KEMATIAN SEL

Oleh DONDY,peserta program pendidikan dokter gigi Spesialis Periodonsia

Universitas airlangga SURABAYA 2010
Kontak person : 081 23456 654

A. PENDAHULUAN
Patologi adalah ilmu atau bidang studi tentang penyakit. Patofisiologi adalah ilmu yang
mempelajari fungsi yang berubah atau tergangu misalnya perubahan-perubahan fisiologis
yang ditimbulkan penyakit pada makhluk hidup. Empat aspek dalam proses penyakit yang
membentuk inti patologi adalah:
1. Penyebab penyakit (etiologi)
2. Mekanisme terjadinya penyakit (patogenesis)
3. Perubahan struktural yang ditimbulkan oleh penyakit di dalam sel dan jaringan
(manifestasi klinis)
Sel normal memerlukan keseimbangan antara kebutuhan fisiologik dan keterbatasan-
keterbatasan strukur sel dan kemampuan metabolik, hasilnya adalah hasil yang terus
seimbang atau homeostatis. Keadaan fungsional sel dapat berubah ketika bereaksi terhadap
stress yang ringan untuk mempertahankan keadaan yang seimbang. Konsep keadaan normal
bervariasi:
1. setiap orang berbeda satu dengan yang lain karena perbedaan susunan genetik
2. setiap orang memiliki perbedaan dalam pengalaman hidup dan interaksinya dengan
linkungan
3. pada tiap individu terdapat perbedaan parameter fisiologi karena adanya pengendalian
dalam fungsi mekanisme

B. PEMBAHASAN
Stimulus yang terlalu berat dan berlangsung lama serta melebihi kapasitas adaptif sel akan
menyebabkan kematian sel dimana sel tidak mampu lagi mengkompensasi tuntutan
perubahan. Sekelompok sel yang mengalami kematian dapat dikenali dengan adanya enzim-
enzim lisis yang melarutkan berbagai unsur sel serta timbulnya peradangan. Leukosit akan
membantu mencerna sel-sel yang mati dan selanjutnya mulai terjadi perubahan-perubahan
secara morfologis.
Kematian sekelompok sel atau jaringan pada lokasi tertentu dalam tubuh disebut nekrosis.
Nekrosis biasanya disebabkan karena stimulus yang bersifat patologis. Selain karena stimulus
patologis, kematian sel juga dapat terjadi melalui mekanisme kematian sel yang sudah
terprogram dimana setelah mencapai masa hidup tertentu maka sel akan mati. Mekanisme ini
disebut apoptosis, sel akan menghancurkan dirinya sendiri (bunuh diri/suicide), tetapi
apoptosis dapat juga dipicu oleh keadaan iskemia.

1. Apoptosis
Apoptosis (dari basa yunani apo = "dari" dan ptosis = "jatuh") adalah mekanisme biologi
yang merupakan salah satu jenis kematian sel terprogram (programmed cell death), adalah
suatu komponen yang normal terjadi dalam perkembangan sel untuk menjaga keseimbangan
pada organisme multiseluler. Sel-sel yang mati adalah sebagai respons dari beragam stimulus
dan selama apoptosis kematian sel-sel tersebut terjadi secara terkontrol dalam suatu regulasi
yang teratur.
Informasi genetik pemicu apoptosis aktif setelah sel menjalani masa hidup tertentu,
menyebabkan perubahan secara morfologis termasuk perubahan pada inti sel. Kemudian sel
akan terfragmentasi menjadi badan apoptosis, selanjutnya fragmen tersebut diabsorpsi
sehingga sel yang mati menghilang.
Urutan kronologis tahapan yang terjadi antara lain:
1. fragmentasi DNA
2. penyusutan dari sitoplasma
3. perubahan pada membran
4. kematian sel tanpa lisis atau merusak sel tetangga.

