ácidos Grasos
- Glicoproteínas

• Aporte de fibra, es clave. Algunos carbohidratos no son objeto de

digestión, entonces se convierten en moléculas osmóticamente activas
que facilitan el tránsito intestinal, modificando la viscosidad.

• Constitución de moléculas más complejas:

- Peptidoglicanos

*RECUERDO DE COSAS MUY BÁSICAS*

Hay 2 tipos de carbohidratos o deosas:

- Aldosas: grupo aldehído

- Cetosas: grupo ceto

• Gliceraldehído y dihidroxiacetona: formas más simples

Estos carbohidratos pueden tener isomería de acuerdo a la proyección de

Fischer:
- Tipo D
- Tipo L

Las orientaciones de los grupos –H y –OH alrededor del atomo de carbono

adyacente al carbono del alcohol terminal primario determina la pertenencia
del azucar a la serie D o a la serie L.

• En algunos carbohidratos se puede encontrar más de un carbono

asimétrico, en este caso de la glucosa:
• En general las aldosas van a tener 2 carbonos que no son asimétricos:
El carbono que posee el grupo aldehído y el ultimo carbono que tiene
un OH que lo llamamos alcohol primario.
Si se quiere saber cuántos carbonos asimétricos tiene una aldosa:

# Total de C asimétricos: # total de C - 2

Si se tiene todos esos carbonos asimétricos, se debe escoger uno para que
determine si es isomería D o L.

• El carbono que se escoge para determinar la isomería es el carbono

asimétrico que esté más alejado del grupo funcional.

• En el caso de las cetosas se restan 3 carbonos al total de carbonos de la

molécula, para obtener el número de carbonos asimétricos.

• Mezcla racémica: si se coge glucosa y se echa en solución se empieza

a pasar de D a L y viceversa y va a haber un equilibrio entre la isomería
D y L de cualquiera de los carbohidratos.

Siempre nuestro organismo va a seleccionar carbohidratos de

isomería D.

Los carbohidratos tipo L no hacen parte de nuestro metabolismo, perdimos

la capacidad de reconocerlos y por tanto de utilizarlos.

• Como tiene tantos carbonos asimétricos cuando el carbohidrato se

diferencia uno de otro por un carbono asimétrico diferente al que
determinó si era D o L podemos llamar a estos tipos de isómeros:
Epímeros. Se diferencia por un solo carbono asimétrico diferente al que
determino la isomería.
OJO: SOLO SE DIFERENCIAN POR UN CARBONO ASIMETRICO.

- Eritrosa epímero de la treosa

- Glucosa epímero de la galactosa, aldosa,

manosa, gulosa.

- Ribosa epímero de la arabinosa

 - Ribosa epímero de la xilosa.

• Epimerasas: enzima que cambia un epímero por otro epímero.

*ESTRUCTURA DE LA RIBOSA*

La ribosa es una aldopentosa cuyos –OH estan todos

alineados hacia la derecha. Presenta 3 carbonos
asimetricos

*ESTRUCTURA DE LA GLUCOSA*

La glucosa es una aldohexosa cuyo carbono 3 se

ubica hacia la izquierda, y el resto hacia la derecha. Presenta 4 carbonos
asimetricos

*ESTRUCTURA DE LA GALACTOSA*

La galactosa es un epimero de la glucosa, por ende es una aldohexosa, y

posee el carbono 3 y 4 dirigidos hacia la izquierda.

Si se echa glucosa en solución lo puede encontrar como dextrosa. La

dextrosa es en solución dextro rotatoria, es decir, el carbono asimétrico le
confiere actividad óptica +.
• Las Cetosas entonces encontramos:
- La dihidroxiacetona, que no tiene carbono asimétrico.
- La eritrulosa que tiene un carbono asimétrico.
- La xilulosa y la ribulosa.

IMPORTANTE: La fructosa

La fructosa es una cetohexosa, cuyo grupo funcional esta

en el 2 carbono, presenta 3 carbonos asimétricos de los
cuales el siguiente al grupo funcional (carbono 3 gira hacia
la izquierda).

ALOMEROS

En general todos los monosacaridos con más de 5 carbonos tienden a

presentar forma cíclica, formando los anillos de furanosa o piranosa.

• Si se coloca glucosa en solución, un aldehído con un alcohol produce un

hemiacetal; y surge un nuevo carbono asimétrico, que se conoce como
carbono anómerico. El cual permite crear la formación del hemiacetal
y el surgimiento del carbono anomérico, por ejemplo en una cetosa, ésta
reacciona con un alcohol y produce un hemicetal.

De esta manera los isómeros D o L tienen dos esteroisomeros en solución:

alfa o beta. Además Tenemos 2 posibilidades según la proyección de
Haworth:

• Anillo furano: anillo de 5 carbonos. Donde el carbono anomérico se ubica

en el carbono 2. Las cetosas por ejemplo la fructosa forma anillos de
este tipo.
• Anillo pirano: anillo de 6 carbonos. Donde el carbono anomerico se ubica
en el C1. las hexosas por ejemplo la glucosa forma estos anillos. El
carbono C5 se une al grupo aldehído
• La fructosa y la ribosa son mas estables en forma de furanosas, mientras
la glucosa y galactosa en forma piranosa, aunque se pueden encontrar
en ambas formas.

• Si se tiene carbono
anomérico libre, se puede
abrir el anillo y formar la
glucosa lineal. Y la glucosa
y en general los
carbohidratos en forma
lineal tiene propiedades
oxidorreductoras, es
decir, la capacidad
reductora de los azucares
radica en su carbono
alomerico libre, sin
enlaces.

Para determinar si un carbono anomérico es alfa o beta se mira la ubicación

del OH
- OH hacia abajo: alfa
- OH hacia arriba: beta

• La mutarotación es el proceso en el que las azucares de mayor de 5

carbonos se interconvierten, En el organismo se da entre alfa y beta y el
equilibrio se va a alcanzar cuando 2/3 son beta y 1/3 es alfa y un minimo
porcentaje es glucofuranosa en sus dos formas alfa y beta. Entonces la
forma más abundante de glucosa que tenemos es la Beta D
glucopiranosa.

*OXIDACION DE MONOSACÁRIDOS*
• Si se oxida grupo aldehído y grupo alcohol primario: se forma ácido
aldárico.
• Si se oxida grupo aldehído: se forma ácido aldónico.
• Si se oxida grupo alcohol: se forma ácido urónico.

Ejemplo: glucosa:
- Aldehído y alcohol:
ácido glucárico.
- Aldehído: ácido
glucónico.
- Alcohol Primario: ácido
glucurónico.

El ácido glucorónico es importante porque permite la eliminación de

algunos tóxicos o moléculas no polares que necesitamos eliminar. X
ejemplo: La bilirrubina: la asociamos con acido glucorónico y la
eliminamos como diglucoronato de bilirrubina por medio de la orina.

Si no se puede eliminar, por falla de esta asociación se aumentan los niveles

de bilirrubina en la sangre y aparece el pigmento amarillo en la piel y a
formar la ictericia. Lo preocupante no es la ictericia sino que ese aumento
de bilirrubina a nivel del encéfalo, esta bilirrubina no conjugada produce
apoptosis y entonces el paciente puede sufrir lesiones cerebrales
irreversibles, lo que se conoce como kernicterus. La bilirrubina ataca al
citocromo p450 y éste es una de las moléculas que induce la apoptosis.

• Para determinar la cantidad de glucosa se hace por medio de una prueba

llamada glucosa oxidasa; que permite determinar los niveles de
glicemia. Es una prueba enzimática acoplada por oxidación de la glucosa
para producir acido glucónico (acido adónico en el que se oxido el grupo
aldehído) y peróxido de hidrógeno. Éste se asocia a un cromógeno, el
cual es una sustancia que cambia de color, en este caso por la presencia
del peróxido de hidrógeno y se torna rojo. La intensidad del color rojo
dependerá de la cantidad de glucosa presente en sangre.

• La otra forma de medir la glucosa o carbohidratos es a través de la

prueba de los azúcares reductores: la capacidad de oxidarse o
reducirse un carbohidrato depende de la presencia de carbonos
anomérico libres.

Cuando se sospecha que un paciente tiene una intolerancia a los

carbohidratos por ejemplo se le pide medición de azúcares reductores en
materia fecal. Se pone a dieta especial y 3 días después se
recoge una muestra de materia fecal y usando el mismo
fundamento (la capacidad de convertir el ion cúprico en Ion
cuproso y la presencia de color amarillo, se puede decir si el
paciente tiene o no azucares reductores en materia fecal; y
eso implicaría que no puede hacer absorción y digestión de
carbohidratos y eso va a producir diarreas, flatulencias, dolores
estomacales).

*REDUCCION DE LOS CARBOHIDRATOS*

Los carbohidratos se pueden reducir y producir polioles. Se reemplaza un

aldehído por un alcohol y se forma el poliol.
• Si es glucosa forma el sorbitol.

• Si es galactosa forma galactitol.

• Si es ribosa forma ribitol.

IMPORTANCIA CLÍNICA
- Cuando se quiere convertir glucosa en fructosa se necesita pasar por
sorbitol o viceversa. Cuando un paciente tiene niveles elevados de
glucosa la glucosa tiende a convertirse en sorbitol y éste se precipita y
se deposita en el cristalino y produce cataratas.
- Altas concentraciones de sorbitol y galactitol produce cataratas en
diabéticos.

- Y también este sorbitol y galactisol se depositan a nivel del sistema

nervioso, alrededor de la envoltura de mielina, de esas proteínas
especiales presentes en esta envoltura y las alteran y se daña y la
conductividad se pierde. Es un mecanismo por el cual el paciente
diabético pierde la sensibilidad.

• Podemos tener muchos derivados. Podemos pegarle grupos

amino y formar glucosamina, formar n-acetilglucosamina,
que es un derivado importante para la formación de
moléculas más complejas.

• El ácido siálico también llamado acido n-acetilmuramico,

es un derivado de los carbohidratos. Es importante en la
estructura de membranas y paredes celulares, en las
bacterias determina si es Gram. positivo o gram negativo.

• La vitamina C, también es un derivado de los

carbohidratos.

• También puede formar desoxirribosa y ribosa.

• Tiene la capacidad de formar enlaces N-glucosidico (con grupos amino) y

O glucosidico (con oxigeno).

*DISACÁRIDOS*
Es la asociación de 2 monosacáridos, forman enlaces O-glucosídicos, uno los
identifica por el carbono donde arrancan y donde terminan alfa 1,4.

- Sacarosa: glucosa + fructosa

- Lactosa: galactosa + glucosa
- Maltosa: glucosa + glucosa

Decíamos que el carbono asimétrico en los anillo pirano era el carbono 1 y

el carbono asimétrico de los furano era el carbono 2. Y que la presencia de
un carbono asimétrico o anomérico libre era el que le daba al carbohidrato
la posibilidad de oxidarse y eso determinaba cual azúcar era reductor y cual
no.

Los disacáridos se forman por una reacción de condensación entre el grupo-

OH de un azúcar y el grupo –OH del carbono anomérico del otro azúcar
hemicetal o hemiacetal, para formar un acetal mas un alcohol

• Todos los monosacáridos son azúcares reductores, todos porque tienen

carbono anomérico libre. Pero de los disacáridos, solo los que tengan
carbono anomérico libre van a ser reductores. X ejemplo:

• En el caso de la maltosa: el carbono anomérico de la glucosa es el

carbono 1, y si está asociado por un enlace alfa 1,4. La maltosa,
supuestamente ese debe ser el carbono anomérico de esa molécula de
glucosa, que está formando un enlace glucosídico luego ahí no hay
capacidad reductora en esa molécula de glucosa. Pero el carbono
anomérico de esta segunda molécula de glucosa esta libre luego este
carbono anomérico de la glucosa le da propiedades reductoras a la
maltosa.

• En el caso de la lactosa: el carbono anomérico de la galactosa es el

carbono 1, el cual está ocupado formando el enlace glucosídico,
entonces el carbono anomérico de la glucosa que es el 1 está libre. Por
lo tanto la lactosa es un azúcar reductor. Entonces cuando se sospecha
que paciente tiene intolerancia a la lactosa se busca azucares reductores
en materia fecal y se puede determinar la presencia de la lactosa porque
tiene ese carbono anomérico libre.

• En el caso de la sacarosa el carbono anomérico de la glucosa es el 1, no

tiene propiedades reductoras pues está formando el enlace glucosídico y
el carbono anomérico de la fructosa es el carbono 2, el cual también está
formando un enlace. Luego la sacarosa no es azúcar reductora.

*POLISACÁRIDOS*

HOMOPOLISACÁRIDOS

• Reserva:
- Almidón
- Glucógeno
- Dextrano: asociación de moléculas de galactosa. Lo utilizan como
expansor plasmático. Se lo colocan a pacientes que están perdiendo
gran cantidad de líquidos, Por una herida o insuficiencia renal. El
 dextrano es osmóticamente activo, entonces retiene agua dentro de
los vasos sanguíneos, entonces aumenta el volumen plasmático.

- Inulina: polisacárido de fructosa. Se usa mucho como marcador de

función renal. Se coloca al paciente dosis de inulina endovenosa, no
la metabolizamos, entonces se va hasta el riñón, se filtra, se excreta
y no se reabsorbe. Si usted quiere saber cómo le está funcionando el
riñón al paciente le coloca la inulina y le mira cuanta inulina excreta
en la orina y se hace la relación, de cuanto se coloco, cuanto se
excreto, la función renal está bien o está mal. La otra forma de medir
la función renal es por medio de la creatinina.

 El almidón y el glucógeno son polímeros de glucosa, están formados por

glucosas asociadas por enlaces alfa 1,4. Adicional a esos enlaces alfa 1,4
de pronto aparece una ramificación por un enlace alfa 1,6.

 Las ramificaciones en el almidón surgen cada 28 o 30 residuos de

glucosa aprox. Se encuentran en el almidón 2 tipos de estructuras:

- Cadenas largas de glucosa asociadas por enlaces alfa 1,4, forman una
espiral llamada amilosa. Se puede determinar cuanta amilosa tiene
alguna muestra, echándole yodo el cual se mete en medio de las
hélices y tiñe el almidón de violeta dependiendo de la cantidad de
amilosa que haya.
- Cuando aparece una ramificación alfa 1,6 aparece una cadena que
conocemos como amilopectina.

 El almidón es la reserva de los vegetales, en nosotros es el glucógeno.

 El glucógeno tiene la misma estructura que el almidón. La diferencia es

que en el glucógeno las ramificaciones están cada 8 a 12 residuos.

• El hígado es el órgano con más glucógeno, pero en proporción con el

resto de cuerpo, decimos que hay más glucógeno en el músculo puesto
que tenemos más cantidad de músculo que de hígado.

 El hígado es quien aporta la glucosa a la circulación porque tiene una

enzima llamada glucosa 6 fosfatasas. El glucógeno hepático tiene la
función de aportar glucosa en condiciones de ayuno. Es reserva de
glucosa para aprox. 48 horas en una persona normal de actividad física
normal.
 Tanto el músculo como el hígado proporcionan fuentes de glucosa al
organismo, en condiciones de hipoglicemia, pero el único que brinda al
plasma es el hígado.

 Los depósitos de glucógeno son limitados: por cada gramo de glucosa

que se pegue en forma de glicógeno tiene que agregar dos gramos de
agua: eso es una limitante muy grande: porque aumentaría el tamaño
del hígado y porque al aumentar agua la célula se expande.

Cuando sobrepasamos los depósitos de glucógeno simplemente empezamos

a depositar la glucosa como ácidos grasos en forma de triacilgliceroles.

• Estructurales:
 - Celulosa
- Lignina
- Quitina: polímero de n-acetilglucosamina. Hace el esqueleto de un
alacrán.

 Celulosa que es asociación de glucosa por enlaces beta 1-4 no hay enzima
capaz de romper el enlace por lo que no la podemos digerir.
 Quitina asociación de N-acetilglucosamina. Forma el exoesqueleto de
crustáceos como el alacrán rojo.

Lignina polisacáridos
estructurales de origen vegetal
rico en inulina.
Miramos el almidón, la
amilasa, la amilopectina.
 El almidón:
Enlaces de asociación de glucosa alfa 1- 4 con ramificaciones alfa 1-6 que
se presentan cada 28 a 30 residuos.
 El glicógeno:
Tiene la misma estructura del almidón pero las ramificaciones son cada 8 a
10 residuos, es más ramificado que el almidón, se deposita en casi todos
los tejidos pero especialmente tienen reserva muscular y hepática. La que
aporta glucosa a circulación es la reserva hepática.
Glucógeno y el almidón si se pueden digerir gracias a los enlaces alfa.
(Ejemplo de lo estereoespecíficas que son las enzimas en proceso de
catálisis).

LOS HETEROPOLISACÁRIDOS

(Hay nitrogenados y no nitrogenados).

NO NITROGENADOS
 Hemicelulosa.
 pectina.
Son parte de la fibra que ingerimos. Ayudan al transito intestinal, son
polisacáridos, son no digeribles.

La Hemicelulosa está compuesta por polímeros de xilosas (salvado de trigo

y otros productos para adelgazar).

LOS NITROGENADOS: Glicosaminoglicanos

Se pueden dividir en dos grupos:

1) Estructurales:
 Acido hialurónico.
 Condroitín sulfato A (controitín 4 sulfato).
 Condroitín sulfato B (condroitin 6 sulfato).
 Dermatan sulfato.
 Queratán sulfato.
2) Secreción:
 Heparina (heparan sulfato, sulfato de heparan)
 Mucoitín sulfato, producido por epitelios como mecanismo protector
depende en parte de producción de moléculas eicosanoides. Que se inhibe
al ingerir anti-inflamatorios no esteroides como acetaminofén que puede
producir gastralgias.

1) ESTRUCTURALES
Acido Hialurónico
Polímero formado por ácido glucorónico y n acetilglucosamina, se
asocian por enlaces beta 1,3 mientras que un polímero se asocia a otro
por enlaces alfa 1,4.

Se encuentra formando tejido conjuntivo, los asocia forma la matriz

extracelular hay sitios con mucha abundancia cordón umbilical piel
tendones articulaciones, liquido sinovial.
 Tiene propiedad de ser muy viscoso, los líquidos sinovial es rico en
este y le da movilidad a las articulaciones.
 Al hacer parte del tc las bacterias pueden producir hialuronidasa que
es capaz de romperlo por lo que bacterias pueden penetrar los tejidos
siendo mecanismo de purulencia. Los antibióticos, algunos son
inhibidores irreversibles de la hialuronidasa disminuyendo el factor de
purulencia a las bacterias Gram. positivas, estreptococos.

Condroitin sulfato
A o B ambos formados por ácido glucorónico y n acetil galactosamina
asociados por enlaces beta 1,3. Los que cambia entre a y b es la posición
del sulfato pero la estructura es la misma.

El cartílago, tejidos conjuntivos, formando huesos en crecimiento cornea

piel.
 El A (4) propiedad de influenciar
el sentido de crecimiento de los
huesos, que fémur sea un hueso
largo también en cornea y piel.
 El B(6) se encuentra en tc,
cartílago cordon umbilical,
tendones.
La carga que tienen es negativa (por el
grupo sulfato y a. hialurónico)
Dermatan
Asociación de acido hialurónico y n
acetil galactosamina por enlace alfa
1,3. Esta en las válvulas cardiacas, parte de la envoltura de las arterias
alrededor del endotelio, matriz de articulaciones.

Queratán sulfato
Asociación de galactosa y n acetil glucosalina 6 sulfato enlace beta 1, 4.
Este monómero se asocia con otros monómeros por enlaces beta 1,3.
Esta en cartílago cornea núcleo pulposo, hueso es escaso cuando nacemos
y aumenta su producción cuando crecemos y a los 30 empieza a disminuir
nuevamente. (Japoneses matan tiburones para extraer el queratán sulfato).

FUNCIONES DE LOS GLICOSAMINOGLICANOS

• Absorción de impactos
• Disminuir presión a nivel de cartílagos
• Cemento intermolecular (tc)
• Papel del Condroitín 4 en el desarrollo de hueso estructura fibrosa
extracelular.
• Con esas cargas negativas tienen buena capacidad para fijar cationes
como el Ca y para fijar Agua por su propiedad de dipolo.
• Se comportan como lubricantes el dermatan, queratán, acido
hialurónico.

2) Secreción

Heparan Sulfato (heparina)

Acido glucorónico y glucosamina asociados por enlaces beta 1,4. Producido
por gránulos de algunas células como mastocitos y basófilos.
Son anticoagulantes, se pega al endotelio vascular para cumplir su función
anticoagulante.
Son activadores enzimáticos: activan la lipoproteinlipasa. Es una enzima
que juega papel clave en el metabolismo de los lípidos. Las moléculas
complejas lipídicas como las lipoproteínas, lípidos, son moléculas no polares
que para transportarse en el plasma se deben asociar a una porción
proteica. Esa asociación lípido proteína es la que conocemos como
lipoproteína. La lipoproteinlipasa degrada estas lipoproteínas y facilitan
que el colesterol y los ácidos grasos lleguen a los tejidos que los necesiten.

