Genetika & Konseling

3 Maret 2009 |

Hugo Moser W, M. D. Ann B Moser, B.A. Steven J Steinberg, Ph.D. dan Kemp Stephan
Ph.D.
Identifikasi gen ABCD1

hubungan genetika dengan dehidrogenase glukosa-6-fosfat (G6PD) menunjuk lokus X-ALD

ke ujung pada lengan panjang kromosom-X, Xq28. Pada tahun 1993, gen X-ALD (ABCD1)
diidentifikasi menggunakan strategi kloning posisional. Gen ABCD1 sekitar 20 kb panjang
dan mengandung ekson sepuluh.

ALDP milik kaset ATP-binding superfamili (ABC) protein transporter transmembran. Protein
ini terdiri dari 745 asam amino dan berisi domain membran dengan enam segmen
transmembran di babak-amino dan sebuah domain ATP-binding pada paruh-karboksi protein.
Immunocytochemical studi menunjukkan bahwa ALDP adalah protein membran
peroxisomal, yang dalam perjanjian dengan kelainan biokimia yang diamati pada pasien X-
ALD (kekurangan beta oksidasi-peroxisomal jenuh sangat asam lemak rantai panjang
(VLCFA).

Mutasi telah ditemukan pada semua pasien X-ALD dikaji dengan teliti. studi
Complementation dalam fibroblas berasal dari pasien X-ALD menunjukkan bahwa ekspresi
gen ABCD1 normal pada pasien memulihkan metabolisme sel VLCFA. Selain itu, ekspresi
stabil ALDP dalam fibroblas X-ALD mengoreksi tingkat VLCFA ke tingkat normal.

Fungsi ALDP dan perannya dalam kaitannya dengan baik metabolisme VLCFA baru-baru ini
diluncurkan. ALDP adalah pengangkut ester VLCFA-KoA menyeberangi membran
peroxisomal. Kekurangan dalam ALDP mengganggu transportasi VLCFA dan dua
konsekuensi: 1) mengurangi peroxisomal VLCFA beta-oksidasi dan 2) meningkatkan ester
VLCFA-KoA di sitosol yang panjang rantai substrat untuk lebih lanjut untuk asam lemak
lagi.

Immunocytochemical penelitian telah menunjukkan bahwa dalam 70% dari semua pasien X-
ALD ALDP tidak dapat terdeteksi oleh immunofluorescence. Semua mutasi selain mutasi
missense mengganggu stabilitas ALDP.
Konseling genetik

X-ALD diwariskan secara resesif terkait-X. ABCD1 gen adalah gen hanya terkait dengan X-
ALD.

Semua putri dari laki-laki yang terkena adalah pembawa tetapi tidak ada satupun anak-
anaknya akan terpengaruh. Seorang perempuan yang carrier memiliki kesempatan 50% dari
transmisi mutasi ABCD1 dengan setiap kehamilan. Sons yang mewarisi mutasi akan terkena
dampak; anak perempuan yang mewarisi mutasi adalah pembawa.

Kisaran ekspresi fenotipik di X-ALD dan prognosis dari laki-laki yang terkena tak terduga
variabel dan TIDAK dapat diprediksi melalui tingkat VLCFA dalam plasma atau fibroblast
kulit budidaya, yang VLCFA sisa beta-oksidasi aktivitas fibroblas kulit hadir di X-ALD,
sejarah keluarga atau sifat mutasi gen diidentifikasi dalam ABCD1 pasien. Mutasi yang sama
dapat dikaitkan dengan masing-masing fenotipe klinis dikenal. fenotip ringan mungkin terkait
dengan penghapusan besar yang menghapuskan pembentukan produk gen, dan fenotip parah
terjadi dengan mutasi missense di mana jumlah normal protein ALDP diproduksi. Yang
bermacam-macam fenotipe klinis sering co-terjadi dalam keluarga tunggal atau saudara
kandung. Mutasi ABCD1 paling umum, dua pasangan basa penghapusan pada ekson 5
ditemukan pada sekitar 10% dari keluarga X-ALD, telah dikaitkan dengan semua fenotip X-
ALD. Kelompok dari Dr Johannes Berger telah mengidentifikasi sebuah keluarga di mana
enam anggota yang terkena memiliki lima fenotip yang berbeda.