a. Penyebab Apoptosis
Apoptosis dapat bersifat fisiologik atau patologik.
1) Penyebab Fisiologik
a) Destruksi sel yang terprogram selama embriogenesis
b) Involusi jaringan yang bergantunng hormoon (misalnya, endometrium, prostat) pada orang
dewasa
c) Penghapusan sel dalam populasi sel yang mengadakan profilasi(misalnya, epitel kripta
intestin) untuk mempertahankan jumlahsel yang tetap
d) Kematian sel yang sudah melaksanakan tugasnya (misalnya, sel neutrofil sesudah respon
inflamasi akut)
e) Penghapusan limfosit swareaktif yang berpotensi berbahaya
f) Kematian sel yang ditimbulkan oleh sel-sel T sitotoksik (untuk menghilanngkan sel yang
terinfeksi virus atau sel neoplasma).

2) Penyebab Patologik
a) Kematian selyang ditinbulkan oleh berbagai rangsangan yang menyebabkan jejas. Jika
mekanisme perbaikan DNA tidak dapat mengatasi kerusakan yang ditimbulkan (misalnya,
oleh radiasi atau obat sitotoksik), membunuh dirinya sendiri melalui apoptosis melakukan
mutasi atau translokasi yang dapat mengakibatkan malformaasi maligna. Terdapat berbagai
rangsangan yang emnyebabkan jejas ringan (termasuk panas dan hipoksia) dapat memicu
apoptosis, namun rangsangan yang sama dengan takaran yang lebih besar mengakibatkan
nekrosis. Peningfkatan MPT karena sebab apa pun akan menimbulkan apoptosis. Stres pada
retikulum endoplasma yang ditimbulkan oleh akumulasi protein yang tidak terlipat juga akan
memicu apoptosis (lihat bawah)
b) Kematian sel pada beberapa infeksi virus tertentu (misalnya, hepatitis)
c) Atrofi patologik dalam organ parenkimal pascaobstruksi saluran (misalnya, pankreas)
d) Kematian sel pada tumor

b. Gambaran Morfologik
Gambaran morfologik apoptosis meliputi pengeriputan sel, kondensasi serta fragmentasi
kromatin, pembentukan lepuh pada sel serta fragmentasinya menjadi benda apoptosis, dan
fagositosis benda oleh sel sehat di dekatnya atau makrofag. Tidak adanya inflamasi membuat
apoptosis sulit terdeteksi melalui pemeriksaan histologik.