MUCOPOLISACARIDOSIS
En nuestro organismo hacemos constantemente síntesis de
glucosaminoglicanos, mucopolisacáridos o heteropolisacáridos nitrogenados
(son lo mismo) y al hacer síntesis se tiene que hacer también degradación.
En muchas ocasiones tenemos deficiencia de enzimas que hacen
degradación de glicosaminoglicanos acumulándose, formando depósitos (ya
que las enzimas están inhibidas). Se acumulan a nivel de lisosoma que
producen enfermedades de carácter genético que no tienen cura que se
conocen como mucopolisacaridosis:
 La enfermedad de hunder.
 San filipo.
 Morten.
Se acumulan sustancias y producen daños. Al hacer parte del tc se
encuentran malformaciones en articulaciones: mano en garra, fascias
toscas, cursan con retardo mental en algunas como la de san Filipo hay
daño a nivel de retina se presentan cataratas, sordera. No hay cura ni
tratamiento. El tratamiento debería ser terapia génica, producir enzimas
recombinantes y aplicarlas al paciente (esta muy lejos). Solo hay paliativos.
Son muy raras, en el oriente colombiano, todos los reportes y sospechas de
mucopolisacaridosis se envía al LAB de bioquímica y por mucho son 4 y de
los 4, 1 da positivo.

*ASOCIACION A PROTEINAS*

PEPTIDOGLICANOS
Los glicosaminoglicanos Pueden formar peptidoglicanos haciendo parte de
pared de bacterias, gram positivas.
(ver esto) Como se forma acido n acetil murámico y n acetilglucosamina que
se asocia por enlaces beta 1,4 formando cadenas largas que se unen entre
si por puentes peptídicos, alanina, acido glutámico, lisina, alanina, d y l.
Estas columnas se asocian por varias moléculas de pentaglicinas para darle
fuerza a la pared bacteriana. Muchos fármacos son inhibidores de esta y la
bacteria explota.

PROTEOGLICANOS
Los proteoglicanos son: cadenas largas de acido hialurónico, unida esta una
proteína y la proteína sirve de matriz o base para que se peguen los GAG.
Se encuentran muchas estructuras de proteoglicanos, glucosaminoglicanos
formando proteoglicanos a lo largo de molécula de acido hialurónico. Van
creciendo y encontramos queratán, condroitín formando la matriz y se
colocan uno sobre el otro en el tejido y a medida que llegan a superficie
cambian su sentido.
Queratanes y condroitines son ricos en cargas negativas. Encontramos un
juego de cargas negativas abajo, un juego de cargas positivas arriba, otro
juego de cargas negativas encima de ellos. Bueno un montón. Esa
asociación sirve para que los proteoglicanos se separen, exista repulsión
Dejan un espacio que va a ser llenado por agua y cationes como el calcio.
Cuando someto a presión al proteoglicano se comporta como una esponja:
saca agua y cationes y luego cargas negativas se repelen, se separan ye
entra el agua nuevamente. Así se absorbe la presión sobre cartílagos.
También sirven como cemento intramolecular, permite el desarrollo de
estructuras fibrosas extracelulares, lubricante, y fijador de agua y cationes.
Conformado por:
Un acido hialurónico de cadena larga al cual se le unen proteinas
(agrecanos) a las cuales se les unen una gran cantidad de GAG (keratan y
condroitina)
II CLASE DE CARBIHIDRATOS

DIGESTION Y ABSORCION DE LOS CARBOHIDRATOS

En esta clase miraremos como obtenemos la energía de los diferentes

nutrientes y lo más importante como se regula
Los carbohidratos ya vimos que eran de varios tipos vimos los
monosacáridos, disacáridos, los polisacáridos, de los polisacáridos tenemos
unos de reserva (almidón, glucógeno, dextrano, inulina) y otros
estructurales (celulosa, lignina, quitina), luego dividíamos los
heteropolisacaridos en nitrogenados (glicosaminoglicanos) y los no
nitrogenados (angar, hemicelulosa, pectinas).
Hay dos fuentes de carbohidratos para nosotros la fuente exógena y la
fuente endógena.
La fuente exógena juega un papel clave, nuestra dieta es muy rica en
carbohidratos ya sea en forma de monosacáridos o en forma de
polisacáridos (somos aficionados al almidón) y comemos algo de glicógeno
(cuando consumimos carne)
Vamos hablar del almidón que es el que más consumimos, recordemos que
el almidón tiene dos componentes grandes que era la amilosa, que eran las
cadenas largas de carbohidratos asociadas por enlaces α 1-4 y las
amilopectinas (ramificaciones α 1-6)

Entonces la digestión empieza con la amilasa salival rompiendo

inicialmente los enlaces α 1-4 , aunque esa amilasa no es muy activa pero
rompe varios enlaces α 1-4 y luego a nivel del intestino es donde empieza
la verdadera acción, a nivel intestinal tenemos la amilasa de naturaleza
pancreática y tenemos una enzima que se llama amilodextrinasa o α 1-
6 glucosidasa o amilopectidasa, entonces miren que la acción de esa
amilasa y de la glucosidasa es romper las moléculas de almidon y dejar o
bien moléculas sueltas de glucosa o cadenas muy corticas (de maltosa o
maltotriosa), aquí estamos rompiendo los dos tipo de enlace el α 1-4 y el
α 1-6 .
En el intestino encontramos un juego de enzimas que se conocen en general
como disacaridasas que son capaces de digerir cualquiera de esos
disacáridos (maltosas, maltotriosas, sacarosas o lactosas), miremos,
entonces la maltasa romperá la maltotriosa, la isomaltasa romperá las
moléculas de dextrina que tengamos, la sacarasa la sacarosa y la lactasa la
lactosa y dejamos libres solo monosacáridos que es lo que nosotros
absorbemos (fructosa, glucosa y galactosa), son los tres monosacáridos
que nosotros mas consumimos.
Estas enzimas (disacaridasas) en general son enzimas inducibles
(cuando yo contengo una dieta rica por ejemplo en sacarosa entonces la
sacarasa se induce y empieza a aumentar su actividad),lo mismo pasa con
la maltasa. La lactasa si no es inducible por eso los pacientes que
tienen deficiencia de lactasa su tratamiento básicamente es reducir el
consumo de lactosa, entonces, cuando tenemos un paciente con
deficiencias de disacaridasas una forma de mejorar la acción de la enzima
es empezar a darle dietas cada vez un poco más altas de sacarosa y eso
hace que la enzima se induzca, en algunos pacientes funciona eso depende
de tipo de deficiencia que tenga puede ser que la deficiencia no sea por la
síntesis si no porque la enzima que se este sintetizando sea de un modo
inactiva debió ser un cambio en un aminoácido y perdió su funcionalidad a
diferencia de la lactasa el paciente con deficiencia tiene dieta bajas en
lactosa.

FIBRAS DE LA DIETA
Entonces tenemos monosacáridos en el intestino (glucosa, galactosa y
fructosa) hay un tipo de carbohidratos que nosotros no digerimos, no
tenemos enzimas capaces de hacer digestión se conocen como fibra
(celulosa , hemicelulosa, la pectina, la lignina, la quitina), como no
son digeribles van a dar algunas propiedades que pueden variar de un tipo
de fibra a la otra una de esas propiedades es la viscosidad, algunas de
ellas cuando retienen el agua que es otra propiedad que ellas tienden a
aumentan la viscosidad del contenido entonces eso puede dificultar la
acción de las enzimas digestivas pero el objeto que tienen es mejor el
tránsito del contenido intestinal, algunas de ellas no tienen la
capacidad de aumentar la viscosidad pero cuando llegan al intestino grueso
las bacterias del intestino son capaces de utilizarla como fuente de
alimento, las empiezan a degradar y eso aumenta el contenido de
bacterias (quitina), aumenta la cantidad de acidos grasos de cadena
corta y aumenta el peso en la materia fecal entonces facilita el transito a
través del intestino pero hay una propiedad que es muy importante y es la
retención de sales biliares (la lignina, la quitina, el germen de
trigo), tienen la capacidad de asociarse a las sales biliares y las sales
biliares tienen dos funciones: digestión y absorción de los lípidos, entonces
si yo hago retención de sales biliares a través de de la fibra obtengo una
menor absorción de lípidos y dentro de esos lípidos que se van a disminuir
va estar el colesterol entre otras las sales biliares se sintetizan a través de
colesterol, para nosotros el colesterol es una galleta por que el colesterol lo
sintetizamos facilito a través de acetil – coa y después nos vemos en la de
troya para poderlo eliminar, no sirve de fuente de energía, tiene un juego de
anillos que se llaman ciclopentanoperhidrofenantreno que no tenemos
como carajo romperlo, entonces la única para eliminar el colesterol es
convertir el colesterol en algo que sea fácil de eliminar y no tenemos como,
lo convertimos en hormonas esteroideas pero esas concentraciones son
muy pequeñas en comparación con el colesterol que esta alrededor de 200
mg/dl , una concentración de hormona puede estar alrededor de de micro o
nanogramos , lo convertimos en sales biliares y empezamos a excretar sales
biliares pero el 95% de sales volvemos y las reabsorbemos , entonces
empieza a ver un circuito del colesterol donde se hace muy difícil su
eliminación y los niveles de colesterolemia en el paciente empiezan a
aumentar, entonces cual es una forma de tratar??? Coger al paciente y
darle fibra, la fibra retiene las sales biliares y dificulta la absorción del
colesterol y como está reteniendo sales biliares y el paciente empieza a
excretar sales biliares entonces el hígado se ve obligado a coger colesterol
circulante y convertirlo en sales biliares entonces los niveles de
colesterolemia disminuye en el paciente.

MODELO CLASICO DE ABSORCION

Entonces todos estos monosacáridos glucosa, galactosa y fructosa se van a
absorber a nivel del intestino delgado hay un transportador para la
glucosa y para la galactosa que es dependiente de sodio que es el SGLT1,
miren que el SGLT1 es un cotransportador una molécula de glucosa o
galactosa adicional va con una molécula de sodio, hacia el interior de la
cell. Mientras que la fructosa entra por un transportador diferente que es
el GLUT 5.

Los GLUT son una familia grande de transportadores, proteínas que

atraviesan la membrana celular 7 veces, son canalitos que cambian de
configuración cuando se les pega un monosacarido, entonces miren que a
través de ese GLUT 5 entra la fructosa y del SGLT1 entra sodio, glucosa y
galactosa.
Aquí el sodio se va cambiar por potasio , sale sodio y entra potasio a través
de una bomba Na/K atpasa entonces esta es transporte activo
secundario porque necesitamos energía para eliminar, cuando queremos
que el paciente haga buena absorción de sodio debemos agregarle un
poquito de glucosa a solución que le estamos dando por via oral.
Cual quiera que sea el monosacárido que tengamos (glucosa, galactosa,
fructosa) va aparecer en circulación, entra a circulación a través del
transportador GLUT 2 pasa estos monosacáridos al sistema porta
(recuerden en el sistema porta al primer órgano que va llegar es el
hígado), entonces el primer órgano que va recibir esa descarga de
carbohidratos va ser el hígado.

TRANSPORTADORES DE GLUCOSA
De estos transportadores GLUT vamos a encontrar nosotros 12 tipos pero
ya van en el GLUT 14
TRANSPORTADORES DE GLUCOSA
Tipo Ubicación Rol Kµ (mm)

Placenta, encéfalo,
GLUT-1 Captación basal 1.0 - 2.0
eritrocito, riñones, etc.

Islotes, hígado, riñones,Sensor, transporte

GLUT-2 12- 20
ID. epitelial
SNC, placenta, riñones,Captación de
GLUT-3 <1
etc. glucosa
Músculo esquelético,Captación de
GLUT-4 4.5 - 5.0
cardiaco T. Adiposo glucosa
Transporte de
GLUT-5 Yeyuno, espermatozoide 1-2
Fructosa
GLUT-6 SEUDOGEN
Transporte Glut-
GLUT-7 Yeyuno, espermatozoide
6P
¿Qué cambia? La afinidad por el carbohidrato, algunos tienen una
afinidad muy alta como en el caso del GLUT 3 otros tienen una afinidad
menor como es el caso del GLUT2, GLUT 4.
¿Dónde se expresa y qué función cumple?
Glut 1 mirar la tabla va ser capaz de captar glucosa a pesar de estar en
concentraciones muy bajas a nivel plasmático, tiene una gran ventaja
para el encéfalo y para el eritrocito porque usted puede estar en estado
hipoglicemico y el trasportador es capaz de seguir captando glucosa
Los transportadores funcionan por cambio conformacional,
simplemente el transportador está cerrado, se asocia el monosacarido el
transportador cambia de configuración, el carbohidrato atraviesa y entra a
la célula y una vez adentro el transportador vuelve y se cierra.
GLUT2 convierte en sensor de niveles de glucosa, trabaja con niveles
altos de glucosa, lo encontramos en el hígado, el páncreas de las
células B pancreáticas, funciona solo con niveles de hiperglicemia, va
tener la ventaja que cuando hace usted el consumo de carbohidratos y
empieza a tener ese pico hiperglicemico que normalmente se da antes de la
primera hora, no alcanza llegar a 200 mg/dl, cuando se da ese pico es
cuando ese transportador empieza a facilitar la entrada del carbohidrato
(en el caso de la glucosa al hígado y a las células beta )y eso se convierte
en un estimulo para la excreción de la insulina, en las células beta
cuando la glucosa entra es en ese momento cuando la insulina empieza a
ser secretada
GLUT 3 tiene un km menor que los niveles plasmáticos , SNC,
placenta, riñones, nuevamente garantiza la glucosa a pesar de estar en
estados hipoglicemicos
GLUT4 tiene km muy cercano a los niveles plasmáticos de glucosa
pero es un GLUT que se expone bajo el estimulo de la insulina, Músculo
esquelético, cardiaco T. Adiposo, ya veremos cómo se hace la secreción de
insulina y cómo se exponen los GLUT. El GLUT4 no solo la insulina aumenta
su expresión se ha visto que la actividad física aumenta la exposición de
ese transportador.
GLUT 5 básicamente transporta fructosa, yeyuno espermatozoides
GLUT 6 inicialmente se conocía como un seudo gen es decir un gen que
nunca se expreso pero luego se encontró que el GLUT6 era el mismo
GLUT9 y el GLUT 9 si cumple esa función, se encuentra el el cerebro , en
leucocitos bazo y parece estar involucrado en el transporte de la
glucosa
GLUT 7 se encontró que se había formado en el laboratorio, que no es un
transportador biológico como tal
GLUT 12 es el que está de moda es un transportador que también
depende de la insulina

MECANISMO DE SECRECIÓN DE LA INSULINA

REGULACION DE LA INSULINA
En una dieta rica en CH, donde se aumentan los niveles de glucosa,
absorbemos gran cantidad de glucosa, luego pasa a circulación (sistema
porta), y esa glucosa va a llegar hasta las células beta pancreáticas. Allí, esa
glucosa entra a la célula y se metaboliza.
La glucosa entra a la célula beta a través del transportador GLUT2 (que
depende de las concentraciones de glicemia). Hay glucólisis, que aumenta
la cantidad de energía, produce piruvato, acetil coa y esta última produce
ATP. Se altera entonces la relación ATP – ADP, y esta alteración actúa sobre
unos canales de potasio evitando que dejen salir el potasio, y la alteración
de los niveles intracelulares de potasio produce un cambio sobre la
membrana y abre canales de calcio voltaje-dependientes; estos canales
permiten el ingreso de calcio y junto a una protein quinasa C
(dependiente de Ca2+), se empieza a provocar la movilización de los
gránulos de insulina depositados en la célula beta para hacer luego su
liberación. Se libera insulina ante estímulo de la glucosa; pero no es el único
estímulo, los cuerpos cetónicos, los ácidos grasos y los aminoácidos
también son capaces de producir energía y modificar la relación ATP – ADP,
y pueden inducir así la liberación de insulina. La secreción de insulina
también depende de otras hormonas: el glucagón y la adrenalina estimulan
su secreción. El otro estimulo viene por el sistema nervioso a través de la
Acetil colina, se sintetiza insulina no solamente a través del nervio vago se
estimula todo lo que es el aparato digestivo (liberación de jugo gástrico,
saliva).
La insulina que yo libero se va por el sistema porta y llega al hígado, es el
primer lugar donde actúa. Más o menos un 50% de la insulina que llega al
hígado es degradada y el otro 50% si pasa a circulación; entonces la
cantidad de insulina que podemos determinar en circulación central en un
paciente no es un indicador fidedigno de cuánta insulina está produciendo el
paciente, ya que el porcentaje de degradación es variable.
PRODUCCION DE LA INSULINA
Cómo se produce la insulina? Producimos
insulina como una molécula compleja que se
llama preproinsulina, que luego va a perder
una porción que es un péptido señal, y se
convierte en proisnulina dentro de la
vesícula. Esta transformación modifica el ph
interno de la vesícula, facilita la entrada de
hidrogeniones y el ph se vuelve más ácido, y
esto activa unas proteasas que hacen que la
proinsulina pierda unos componentes, y se produce entonces la insulina
como tal: dos cadenas, una alfa de 21 aminoácidos y una cadena beta de 30
aminoácidos, y están unidas por puentes disulfuro. Además de estas dos
cadenas, dentro de la vesícula permanece un péptido C ó péptido conector,
que se produce en la misma cantidad (proporción) que nosotros producimos
insulina. La vida media del péptido C es mayor a la de la insulina. La forma
más confiable de saber cuánta insulina está produciendo un paciente es
cuantificar el péptido C y no la propia insulina.

SECRECION DE INSULINA
La secreción de insulina se hace
en dos fases: una fase grande que
ocurre antes de los 10 primeros
minutos, y una segunda fase
pequeña que puede ser más
prolongada; el primer pico de
secreción hace referencia a la
insulina que está ya sintetizada
(guardada en las vesículas), y el
segundo a la que está recién
sintetizada. El efecto de los
nutrientes al activar los canales
de calcio no es solo facilitar la
liberación de la insulina, sino que
a través de la protein quinasa C se pueden activar factores de transcripción
y activar la síntesis de insulina; por este motivo se puede encontrar ese
segundo pico de liberación. Què importancia tienen estos picos? Cuando ud
hace valoración de niveles de glicemia en un paciente diabético, ud no
encuentra primer pico de secreción, diabetes tipo II no tiene primer pico,
presenta solo el segundo pico, y en la diabetes tipo I el paciente no tiene
ninguno de los dos picos.

ACCION DE LA INSULINA
Cómo actúa la insulina? La insulina tiene un receptor de la familia de
receptores con actividad enzimática intrínseca, un receptor tipo tirosin
quinasa, al unirse la insulina el receptor es capaz de autofosforilarse y al
hacerlo empieza a activar una serie de moléculas en cadena; lo primero que
se activa es este sustrato de respuesta a la insulina (IRS-1 diap. 56) y ese
sustrato tiene varios puntos a partir de los cuales puede activar rutas de
señalización.

 La ruta de señalización que tenemos aquí se llama la ruta de las MAP-

kinasas; a través de esta ruta la insulina es capaz de activar la expresión
génica, entonces estimula la síntesis de proteínas. Muchas de las enzimas
que vamos a mirar en glucólisis son inducibles, casi podríamos decir que
las tres que nos interesan son inducibles: fosfofructoquinasa,
hexoquinasa y piruvato quinasa; la insulina es capaz de inducir esas
enzimas.

 Además, por el lado del sustrato de respuesta a la insulina (IRS-1), el

sustrato es capaz de activar protein kinasas (segunda gráfica diap. 56) y la
protein kinasa B fosforila otra enzima que es la GSK3 (kinasa de glucogeno
sintasa) y la inactiva; al estar la GSK3 inactiva no es capaz de fosforilar la
glicógeno sintasa (GS) para inactivarla, y así la GS permanece activa y se
acelera la producción de glicógeno.

 La insulina también a través de estas proteínas de fosforilación es capaz

de coger GLUT4 y llevarlo a la superficie de la membrana. Cuando veamos
el caso del hígado, este no necesita a la insulina para que la glucosa entre,
pero el resto de la cascada si funciona: la insulina actúa inhibiendo unas
rutas, activando otras, modificando la expresión génica.