Pemisahan analisis menunjukkan bahwa variabilitas fenotipik yang disebabkan oleh gen
pengubah autosom. Namun, faktor lingkungan juga tak dikenal mungkin terlibat, seperti
ditunjukkan oleh variabilitas fenotipik dalam satu set kembar monozigot.

Adalah penting bagi pasangan yang berisiko untuk menyadari bahwa fenotipe yang
bermacam-macam sering hidup berdampingan di saudara kandung sama atau sama. Dengan
demikian, keluarga yang telah mengalami fenotipe relatif ringan perlu diketahui bahwa anak
terkena mungkin menampilkan fenotipe parah.

Hipotetis X-ALD kerabat

Cara warisan

Orang tua dari seorang laki-laki atau perempuan proband: Sekitar 93% dari kasus indeks
telah mewarisi mutasi ABCD1 dari salah satu orang tua, paling banyak, 7% orang dengan X-
ALD memiliki mutasi de novo.
Hal ini sesuai untuk mengukur konsentrasi plasma VLCFA di ibu baik laki-laki dan
perempuan yang terkena carrier dan di bapak betina carrier. Bila mutasi penyebab penyakit
telah diidentifikasi dalam anggota keluarga yang terkena dampak, analisis mutasi gen
ABCD1 dapat digunakan dalam evaluasi orang tua.

Sibs dari proband a: risiko untuk saudara kandung tergantung pada status genetik dari orang
tua, yang dapat dijelaskan dengan analisa silsilah, pengukuran VLCFA, dan pengujian
genetika molekular.
Jika ibu proband adalah pembawa, kemungkinan transmisi mutasi penyebab penyakit dalam
setiap kehamilan adalah 50%. Laki-laki saudara kandung yang mewarisi mutasi akan terkena
dampak; saudara kandung perempuan yang mewarisi mutasi akan pembawa.
Jika ayah proband telah mutasi penyebab penyakit pada gen ABCD1, semua saudara kandung
perempuan akan menjadi pembawa dan tidak ada saudara kandung laki-laki akan
terpengaruh.
Jika orangtua tidak adalah carrier, risiko untuk saudara kandung dari proband adalah rendah.

Keturunan proband a: laki-laki Terkena mengirimkan mutasi ABCD1 ke semua anak

perempuan mereka dan tidak ada anak-anak mereka.
Carrier perempuan memiliki kesempatan 50% dari transmisi mutasi ABCD1 di setiap
kehamilan. Sons yang mewarisi mutasi akan terkena dampak; anak perempuan yang mewarisi
mutasi adalah pembawa dan biasanya tidak akan terkena dampak yang serius.

anggota keluarga lain dari proband: Tergantung pada jenis kelamin, hubungan keluarga, dan
status pembawa orangtua proband itu, bibi yang proband dan paman dan keturunan mereka
mungkin menghadapi risiko menjadi pembawa atau yang terpengaruh.

Evaluasi anggota keluarga berisiko adalah penting untuk konseling manajemen dan genetik
tetapi sering diterapkan kurang. Beberapa faktor dapat berkontribusi untuk evaluasi tidak
cukup:

    * Menetapkan diagnosis pada orang yang terkena dengan cacat berat dapat menghancurkan
sebuah keluarga. keprihatinan segera mungkin membayangi pengujian tepat waktu anggota
keluarga.
    * Tes molekuler genetik sudah klinis tersedia untuk waktu yang singkat, tetapi
ketersediaannya mungkin belum diketahui secara umum.
    * Perusahaan asuransi mungkin tidak mencakup biaya pengujian anggota keluarga yang
berisiko.
    * Beberapa anggota keluarga yang beresiko dapat memilih untuk tidak diuji, karena
mereka takut bahwa hasil positif yang mungkin mengganggu kemampuan mereka untuk
mendapatkan atau mempertahankan cakupan asuransi kesehatan.
    Individu * mungkin memiliki pengetahuan yang tidak lengkap tentang anggota keluarga
yang berisiko dan tidak mungkin ingin menginformasikan mereka tentang risiko.

Prevalensi X-ALD

prevalensi ini diperkirakan antara 1:20.000 dan 1:50.000, dan tampaknya kurang lebih sama
pada semua kelompok etnis. Frekuensi minimum hemizygotes diidentifikasi di Amerika
Serikat diperkirakan 1:21,000 dan bahwa dari hemizygotes ditambah heterozigot 1:16,800.