c. Ciri Biokimiawi Apoptosis

1) Pemecahan prottein dilakukan oleh familiki enzim protease yang dinamakan kaspase.
Enzim ini dapat pula mengaktifkanDNAase untuk memecah DNA dalm nucleus
2) Pemecahan DNA internukleosomal menjadi fragmen yang berukuran sekitar 200 pasangan
basa menimbulkan pola pita DNA yang khas pada pemeriksaan elektroforesis gel
3) Perubahan pada membran plasma (misalnya pembalikan fosfatidilserin dari lipatan sebelah
dalam ke lipatan luar membran plasma) memungkinkan sel-sel yang mengalami apoptosis itu
dikenali agar terjadi fagositosis.
d. Mekanisme Appoptosis
Apoptosis ditimbulkan lewat serangkaian kejadian molekuler yang berawal dengan berbagai
cara yang berbeda cara yang berbeda tetapi pada akhirnya berpuncak pada aktivasi enzim
kaspase. Mekanisme apoptosis secara filogenetik dilestarikan; bahkan, pemahaman dasar kita
tentang apoptosis sebagaian besar berasal dari eksperimen pada cacing nematoda
Caenorhabditis elegans; pertunbuhan cacing ini berlangsunng melalui pola pertumbuhan sel
yang sangat mudah diproduksi, diikuti oleh kematian sel. Penelitian terhadap cacing mutan
menemukan adanya gen spesifik (dinamakan gen ced-singkatan dari C. elegans death; gen ini
memiliki homolog ada manusia) yang menginisiasi atau menghambat apoptosis .
Proses apotosis terrdiri dari fase inisiasi (kaspase menjadi aktif) dan fase eksekusi, ketika
enzim mengakibatkan kematian sel. Inisiasi apoptosis terjadi melalui dua jalur yang berbeda
tetapi nantinya akan menyaatu (konvergen), yaitu: jalur ekstrinsik atau, yang dimulai dari
reseptor, dan jalur intrinsik atau jalur intrinsik atau jalur mitokondria.
1) Fase Inisiasi
a) Jalur Ekstrinsik (Reseptor Kematian)
Reseptor kematian merupakan anggota famili reseptor TNF (tumor necrosis factor)
(misalnya, rreseptor TNF tipe 1 dan Fas); reseptor ini memiliki ranah kematian dalam
sitoplasma yang terlibat dalam interaksi antar-protein. Ikatan silang oleh ligan eksternal
menyebabkan multimerisasi reseptor ini untuk membentuk tempat ikatan bagi protein adapter
yang selanjutnya akan mendekatkan molekul kaspase-8 inaktif. Aktivitas enzimatik tingkat
rendah yang dimiliki proenzim kaspase tersebut pada akhirnya memecah dan menngaktifkan
salah satu kelompok dari banyak kelompok yang terkerahkan, dengan cepat menimbulkan
kaskade downstream aktivasi kaspase.
b) Jalur Instrinsik (Mitokondria)
Permeabilitas mitokondria meninngkat, dan molekul pro-apoptotik dilepaskan ke dalam
sitoplasma; reseptor kematian tidak terlibat. Ada lebih dari 20 protein familil Bcl-2 yanng
normalnnya berfungsi mengatur apoptosis; dua protein anti-apoptotik utama adalah Bcl-2 dan
Bcl-x. Ketika sel kehilangan sinyal untuk bertahan hidup atau menngalami stres, Bcl-2 dan
Bcl-x akan hilang dari membrane mitokondria dan digantikan oleh anggota pro-apoptotik
fammili teersebut (misalnya, Bak, Bax, dan Bim) dengan penurunan kadar Bcl-2/Bcl-x,
permeabilitas membran mitokondria meningkat, mengeluarkan beberapa protein yang dapat
mengaktifkan kaspase. Sebagai contoh, sitokrom c yang dilepaskan akan terikat dengan
protein Apaf-1 (apoptosis activating factor-1) dan kompleks ini memicu aktivasi kaspase-9.
Inti dari jalur intrinsik adalah adanya keseimbangan antara molekul proapoptik dan molekul
protektif yanng mengatur permeabillitas mitokondria.
2) Lintasan Eksekusi
Kaspase proteolitik fase eksekusi sangat dilestarikan pada semua spesies; istilah kaspase,
huruf “c” mengacu pada tempat aktif sistein dan “aspase” mengacu pada kemampuan unik
untuk memecah residu asam aspartat. Kaspase dibagi menjadi dua kelompok dasar yaitu,