Cualquiera de esos puntos podía estar la modificación y que llevaría hacer

la resistencia a la acción de la insulina , en cualquiera de esos puntos, no
tiene receptores o los receptores no son funcionales o no expresa el ISR, o
el ISR no es funcional , la cascada de señalización no es activa etc ,
cualquiera de esos puntos puede estar el daño
Resistencia a la insulina que se asocia mucho a la obesidad.
GLUCOLISIS
 GLUCOLISIS

FASE PREPARATORIA DE ACTIVACION

Secuestro de la glucosa
Lo que llevamos hasta ahora es la descarga de glucosa en el sistema porta
llegando al hígado como primer órgano y además el páncreas a través de
las células beta liberando insulina que también van a llegar como primer
órgano al hígado, en el hígado decíamos que teníamos el transportador
GLUT2 que no dependían de la insulina , entonces estos GLUT2 empiezan a
facilitar la entrada de la glucosa, entonces la glucosa empieza a entrar al
hígado por el GLUT2 y una vez dentro del hígado se fosforilan aparece la
primera enzima que es regulatoria que es la HEXOQUINASA ella coge la
glucosa y le pega un fosfato de carbono 6 para convertirla en glucosa 6
fosfato , un delta de G negativo (reaccion irreversible, la reacción se
favorece pero necesita energía (ATP) , entonces miren que la fosforilación
de la glucosa tiene 2 intensiones

1- Secuestrar la glucosa en la célula y evitar que salga, porque es que

el hígado tiene una función clave, el hígado a través de ese GLUT2
que se convierte en sensor para la glucosa va detectar los estados
de hipoglicemia, cuando no le entra glucosa el hígado asocia esa no
entrada de glucosa a la hipoglicemia, el hígado empieza hacer lo
contrario a coger la glucosa y a liberarla, miren no solo es facilitar
entrada sino también permitir la salida , para nosotros evitar que la
glucosa que está entrando se escape la fosforilamos , la convertimos
en glucosa 6 fosfato

2- Y la segunda intensión de la fosforilazion no solo en l hígado sino en

cualquier tejido es marcarla “esta glucosa la puedo utilizar” como la
va utilizar? En el hígado la glucosa 6 fosfato se puede usar de varias
maneras

a. El hígado puede
hacer Glucolisis: la
convierte en
piruvato y se va a
convertir en acetil
coa y esta se
puede convertir
en

i. Acidos
grasos,

ii. Colesterol y
 iii. En algunas circunstancias convertirse en cuerpos
cetonicos (acetoacetato y ß-hidroxibutirato)

b. Se puede ir a depósito en forma de glucógeno

c. Se puede ir por la vía de las pentosas y producirme ribosa 5

fosfato y producirme NADH + H

Que connotación tiene que en el hígado yo le pueda dar tantas salida a la

glucosa 6 fosfato mientras en el musculo tenga solo dos posibilidades? En
musculo se va para la síntesis del glucógeno o se utiliza en la glucolisis no
se puede hacer mas, en el eritrocito solo lo pueda utilizar para la glucolisis
entonces eso le daba una connotación especial
Resulta que de las hexoquinasas ustedes van a encontrar hasta la
hexoquinasa 7 pero nos interesan dos: la hexoquinasa 1 y la hexoquinasa 4
que es la que se expresa en el hígado qué diferencia hay?
La hexoquinasa hepática tiene un km más alto por la glucosa que la
hexoquinasa muscular, entonces que objeto tiene? Necesito que exista alta
concentración de glucosa dentro de la célula hepática para que se pueda
fosforilar eso me va garantizar algo, que cuando yo esté haciendo
degradación de glucógeno quiera liberar glucosa a circulación, la glucosa
que yo estoy liberando no se me vaya otra vez para convertirse en glucosa
6 fosfato , si la hexoquinasa tuviese un km bajo con cualquier concentración
de glucosa la convertiría en glucosa 6 fosfato entonces se convertiría en un
ciclo vano, yo libero glucosa en el hígado para tratar de liberarlo pero con
una hexoquinasa con un km baja vuelvo y lo deposito en forma de glucosa
6 fosfato por eso la hexoquinasa hepática tiene un km más alto, la
muscular lo tiene más bajito, por que la glucosa aquí se utiliza como fuente
inmediata de energia, pero miren el jueguito que
OJO hay GLUT 2 tiene un km más bajo entonces GLUT 2 permite la entrada
de glucosa pero el metabolismo es más lento en el hígado. El músculo el
GLUT 4 tiene un km más alto PERO toda la glucosa que le llegue la va
metabolizar, la va convertir en glucosa 6 fosfato
La otra connotación importante que tiene es que hexoquinasa hepática no
se inhibe por concentración de glucosa 6 fosfato mientras que la
hexoquinasa muscular si ¿Por qué no se inhibe la hepática y si la muscular?
Es que miren la glucosa 6 fosfato en el hígado es el punto de partida para
un entramado metabólico a partir de glucosa 6 fosfato usted se abre y
puede activar muchas rutas, mientras que en el musculo solo es una solo.

Isomerización de la glucosa
Cuando yo ya tengo la glucosa 6 fosfato, fácilmente puede pasar a fructosa
6 fosfato, miren la energía libre baja de esa reacción 1.7 es muy baja ósea
puede ocurrir en las dos direcciones simplemente hacemos isomerización
del azúcar esto es una aldosa y esto es una cetosa (mirar grafica anterior),
es una reacción reversible, enzima: fosfohexosaisomerasa , mientras la
anterior reacción donde la catalizaba era la hexoquinasa esa no era
reversible tenía un delta de G negativo

Fosforilacion de la fructosa 6 fosfato

Bueno pasamos de la glucosa 6 fosfato a fructosa 6 fosfato y llega la
reacción quizá más importante de la glucolisis el paso de la fructosa 6
fosfato a fructosa 1.6 bifosfato que lo hace la fosfofructoquinasa 1 en
presencia de ATP miremos el delta de G, bastante negativo el delta de G,
volvemos a pegarle la energía en carbono 1 , es bifosfato porque los dos
fosfatos están separados si estuviesen pegados uno al otro serian difosfato
(ATP)esa es la diferencia entre di y bi
Regulación de la fosfofructokinasa 1 (FFK1)
La fosfofrutoquinaza es la enzima importante en la glucolisis ya que
es la encargada de regular la velocidad con que se realiza este
proceso.
La fosfofructoquinasa 1 se regula de varias maneras esta enzima es la que
lleva la batuta de la glucolisis me va decir que tan rápido ocurre esta
regulada de manera alosterica y esta regulada por acción hormonal de
manera indirecta
Como el objeto de la glucolisis como tal es producir energía necesitamos
sensores de la capacidad energética de la célula, los sensores van a decir si
la glucolisis ocurre o no ocurre:
 EL BALANCE ENERGETICO CUYOS INDICES SON EL ATP Y EL AMP.

 ATP ES un inhibidor de la PFK-1 PORQUE SI LA CELULA tiene mucho ATP

estamos diciendo que la célula esta en un buen balance energético,
LUEGO LA GLUCOLISIS NO SE NECESITA
 Citrato es un inhibidor se obtiene de la asociación oxalacetato – acetil COA
ese citrato se debía pasar a isocitrato y el isocitrato convertirse en alfa
cetoglutarato pero ese paso de isocitratro a alfa cetoglutarato necesita
que este en deficiencia energética

Mejor escribirlo

Miren porque el citrato se convierte en indicador energético para yo poder

hacer el paso de isocitrato a alfa cetoglutarato necesito NAD oxidado estos
NADH recuerden QUE DEBER IR a la fosforilación cadena respiratoria,
fosforilación oxidativa y es ahí donde van hacer el cambio, por NAD, pero
para que ocurra ese cambio a su vez necesito yo que ADP se convierta en
ATP y esto lo que tiene el balance energético , esto debería hacerse asi
porque va ser trabajo biológico , entonces miren que pasa si el paciente
tiene buen balance energético : hay buena cantidad de ATP la
concentración de ADP disminuye , como hay poco ADP la capacidad
de producir NAD reducido en NAD oxidado se disminuye como
hay poco NAD oxidado el isocitrato no pasa a alfa-cetoglutarato
entonces las concentraciones de citrato se aumenta entonces esto
me indica que la célula tiene un balance energético adecuado.
Entonces ATP y el CITRATO inhiben la hexoquinasa.
 En cambio el AMP que indica un mal balance de la PFK es un estimulante.

 El otro buen inhibidor de la PFK es el ph cuando las concentraciones del

ion hidronio se elevan en la célula por ejemplo una fibra muscular que
usted la coloco hacer actividad anaeróbica y entonces se ve obligada a
producir mucho acido láctico por glucolisis anaeróbica el ph de la célula
disminuye se inhibe la PFK para reducir la producción de acido láctico y
evitar el daño celular y el efecto Pasteur lo hablaremos al final xq tiene
que ver con la capacidad de oxidar (me produce más energía ,luego
necesito menos glucolisis).

 Otro activador grande es la fructosa 2,6 bifosfato esta se obtiene de la

PFK2 y ese fructosa 2.6 bifosfato se obtiene de la fructosa 6 fosfato pero lo
hace otro enzima que se llama FPK-2 , la FPK-2 convierte la fructosa6
fosfato en fructosa2,6 bifosfato y esa PFK-2 es activada por la insulina,
entonces miren que la insulina está facilitando la entrada de la glucosa a
la célula muscular y está aumentando los niveles de fructosa 2.6 bifosfato
para que la glucolisis se haga mucho más rápida veremos mañana otro
cuentico que es la regulación de la gluconeogenesis ¿Por qué hacemos
 glucolisis y no hacemos gluconeogenesis? Que objeto tendría coger
aminoácidos que son tan costosos desde el punto de vista energético y
convertirlos en glucosa y coger esa glucosa y gastarla en el hígado aquí
está el juego activamos una ruta e inhibimos otra mañana les cuenta la
historia de eso.

CLASE III CARBOHIDRATO

De qué depende el camino que tome la glucosa? Depende de dos cosas

fundamentalmente:
1. De cuál es la hormona que está primando, hormonas
hiperglicemiantes u hormonas hipoglicemiantes (insulina o
glucagón); con las hipoglicemiantes va a primar el depósito de
glicógeno, la oxidación de glucosa en menor cantidad, y la vía de las
pentosas.

2. Va a depender de la cantidad de energía que haya en la célula. La

mayoría de estas rutas, en el caso de la glucólisis, la regulación
depende mucho del balance energético de la célula, y en el caso de la
vía de las pentosas, va a depender de la presencia de nadps en
condiciones oxidadas; las concentraciones de estas coenzimas (NADP
o NAD) en la célula son escasas, entonces vamos a depender de que
ese NAD que se redujo en una vía catalítica se vuelva a oxidar en la
fosforilación oxidativa. Si nosotros no hacemos oxidación de estos
vitámeros, no podemos hacer vía oxidativa. La glucosa 6fosfato
deshidrogenasa es una enzima que depende de NADP reducido. En el
caso del músculo las rutas que van a primar son depósito de
glicógeno y la glucólisis, pero en el músculo prima mucho el balance
energético: si ud está haciendo actividad física la glucosa se va a
venir hacia la glucólisis. Y ahí tenemos que hacer diferencia entre la
actividad física aeróbica y la anaeróbica; la actividad anaeróbica
moviliza más glucosa, la actividad física aeróbica moviliza ácidos
grasos. La vía de las pentosas en músculo es muy poco activa. En el
tejido adiposo muy poca glucosa se deposita en forma de glicógeno;
prima la oxidación para obtener acetil CoA (glucólisis) que es un
sustrato para la síntesis de ácidos grasos, y va a primar la vía de las
 pentosas porque le va a aportar al tejido adiposo NADPs reducidos
que es otro sustrato para la síntesis de ácidos grasos.

A nivel del hígado la glucosa entra por GLUT2 (en hígado la entrada solo
depende de los niveles de glicemia), si tengo hiperglicemia la glucosa entra
al hepatocito. En cambio en músculo y tejido adiposo la entrada si depende
de insulina, y que sea funcional. La complicación es que así de fácil como la
glucosa entra también puede salir de la célula, entonces lo primero que
debemos hacer es secuestrarla. Para esta labor hay un grupo de enzimas
que se conocen como hexoquinasas: convierten la glucosa en glucosa
6fosfato a expensas de 1 ATP. El delta de G es de -16,7, lo que nos dice que
la reacción se da en el sentido propuesto, que es exergónica, y que en
teoría toda la glucosa que se una a hexoquinasa debe terminar en glucosa
6fosfato.
Tenemos dos tipos de hexoquinasa:
 Una que se expresa en el músculo que es inhibida por concentraciones
aumentadas de glucosa 6fosfato, y la razón de ser de esto es que el
acumulo de glucosa 6fosfato refleja una incapacidad para oxidar la
glucosa y esto a su vez nos dice que el tejido (músculo en este caso) no
está necesitando energía, por que no lo esta gastando y si no necesita
energía deja de convertir la glucosa en glucosa 6fosfato; el músculo
deposita entonces el exceso de glucosa como glicógeno.

 En el hígado hay una forma especial de hexoquinasa, que se conoce como

glucoquinasa (ó hexoquinasa 2); esta no es inhibida por los niveles de
glucosa 6fosfato y esto también tiene su razón de ser: el hígado es un
órgano que tiene muchas rutas metabólicas, y la glucosa 6fosfato es el
punto de partida para hacer síntesis de glicógeno, para vía de las
pentosas, y punto de llegada de gluconeogénesis, entonces si yo inhibiera
la ruta de la glucólisis porque tengo mucha glucosa 6fosfato estaría
obligando al hígado a no hacer ninguna de esas rutas…

La glucosa 6fosfato la podemos traer por la vía de las pentosas a producir

ribosa 6fosfato, la podemos traer para depósito de glicógeno, la podemos
traer a producir piruvato que luego vamos a convertir en acetil coa, y esa
acetil coa sirve para sintetizar ácidos grasos, colesterol. Entonces la glucosa
6fosfato si se puede acumular en el hígado porque yo le puedo dar
diferentes destinos: si yo tengo aumento de depósitos de glicógeno todavía
me queda la vía de las pentosas; si yo no necesito ribosa ni NADPH la puedo
oxidar y convertirla en piruvato y llevarla hasta acetil coa; si no hay
necesidad energética y estoy haciendo oxidación, pues la convierto en
ácidos grasos y la deposito en el tejido adiposo, o la convierto en colesterol.
El colesterol no lo podemos depositar, permanece circulando, y de menara
patológica se acumula en los vasos sanguíneos y produce ateroesclerosis.
Pero la glucoquinasa sí tiene un inhibidor en el hígado y es la fructosa
6fosfato que es el paso siguiente en la glucólisis.
La glucólisis es un proceso totalmente citoplasmático. La fructosa 6fosfato
toma la glucoquinasa, la arrastra hasta el núcleo y allí la inactiva; esto
ocurre porque la fructosa 6fosfato se puede estar acumulando como
producto de la gluconeogénesis, que es la vía contraria a la glucólisis, y si
yo inhibo la glucoquinasa me estoy asegurando que esa glucosa sintetizada
de nuevo (por un ayuno prolongado) no se vaya a oxidar. Yo oxido la
glucosa de la dieta, no la que sintetizo a partir de otros productos por
gluconeogénesis.

La hexoquinasa tiene una particularidad que ya se había discutido con el

tema de enzimas: una vez se une el sustrato a la enzima, la estructura de la
enzima cambia, hay un giro de uno de sus monómeros que cubre al
sustrato; lo que ese giro busca es sacar el agua del sitio activo para que no
interfiera en la reacción. Hay un cambio conformacional inducido por el
sustrato, es el modelo de ajuste inducido, de los mecanismo de acción
enzimática.
La siguiente reacción de la glucólisis es el paso de glucosa 6fosfato a
fructosa 6fosfato, catalizada por una isomerasa, con un delta de G muy
cercano a cero (1,7 kj/mol), entonces es una reacción que fácilmente va en
equilibrio.
La fructosa 6fosfato debe seguir, en la glucólisis, para producir acetil coa y
finalmente ATP, que es el objetivo de esta vía. La gluconeogénesis arranca
al contrario: aminoácidos, glicerol, lactato, toma estos sustratos para
producir glucosa 6fosfato, y esta debe irse a glucosa libre por la acción de la
enzima glucosa 6fosfatasa. Por eso la fructosa 6fosfato inhibe la
glucoquinasa, para que la glucosa de la gluconeogénesis no vaya a irse otra
vez hacia la glucólisis, y salga a circulación.

Luego pasa la fructosa 6fosfato a fructosa 1,6bifosfato por la acción de la

fosfofructoquinasa-1, y en esta reacción estoy consumiendo el segundo ATP
de la glucólisis (el primero lo gaste en el paso de glucosa a glucosa
6fosfato). Esta reacción es clave porque es la que regula la velocidad de la
glucólisis. La fosfofructoquinasa-1 tiene varios mecanismos de regulación.
La glucólisis es un proceso que depende fundamentalmente del balance
energético, entonces uno de los reguladores aquí va a ser qué tanta energía
tiene la célula, y el indicador del balance va a ser la relación ATP-AMP. El
ATP es un inhibidor alostérico inhibe la enzima reduciendo la afinidad por la
fructosa 6fosfato, pero este efecto inhibidor es contrarrestado por el AMP,
que es un activador de la fosfofructoquinasa-1 (no lo hace el ADP; el ADP no
es regulador). El citrato (producto del ciclo de Krebs que surge de mezclar
acetil coa con oxalacetato) también actúa sobre la fosfofructoquinasa-1 y es
un inhibidor de la glucólisis; esta regulación negativa del citrato se puede
explicar: el citrato se vuelve isocitrato por una reacción que es reversible y
el isocitrato se convierte en alfa-cetoglutarato por una isocitrato
deshidrogenada, pero para este paso necesito un NAD oxidado que se va a
convertir en NAD reducido; entonces si su célula tiene mucho NAD reducido,
es decir si la re-oxidación de ese NAD está bloqueada ud lo que acumula es
isocitrato y el isocitrato está en equilibrio con el citrato, y cuando se
aumentan los niveles de citrato entonces bloqueo la glucólisis. Ahora, la otra
posibilidad es que ese citrato me esté indicando que al ciclo de Krebs están
entrando aminoácidos para un proceso anabólico (cuando tengo procesos
anabólicos los niveles de citrato se aumentan) y entonces la glucólisis se va
a inhibir, porque la mayoría del anabolismo que hacemos está de la mano
con la gluconeogénesis. El otro regulador grande es la fructosa 2,6bifosfato
y aquí es donde juegan las hormonas: la fructosa 2,6bifosfato se obtiene
también de fructosa 6fosfato, pero la reacción es catalizada por la enzima
fosfofructoquinasa-2, y esta enzima es estimulada por la insulina. Entonces,
la insulina me aumenta la síntesis de fructosa 2,6bifosfato y esta a su vez
estimula la fosfofructoquinasa-1; así la insulina facilita la glucólisis de dos
maneras: (1) permitiendo el ingreso de glucosa a la célula y (2) estimulando
la fosfofructoquinasa-1 que es la enzima que regula la velocidad de la
glucólisis. La fosfofructoquinasa-1 es inhibida cuando las concentraciones de
iones se aumentan y el ph en la célula tiende a disminuir, para protegernos
de la producción excesiva de ácido láctico. Y el otro efecto grande es el
efecto Pasteur que tiene que ver con la disponibilidad de oxígeno; la
glucólisis por vía anaeróbica me produce solo 2 ATP, mientras que por la vía
aeróbica me produce 36 ATP, entonces el efecto Pasteur se refiere a que yo
en presencia de oxígeno necesito hacer menos glucólisis para obtener la
misma energía, por lo que la presencia de oxígeno es un inhibidor de la
glucólisis en el sentido en que con oxígeno yo puedo producir más energía
con menor cantidad de glucosa. La fosfofructoquinasa-2 es una enzima que
tiene doble actividad: actividad quinasa y actividad ATPasa. La insulina
activa la FFK-2 y se aumentan los niveles de fructosa 2,6bifosfato que me
estimulan la glucólisisy me inhiben la gluconeogénesis, y se inhibe una
enzima que se llama fructosa 1,6bifosfatasa por acción de la FFK-2.
Resumiendo: la insulina activa la FFK-2 y esta enzima aumenta los niveles
de fructosa 2,6bifosfato; estos niveles me estimulan la FFK-1 y por
consiguiente la glucólisis; al mismo tiempo se está inhibiendo la fructosa
1,6bifosfatasa, que es la enzima encargada del paso entre fructosa
1,6bifosfato a fructosa 6fosfato en la ruta de la gluconeogénesis. De nuevo
el objetivo es evitar que la glucosa que yo sintetizo se oxide. En presencia
de glucagón (hormona hiperglicemiante), aumenta los niveles de AMPc, y
esto hace que la protein quinasa dependiente de AMPc inactive la FFK-2 y
disminuyan los niveles de fructosa 2,6bifosfato, y que a su vez se active la
fructosa 1,6fosfatasa, de esta manera se inhibe glucólisis y se estimula
gluconeogénesis. Recuerden que el glucagón lo que busca es aumentar los
niveles de glicemia.
Si ud quiere obtener energía a partir de glucosa se debe tener un balance
energético negativo, es decir, los niveles de NAD oxidado deben estar altos
y los de NAD reducido bajos, y un buen indicador del balance de los NAD es
el citrato, ya que el paso de isocitrato a alfa-cetoglutarato es dependiente
de las cantidades de NAD oxidado. Con un buen balance energético el NAD
permanece reducido, entonces la reacción de isocitrato a alfa-cetoglutarato
no se da, y como hay equilibrio entre citrato e isocitrato, pues los niveles de
citrato se aumentan. Los niveles de citrato me dan un buen indicador del
balance energético en la célula.
Formación de triosas fosfato
Hasta aquí hemos gastado dos moléculas de ATP y seguimos trabajando con
una hexosa. De aquí arrancamos con la segunda fase de la glucólisis, que es
romper esa molécula de glucosa y convertirla en dos triosas. La aldolasa
toma la fructosa 1,6bifosfato y la convierte en dihidroxiacetona
fosfato (derivado de los carbonos 1, 2,3) y gliceraldehído 3fosfato
(derivado de los carbonos 4,5,6); tiene un delta de G muy positivo, lo
que me dice que la reacción tiende más hacia el sentido contrario,
pero lo que me va a dirigir esa reacción en el sentido propuesto es el
catabolismo del gliceraldehído 3fosfato.cuando se hace esta reacción se
obtienen niveles más altos de dihidroxiacetona fosfato que de gliceraldehído
3fosfato, sin embargo el que utilizamos en la glucólisis es el gliceraldehído
3fosfato, de tal manera que la única salida de la dihidroxiacetona fosfato
es convertirse en gliceraldehído 3fosfato y lo hace a través de la enzima
triosa fosfato isomerasa. Entonces en la reacción de la aldolasa (diap.
63) lo que se hace es romper la molécula de fructosa 1,6bifosfato en dos, un
clivaje, y la triosa fosfato isomerasa hace paso de una triosa a la otra y
viceversa.

FASE DE RENTABILIDAD
Formación de 1,3 bifosfoglicerato

El gliceraldehído 3fosfato se asocia a un fosfato inorgánico y me produce

1,3 bifosfoglicerato; esta reacción me genera un NAD reducido
(recuerden de dónde viene ese NAD reducido, porque más adelante se va a
utilizar en la glucólisis anaeróbica).recuerden que todo lo que va de aquí en
adelante es por 2 moléculas. La gliceraldehído 3fosfato a travez de la
gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa, pierde un hidrogeno que se le dara
a el NAD oxidado formando NADH, y a su vez ese gliceraldehido 3 fosfato
deshidrogenado se une a un fosfato.
La gliceraldehido 3
fosfato
deshidrogenasa
puede ser inhibida
por el yodo
acetato, este yodo
acetato forma un
complejo con el
fosfato y evita que
la reacción ocurra.
Delta de G no muy
alto, tiende a estar
en equilibrio,
aunque la reacción va a inclinarse un poco al sentido opuesto. Ver
diapositiva 65, mecanismo de la reacción: está el gliceraldehído 3fosfato, la
enzima tiene un residuo de cisteina que es el que recibe la molécula y un
NAD oxidado que siempre está pegado a la enzima; el gliceraldehído
3fosfato se convierte en un tioester y el NAD se reduce, luego tenemos la
liberación del NAD reducido y entramos un nuevo NAD oxidado a la enzima,
el fosfato se pega al grupito ceto y la molécula sale como 1,3
bifosfoglicerato. La cuestión es: si esta reacción, la unión de un fosfato
inorgánico a esta cadena, es un proceso endergónico como lo podemos
hacer? Allí hay un complejo enzimático, son reacciones acopladas, entonces
la cantidad de energía que yo necesito para establecer el enlace
fosfodiester la obtengo del enlace tioester (los enlaces tioester son bastante
energéticos), cuando el enlace tioester se hidroliza el fosfato coge esa
energía y la usa para unirse al grupo ceto. Tenemos el acoplamiento de
una reacción exergónica y una endergónica.

Formacion de ATP a partir de 1,3bifosfoglicerato

1,3 bifosfoglicerato se va a convertir en 3 fosfoglicerato; el delta de G es de

-18,5kj/mol, esto es lo que esta halando a las dos reacciones anteriores en
el sentido propuesto. La enzima es la fosfoglicerato quinasa, y se está
produciendo un ATP, pero como la reacción va duplicada porque van 2
triosas, ya tenemos 2 ATP y estoy recuperando la energía que gasté en
las primeras reacciones de la glucólisis. En este punto estoy en balance
energético igual a cero.
Los delta de G de las reacciones de formación de las triosas y el paso de
gliceraldehído 3fosfato a 1,3 bifosfoglicerato me están indicando que todo
1,3 bifosfoglicerato que ud tenga, si le da las condiciones apropiadas a la
célula, debería ir hacia la formación de fructosa 1,6bifosfato; pero el delta
de G en la formación de 3 fosfoglicerato (-18,5 kj/mol) me dice que toda
molécula de 1,3 bifosfoglicerato que se encuentre en la célula va a pasar a
3fosfoglicerato.

Formacion de 2 fosfoglicerato

El siguiente paso es convertir 3

fosfoglicerato en 2
fosfoglicerato, que lo realiza la
fosfoglicerato mutasa. Aquí hay
dos cosas importantes a tener
en cuenta (diap. 67): en la
mayoría de las células que
hacen glucólisis, la
fosfoglicerato mutasa necesita
moléculas de 2,3
bifosfoglicerato (ver diap.) Para estar activa, porque es el 2,3
bifosfoglicerato el que aporta el fosfato. Entonces cuando yo empiezo a
hacer la síntesis yo tengo una molécula de 2,3 bifosfoglicerato que me
regala el fosfato y luego se convierte en 2 fosfoglicearto, es una reacción
reversible por el delta G; no hay acumulación del 2,3 bifosfoglicerato. En el
eritrocito es diferente, si hay acumulación del 2,3 bifosfoglicerato porque
este tiene un papel esencial: disminuir la afinidad de la hemoglobina por el
oxígeno, entonces acumulamos el 2,3 bifosfoglicerato como intermediario
en una buena proporción, y se queda un tiempo en el eritrocito y luego si lo
degradamos.

OJO: la enzima fosfoglicerato mutasa

tiene un mecanismo de intercambiar
el fosfato de lugar a travez de un
fosfato diferente al que esta en la
pocision 3 del 3fosfoglicerato,
mediante el fosfato que posee unido a
un residuo de histidina, que lo dona
formando el 2,3 bifosfoglicerato, pero
la fosfoglicerato mutasa sin su fosfato
atrae nuevamente un fosfato, el del 3
carbono, formando asi el 2
bifosfoglicerato.

Producción de piruvato: fosfoenolpiruvato

La siguiente
reacción es la
conversión del
2
fosfoglicerato
en

fosfoenolpiruvato; la idea de esta conversión es obtener un metabolito

menos estable y más fácil de degradar, la forma enólica es más inestable. El
delta de G es de 7,5 kj/mol. La enolasa permite una reaccion de
deshidratación del 2 fosfoglicerato. El fluoruro es un inhibidor de la enolasa,
por lo que el fluor inhibe la glucólisis.

La última reacción de la
glucólisis es tomar el
fosfoenolpiruvato y
convertirlo en piruvato.
Interviene una enzima
que se llama piruvato
quinasa, que es
regulatoria del proceso.
Tenemos 3 enzimas
reguladoras a las que
hay que prestarle mayor
atención: hexoquinasa (o glucoquinasa), la fosfofructoquinasa-1 (FFK-1) y la
piruvato quinasa. Delta de G es de -31,4 kj/mol, luego el destino de todo el
fosfoenolpiruvato que tenga la célula va a ser la conversión en piruvato y
producción de dos moléculas de ATP por cada glucosa. Hasta aquí la
producción neta de energía de la glucólisis es de dos ATP.
Ahora la regulación de la piruvato quinasa va a depender del balance
energético, de la cantidad de ADP que haya en la célula; si se gasta mucha
energía hay mucho ADP y la reacción se ve favorecida, pero si al contrario el
balance energético es positivo el ATP es el que aumenta y se inhibe la
piruvato quinasa (inhibición alostérica). La fructosa 1,6bifosfato es un
estimulante de la piruvato quinasa; por eso la enzima reguladora era la
fosfofructoquinasa-1: si yo aumento la concentración de fructosa
1,6bifosfato, todo el resto del proceso es favorecido desde el punto de vista
termodinámico hasta que llego al fosfoenolpiruvato, pero ese aumento en la
concentración también me estimula la piruvato quinasa, luego va a
favorecer que el fosfoenolpiruvato se convierta en piruvato. Un inhibidor
potente de la piruvato quinasa es la alanina: cuando se está en ayuno o hay
mucho gasto energético muscular, se recurre a los aminoácidos como
fuente de energía, o en el caso del músculo se empieza a producir grandes
cantidades de lactato junto con iones hidronio (los iones hidronio
aumentados son inhibidores de la FFK-1). Esos aminoácidos y lactato se
exportan al hígado en forma de alanina (ver diap. 25 ciclo de la alanina –
presentación “metabolismo del glucógeno”) y el hígado con esa alanina a
través de la gluconeogénesis nuevamente los convierte en glucosa. La idea
es que cuando los niveles de alanina están altos se inhiba la glucólisis para
poder garantizar la síntesis neta de glucosa, y así evitar la degradación de
la glucosa que estoy sintetizando de novo en el hígado.
EL PIRUVATO LUEGO SE TRANSFORMA EN SU FORMA CETO PIRUVATO

DESTINO DEL PIRUVATO

Qué se puede hacer con el piruvato? Hay varias
posibilidades (diap. 71):
1. La degradación anaeróbica se hace en algunas células, por ejemplo
el eritrocito utiliza esa ruta: el piruvato en el citoplasma se convierte
en lactato y para este paso necesito un NAD reducido (la reacción es
catalizada por la lactato deshidrogenasa) que lo obtengo del paso
de gliceraldehído 3fosfato a 1,3 bifosfoglicerato. De esa forma por
ejemplo en el eritrocito estoy cerrando el ciclo de que toda la glucosa
que entre a la vía de la glucólisis pueda ser convertida en lactato. El
otro detalle es que ese NAD reducido que uso no me aporta energía
porque se oxida nuevamente, entonces la glucólisis anaeróbica solo
me aporta 2 ATP. El eritrocito libera el lactato a circulación y lo toma
la lactato deshidrogenasa hepática (tiene una afinidad mayor por el
lactato) para convertirlo de nuevo en
piruvato, y se empieza la ruta de la
gluconeogénesis.

Esta ruta del lactato se hace también

cuando hay actividad física intensa y
se está liberando gran cantidad de
lactato, pero la cantidad que produce
el músculo es mucho mayor que la del
eritrocito. Si ud pone el músculo a
trabajar rápido se produce mucho
lactato hasta que esa cantidad supera
la capacidad misma del músculo para
metabolizarlo. El músculo metaboliza
el lactato convirtiéndolo en alanina a
través de la alanina aminotransferasa
(ó glutamato piruvato transaminasa
GPT); entonces cuando no se puede
metabolizar todo el lactato, se
acumula, se disminuye el ph y entramos en acidosis.
2. Hay una ruta que no hacemos, la de convertir el piruvato
(fermentación) en etanol; el proceso lo hacen algunos
microorganismos: se coge el piruvato y se convierte en acetaldehído
y este luego en etanol. El NAD reducido que s e usa viene de nuevo
del gliceraldehído 3fosfato.

3. La ruta que usamos nosotros es la oxidación aeróbica donde se toma

el piruvato y se convierte en acetil coa por medio de un complejo
enzimático que se llama piruvato deshidrogenasa.
 METABOLISMO DE LOS OTROS DOS MONOSACÁRIDOS:

LA FRUCTOSA
La fructosa que consumimos pasa fácil a circulación por GLUT 5 (en
intestino) y luego GLUT 2 (a circulación) y en hígado por acción de la
fructoquinasa se convierte en fructosa 1fosfato, que luego por acción de la
aldolasa se convierte en gliceraldehído 3fosfato y dihidroxiacetona fosfato;
de esta manera nos hemos saltado el control de la FFK-1 y perdimos un
control que nos decía cuándo teníamos un balance energético positivo y por
ende no debíamos oxidar glucosa. Si su dieta es rica en fructosa se aumenta
la acetil coa y hace síntesis de ácidos grasos, porque la fructosa se
metaboliza muy rápidamente pero no es buena fuente energética, sino
buena fuente para depósito metabólico. Personas con dieta rica en fructosa
generalmente presentan niveles altos de triacilgliceroles circulantes.

GALACTOSA
La galactosa se convierte en galactosa 1fosfato que se asocia a un
nucleótido uridil difosfato (UDP) y reacciona con la glucosa 1fosfato, y
entonces esa udpgalactosa se convierte en udpglucosa, y se recicla. La
galactosemia se presenta por deficiencia de la uridil transferasa; cuando los
pacientes consumen grandes cantidades de galactosa, esta se vuelve tóxica
y les causa daño en sistema nervioso (pérdida de la visión, retardo mental),
y el único mecanismo para mejorar esa galactosemia sería retirar la
galactosa de la dieta. Sin embargo, de manera muy extraña se ha visto que
cuando se retira la galactosa la mayoría de los síntomas desaparecen, pero
algunos síntomas neurológicos persisten; parece que esto tiene que ver con
la capacidad de convertirse en galactitol y los depósitos previos de
galactitol, pero no se sabe con certeza.
COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA
El piruvato se
encuentra en
citoplasma,
pero para poder
seguirle
sacando energía
debemos
llevarlo a la
mitocondria; la
entrada la
permite un
transportador
de piruvato que
entra piruvato a
la mitocondria y
saca de ella
iones hidroxilo
(OH) (los iones
hidroxilo están aumentados por aquello de la fosforilación oxidativa). El
piruvato va a ser convertido en acetil coa por la piruvato deshidrogenasa
(complejo enzimático). YA DENTRO DE LA MITOCONDRIA
El complejo está formado por tres enzimas:
 La piruvato deshidrogenasa como tal,

 La dihidrolipoil deshidrogenasa (lipoil porque actúa sobre el ácido lipoico

que es un derivado del ácido pantoténico, que es una vitamina
hidrosoluble) y

 La dihidrolipoil transacetilasa.

 El complejo utiliza varias coenzimas: TPP (tiamin pirofosfato), NAD y el

FAD.
El piruvato se pega al anillo tiasólico de la TPP y una vez unidos la piruvato
deshidrogenasa quita un CO2 y produce un grupo etilo (el etilo está pegado
a la tiamina, la molécula se llama hidroxietil TPP). El grupo etilo se transfiere
luego a la segunda enzima, la transacetilasa, que toma esos dos carbonos y
los pega a una lipoamida (se libera la TPP) para formar la acetil
dihidrolipoamida. Pegado al ácido lipoico esta el grupo acetil, luego lo que
hacemos es un cambio por una molécula de CoA, liberamos entonces acetil
coa y el ácido lipoico queda completamente reducido. Ese ácido lipoico se
vuelve a convertir a estado oxidado por la dihidrolipoil deshidrogenasa, que
utiliza un NAD oxidado y le quita los H+ al ácido; queda un NAD reducido
dentro de la mitocondria. El complejo enzimático está bastante regulado, y
depende de la cantidad de NAD oxidado que haya; si el balance energético
es positivo la piruvato deshidrogenasa está inhibida. El complejo se modifica
por fosforilación, si está fosforilado está activo; va a responde entonces a la
acción de las hormonas. La insulina activa el complejo, mientras que el
glucagón tiende a inhibirlo. Los ácidos grasos libres también causan
inhibición de la piruvato deshidrogenasa; hay niveles elevados de ácidos
grasos libres cuando estoy haciendo beta oxidación porque estoy en
condiciones de ayuno, entonces la inhibición de complejo busca evitar la
oxidación de glucosa en ayuno.
Insulina facilita el ingreso de glucosa en el músculo, que se convierte en
glucosa 6fosfato por la hexoquinasa. La hexoquinasa es inhibida por niveles
altos de glucosa 6fosfato. Glucosa 6fosfato se convierte en fructosa 6fosfato
y esta tiene dos destinos en el músculo: (1) en presencia de insulina se
activa la FFK-2 y se convierte en fructosa 2,6bifosfato, que activa entonces
la FFK-1 que abre la puerta al segundo destino, (2) que es convertir la
fructosa 6fosfato en fructosa 1,6bifosfato. En ausencia de insulina no hay
conversión a fructosa 2,6bifosfato, y sin esta molécula no hay activación de
la FFK-1 y no hay conversión a fructosa 1,6bifosfato; se acumula fructosa
6fosfato, se acumula glucosa 6fosfato y se bloquea la hexoquinasa, y este
bloqueo hace que la glucosa deje de entrar y el paciente tiene entonces
hiperglicemia.
En el hígado si yo aumento los niveles de glucosa 6fosfato no hay inhibición
sobre la glucoquinasa.
En ayuno se descomponen los
triacilgliceroles en ácidos grasos
libres y glicerol; el glicerol lo
usamos para sintetizar glucosa por
la gluconeogénesis y los ácidos
grasos son fuente grande energía,
producen mas o menos 9,3
Kcal/mol, y la glucosa aporta 3
Kcal/mol. Entonces utilizo el ácido
graso como fuente de energía pero
bloqueo la utilización de la glucosa
para ahorrarla.
OJO: La FFK-2 es una enzima dual:
la enzima es una sola cadena
polipeptídica, donde la mitad tiene
actividad de convertir fructosa
6fosfato en fructosa 2,6bifosfato, y
la otra mitad toma la fructosa
2,6bifosfato y la convierte en
fructosa 6fosfato. Como es una
enzima con actividad contraria en
cada lado, tiene en un extremo una porción reguladora: si ud fosforila la
porción reguladora prende la actividad fosfofructoquinasa pero inhibe la
otra mitad que es la fosfatasa. La insulina activa la porción
fosfofructoquinasa (FORMACION DE FRUCTOSA 2,6 BIFOSFATO) y el
glucagón activa la fosfatasa (FORMACION DE GLUCOSA 6 FOSFATO).
En condiciones pospandriales aumenta la cantidad de glucemia, se libera
insulina, que facilita la entrada de la glucosa a la célula, y se transforma en
la fructosa 6 fosfato, se puede convertir en fructosa 2,6bifosfato. La fructosa
2,6 bifosfato estimula a la FFK1. Garantizando que la glucólisis se de por lo
menos hasta piruvato, que luego se transforma en acetil CoA que formara
luego ácidos grasos, incluso en colesterol. La insulina garantiza un buen
depósito de glucosa en célula.
El meollo es cuando la persona esta en condiciones de ayuno, donde los
niveles de glucemia tienden a disminuir, un mecanismo del organismo es
mantener los niveles de glucemia en los órganos que más lo requieren:
eritrocito y encéfalo. Utiliza tres mecanismos:
1. Libera depósitos de glucosa, coge el glicógeno y libera glucosa.

2. Se degrada acido graso que produce acetil coa que se convierte en

ATP, directamente no necesita formar glucosa.

3. Empieza a degradar proteínas y liberar aminoácidos, cogen esa vía

de la gluconeogenesis y producen glucosa en el hígado, pero se debe
garantizar que esa glucosa no se devuelva. Entonces el glucagon
activa la fosfatasa y convierte la fructosa 2,6 bifosfato, en glucosa 6
fosfato como se disminuyen los niveles de fructosa 2,6 bifosfato, lo
que inhibe la actividad de fosfofructokinasa, entonces ya no se coge
la glucosa para regresar, esto se obtiene para que la glucosa sea
utilizada por tejidos glucosa dependientes. Entonces eso significa que
en el hígado no funciona este control, por que no utiliza ácidos grasos
al igual que en el encéfalo.

CICLO DE CREBS
El ciclo de Crebs tiene varias funciones , la función que le traemos es
básicamente producir energía, le vamos a meter un sustrato energético a la
Acetil CoA, le vamos a sacar 12 ATPs, pero no es la única, también el ciclo
de crebs es un ciclo anfibolico, me va aportar sustratos catabólicos y
sustratos anabólicos. A partir de productos intermedios del ciclo de crebs
puede obtener Aminoácidos: si arranca del alfa-cetoglutarato puede obtener
glutamato, si arranca de oxalacetato, puede obtener alanina. Tiene una
actividad catabólica y anabólica. Pero además tiene una actividad
regulatoria. Entonces miremos:
CITRATO

El acetil CoA se va a asociar con la oxalacetato en presencia del citrato

sintasa y me produce citrato. La limitante es la presencia de acetil CoA, es
una reaccion que se hidrata y es bastante exergónicas, o sea no es
reversible. Por que el oxalacetato siempre va a estar allí en el ciclo de crebs.
Hay unas reacciones que se conocen como reacciones anapleroticas o de
relleno y hay tres ejemplos: cuando yo hago gluconeogenesis traigo al ciclo
de crebs moléculas de oxalacetato, este sale del ciclo de crebs para
convertirse en fosfoenolpiruvato y de allí para arriba irse por la
gluconeogenesis. Entonces si yo le saco todo el oxalacetato al ciclo de
crebs, el ciclo de crebs se frenaría por que llegaría hasta malato y de allí
para adelante nada. Entonces existe una reacción por ejemplo el paso de
glutamato a oxalacetato, es una reaccion anaplerotica por que me brinda
oxalacetato, rellena ese hueco que le quite. Las reacciones anapleroticas
son diferentes a las anfibolicas.

ISOCITRATO

Mire lo que le debería pasar al citrato: el citrato por acción de una aponitasa
me produce isocitrato, es una reaccion reversible, es un juego de
deshidratación, hidratación, es un juego de cambiar la posición del
hidrogeno, cuya forma intermedia es el aconitato.

ALFA-CETOGLUTARATO

Este isocitrato que esta aquí, por acción de una isocitrato deshidrogenasa se
convierte en alfa-cetoglutarato, pero miren que para ello necesito bien NAD
oxidado o NADP oxidado, cualquiera de los dos, pero que ocurre?, lo que
sucede es que en la mitocondria abunda mas el NAD y no el NADP, luego va
primar el NAD. Por que les decía que el citrato es un buen indicador
energético? miren que pasa si no tengo NAD oxidado, se acumula el
isocitrato, isocitrato se devuelve a citrato, se acumula el citrato, y entonces
me dice que la reaccion en la célula es de un buen balance energético, tiene
esto una connotación especial para la regulación metabólica.

SUCCINIL CoA

Alfa cetoglutarato se convierte en succinil CoA, por el complejo alfa-

cetoglutarato deshidrogenasa, es similar a la piruvato deshidrogenasa,
tiene 3 enzimas: la dihidrolipoil deshidrogenasa, la dihidrolipoil
transacetilasa, alfa-cetoflutarato deshidrogenasa. Que obtengo? Otro NADH
reducido, y estoy liberando dos carbonos, si nos fijamos esos carbonos
vienen de la acetil CoA y no del oxalacetato, el oxalacetato no se modifica,
por que los productos del ciclo de crebs no se degradan, por que el objetivo
es oxidar lo que viene de la glucólisis, no los componentes del ciclo de
crebs.
Hasta ahora llevamos 2 NADH, que en la mitocondrias sabemos que cada
NADH me producen 3 ATP por que entran al complejo 1, entonces llevamos
ya 6 ATP de una vez.

SUCCINATO

Succinil CoA se va a convertir en succinato, por acción de succinato

sintetasa, un GDP se convierte en un GTP directo.

FUMARATO
Succinato a fumarato por acción de succinato deshidrogenasa, es una
reaccion totalmente en equilibrio, luego depende solo de la presencia de
FAD o FADH2, de fumarato a succinato o de succinato a fumarato. El FADH2
me brinda 2 ATP ahí serian 8 y uno directo del GTP (que es comparable con
el ATP), llevamos 9, y vamos en fumarato.