inisiator dan eksekusioner menurut urutan aktivasinnya selama proses apoptosis. Kaspase
bertindak sebagai proenzim inaktif dan harus menjalani pemecahan agar menjadi aktif:
tempat pemecahan dapat terhidrolisis oleh kaspase lain atau secara autokatalitik. Begitu
kaspase inisiator diaktifkan, program kematian mulai berjalan melalui aktivasi kaspase
lainnya yanng berjalan dengan cepat dan sekuensial. Kaspase eksekusioner bekeerja pada
banyak komponen sel: enzim ini memecah protein yang terlibat dalam tteranskripsi, rreplikasi
DNA, dan perbaikan DNA; secara khusus, kaspase-3 mengaktifkan DNAase sitoplasmik
sehingga terjadi pemecahan DNA intranukleus yang khas.
e. Contoh Apoptosis
1) Kehilangan Faktor Pertumbuhan
Kehilangan faktor pertunbuhan mempengaruhi sel peka-hormon yang mengalami kekurangan
hormon yang relevan. Limfosit yang tidak distimulasi oleh antigen atau sitokin dan neuron
yang kehilangan faktor pertunbuhan saraf. Spoptosis dipicu oleh jalur instrinsik
(mitokondria) akibat jumlah anggota pro-apoptotik famili Bcl yang relatif melebihi anti-
apoptotik.
2) Kerusakan DNA
Radiasi atau preparat kemoterapetik menginduksi apoptosis melalui mekanisme yang dipicu
oleh kerusakan DNA. Ketika DNA mengalami kerusakan terjadi akumulasi gen supresor
tumor p53; keadaan ini akan menghentikan siklus sel (pada fase G) untuk memberikan waktu
bagi perbaikan. Jika perbaikan DNA tidak kunjung terjadi p53 memicu apoptosis melalui
peninngkatan trtanskripsi beberapa anggota pro-apoptotik famili Bcl, utamanya Bax dan Bak,
selain Apaf-1. Ketika p53 tidak terdapat atau mengalami mutasi (yaitu, pada kanker-kanker
ttertentu, apoptosis tidak terjadi dan sel tersebut didorong untuk terus hidup.
3) Reseptor Famili TNF
Seperti dibicarakan di atas, reseptor sel Fas (CD95) menginduksi apoptosis kalau ditaut-
silang oleh ligan Fas (FasL atau CD95L) protein diproduksioleh sel sistem imun. Interaksi
Fas-FasL sangat penting untuk mengeliminasi limfosit yang mengenali antigennya sendiri;
mutasi pada Fas atau FasL mengakibatkan timbulnya penyakit autoimun.
TNF merupakan mediator penting dalam reaksi inflamasi dan juga dapat menimbulkan
apoptosis; jalur tersebut diringkas di atas. Fungsi TNF yang utama pada peradangan
diperantarai dimediasi oleh aktivasi faktor transkripsi NF-kB (nuclear factor-kB). Sinyalnya
yang dimediasi oleh TNF menyelesaikan proses ini dengan menstimulasi penguraian inhibitor
NF-kB (IkB) yang meningkatkan kelangsungan hidup sel. Apakah sinyal TNF menginduksi
kematian sel ataukah meningkatkan kelangsungan hidup sel mungkin bergantung pada
protein adapterrmanakah melekat padareseptor TNF sesudah terjadi peningkatan TNF.
4) Limfosit T Sitotiksik
Limfosit T sitotoksik (CTL) mengenali antigen asing pada permukaan sel hospes yang
terinfeksi dan mensekresikan perforin molekul transmembran pembentuk pori yang
memungkinkan masuknya enzim srerin protease yang berasal dari CTL, yaitu granzim B.
Granzim B memecah protein pada residu aspartat dan dengan demikian mengaktifkan lebih
dari satu enzim kaspase.
2. Nekrosis
Nekrosis merupakan kematian sel sebagai akibat dari adanya kerusakan sel akut atau trauma
(mis: kekurangan oksigen, perubahan suhu yang ekstrem, dan cedera mekanis), dimana
kematian sel tersebut terjadi secara tidak terkontrol yang dapat menyebabkan rusaknya sel,
adanya respon peradangan dan sangat berpotensi menyebabkan masalah kesehatan yang
serius.
Urutan kronologis tahapan yang terjadi antara lain:
1. pembengkakan sel
2. digesti kromatin
3. rusaknya membran (plasma dan organel)
4. hidrolisis DNA
5. vakuolasi oleh ER
6. penghancuran organel
7. lisis sel