MALATO

Fumarato lo vamos a convertir en malato, con un delta G de -3.8 kj-mol, la

reaccion esta casi en equilibrio aunque tiende a ser mas en sentido de
fumarato a malato.

OXALACETATO

Ese malato se convierte en oxalacetato por acción de la malato

deshidrogenasa, y estoy obteniendo otro NADH y entonces serian otros 3
ATP y 9 que llevábamos 12 ATPs, 12 ATPs por cada Acetil CoA que le
quitemos al ciclo de crebs.

REGULACION DEL CICLO DE CREBS

Las enzimas que tienen papel regulatorio son los que trabajan con
coenzimas, básicamente: la isocitrato deshidrogenasa, la alfa- cetoglutarato
deshidrogenasa, la succinil CoA sintetasa, la succinato deshidrogenasay la
malato deshidrogenasa.
Acuérdense que estas enzimas trabajan con NAD que pasa a NADH, con FAD
y con GDP y la disponibilidad de NAD en general es muy limitada, y esa
cantidad limitada hace que este en continua oxidación de estos NAD en
NADH, pero debe haber algún mecanismo de devolver estos NADH en NAD,
y esto depende de la cadena respiratoria y de la fosforilación oxidativa, que
pasa si no tengo suficiente necesidad energética? Los equivalentes
reductores se acumulan, los NADH se acumulan, luego LA CANTIDAD DE
NAD SE REDUCE, luego la reaccion de la isocitrato deshidrogenasa se
bloquea y al bloquearse, este citrato sale de la mitocondria y llega a
citoplasma y se encarga de la inhibición de la PFK1, lo que muestra su papel
regulatorio en la glucólisis.
 Ahora podemos encontrarnos en una probabilidad, tenemos un paciente
postredependiente: su desayuno rico en carbohidratos, medias nueve,
almuerzo, onces y comida. Que pasa con estos pacientes, están brindando
mucha cantidad de acetil CoA, pero no tiene necesidad energética por que
le hace siesta hasta un vaso de agua, entonces metabolitamente que se
hace? Como tiene una carga de carbohidratos libera la insulina y la
insulina me lleva la glucosa que se consume hasta acetil CoA, pero aquí se
bloquea por que no hay NAD, entonces se acumula el citrato,
supuestamente este citrato debería salir de la mitocondria e ir a inhibir la
PFK1, pero que le pasa? Este citrato fuera de la mitocondria por acción de
una citrato liasa se convierte en acetil CoA citoplasmático, y este acetil
CoA citoplasmático es el que se utiliza para sintetizar acido grasos,
entonces empieza a aumentar el tejido adiposo. Por que se bloquea la
isocitrato deshidrogenasa, se acumula el citrato y sale de mitocondria,
hacia citoplasma, inhibe a la PFK1 pero en el citoplasma a nivel de hígado
y tejido adiposo, la citrato liasa convierte ese citrato en acetil CoA
citoplasmatica, que usamos para sintetizar ácidos grasos, entonces se
comienza aumentar en tejido adiposo y se comienza a aumentar de peso.
Esto por que bloqueé la isocitrato deshidrogenasa, se me acumula el
citrato y vuelve a ocurrir todo el proceso anterior, en el cual prima la
insulina y por esto la formación de los ácidos grasos. El Citrato es
activador de la Acetil CoA carboxilasa, enzima reguladora de la síntesis
de los ácidos grasos, En este caso hay acumulo energético, por que
nuestro organismo tiende a ahorrar energía no ha consumirla.

 En el caso del paso de Alfa cetoglutarato a succinil CoA se ve inhibido por

la falta de NAD, se acumula el Alfa cetoglutarato, este acumulo es escaso
por que la reacción no se da inicialmente.
 En el caso de Malato a oxalacetato, cuando el malato se acumula sale de
la mitocondria por la acción de la enzima málica se convierte en
oxalacetato, Y me produce NADPH, el cual utilizamos para sintetizar ácidos
grasos.

Entonces van a ver 2 sustratos que me ayudan a sintetizar ácidos grasos.

Entonces en una baja concentración de productores de energía, Acetil CoA
se acumula, citrato se acumula, se comienza síntesis ácidos grasos y
posterior acumulación.

Balance energético.
De nuevo recordemos las lanzaderas, la lanzadera de gliceraldehido-3-p que
convierte el FADH2 en FAD, entra al complejo 3 y me aporta 2 ATP.

En cambio la lanzadera malato/ aspartato me convierte el NADH+H en NAD,

entra al complejo 1 y me produce 3ATP.

*Glucosa me va a producir 2 moléculas de piruvato. En la vía de activación

de la glucólisis gastamos 2 ATP, en la vía de producción final produzco 4
pero 2 son para equilibrar a los gastados, por esto me quedan 2ATP,
obtengo 2 NADH+H, provienen del paso de glicerldehido-3-p a 1-3
bifosfoglicerato. Esto 2 NADH+H, los utilizo para mantener la glucólisis
anaerobia.

* De piruvato a Acetil CoA me brinda 2 NADH+H

* El ciclo Krebs me producía 6 NADH+H, 2 FADH2, 2 GTP.

*AL final va a ver una producción de 36 ATP en la lanzadera de

gliceraldehido-3-p, en la lanzadera malato/ aspartato me va a producir 38
ATP.

*La vía anaerobia solo me brinda 2 ATP.

*La rutas no se inhiben totalmente, lo que hay es una reducción o aumento

en su actividad

Glucólisis:

* Función primordial producir energía,

* Función para producir sustratos intermediarios:

- glicerol-3-p, síntesis de triacilgliceroles

-2-3Bisfosfoglicerato que en el caso del eritrocito.

IV CLASE DE CARBOHIDRATOS

METABOLISMO DEL GLUCOGENO

La glucólisis tenía como papel fundamental la producción de energía. En
músculo es fundamental. A nivel del hígado la glucosa se requería para
realizar diferentes procesos: síntesis de glicógeno, síntesis de ribosa 5
fosfatos, formación de NADPH, obtención de acetil CoA para la síntesis de
ácidos grasos, sintetizar colesterol, etc.

Hoy vamos a mirar como logramos mantener la homeostasis de la glucosa.

Como se puede hacer que los niveles de glucemia siempre estén en mi
organismo dentro de un rango, a nivel contante, más o menos a 60 y 100
mg –dl, a pesar de UD tener en estados de ayuno lábil, a pesar de UD tener
una comida rica en carbohidratos, e independiente de que tipo de actividad
tenga UD

SISTESIS DE GLUCOGENO: GLUCOGENESIS

Cuando se hace ingesta de carbohidratos, tenemos un pico máximo en los

niveles de la glucemia, alcanza sus picos, niveles máximos alrededor de la
primera hora o antes, pero supuestamente en un paciente en condiciones
saludables, esa glicemia no debe ser mayor a 200 mg -dl, debe estar en un
rango bajo, luego de ese primer pico, se hace un descenso de los niveles de
glucemia, hasta llegar a los rangos de referencia, entre 60 y 100,
supuestamente debemos alcanzar estos valores en la 2 hora, es lo que se
espera, cuando hay alteraciones en estos comportamientos, empezamos a
tener pacientes con alteraciones de la glucemia en ayuna, pacientes
diabéticos, con intolerancia a la glucosa, hipoglicemicos.
Junto con ese pico de glucosa plasmática, de esa glucemia, encontramos
también la secreción de la insulina que se hace en dos fases:

1. Un primera fase que ocurre muy tempranamente, que encontramos

un pico alto de los niveles de insulinemia, que es reflejo básicamente
de la insulina que UD sintetizó durante la noche, si hablamos de un
estado pospandrial, y que ante una descarga de glucosa, recordemos
que las células beta pancreáticas responden liberando la insulina.
2. Luego ese primer pico desciende y se encuentra un segundo pico un
poco menos alto, de aquella insulina que estamos sintetizando de
novo, y liberando inmediatamente.

Estos dos picos se reflejan en los niveles de glucemia, el primer pico de

insulina largo, hace que glucemia que encontrábamos con valor máximo
antes de la primera hora, comience a hacer un descenso rápido, y el
segundo pico de insulina hace que la glucemia todavía tienda a descender
hasta que alcanza los niveles mínimos de 60 hasta cuando se frena la
producción y liberación de insulina que esta solo cuando hay exceso de
glucosa.

Sin embargo el problema esta en el exceso de glucosa, el hígado absorbe la

glucosa, recordemos que el trasportador de la glucosa es GLUT2 que
depende de la concentración de la glucosa plasmática, la glucosa entra fácil
al hígado, es fosforilada por al hexocinasa, y una enzima que en hígado es
hexocinato o glucocinato, no responde a la regulación de la glucosa 6
fosfato, tiene un KM un poco mas alto, ósea que la glucosa que entra debe
estar en concentraciones muy altas para que sea fosforilada y llevada a
glucosa 6 fosfato. Y esa glucosa 6 fosfato, hasta ahora le hemos dado el
destino de la glucólisis, pero cuando yo tengo exceso de glucosa el único
destino no va a ser la glucólisis, entonces abrimos otro camino para hacer
reserva de glucosa, un deposito. Básicamente esa reserva la hacemos en
dos tejidos que tienen mayor facilidad de reserva: que son el hígado y
músculo. En peso tiene más glicógeno el hígado que el músculo.

Entonces aunque esta descarga de glucosa, hacemos liberación de insulina

y esta estimula el deposito de glicógeno, los niveles de glucemia
disminuyen y volvemos a estar en condiciones normoglicemicas, cuando
nosotros estamos en estado de ayuno entonces ocurre lo contrario, las
células alfa del páncreas responden ante esa hipoglicemia liberando
glucagon, la relación insulina/glucagon se altera, se estimula la vía contraria
que es la glucogenolisis, y se empieza a liberar y degradar glicógeno, para
producir glucosa que pasa a circulación a nivel hepático, el hígado es el que
me va a aportar glucosa a los niveles plasmáticos.

Entonces miremos como vamos a tomar esta glucosa y la vamos a llevar

hasta glicógeno, las reacciones que se dan son básicamente 4 reacciones,
son muy sencillas pero de nuevo lo importante es la regulación, como se
regula esta molécula.

Entonces tenemos esta primera molécula que es fruto de la fosforilación de

la glucosa: glucosa 6 fosfato por una hexocinasa, la glucosa 6 fosfato se
puede ir hacia la glucólisis, o hacia la glucogénesis (sintetizar glicógeno):
Glucosa 1 fosfato
La primera enzima que va a actuar va ser la fosfoglucomutasa, esta enzima
me convierte la glucosa 6 fosfato en glucosa 1 fosfato, pero antes pasa por
un intermediario que es la glucosa 1,6bifosfato es una reacción
completamente reversible.

Activación de la glucosa 1 fosfato

Esta glucosa 1 fosfato vamos a tener que activarla para poderla depositar
en forma de glicógeno, activarla es asociarla a un nucleótido, el uridil di
fosfato (UDP), entonces hacemos la asociación de la glucosa 1 fosfato al
UDP para formar una UDPglucosa, esta reacción, la miramos, este
dinucleotido (la base nitrogenada: el uracilo, una ribosa, 3 fosfatos) seria un
UTP, aquí esta la glucosa fosforilada, entonces este fosfato va a asociarse
sobre el primer fosfato del uridil (alfa) , se asocia el azúcar a la base
nitrogenada y al primer fosfato de la base nitrogenada, formando el glucosa
UDP, quedando la glucosa unida a una base nitrogenada con dos fosfatos.

Esta secunda reacción es reversible completamente, pero para garantizar

que la dirección de la reacción sea la dada se hace hidrólisis de los
pirofosfatos sobrantes, entonces cuando se hace esa hidrólisis para tener
dos fosfatos inorgánicos, reacción bastante exergónicas, entonces así la
reacción siempre va a ser en este sentido.

El pirofosfato lo que hace fundamental mente es direccionar la reacción, ella

no aporta energía neta a la reacción solo su dirección.

Síntesis de glicógeno
El sustrato para hacer síntesis de glicógeno va a ser la UDP GLUCOSA,
entonces a partir de esta molécula se hace depósito de glicógeno.

Entonces la primera reacción es catalizada por la glicógeno sintasa, en ella,

se toma la UDP GLUCOSA, y se asocia a una cadena de carbohidratos por el
extremo no reductor (carbono 4 en glucosa) se pega la glucosa y se libera
el nucleotido, la energía para esta reacción la aporta la hidrólisis de ese
enlace. Siempre vamos a hacer extensión por el extremo no reductor.

La glicógeno sintasa es una enzima que necesita Cebador para poder

trabajar, una molécula sobre la cual pueda ella actuar, en este caso es la
glucogenina, que es una proteína glucosilada, tiene residuos de glucosa
dentro de su cadena, y esos residuos de glucosa presentan un extremo no
reductor libre, una cadenita de generalmente 4 glucosa pegadas a la
glucogenina, entonces sobre esa glucogenina es que actúa la glicógeno
sintasa, a pegar residuos de glucosa a través del extremo 4, estableciendo
enlaces (alfa 1-4), todos los enlaces de las cadenas lineales (del
glicógeno)son (alfa 1-4).

RAMIFICACIONES

La siguiente reacción es cuando ya le tengo una cadena larga y se a pegado

bastantes glucosas al extremo 4 de la cadena, extremo no reductor,
aparece la segunda enzima, una enzima ramificante, que coge por lo menos
7 residuos de glucosa, rompe el enlace alfa 1-4 de los siete residuos y los va
a trastear a un carbono de una glucosa hacia delante para establecer un
nuevo enlace alfa 1-6, así empiezan a parecer las ramificaciones. El
glicógeno sintasa no puede pegar ramificaciones adyacentes, tiene que
dejar por lo menos 4 residuos de glucosa entre una ramificación y la otra, y
si Uds. encuentran el glicógeno presenta más o menos cada 8 a 10 residuos
de glucosa, sus ramificaciones.

Las ventajas que tiene la ramificación de glicógeno son 3:

1. Incrementa la solubilidad: el glicógeno es un depósito intracelular, en
forma de gránulos, cada vez que se deposita 1 gr. de glicógeno se
requieren 2 gr. de agua, entonces eso hace que la célula necesite
mucho líquido para obtener este depósito.
 2. Limita la cantidad de glicógeno que podemos depositar, precisamente
por los requerimientos de agua para su hidrólisis es mayor, entonces
la célula puede colapsar, se va a lisar.
3. Se va a obtener muchos extremos no reductores libres, entonces
cada vez que se hace ramificación queda un carbono 4 libre, en todas
las ramificaciones. Esos carbonos no reductores son el objeto o sitio
sobre el cual trabaja las enzimas de degradación de glicógeno,
entonces cuando UD requiere degradar glicógeno, tiene muchos sitios
de donde agarrarse la enzima y empezar a liberar la glucosa. Sino no
tuviera muchas ramificaciones, la degradación seria muy lenta, y el
aporte de glucosa a circulación seria muy lento. Como tenemos
muchos extremos no reductores libres, tenemos mayor probabilidad,
mayor velocidad de liberación de glucosa.

La enzima ramificante rompe un enlace alfa 1-4 y formando un nuevo

enlace alfa 1-6.
Fíjense que nunca hay ramificaciones al tercer, dejamos un espacio entre la
una y la otra.

La enzima clave de la síntesis de glicógeno es la glicógeno sintasa, quien

lleva la batuta en este proceso. Esta enzima responde a dos estímulos, dos
mecanismos regulatorios:
1. Mecanismo de modificación covalente: la presencia de fosforilarla o
desfosforilarla.
2. Mecanismo alostérico: que permite la regulación de la velocidad de
formación de glicógeno. Este mecanismo alostérico lo activa la
presencia de glucosa 6 fosfato, lo va a activar, va a aumentar la
velocidad. Pero a medida que se hace depósito de glicógeno, y la
cantidad de glicógeno celular aumenta, la actividad de la glicógeno
sintasa comienza a ser cada vez más lenta, de tal forma que vamos a
tener un límite para hacer el depósito de glicógeno. Cuando llegamos
a una cantidad critica, la glicógeno sintasa esta completamente
inactiva.

Esta enzima es totalmente inducible, entonces algunos deportistas cuando

quieren aumentar el deposito de glicógeno, lo que hace es degradar
completamente la reserva completa de glicógeno a nivel muscular, hacen
ayuno de carbohidratos, hacen actividad física, esto hace que los depósitos
de glicógeno se reduzcan al máximo, luego hacen un consumo masivo de
carbohidratos, estas ingestas masivas inducen la expresión de glicógeno
sintasa, y los depósitos de glicógeno van a aumentar. Lo cierto es que a
medida que el depósito de glicógeno aumenta, en la medida que la masa
muscular aumenta, recordemos que el tamaño de la reserva de glicógeno,
tiene una desventaja sobre la osmolaridad celular, es una partícula
osmóticamente activa.

Estas reservas de glicógeno a nivel muscular, y a nivel hepático nos deben

soportar hasta por 48 horas, la normoglicemia, dependiendo de la actividad
física del paciente, ya que no es lo mismo perder los depósitos de glicógeno
en completo reposo que en estado de actividad física.

DEGRADACION DEL GLUCOGENO

Nuevamente tenemos dos enzimas:

 1. glicógeno fosforilasa: lo que hace fundamentalmente es coger
extremos no reductores, romper enlaces alfa 1-4 utilizando una
molécula de fosfato inorgánico que hay en la célula de manera libre,
y liberamos moléculas de glucosa 1 fosfato, mantenemos los
extremos no reductores libres, para que la nuevo glicógeno
fosforilasa siga rompiendo y liberando moléculas de glucosa 1 fosfato.
Esta enzima es dependiente de Fosfato de priridoxal, esta coenzima
tiene como mecanismo de acción, la formación de la base intermedia
de shiff, y que funciona en reacciones de transaminacion, todas las
enzimas que intervengan en el catabolismo proteico necesita fosfato
de piridoxal (PLP). Y el PLP solo se utiliza en enzimas que tengan que
ver con el metabolismo de las proteínas, excepto en la glicógeno
fosforilasa, que no tiene que ver con metabolismo de proteínas.

Liberamos glucosa 1 fosfato, hay una limitante para la glicógeno

fosforilasa y es que no puede romper enlaces alfa 1-6 ni tampoco
enlaces alfa 1-4 que estén cerca de una ramificación alfa 1-6, hasta
ahí ella actúa y pierde actividad.

2. Entonces aparece otra enzima, enzima desramificante, esta

enzima aparece con dos actividades (en algunos libros se habla de
dos enzimas en una sola cadenas polipeptídicas).

Las dos actividades son:

 Actividad glucosidasa
 Actividad transferasa.

La actividad transferasa, se encarga de coger los residuos de la

ramificación, rompe el enlace alfa 1-4 y los trasfiere a un nuevo enlace alfa
1-4 lineal, así queda una sola glucosa con un enlace alfa 1-6 solamente.
Mientras que sobre la cadena lineal que queda se sigue rompiendo por la
acción de una glicógeno fosforilasa, rompiendo enlaces alfa 1-4 y liberando
glucosa 1 fosfato.

Y la alfa 1-6 glucosidasa, rompe ese enlace alfa 1-6 y libera una glucosa
libre.
Al final se obtiene liberación de glucosa 1 fosfato, o se libera una molécula
de glucosa libre, esa molécula tiene dos destinos: si es en músculo la
hexocinasa se encarga de convertirla en glucosa 6 fosfato y entra a la
glucólisis. Si estamos en hígado la glucosa libre pasa a circulación para
mejorar los niveles de glucemia plasmática.

La mayoría de la glucosa que se libera en forma de glucosa 1-fosfato

secuestrada y esto tiene dos ventajas:
 Desde que se libera la glucosa 1 fosfato, se libera secuestrada, para el
hígado es un problema, por que el hígado requiere liberarla, pero ella tiene
una enzima que se llama glucosa 6 fosfatasa, que convierte la glucosa 6
fosfato en glucosa libre y para afuera.
 Para el músculo es una ventaja por que se libera de la acción de la
hexocinasa, y rinde más desde el punto de vista energético. Por que
cuando se pasa de glucosa a glucosa 6 fosfato se consume un ATP y en
este caso por acción de una fosfoglucomutasa pasa de glucosa 1 fosfato
a glucosa 6 fosfato, entonces se salta el paso por la hexocinasa
ahorrándose un ATP.

La glucosa 1 fosfato en músculo y en hígado, y por la fosfoglucomutasa la

convierte en glucosa 6 fosfato que se va utilizar para el entramado
metabólico nuevamente.

Cuando se llega a glucosa 6 fosfato desde glicógeno, la hormona que

predomina es el glucagon, entonces como predomina, se disminuye los
niveles de fructosa 2-6 bifosfato, la glucólisis se inhibe, entonces esta
glucosa 6 fosfato no se utiliza para obtener energía a nivel hepático, no se
va a gastar en obtener energía, sino en aumentar los niveles de glucosa en
sangre. Ya en el músculo, el glicógeno se puede degradar no solo por acción
del glucagon sino también por la adrenalina, y esta no es inhibidora de la
FFK2, entonces cuando se somete al paciente a estrés, a la actividad física,
entonces se aumenta la adrenalina, se libera glucosa desde el glicógeno
pero la glucólisis esta activa, se utiliza la glucosa como fuente de energía.

El hígado tiene una enzima, que no tiene el músculo, la glucosa 6 fosfatasa,

entonces lo que hace es quitarle ese fosfato a esa glucosa y convertirla en
glucosa libre que puede ser exportada a circulación. Este fosfato inorgánico
se reutiliza para la acción de la glicógeno fosforilaza, para liberar glucosa 1
fosfato en síntesis de glicógeno.

REGULACION DEL METABOLISMO DEL GLUCOGENO:

2 sitios donde hacemos síntesis de glucógeno importantes fisiológicamente:

hígado (en peso mas glucógeno) y músculo (mas cantidad de glucógeno).
Pero también se puede hacer en otros órganos: riñón, intestino, encéfalo.

La regulación está a cargo de 2 enzimas

• La glucógeno sintasa por el lado de la vía de síntesis de glucógeno,
llamada glucogénesis… o glucogenogenesis…

• La degradación del glucógeno o glucogenolisis va a estar a cargo de la

glucógeno fosforilasa

En el metabolismo del glucógeno hay dos enzimas claves:

• GLUCOGENO SINTASA: tiene dos mecanismos regulatorios uno de

regulación covalente y otro de regulación alostérica la cual,
recordemos, la da básicamente la glucosa 6 fosfato a nivel hepático
cuando los niveles de glucosa 6 fosfato se aumentan, la enzima se
inhibe, reduce su actividad. Vamos a dejar lo de la regulación
covalente para poderlo asociar a la glucógeno fosforilasa porque van
de la mano.
• GLUCOGENO FOSFORILASA: es una enzima que tiene mecanismo de
regulación covalente, es decir, fosforilarla o desfosforilarla y de
regulación alostérica.

Como estamos hablando de dos tejidos que tienen depósitos de glucógeno,

las enzimas pueden estar en dos estadios:
 Una forma A que es muy activa
 Una forma B que es menos activa.

El paso de la forma B a la forma A depende de modificación covalente.

Entonces, la glicógeno fosforilasa fosforilada es activa y la glicógeno sintasa
fosforilada es inactiva, y viceversa, la glicógeno fosforilasa no fosforilada es
inactiva y la glicógeno
sintasa no fosforilada es
activa.

REGULACION POR
MECANISMO
ALOSTERICO
Además la GLICOGENO
FOSFORILASA tiene
regulación alostérica. En
el músculo como la
principal función del
glicógeno es brindar
energía. Cuando yo tengo
altas concentraciones de
ATP la glicógeno
fosforilasa pasa de la
forma R (relajada) que es
la más activa, a la forma
T (tensa) que es menos activa. Entonces el ATP inactiva la glicógeno
fosforilasa o por lo menos le reduce la actividad. Otra vez, vámonos con el
glicógeno fosforilasa: En músculo, la finalidad del glucógeno es producir
energía, entonces cuando se tiene exceso de energía el ATP va a hacer
regulación alostérica negativa sobre la glicógeno fosforilasa, la va a
inactivar; esto lo logra como se logra en todas las enzimas alostéricas,
disminuyendo la afinidad de la enzima por el sustrato. Cuando los niveles
de energía en una célula muscular se disminuyen el AMP aumenta, y ese
AMP activa la glicógeno fosforilasa y se ha visto que quien es más sensible
a la acción del AMP es la forma B de la glicógeno fosforilasa. Entonces el
AMP permite que la forma B, que es menos activa, pase del estado tenso al
estado relajado. Entonces miren que la glicógeno fosforilasa tiene dos
formas de estar activada: la puedo activar alostericamente y la puedo
llevar del estado tenso al estado B relajad que sería una forma activa de la
enzima y la puedo llevar a la forma A relajada que sería la forma más activa
de la enzima. LA MAYOR ACTIVIDAD LA TENDRÁ CUANDO ESTE
FOSFORILADA Y HAYA AMP.

En el hígado como la finalidad de la degradación de glucógeno es mantener

los niveles de glucemia, el regulador alostérico va a ser la glucosa, la cual
pasa la forma A relajada a la forma A tensa, reduce la actividad de la
glicógeno fosforilasa.

Aquí da un consejo para tener claridad sobre la regulación anterior: miren,

ubíquense en la finalidad de los tejidos, y ubíquense en la finalidad del
glicógeno y les queda más fácil mirar la regulación. Hígado tiene como
finalidad depositar glucógeno para brindar glucosa luego el regulador
alostérico va a ser la glucosa; niveles altos de glucosa van a disminuir la
actividad de la enzima por mecanismo alostérico. En músculo la finalidad
del glucógeno es obtener ATP, entonces cuando hay buenos niveles de ATP
la glucógeno fosforilasa va a pasarse a la forma menos activa, del estado R
al estado T, se vuelve menos activa; cuando hay mas AMP me esta
indicando que hay menor cantidad de energía, que la condición energética
de la célula es desfavorable, bajo esas circunstancias la glicógeno
fosforilasa se va a aumentar la actividad por mecanismo alostérico,
EL AMP ES UN MODULADOR POSITIVO DE LA GLICÓGENO FOSFORILASA
MUSCULAR
EL ATP ES UN MODULADOR NEGATIVO DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
MUSCULAR.
LA GLUCOSA ES UN MODULADOR NEGATIVO DE LA GLUCÓGENO
FOSFORILASA HEPÁTICA.
Respuesta a la pregunta de un estudiante: una cosa es el AMP y otra cosa
es el cAMP. El AMP tiene un solo fosfato en el carbono 5, el cAMP tiene un
fosfato en el carbono 5 pero tiene enlace con el carbono 3. El cAMP es un
segundo mensajero, el AMP es un indicador de nivele energético.

REGULACION POR MODIFICACION COVALENTE

Viene el otro mecanismo regulatorio que tiene que ver con MODIFICACION
COVALENTE y ese mecanismo regulatorio si depende de la acción de las
hormonas. Vamos a mirar básicamente la acción de tres hormonas sobre el
metabolismo del glucógeno: insulina, adrenalina y glucagon.
Y vamos a arrancar por LAS QUE ESTIMULAN:

 Adrenalina y glucagon tienen el mismo tipo de receptor, es un receptor en

serpentina acoplado a proteína G. entonces, tenemos la hormona, se
asocia la hormona al receptor, se activa la proteína G, miren que la
proteína G tiene 3 subunidades alfa, beta y gamma, la unión al receptor
hace que la subunidad alfa y beta se desprendan, la subunidad alfa
cambia un GTP por un GDP, esta forma de la proteína G es una forma
activa pero la subunidad alfa de la proteína G también tiene actividad
GTPasa (va a coger ese GTP y lo va a convertir nuevamente en GDP)
entonces ahí hay un mecanismo de regulación, la actividad GTPasa hace
que la funcionalidad de esta subunidad alfa sea limitada, va a reducir el
tiempo de actividad de esa subunidad alfa. Entonces miremos
nuevamente GTP pegado a la subunidad alfa, esta subunidad alfa activa
cuando tiene GTP activa la enzima ADENILATO CICLASA, la cual me
convierte el ATP en AMPc. Aquí aparece el segundo mecanismo
regulatorio: el AMPc es degradado por la FOSFODIESTERASA entonces de
forma el 5-adenosil monofosfato. Este cAMP es segundo mensajero y
activa la proteinquinasa A y la proteinquinasa A va a fosforilar y de ahí
para adelante lo que hacemos es fosforilacion. Entonces miren que la
adrenalina como el glucagon a través de la proteína G son capaces de
activar la proteinquinasa A.

Activada la proteinquinasa A entonces empezamos de ahí para abajo

la cascada: se activo la proteinquinasa A, esta activación de la
proteinquinasa A me va a activar una QUINASA DE LA FOSFORILASA, y
esta me va a activar la glicógeno fosforilasa y esta a su vez me degrada
glicógeno. Entonces si ven que la fosforilacion activa la glicógeno
fosforilasa. Ahora, la proteinquinasa A también me fosforila la glicógeno
sintasa y entonces me la vuelve inactiva. No voy a tener activación del
mecanismo degradatorio del glucógeno que se llama GLUCOGENOLISIS al
mismo tiempo que esta activa la glucogénesis. La una debe tener mayor
actividad que la otra. Sobre el músculo actúa mas la adrenalina y a nivel
del hígado actúa mas el glucagon para activar esta ruta aunque también
puede actuar la adrenalina pero utiliza un segundo mensajero diferente;
Así pues, se une al receptor, el receptor activa la proteína G la cual ya no
va a activar la adenilatociclasa sino que va a activar la FOSFOLIPASA C, la
cual a su vez coge un fosfolipido que se llama FOSFATIDILINOSITOL
BIFOSFATO que es un constituyente de la membrana celular y lo rompe
liberándome TRIFOSFATO DE INOSITOL y una molécula de
DIACILGLICEROL. El trifosfato de inositol va a aumentar los niveles de
calcio liberando el que está en los depósitos intracelulares y el
diacilglicerol junto con el calcio activa la calmodulina, entonces cuando yo
tengo niveles de calcio altos dentro de la célula a través de la calmodulina
se puede activar la glucógeno fosforilasa porque esto activa una
PROTEINQUINASA C dependiente de calcio y empieza la cascada igual que
la hace la proteinquinasa A. de esa forma trabaja la adrenalina en el
hígado aunque quien prima en actividad a nivel hepático es el glucagon,
la adrenalina prima en actividad a nivel del musculo. La diferencia esta en
el segundo mensajero mientras que en el musculo la adrenalina utiliza
como segundo mensajero el cAMP, en el hígado la adrenalina usa como
segundo mensajero el calcio.
 Ahora vamos con LAS QUE INHIBEN: la insulina a diferencia de la
adrenalina y el glucagon lo que tiende es a quitar fosfatos luego ella coge
y activa una FOSFOPROTEINFOSFATASA la cual le quita fosfatos a las
proteínas (a la glicógeno sintasa y a la glicógeno fosforilasa) entonces,
cuando yo le quito el fosfato a la glicógeno sintasa me voy del estado
inactivo al estado activo pero si se lo quito a la glicógeno fosforilasa va a
pasar del estado activo al estado inactivo. La quinasa de la fosforilasa
también puede ser objeto de la acción de la fosfoproteinfosfatasa por ser
una proteína y queda inactiva. De esa manera LA INSULINA AUMENTA LA
ACTIVIDAD DE LA GLICÓGENO SINTASA Y DISMINUYE LA DE LA
GLICÓGENO FOSFORILASA.

La QUINASA DE LA FOSFORILASA es una proteína que tiene 4 subunidades

(alfa, beta, gamma y delta), la subunidad delta se puede modificar porque
yo le pegue un fosfato, entonces cuando yo tengo la subunidad delta
fosforilada, la actividad de la enzima aumenta, la subunidad beta es
susceptible de activación por el calcio entonces si yo le doy calcio la
subunidad beta se activa y la actividad de la fosforilasa de quinasa
también aumenta, si están los dos estímulos la actividad es mucho mayor
entonces, en el músculo cuando utd va a hacer la contracción muscular a
través de la adrenalina utd fosforila la quinasa de la fosforilasa pues lo
que va a hacer es aumentar la actividad de esa enzima y acuérdense que
en la contracción muscular uno de los fenómenos que va a suceder es un
aumento en la concentración de calcio intracelular entonces el calcio se
pega también a esa enzima y multiplica la actividad de esa forma
logramos tener mucha energía en un corto tiempo cuando estamos ante
un estimulo de estrés por ejemplo o en ayuno para el músculo.

Respuesta a la pregunta de una estudiante: empezando la insulina tiene

un receptor tipo tirosinquinasa entonces acuérdense lo que veíamos en la
primera clase que se activaba era un sustrato de respuesta a la insulina y
que este era capaz de fosforilar una serie de proteínas, una de las cuales
es la fosfoproteinfosfatasa y cuando esta se activa ella empieza a quitar
fosfatos a las enzimas glicógeno sintasa, glicógeno fosforilasa y quinasa
de fosforilasa. Este mecanismo es el mismo en músculo y en hígado.

La adrenalina y el glucagon van a fosforilar ambas luego inactivan la

glicógeno sintasa y activan la glicógeno fosforilasa y la insulina tiende a
desfosforilar ambas luego activo la glicógeno sintasa e inactivo la
glicógeno fosforilasa.

ENFERMEDADES POR DEFECTOS EN EL METABOLISMO DE

GLICOGENO

Pegado a ese metabolismo del glucógeno hay una serie de enfermedades

de tipo congénito que son defectos en el metabolismo del glucógeno que
se llaman glucogénesis, la intención es que miren que las alteraciones de
la glicemia es decir, de los pacientes hipoglicemicos sobre todo e
hiperglicemicos no siempre se deben a un defecto en la acción de la
insulina o un defecto en la acción del glucagon. Son varias y se clasifican
respecto a la enzima que está inactiva.

Entonces por ejemplo, la enfermedad de Von gierke hay deficiencia o

alteración de la glucosa 6 fosfatasa; acuérdense que esta enzima lo que
hace es liberar glucosa, convierte la glucosa 6 fosfato en glucosa libre y
esta es la que supuestamente me debe aportar niveles de glicemia luego
en este paciente vamos a tener un problema para mantener niveles de
glucosa en ayuno luego es un paciente que tiende a ser hipoglicemico.
Enfermedad de Pompe es un defecto en la alfa 1,4 glucosidasa, que es la
que rompe los enlaces alfa 1,4; todos los órganos se afectan porque no
hay capacidad para donar glucosa a circulación, el músculo no tiene como
obtener glucosa. Enfermedad de Cori por deficiencia de una enzima
desramificante, se afectan todos los tejidos. Enfermedad de Anderson que
el problema es en la enzima ramificante entonces lo vemos como cadenas
largas. Enfermedad de Mc ardle, deficiencia en la glucógeno fosforilasa a
nivel muscular entonces se afecta el músculo esquelético. Enfermedad de
Her´s que es la glucógeno fosforilasa a nivel hepático entonces se afecta
el higado o el músculo si es la fosfofructoquinasa. A esos pacientes se les
ve con hepatomegalia, hacen convulsiones, tienen retraso mental,
hipoglucemias severas muchos de ellos hacen cataratas por el aumento
en los niveles de la glucosa.

GLUCONEOGENESIS
GLUCONEOGENESIS
Como tenemos tejidos que son glucosa dependiente (encéfalo, eritrocito),
tenemos que garantizarles un aporte de glucemia mínimo y resulta que
nuestro consumo de CH no es constante por lo tanto tenemos cortos
periodos de ayuno y en estos periodos yo debo garantizar niveles de normo
glicemia, un mecanismo para garantizarlos es el depósito de glucógeno y la
liberación de glucosa. Pero a veces esos estado de ayuno se prolongan, y
entonces los depósitos de glucógeno comienzan a hacerse deficientes.
Nuestra respuesta a eso es lo siguiente:

La primera respuesta es degradar glucógeno, el páncreas no libera tanta

insulina y empieza a liberar mucho más glucagon (se liberan ambos para
modular la actividad del glucagon, pero prima el glucagon), al liberarlo se
altera la relación insulina y glucagon se altera y esto hace que yo activa
ciertas rutas metabólicas. Entonces como esta primando el glucagon se
activa la glucógeno fosforilasa y empieza a degradar glucógeno es decir a
liberar glucosa. Cuando los depósitos de glucógeno hepáticos ya han
disminuido empiezo yo a arrancar la otra ruta que se llama
gluconeogenesis, el objetivo de esta es coger y sintetizar glucosa a partir de
moléculas diferentes a los CH. Pero a la par que activo estas dos rutas voy y
prendo el metabolismo de los lípidos como mi objetivo es mantener los
niveles de normo glicemia y tengo un montón de tejidos pidiéndome
energía pues aquellos tejidos que pueden usar acidos grasos (AG) les voy a
regalar AG y empiezo a activar la LIPOLISIS. Los AG aumenta en circulación
y entonces el musculo empieza a utilizar AG y no glucosa entonces los
niveles de glicemia empiezan a aumentar por el ahorro que estoy haciendo.
La otra hormona que pesa ahí es el CORTISOL el cual activa la lipolisis pero
también activa la proteólisis, entonces, empieza a liberar aminoácidos (AA)
para poder hace gluconeogenesis pero libera AG también para que haya
ahorro energético.

En esta gluconeogenesis vamos a arrancar nosotros con metabolitos que no

son CH y los vamos a convertir en CH (lactato que tenemos cantidades
grandes de lactato circulando porque el eritrocito no hace más sino liberar
lactato, el otro que usamos es el piruvato el cual lo obtenemos de la
degradación de los AA cuando los metemos al ciclo de krebs y el otro
metabolito es el glicerol 3 fosfato que se mete como gliceraldehido 3 fosfato
a la gluconeogenesis; este glicerol 3 fosfato lo obtenemos de la degradación
de los triacilgliceroles al quitarle los tres AG al glicerol y fosforilarlo y el
ultimo sustrato para esto son los AA
Cuando hacemos liberación de AA, tenemos de tres clases:

 GLUCOGÉNICOS:
Son aquellos que me pueden aportar glucosa, terminan en productos
intermedios del ciclo de krebs:
o Algunos terminan en piruvato: alanina cisteína, glicina, serina,
triptofano;
o algunos terminan en succinil CoA: isoleucina, metionina,
treonina, valina;
o otros terminan en alfa-cetoglutarato: arginina, glutamato,
glutamina, histidina, prolina;
o otros en fumarato: fenilalanina, tirosina;
o otros en oxalacetato: asparagina, aspartato.

 CETOGENICOS:
Que terminan en acetil CoA que son básicamente la leucina y la lisina y
como terminan en acetil CoA no existe una enzima en mi organismo que
sea capaz de coger la acetil CoA y volverla piruvato por una razón
acuérdense que los carbonos que traiga la acetil CoA nosotros
terminamos liberándolos como CO2 no hacen parte de ningún metabolito
en el ciclo de krebs. Entonces, no hay una enzima que coja el acetil CoA y
me la devuelva a piruvato. Si nosotros hubiésemos tenido esa enzima
teníamos un problema resuelto, el ayuno, porque así entre mas AG
tuviéramos mas posibilidades tendríamos de mantener normoglicemia.
Cuando utd esta en ayuno libera grandes cantidades de AG, y la oxidación
de AG me produce acetil CoA, si yo tuviese la enzima capaz de convertir
acetil CoA piruvato, toda esa acetil CoA que yo obtengo de la oxidación de
AG podría desviarla y convertirla en glucosa y entonces no necesitaría
degradar AA, pero no la tenemos entonces el paso de la acetil CoA a
piruvato esta claudicado.
 MIXTOS:
Son aquello que pueden terminar como glucogénicos o como cetogenicos.

MANTENIMIENTO DE NORMOGLICEMIA

CICLO DE CORI

El lactato es uno de los principales sustratos, y lo obtenemos de la

glucólisis anaerobia a nivel del eritrocito y el músculo; el lactato lo
transportamos por circulación hasta el hígado, en el hígado el lactato se
transforma en piruvato y el piruvato se convierte en glucosa por el
mecanismo de la gluconeogenesis y esa glucosa puede ser exportada a
circulación y mantenemos niveles de normoglicemia. Eso es lo que se
conoce como el CICLO DE CORI, reutilización del lactato nuevamente
para convertirlo en glucosa.

CICLO DE LA ALANINA/GLUCOSA

Y esta el otro ciclo que es el de la alanina, glucosa-alanina. Entonces ese

ciclo consiste en que cuando nosotros hacemos degradación proteica
nosotros liberamos muchos AA. La primera reacción que deben sufrir
esos AA es la transaminacion del grupo amino (quitarle el grupo amino).
Cuando a estos AA yo les quito el grupo amino, se convierte en
cetoacidos y esos cetoacidos son los que se meten al ciclo de krebs.
 Entonces lo que tenemos aquí es precisamente eso: al aminoácido se le
hace la transaminacion (le quitamos el grupo amino), y lo convertimos
en un cetoacido, en este caso alfa-cetoglutarato que se puede meter al
ciclo de krebs pero miren que al mismo tiempo esta glucosa que yo
estoy utilizando aquí en la glucólisis la voy a convertir en alanina, estoy
reutilizando el piruvato, lo convierto en alanina, y esa alanina se va
hasta el hígado, en el hígado vuelve a ser piruvato y el piruvato
nuevamente glucosa. Estoy recogiendo cetoacidos como el piruvato para
volverlo a reutilizar como glucosa. Podría ser otro mecanismo de la
gluconeogenesis.

En los músculos y ciertos otros tejidos que degradan aminoácidos para

combustible, los grupos amino se recogen en forma de glutamato por
transaminación. El Glutamato se puede convertir en alfa-cetoglutarato
por acción de la alanina aminotransferasa, formando simultáneamente
alanina, por transferencia de sus grupos aminos al piruvato. Así
constituida la alanina pasa a la sangre y viaja hasta el hígado. En el
citosol de los hepatocitos, la alanina aminotransferasa, transfiere el
grupo amino de la alanina a un alfa-cetoglutarato, formando glutamato y
piruvato.

Los AA entran al ciclo de krebs a diferentes sitios y terminan en

oxalacetato; la condición que debo tener ahora es sacar ese oxalacetato
y reutilizarlo, entonces para poder utilizar ese oxalacetato tengo esta
enzima la FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA. Esta enzima me
permite coger el oxalacetato y convertirlo en fosfoenolpiruvato entonces
de esa forma puedo yo entrar a utilizar los aminoácidos.

Entonces que es la gluconeogenesis? Es coger la glucolisis y ponerla en

reversa. De piruvato pasar a fosfoenol piruvato, de fosfoenol piruvato a 2
fosfoglicerato, luego a 3 fosfoglicerato luego a 1,3 bifosfiglicerato luego a
gliceraldehido 3 fosfato, fructosa 1,6 bifosfato, fructosa 6 fosfato y
terminar nuevamente en glucosa 6 fosfato para poderla exportar.

En esto vamos a tener 3 barreras, por ser reacciones irreversibles:

• HEXOQUINASA
• FOSFOFRUCTOQUINASA
• PIRUVATO QUINASA

PIRUVATO CINASA
Cataliza el paso de fosfoenol piruvato a piruvato y esa reacción es
irreversible. Entonces mi organismo tiene que buscar la forma de
devolverse en esa primera
reacción; para eso tenemos dos
enzimas. Las cuales me permiten
coger el piruvato y convertirlo en
fosfoenol piruvato.
Piruvato carboxilasa
La primera es la PIRUVATO
CARBOXILASA la cual coge el
piruvato y lo convierte en
oxalacetato, esa enzima es activada por la acetil CoA los cuales los tenemos
altos cuando estamos haciendo degradación de AG, que la estamos
haciendo cuando tenemos un ayuno prolongado. Entonces el ayuno me esta
estimulando de manera alosterica la piruvato carboxilasa.

La piruvato carboxilasa actua en presencia de biotina (coenzima de

enzimas carboxilasas) y le agrega al piruvato un bicarbonato en
presencia de ATP.

Fosfoenolpiruvato carboxilasa

Entonces tengo ese

oxalacetato que luego sufre
una modificación en
presencia de GTP, pierde el
CO2, pierde un carbono que
proviene del bicarbonato y se
convierte en
fosfoenolpiruvato y
empezamos a devolvernos en
la gluconeogenesis aquí
actua la
FOSFOENOLPIRUVATO
CARBOXIQUINASA; ya
pasamos la primera barrera.

DOS ENZIMAS ME AYUDARON

LA PIRUVATO CARBOXILASA Y
LA FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA.

Entonces de aquí en adelante esas reacciones de fosfoenolpiruvato hasta

fructosa 1,6 bifosfato son completamente reversibles. Entonces lo que hago
es devolverme en esa ruta hasta llegar al fosfoenol piruvato.

Sin embargo hay que mirar que la formación de fosfoenolpiruvato se puede

dar de dos formas según la concentración de piruvato o lactato que haya en
el hígado, y según los requerimientos de NADH que requiera la célula
durante la gluconeogenesis.
FOSFOFRUCTOCINASA 1

Aquí esta el segundo escollo: la FOSFOFRUCTOQUINASA.

La FOSFOFRUCTOQUINASA: cataliza el paso de fructosa 6 fosfato a fructosa
1,6 bifosfato. La reacción era irreversible.

Fructosa 1,6 bifosfatasa

Pero aparece una segunda enzima la FRUCTOSA 1,6 BIFOSFATASA la cual
convierte la fructosa 1,6 bifosfato en fructosa 6 fosfato, en una reacción
bastante exergónicas de hidratación y donde se pierde un fosfato
inorgánico.

Y de ahí para abajo cogemos la fructosa 6 fosfato y la vamos a convertir en

glucosa 6 fosfato; esto lo pueden hacer dos enzimas: la
FOSFOGLUCOMUTASA O LA HEXOSA MUTASA.

HEXOCINASA

Glucosa 6 fosfatasa
Y aparecen esta enzima que ya la conocíamos en el hígado que es la
GLUCOSA 6 FOSFATASA que convierte la glucosa 6 fosfato en glucosa libre,
es una reacción exergónicas, de hidratación y donde se pierde de nuevo un
fosfato inorgánico. Y miren que ya cogimos sustratos provenientes de
diferentes rutas (piruvato, AA, lactato) y los convertimos en glucosa, la cual
en el hígado se va a exportar.

TEJIDOS GLUCONEOGENICOS
Y que tejidos hacen gluconeogenesis? Fundamentalmente el hígado. la ruta
es activada por el glucagon el cual a su vez es el inhibidor de la glucolisis y
la glucogenesis y entonces no podemos hacer las dos rutas al tiempo. Por
eso esa glucosa que viene de la gluconeogenesis no la vamos a depositar
en forma de glucógeno, tiene que se para exportación. Hay otro tejido que
puede hacer gluconeogenesis pero en condiciones muy tardias: el riñon
hace algo de gluconeogenesis pero no tiene mucha importancia desde el
punto de vista fisiológico; Pero si se sabe que es capaz de hacer
gluconeogenesis.

BALANCE ENERGETICO DE LA GLUCONEOGENESIS

Vamos a sacarle la cuenta energética a la gluconeogenesis: esta gastando 2

ATP los cuales vienen de la oxidación de AG que la estoy haciendo en
condiciones de ayuno y vamos a tener aquí una conexión grande entre el
metabolismo de los AG y el metabolismo de la gluconeogenesis. Recuerden
que en este proceso estoy gastando 4 ATP porque la primera parte la tengo
que hacer dos veces para obtener la fructosa 1,6 bifosfato.
 Dos connotaciones y acabamos:
 La energía que yo tengo aquí la estoy obteniendo de los AG cuya
liberación se aumenta en condiciones de ayuno
 Cuando yo estoy haciendo gluconeogenesis, parte de la actividad del ciclo
de krebs esta desviada a obtener piruvato extrayéndole el oxalacetato al
ciclo de krebs. Es decir que el paso de oxalacetato a citrato e isocitrato se
disminuyo. Consecuencias de esto: la acetil CoA que yo traigo de la
oxidación de los AG no puede meterse al ciclo de krebs porque no tiene
con quien asociarse, entonces esta acetil CoA se va a desviar a otra ruta y
es la cetogenesis; por eso los pacientes en ayuno pueden hacer diabetes
tipo I (que no produce insulina, luego no hay quien regule o reduzca la
síntesis de glucosa por la gluconeogenesis ni hay quien inhiba la
degradación de AG entonces la cantidad de acetil CoA que producen los
diabéticos tipo I es grande y al mismo tiempo están haciendo
gluconeogenesis; la única ruta que les queda es producir cuerpos cetonico
y los producen a lo que les da el hígado y esos cuerpo cetonicos son de
naturaleza acida y hacen cetoacidosis por deficiencia de insulina.)

V CLASE DE CARBOHIDRATOS

RESUMEN DE GLUCONEOGENESIS
La gluconeogenesis es un proceso para sintetizar glucosa a través de
sustratos diferentes a carbohidratos como tal. Ocurre mayoritaria
nivel hepático, pero también se puede dar en otros tejidos, el riñón
hace gluconeogenesis al igual que el músculo y el encéfalo. Sin
embargo quien puede aportar glucosa a circulación es el hígado y en
menor proporción el riñón.
La gluconeogenesis muscular tiene como objetivo brindar glucosa
para depósitos de glucógeno.
Básicamente la gluconeogenesis se realiza a partir de:
-lactato: el eritrocito y el musculoo producen grandes cantidades de
lactato
-el piruvato
- los aminoácidos: la degradación de los aminoácidos ocurre
siempre que hay periodos prolongados de ayuno. Ante esta
circunstancia y por acción de la adrenalina y el cortisol nosotros
empezamos a degradar proteínas y a liberar aminoácidos.
LOS AMINOACIDOS SE CLASIFICAN:
- Glucogenicos: (arginina, cisteína, glicina, tirosina, treonina,
metionina, valina, histidina, glutamina, glutamato, aspartato).Todos
ellos terminan en productos intermedios del ciclo de krebs.
 - Cetogenicos: (lisina y leucina) terminan como acetil-coA. Nosotros
no tenemos enzima capaz de convertir acetil co A nuevamente en
piruvato. Por esta razón no usamos los acidos grasos como fuente
gluconeogenica, no hay forma de sintetizar glucosa a partir de ácigos
grasos a no ser que el acido graso sea de cadena impar y estos son
productos del metabolismo de los rumiantes y de la flora intestinal,
estos acidos grasos de cadena impar entran aquí en forma de succinil
co A y entonces potencialmente podrían ser sustancias
gluconeogenicas.

- Mixtos:

Uno de los principales aminoácidos que usamos como fuente de glucosa es

la alanina, entonces aparece EL CICLO DE LA GLUCOSA-ALANINA donde el
musculo utiliza glucosa en la glucolisis para producir piruvato, y al mismo
tiempo durante el ayuno estamos degradando aminoácidos, y entonces
tenemos una respuesta inducida donde el glutamato se va a converitir en
alfa cetoglutarato, y el piruvato se transamina y se convierte en alanina,
esta alanina pasa a circulación, llega hasta el hígado donde sucede
nuevamente la reacción de transaminacion quitándole el grupito amino a la
alanina y conviriendola en piruvato y transfiriendo ese grupo amino al alfa
cetoglutarato hasta convertirlo en g.lutamato. Este piruvato se usa como
fuente de la gluconeogenesis, sintetizamos glucosa y volvemos a mandarla
a circulación. La glucosa que utiliza y que sintetiza el hígado y el riñón
tienen como función mantener niveles de glicemia para que les sirva de
sustrato a los tejidos glucosa dependientes como el encéfalo (que es un
tejido glucosa dependiente) y el eritrocito.

Acá esta la otra fuente que es el lactato y otra fuente que viene de la
degradación de los triaciligliceroles (TAG).
Cuando estamos en periodos de ayuno por acción del glucagon y de la
adrenalina se activa va enzima triacilglicerol lipasa, la cual degrada los TAG
y libera los ácidos grasos, estos ac grasos se van a convertir en fuente de
energía al musculo esquelético y cardiaco y a tejidos que no son
glucosadependientes, esto hace que la glucosa circulante se vaya a ahorra
y solo vaya a ser utilizada por los tejidos que son estrictamente dependiente
de glucosa. Por otro lado la degradación de estos TAG brinda un glicerol que
puede ser fosforilado y convertido en glicerol 3 fosfato y este puede ser
sustrato de la deshidrogenasa y convertido en dihidroxiacetona fosfato; y
acá ya nos metimos nuevamente en la glucolisis.
Esto era lo que les contaba de los ácidos grasos impares, nuestra oxidación
consiste en quitar moléculas de 2 carbonos en forma de acetil co A y esta
llevarla al ciclo de krebs, pero cuando tenemos un acido graso impar el
producto final será una molécula de propionil co A y esta por una serie de
reacciones de catalasa, epimerasa y una mutasa se convierte en succinil
CoA y se convierte en el ciclo de krebs y puede ser potencialmente un
sustrato para la gluconeogenesis.

La gluconeogenesis como tal es un proceso reverso de la glucólisis. El

inconveniente de la gluconeogenesis son 3 reacciones principalmente.
- El paso de piruvato a fosfoenolpiruvato.

- El paso de fructosa 1,6 bifosfato

 - El paso de glucosa 6 fosfato a glucosa libre.

En esta primera reacción intervienen 2 enzimas:

- Piruvato carboxilasa: que coge el piruvato, lo carboxila y lo
convierte en oxaloactetato. (enzima dependiente de biotina y
ATP). Las moléculas de acetil co A son activadoras de esta
enzima. La acetil co A es un producto abundante en
condiciones de ayuno porque en este estado metabólico,
nosotros hacemos una degradación marcada de ácidos grasos
y el producto final de esta degradación son moléculas de acetil
co A.

- Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa: en presencia del GTP, el

oxaloacetato pierde un carbono, el mismo carbono que se le
pego anteriormente, y se convierte en fosfoenolpiruvato.

A través de estas 2 reacciones se esta rescatando el piruvato, el lactato y a

través de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa esto rescatando el
oxaloacetato y esqueletos carboxílicos de los aminoácidos.
La primera reacción (por la piruvato carboxilasa) es mitocondrial, luego el
oxaloacetato sale de la mitocondria y se convierte en fosfoenolpiruvato, el
cual se va a devolver a 2 fosfoglicerato, 3 fosfoglicerato, 1,3
bifosfoglicerato, gliceraldehido 3 fosfato, cuando asociamos el
gliceraldehido 3 fosfato con la dihidroxiacetona fosfato producimos la
fructosa 1,6 bifosfato. Ahora la fructosa 1, 6 bifosfatasa convierte la
fructosa 1,6 bifosfato en fructosa 6 fosfato y se libera un fosfato inorgánico.
Hay que ponerle atención a esta reacción porque esta es la que evita que la
glucólisis y la gluconeogenesis ocurran de manera simultánea. Fructosa 6
fosfato pasa a glucosa 6 fosfato, esta glucosa 6 fosfato en el hígado por la
acción de la glucosa 6 fosfatasa queda como glucosa libre. Esta glucosa 6
fosfatasa esta regulada por la cantidad de glucosa 6 fosfato.

REGULACION DE LA GLUCONEOGENESIS

Cuando la célula esta en condiciones de ayuno y aumentan los niveles de

glucagon, el glucagon tiene el efecto contrario a la insulina la cual
predomina en estados postprandiales y activa la PFK2, esta enzima
convierte la fructosa 6 fosfato en fructosa 2,6 bifosfato, por lo que
aumentan los niveles de fructosa 2,6 bifosfato lo cual activa a la PFK1, y
entonces se activa la glucolisis; los niveles altos de la fructosa 2,6 bifostato
inhiben a la fructosa 1,6 bifosfatasa.
Cuando el glucagon aumenta, este inhibe la PFK2 y activa la fructosa 2,6
bifosfatasa, esto va a llevar a que los niveles de la fructosa 2,6 bifosfato
disminuyan (porque esta se convierte en fructosa 6 fosfato) y a que se
inactive la PFK1 y a que se active la fructosa 1,6 bifosfatasa.
En presencia de insulina se estimula la glucolisis y se inhibe la
gluconeogenesis.
Cuando se tiene glucagon se activa la función fosfatasa de la fructosa 2,6.
Entonces se inhibe los niveles de fructosa 2, 6 bifosfato, se inhibe la PFK1,
luego la glucolisis pierde actividad, se activa la función fructosa 1,6
bifosfatasa lo que estimula la gluconeogenesis.

ADICIONAL A ESTA REGULACION TENEMOS REGULACION

ALOSTERICA.
Los que regulan la glucolisis casi siempre son inhibidores de la
gluconeogenesis.

Activadores de la Fructosa 2,6 bifosfatasa: ATP y CITRATO.

¿Por qué el ATP en condiciones de ayuno?, porque el hígado recibe una gran
descarga de ácidos grasos en condiciones de ayuno, por lo que el hígado
tiene garantizado un buen balance energético en ayuno, pero
adicionalmente tiene glucagon como hormona predominante, esto es lo que
hace que se direccione la gluconeogenesis, porque en condiciones
postprandiales también el hígado tiene buena cantidad de ATP pero
predomina la insulina. Aquí adicional a tener ATP lo que afecta una u otra
ruta es la hormona que va a primar. Cuando prima la insulina el ciclo de
krebs esta dedicado a producir energía, pero en condiciones de ayuno el
hígado esta recibiendo grandes cantidades de acetil co A, pero además de
esto tiene el ciclo de krebs ocupado en otros 2 procesos: en la
gluconeogenesis, es decir estamos sacándole oxaloacetato y recuerden que
este se asociaba a la acetil co A para producir citrato, entonces como no
hay oxaloacetato la acetil co A se acumula y el otro proceso que esta
involucrado es en el ciclo de la urea.
Inhibidores de la Fructosa 2,6 bifosfatasa: fructosa 2,6 bifosfato y el
AMP.
Activadores de la piruvato quinasa: fructosa 1,6 bifosfato.
Inhibidores de la piruvato quinasa: ATP y alanina.
Activadores de la piruvato carboxiquinasa, y fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa: ATP y acetil co A.
Inhibidores de la piruvato carboxiquinasa, y fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa: ADP.
Adicional a esto, la piruvato carboxiquinasa, y fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa son enzimas inducibles, el glucagon estimula o hace que se
aumente la expresión del gen de estas 2 enzimas, la insulina es inhibidor de
estas 2 enzimas.
 VIA DE LAS PENTOSAS

Es una ruta alterna para la glucosa.

Nuevamente arrancamos de glucosa 6 fosfato.

OBJETIVO DE LA RUTA: producción de NADPH+H (NADP reducido) y

ribosa 5 fosfato.
Ocurre en 2 fases:
- FASE OXIDATIVA: en esta fase se obtiene los 2 sustratos que
queremos obtener de la glucosa. Se obtiene la ribos 5 fosfato y
el NADPH+H.

- FASE NO OXIDATIVA: busca es evitar que se pierda los

carbonos de la ribosa 5 fosfato. El objetivo de esta fase es
reciclar la ribosa 5 fosfato para volverla a meter a la glucólisis.
Entonces la vía de la glucólisis se cruza con la vía de las
pentosas.

FASE OXIDATIVA:

Glucosa 6 P por acción de la glucosa 6 P deshidrogenasa se convierte

en fosfofructolactona, aca brinda el NADP reducido.
La fosfofructolactona lactonasa transforma en fosfogluconato.
Fosfogluconato por acción de la fosfogluconato deshidrogenasa pasa
a hacer ribulosa 5 P y obtengo el segundo NADP reducido.
Y la ribulosa 5 P por acción de la isomerasa se convierte en ribosa 5 P.
Acá se tienen 2 reacciones de oxido reducción.
Lo primero que hay que tener en claro es la reacción de la glucosa 6 P
deshidrogenasa, porque es la que regula la via de las pentosas. La
regulación es muy simple: depende de la cantidad de NADP oxidado
que haya, si la concentración de NADP es baja la via de las pentosas
se inhibe pero si es alta se la glucosa 6P deshidrogenasa es bien
activa. Entonces esta via directamente solo depende de la cantidad
de NADP, e indirectamente puede depender de otros factores porque
ese NADP tiene varias funciones: síntesis de acidos grasos, entonces
cuando estamos haciendo una síntesis marcada de acidos grasos la
cantidad de NADP oxidado es alto, luego la via de las pentosas es
activa y quien me dice que sintetice acidos grasos es la insulina, osea
que la insulina me esta estimulando esta via de manera indirecta.
Cuando sintetizo acidos grasos y colesterol la cantidad de NADP
oxidado es alta luego la via de las pentosas es activa. La otra función
del NADP es en el eritrocito, donde se encarga de eliminar las formas
reactivas del oxigeno.
DE ACA PARA DELANTE VAMOS A TENER UNA VIA DE RECICLAJE.
La via de las pentosas la van a realizar todas las células, porque todas
las células necesitan sintetizar RNA, pero hay células en que la
actividad es mas marcada, por ejemplo cuando yo estoy haciendo
proliferación celular el objetivo de las pentosas es producción de
ribosa 5 P y no NADP reducido, y si yo me voy para el tejido adiposo
el objetivo fundamental es producir NADP reducido y no ribosa 5 P al
igual que en el eritrocito. Entonces en estos tejidos en los que no se
usa la ribosa 5 P tengo que buscar la manera de recuperarlas y para
esto usamos las transcetolasas y las transaldolasas.

VI CLASE DE CARBOHIDRATOS
VIA DE LAS PENTOSAS

Ayer nos quedamos revisando la vía de las pentosas y miramos que tenia
dos fases:
Fase oxidativa: esta fase es irreversible y tiene como función principal
producir el NADPH y la ribosa 5 fosfato, entonces en la fase oxidativa, la
glucosa 6P se transforma en fosgluconolactona por acción de la glucosa 6
fosfato deshidrogenasa y producíamos un NADP reducido, esta
fosfogluconolactona por acción de la lactonasa volviéndose fosfogluconato,
y este por acción de una deshidrogenasa convirtiéndose en ribulosa 5-
fosfato y liberándome un nuevo NADPH. Aquí estoy obteniendo los dos
NADPH que produce la vía de las pentosas, una acá por acción de la glucosa
6 –fosfato deshidrogenasa y un segundo por la fosfogluconato
deshidrogenasa y ahí una isomeraza que convierte la ribulosa 5P en ribosa 5
–fosfato. Esta fase oxidativa, no reversible que tiene como función producir
estos dos NADPH la realizan todos los tejidos, xq todos o bien necesitan
NADPH o bien necesitan ribosa 5 fosfato.
El NADPH les contaba tiene dos funciones claves:
 La función anabólica en la síntesis de ácidos grasos, en la síntesis de
colesterol
  Protegerme contra los radicales libres y las formas reactivas de
oxigeno, que tal vez es la función mas importante en muchas células
como los leucocitos y eritrocitos.

Luego de esta fase oxidativa, lo que hace la célula es tratar de recuperar

esta ribosa 5 fosfato, cuando no se utiliza, cuando no vamos a usar esta
ribosa, entonces viene una fase no oxidativa reversible, que sirve de
conexión entre la vía de las pentosas y la glucólisis, con el único objetivo de
evitar la perdida de elementos carbonados, evitar la perdida de esa ribosa 5
fosfato. Miren hasta aquí llevamos la fase oxidativa, ribulosa 5 fosfato
convirtiéndose en ribosa 5 P por acción de una isomeraza. Miren que hay
una epimerasa que me puede convertir esa ribulosa 5 P en xilulosa 5P
entonces a partir de esa ribulosa o bien sintetizo ribosa 5 P o bien sintetizo
xilulosa 5 P. la vía no oxidativa contiene dos tipos de enzimas: las
trasncetilasas y las transaldolasas.
La transcetolasa: toma ribosa 5 P más xilulosa 5 P que son los productos de
la fase oxidativa. La transcetolasa toma estos dos carbonos de la xilulosa 5
P y se los transfiere a la ribosa para convertirla en una seudoheptulosa 7
fosfato (P) y un gliceraldehido 3P. Entonces las trasncetolasas siempre van a
transferir dos carbonos, siempre transfieren dos carbonos. Entonces en la
primera fase de esta reacción que es dependiente de la tiamina pirofosfato,
vamos a tener Gliceraldehido 3P (G3P) y seudoheptulosa 7 fosfato.
La segunda reacción del proceso que es catalizada por una tranaldolasa,
vamos a tomar la molécula de seudoheptulosa 7 fosfato de la reacción
anterior y Gliceraldehido 3P que también se obtuvo de la reacción anterior y
vamos a quitarle tres carbonos a la seudoheptulosa y se lo vamos a pasar al
G3P para convertirlo en fructosa 6 P y obtener una molécula de eritrosa 4
fosfato. Las transaldolasas transfieren 3 carbonos, las transcetolasas
transfieren 2 carbonos, entonces aquí vamos a tener fructosa 6 P y eritrosa
4 P en esta segunda reacción. En la tercera reacción que es catalizada
nuevamente por una transcetolasa tomamos la eritrosa 4 P producto de la
reacción anterior y la asociamos con una nueva molécula de xilulosa 5 P
(que se obtiene de la reacción de la epimerasa sobre la ribulosa 5 P)
entonces eritrosa 4 P mas xilulosa 5 P me va a producir G3P y fructosa 6P.
Miren que todos estos productos G3P y fructosa 6 P son productos
intermedios de la glucólisis, entonces estamos conectando la vía de las
pentosas con la fase productiva de la glucólisis con la G3P o también
estamos conectando con la segunda fase de la glucólisis con la fructosa 6 P.
En resumen que esta sucediendo:
Fase oxidativa que me puede producir: ribosa 5 P o xilulosa 5 P.
Transcetolasa: me asocia una ribosa 5P y una xilulosa 5 P y me las
convierte en seudoheptulosa 7 P y G3P.

Transaldolasa: me asocia seudoheptulosa 7P y G3P para producirme

fructosa 6P y eritrosa 4P, la fructosa 6P se va a la glucólisis.

Transcetolasa: La eritrosa 4P se asocia con una nueva molécula de

xilulosa y me produce: fructosa 6P y G3P.
Miren que todos terminan aquí en glucólisis y una vez dentro de la glucólisis
podemos hacer gluconeogenesis y obtener glucosa y reciclar la ruta de las
pentosas fosfato. Entonces hay una conexión estrecha entre glucólisis y vía
de las pentosas.
Aquí la tenemos:
Fase oxidativa: de la vía de las pentosas, a partir de glucosa 6P me
produce ribulosa 5P y NADPH reducido.
Fase no oxidativa de la vía de las pentosas que es reversible, termina en
G3P y fructosa 6P.
Importante esta condición por lo siguiente vamos a poner 3 casos:
1. Vamos a ubicarnos en el adiposito: el adiposito necesita NADP recudido
pero no necesita ribosa 5P, lo mismo que en el eritrocito, necesitamos NADP
reducido pero no ribosa 5 P, que hace el eritrocito? Vía de las pentosas
obtiene los NADP, ribosa 5P por la fase no oxidativa la transforma en
fructosa 6P y G3P y esos dos productos en el caso de la glucólisis se irán a
la glucólisis para producir energía y asi reciclamos la ribosa 5P. vamos a
suponer que la célula es una célula en proliferación, necesita gran cantidad
de ribosa 5P pero no necesita NADP reducidos, entonces no va hacer fase
oxidativa lo que hace es glucólisis y a partir de la faso no oxidativa , la
fructosa 6P y G3P, transcetolasa, transaldosa, transcetolasa llegamos
nuevamente a ribosa 5 P, entonces le pusimos la reversa a la fase no
oxidativa y a partir de la G3P y fructosa 6P sintetizo ribosa 5P. Ustedes
podrían jugar con eso en cell que necesitan ribosa y no necesitan NADP , es
jugar con las dos condiciones: la vía de las pentosas y la glucólisis.
Importancia:
Función: síntesis de ácidos grasos y síntesis de colesterol(NADPH). Pero la
otra función es eliminación de los radicales libres. Miren que cuando hay
radicales libres tenemos esta molécula de glutation que es un glicopeptido
que contiene cisteina y glicina, mire que la cisterna puede estar en estado
reducido u oxidado. Como eliminamos el peroxido de hidrogeno? Glutation
peroxidasa le transfiere los dos hidrógenos del glutation reducido y estos
dos hidrógenos asociados con el peroxido se transforman en agua. Y el
glutation reducido pasa estar oxidado. El NADP reducido dona los dos
hidrógenos al glutatation lo reduce y el se oxida. Y la vía de las pentosas
fosfato se encarga nuevamente de reducir el NADP. Entonces es la vía de
las pentosas quien a través del glutation me permite eliminar gran parte de
los radicales libres.
Cuando se empezaron a hacer tratamientos a los pacientes contra la
malaria con drogas como la pamaquina , es un fármaco que produce
muchos radicales libres entonces consume gran cantidad de glutation
reducido. A los pacientes que le colocaban esa droga, en un porcentaje de
esos pacientes se empezó a observar que hacían una anemia hemolítica
severa y morían al cabo de una o dos semanas fruto de esa anemia severa.
Al principio no se sabía por que era , pero Luego se supo que esa
pamaquina consumía gran cantidad de formas reducidas del glutation, pero
eso no era lo que causaba la muerte. La muerte en estos pacientes se debía
básicamente a que tenían una deficiencia parcial de la glucosa 6P
deshidrogenasa, entonces producían una menor cantidad de NADP
reducidos y entonces no tenían como luchar con esa carga adicional de
radicales libres que les daba el fármaco, entones se morían de la anemia
hemolítica . pero tienen una ventaja aquellos pacientes que presentan una
deficiencia de la glucosa 6P deshidrogenasa, el plasmodium que es el
parasito que causa la malaria ustedes saben que puede estar de dos
formas. El plasmodium vivas para poderse reproducir necesita de NADP
reducidos, entonces aquellos pacientes que tenían deficiencia de la glucosa
6P deshidrogenasa, tienen cierta resistencia a la infección por este
plasmodium cierta, no es que sean resistentes.
 REGULACION DE CARBOHIDRATOS: INTEGRACION

Revisemos en tres diapositivas, lo más importante de la regulación de los

carbohidratos y lo vamos hacer trabajando básicamente en la acción de las
hormonas, entonces aquí glutation, aumento del glutation, aumenta el
AMPciclico; va hacer fosforilación de las enzimas, esa fosforilación va hacer
que la glicógeno fosforilasa se activa y favorece la glucogenolisis. Fosforila
la glicógeno sintasa y disminuye la síntesis de glicógeno. Recuerden que la
glicógeno fosforilasa es la que degrada al glicógeno. Se fosforila la
fosfofructokinasa 2, y ella se vuelve inactiva y se va activar la función
fosfatasa y se disminuye la cantidad de fructosa 2,6 bifosfato, y asi se
reduce la glucólisis y activamos la gluconeogenesis.
Se fosforila la piruvato kinasa, se disminuye el paso de fosfoenolpiruvato a
piruvato y hay un aumento de fosfoenolpiruvato y disminuye la piruvato.
Cuando la glucólisis esta inhibida, la gluconeogenesis esta activada.
Entonces miren que ahí esta como el glucagon regula la glucólisis, la
glucogénesis y la gluconeogenesis.
Efectos de tres hormonas claves del metabolismo:
Insulina: aumenta la permeabilidad celular a la glucosa, básicamente en
músculo y tejido adiposo a través del aumento en disponibilidad del
transportador GLUT4, estimula la glucólisis acuérdense que activa la
fosfofructokinasa 1 al aumentar los niveles de fructosa 2,6 bifosfato .
Estimula la sintesis de glicógeno o glicógeno, activa la glicógeno sintasa, e
inhibe la glicógeno fosforilasa quitándole los fosfatos. Recuerden que lo que
hace la insulina es activar la fosfoprotein fosfatasa que le quita los fosfatos
a la glicógeno sintasa y la activa, le quita el fosfato a la glicógeno
fosforilasa y la inhibe. Activa la acetilcoenzima A carboxilasa y facilita la
disponibilidad de glicerol 3 P para hacer síntesis de triacilglicerol. Inhibe la
gluconeogenesis a través de la fructosa 2,6 bifosfato disminuye la actividad
de la fructosa 1,6 bifosfatasa y activa la piruvato kinasa, entonces va a
favorecer el paso hasta piruvato, inhibe la lipólisis, disminuye la
degradación de proteínas, aumenta la síntesis de proteínas y de ácidos
nucleicos.
Glucagon: aumenta los niveles de AMPciclico que estimula la glucogenolisis
activando la fosforilasa, inhibe la síntesis de glicógeno inhibiendo la
glicógeno sintasa. Activa la lipasa sensible a hormonas, estimuela la
gluconeogenisis porque reduce la disponibilidad de fructosa 2,6 bifosfato es
un activador de la glucólisis pero un inhibidor de la gluconeogenesis. Si el
glucagon reduce la cantidad de glucosa 2,6 Bifosfato va a inhibir la
glucólisis y estimular la gluconeogenesis.
Adrenalina: también aumenta los niveles de AMPciclico a nivel muscular, y
mire que va aumentar los niveles de Triacilglicerolisis, aumenta la
glucogenolisis activando la fosforilasa, disminuye la síntesis de glicógeno a
nivel del músculo.
Cual es el objetivo de estas tres hormonas, mantener normoglicemia.
Esta es la misma historia aumenta la entrada de glucosa por la expresión de
los transportadores, aumenta la toma de glucosa por el hígado aumenta la
síntesis de glicógeno estamos hablando de la insulina. Disminuye la
degradación de glicógeno porque inactiva la glicógeno fosforilasa, aumenta
la glucólisis y la acetil coA que vamos a usar para sintetizar ácidos grasos y
de la glucólisis yo saco glicerol 3P para hacer síntesis de triacilgliceroles ,
entonces tengo los dos sustratos. Se activa la fosfofructoquinasa 1 y se
activa el complejo piruvato deshidrogenasa. La insulina activa la acetilcoA
carboxilsa y activa la lipoprotein lipasa e inhibe la lipasa sensible a
hormona, entonces facilita la entrada de triacilglicerol al tejido adiposo.

Adrenalina: incrementa la disponibilidad de oxigeno en los tejidos y va a

activar unas rutas como es la degradación de glicógeno, la gluconeogenesis,
la glicólisis, la movilización de ácidos grasos, aumenta la secreción de
glucagon, disminuye la secreción de insulina, la idea es aumentar la
producción de glucosa para usarse como energía aumentar la producción de
ATP, la disponibilidad de ácidos grasos se tiene que aumentar porque la
idea es que el músculo utilice los ácidos grasos y entonces hagamos ahorro
de glucosa cuando estamos en condiciones de ayunas o condiciones de
estrés que es cuando liberamos la epinefrina o la adrenalina.

RESUMEN DE LA ACTIVIDAD HORMONAL

Vamos a mirar un poco como se evalúa desde el punto de vista clínico el
metabolismo de los carbohidratos. Los niveles de glicemia normales deben
estar en un rango entre 70-100mg/dl ese es el rango aceptado por la
asociación de diabetes. Las patologías que mas se presentan alrededor del
metabolismo de los Carbohidratos son la diabetes mellitas y las
hipoglucemias son las que mas se van a presentar. Vamos a mirar la parte
molecular, no la parte clínica, entones en la parte de la hiperglicemia, uno
puede encontrar tres tipos de alteraciones:
1. paciente que tiene una alteración de la glucosa en ayunas: es aquel
paciente que tiene la glicemia en ayunas por encima de 100mg/dl
pero por debajo de 126. Menos de 126, digamos 125. Entonces entre
100-125 alteración de la glicemia en ayunas.
2. esta aquel paciente que en condiciones postpandriales, postpandrial
quiere decir después de una ingesta: tiene la glicemia entre 140-
199mg/dl. Ese paciente es un paciente intolerante a la glucosa.
3. Y esta el paciente diabético como tal: hay tres criterios para hacer
diagnostico de diabetes: glicemia ayunas mayor o igual a 126,
glicemia al azar o Ej. cualquier momento mayor o igual a 200mg/dl y
glicemia postpandrial mayor o igual a 200mg/dl. El laboratorio es una
simple ayuda, el diagnostico debe ir acompañado del cuadro clínico,
cierto, eso si es muy evidente. En las pruebas de laboratorio deben
ser comprobadas por duplicado en dos días diferentes.

La diabetes mellitus se puede presentar de dos tipos: la diabetes

mellitus tipo I y la tipo II.
 La tipo I: es una enfermedad que se caracteriza por
disminución en la producción de insulina, se presenta
generalmente a edad temprana entre los 15-20 años pero no
significa que no puede presentarse en personas mucho mas
jóvenes o muchos mas viejas, se asocia esa patología a
factores genéticos, esta asociada al sistema mayor de
histocompatibilidad, pero siempre se desarrolla ante un
estimulo externo, hay un factor desencadenante, a veces son
 toxinas, a veces son infecciones, algún fármaco, `puede
desencadenar respuestas autoinmunes que es lo que mas se
presenta : producción de anticuerpos contra las células beta
pancreáticas, entonces esta producción de anticuerpos contra
las células beta, produce que el paciente deje de producir
insulina. El cuadro es agudo, generalmente llega el paciente el
coma, cetoacidotico, presentan un dolor abdominal fuerte, si el
paciente no tiene buena practica puede confundirlo con
apendicitis, pero esta la deshidratación, en los pacientes
diabéticos es muy característica la deshidratación, entonces
esto nos va orientar muchísimo, pero Gustavo les hablara
mucho mas de esto.
En estos pacientes hay una respuesta auto inmune, hay una deficiencia
en la producción de insulina, el cuadro es agudo, se presenta la:
 Polifagia (mucho apetito): se presenta por la deficiencia
energética que tiene el pacientes un paciente pobre en la
abundancia, tiene gran cantidad de glucosa pero no la puede
usar.
 Polidipsia (mucha sed): se presenta por la capacidad
osmótica que tiene la glucosa, despierta esa sed cierto? Y eso
también lleva de paso a la poliuria.
 Poliuria(muchas visitas al intermediario cierto? jajá).
En que se diferencia la diabetes tipo I de la tipo II, en el caso de la
 Tipo II el paciente no tiene deficiencia en la producción de
insulina, al contrario el paciente es un paciente normal,
generalmente son pacientes obesos, con obesidad central,
veremos como la obesidad produce resistencia a la insulina. Esta
obesidad despierta esa respuesta a la insulina, el paciente ante
esa respuesta a la glucosa empieza a producir grandes cantidades
de insulina, entonces usted encuentra en el paciente una
hiperinsulinemia y hay alteración inicialmente de la glucosa en
ayunas, se presentan picos altos en ayunas. Llega el momento en
que esa resistencia se va haciendo mayor, el páncreas responde
secretando mas insulina pero llega el momento en que la
capacidad del páncreas para secretar insulina es superada por la
resistencia, entonces el paciente ahora si empieza a desarrollar la
hiperglicemia marcada. Empiezan a subir los niveles de glicemia
muy lentamente a lo largo de los años. Inicialmente empezamos a
observar en ellos una resistencia a la insulina que se puede ver en
una intolerancia a la glucosa. Es una paciente que usted le da la
carga de glucosa y va encontrar a las dos horas un pico máximo
de glucosa superior a los 140 pero inferior a los 200. al cabo de los
años el paciente presenta una hiperglicemia, una marcada
diabetes, pero estos pacientes no presenta la cetoacidosis a
diferencia de la tipo I. es una enfermada mucho mas lenta en su
desarrollo, generalmente se presenta alrededor de los 40 años, se
asocia mucho a la obesidad.

Hay un tercer tipo de diabetes que es la

 Diabetes gestacional que se presenta en mujeres embarazadas
entonces a ustedes le llegan las pacientes embarazadas, le hacen
una glicemia de control, si ustedes le encuentran a esa paciente
factores de riesgo como partos macrosomicos, mujeres obesas,
historias de abortos, antecedentes de diabetes, la obesidad, esos
son factores de riesgo y van hacer un test de tamizaje, 50 gr de
glucosa en solución y van hacer una glicemia a la hora cierto, si
 esa glicemia a la hora les da mayor a 140 tenemos que hacerle
una segunda prueba de tamizaje, el test de osullivan . si no esta
por encima de 140 la dejamos quieta y por allá a la 24 o 28
semana volvemos a repetir el proceso. Cuando le da positiva
hacemos la prueba de O’sullivan que consiste en darle 100 gr de
glucosa vía oral y tomarle pruebas en ayunas a la hora a las dos
horas y las tres horas, los valores que yo esperaría serian: 95,
180, 155 y 140. en ese orden: ayunas 95, a la hora 180, a las dos
horas 155 y a las 3 horas 140. eso lo recomienda la organización
mundial de la salud. La asociación latinoamericana de diabetes
dice que se pueden dar 75 gr y que solo hay necesidad de tomarle
la prueba en ayunas, al a hora y a las dos horas, pero los valores
son los mismos, 95, 180 y 155. cuales son los criterios: para
ambos casos los criterios están en que dos de esos valores estén
por encima de ese rango. Es decir que a la paciente le de la
glicemia en ayunas mayor de 95 y la hora mayor de 180. si dan
dos de esos valores por encima del criterio diagnostico me
determinan diabetes gestacional, una paciente después del
embarazo puede volverse una persona normal, puede volverse
intolerante o terminar siendo diabética. El embarazo produce
resistencia al a insulina, la placenta despierta una respuesta de
resistencia al insulina.

Con que pruebas contamos nosotros para hacer eso:

Entonces vamos a tener varios tipos de pruebas:
1. La glicemia basal: o glicemia en ayunas en donde al paciente le
tomamos una muestrita de sangre, hacemos la prueba de la
glucosa. Se hace a través de una prueba enzimático, la glucosa
oxidasa. La prueba de la glucosa oxidasa. El ayuno debe ser de 8-
10 horas recomienda la ALAD(asociación latinoamericana de
diabéticos, de 8-12 horas recomienda la OMS. Pero miren que
ninguno acepta ayunos inferiores a 8 horas. Espero que el valor
este entre 70-100 mg.
2. glicemia al azar: se le realiza al paciente en cualquier momento.
Debe estar por debajo de 200mg/dl. Lo que pasa es que esta
prueba es más difícil de interpretar, porque va a depender mucho
del metabolismo del paciente , que estado de nutrición tiene y
cuanto tiempo hace que comió.
3. la Glicemia pre-postpandrial: es una prueba en la que se toma
al paciente una muestra de sangre en ayunas y se le toma una
segunda muestra dos horas después de una carga, entonces aquí
viene un jueguito., cuando le tocaba a uno pagar las pruebas
particulares o el estado era el que pagaba la prueba siempre le
daban a uno 75 gr. de glucosa en 350ml de agua, una solución al
20% pero resulta que cuando apareció la ley 100, las EPS no
quisieron pagar la carga y apareció una glicemia pre-
posdesayuno. Y si el medico no dice prueba pre-pos carga usted
va al laboratorio y le dicen vaya y desayune bien y en dos horas
le tomo la segunda muestra. Eso es una metodología que usaron
durante mucho tiempo, ahora están volviendo a loo viejo. Porque
si le dicen vaya y desayune bien, ese desayune bien varia en cada
individuo dependiendo de lo que el considere que es un desayuno
bien. La carga es muy relativa cuando le dicen a uno vaya y
desayune bien. La prueba esta no sirve para hacer diagnostico, la
usan para evaluar el tratamiento, si quiero evaluar como funciona
el fármaco hipoglicemiante que le estoy dando, ver como funciona
 ante un desayuno normal. La prueba que es diagnostica es la que
doy con carga le doy 75 gr. de glucosa disueltos en agua en
350ml, al 20%. Cuando le damos esa carga tenemos que decirle
que se la toma en 5 minutos.75 gramos de glucosa son 15 sobres
de azúcar de tinto, en un vaso de agua grande. Lo importante que
necesito evaluar es que respuesta tiene insulina ante esa carga y
para eso es importante el periodo de absorción, entonces ahí es
donde juega ese tiempo de 5 min. Para que se lo tome. Además
tengo que recomendarle al paciente que no haga dieta pobre en
carbohidratos por lo menos 3 días antes, porque si el paciente
hace la dieta, empieza a acumular insulina, y la descarga de
insulina va a ser mucho mayor y la curva no va tender a ser un
reflejo real, va a ser alterado. Si el paciente es de bajo peso le
doy una carga de 1.75 gr. por Kg. de peso, siempre en solución del
20%. Ahora solo se hace glicemia en ayunas y a las dos horas,
porque ya se ha visto que el resto no tiene valor clínico, a no ser
que usted quiera diagnosticar una hipoglucemia.
4. La otra prueba es la hemoglobina glicosilada: cuando
hablamos antes, decíamos que el exceso de carbohidratos tendía
a pegarse a las proteínas y la hemoglobina no es la excepción, la
hemoglobina se glicosilada con glucosa o fructosa, a través de un
residuo de valina, es una unión no reversible, tengan en cuenta
que el eritrocito tiene un transportador GLUT2, es decir que la
cantidad de glucosa entra según los niveles de glucemia que
tenga el paciente, si hay hiperglicemia entra mas glucosa y mas
Hb se va a glicosilar. Esa glicosilacion es irreversible y solo se
despega cuando se destruye el eritrocito, que tiene una vida
media de 120 días. Es una prueba que sirve de seguimiento, y yo
espero que el paciente tenga una hemoglobina glicosilada por
debajo del 6-7%. Usted tiene su paciente diabético en control,
ellos son muy desorganizados. Si usted le dice al paciente
necesito una glicemia en ayunas para prueba control, desde el
viernes comienza hacer dieta para que el valor de la glicemia sea
bien bajo, entonces llega con glicemia de 110 que es una
maravilla. Pero si le hace un Hb glicosilada, los niveles van a estar
altos, por que es reflejo de los últimos 120 días y ahí no le puede
mentir el paciente.