a. Perubahan Mikroskopis
Perubahan pada sel yang nekrotik terjadi pada sitoplasma dan organel-organel sel lainnya.
Inti sel yang mati akan menyusut (piknotik), menjadi padat, batasnya tidak teratur dan
berwarna gelap. Selanjutnya inti sel hancur dan meninggalkan pecahan-pecahan zat kromatin
yang tersebar di dalam sel. Proses ini disebut karioreksis. Kemudian inti sel yang mati akan
menghilang (kariolisis).

b. Perubahan Makroskopis
Perubahan morfologis sel yang mati tergantung dari aktivitas enzim lisis pada jaringan yang
nekrotik. Jika aktivitas enzim lisis terhambat maka jaringan nekrotik akan mempertahankan
bentuknya dan jaringannya akan mempertahankan ciri arsitekturnya selama beberapa waktu.
Nekrosis ini disebut nekrosis koagulatif, seringkali berhubungan dengan gangguan suplai
contohnya gangren. Jaringan nekrotik juga dapat mencair sedikit demi sedikit akibat kerja
enzim dan proses ini disebut nekrosis liquefaktif. Nekrosis liquefaktif khususnya terjadi pada
jaringan otak, jaringan otak yang nekrotik mencair meninggalkan rongga yang berisi cairan.
Pada keadaan lain sel-sel nekrotik hancur tetapi pecahannya tetap berada pada tempatnya
selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun dan tidak bisa dicerna. Jaringan nekrotik
ini tampak seperti keju yang hancur. Jenis nekrosis ini disebut nekrosis kaseosa, contohnya
pada tuberkulosis paru Jaringan adiposa yang mengalami nekrosis berbeda bentuknya dengan
jenis nekrosis lain. Misalnya jika saluran pankreas mengalami nekrosis akibat penyakit atau
trauma maka getah pankreas akan keluar menyebabkan hidrolisis jaringan adiposa (oleh
lipase) menghasilkan asam berlemak yang bergabung dengan ion-ion logam seperti kalsium
membentuk endapan seperti sabun. Nekrosis ini disebut nekrosis lemak enzimatik.

c. Perubahan Kimia Klinik

Kematian sel ditandai dengan menghilangnya nukleus yang berfungsi mengatur berbagai
aktivitas biokimiawi sel dan aktivasi enzim autolisis sehingga membran sel lisis. Lisisnya
membran sel menyebabkan berbagai zat kimia yang terdapat pada intrasel termasuk enzim
spesifik pada sel organ tubuh tertentu masuk ke dalam sirkulasi dan meningkat kadarnya di
dalam darah.
Misalnya seseorang yang mengalami infark miokardium akan mengalami peningkatan kadar
LDH, CK dan CK-MB yang merupakan enzim spesifik jantung. Seseorang yang mengalami
kerusakan hepar dapat mengalami peningkatan kadar SGOT dan SGPT. Namun peningkatan
enzim tersebut akan kembali diikuti dengan penurunan apabila terjadi perbaikan.

d. Dampak Nekrosis
Jaringan nekrotik akan menyebabkan peradangan sehingga jaringan nekrotik tersebut
dihancurkan dan dihilangkan dengan tujuan membuka jalan bagi proses perbaikan untuk
mengganti jaringan nekrotik. Jaringan nekrotik dapat digantikan oleh sel-sel regenerasi
(terjadi resolusi) atau malah digantikan jaringan parut. Jika daerah nekrotik tidak dihancurkan
atau dibuang maka akan ditutup oleh jaringan fibrosa dan akhirnya diisi garam-garam
kalsium yang diendapkan dari darah di sekitar sirkulasi jaringan nekrotik . Proses
pengendapan ini disebut kalsifikasi dan menyebabkan daerah nekrotik mengeras seperti batu
dan tetap berada selama hidup.
Perubahan-perubahan pada jaringan nekrotik akan menyebabkan :
1. Hilangnya fungsi daerah yang mati
2. Dapat menjadi fokus infeksi dan merupakan media pertumbuhan yang baik
3. Menimbulkan perubahan sistemik seperti demam dan peningkatan leukosit.
4. Peningkatan kadar enzim-enzim tertentu dalam darah akibat kebocoran sel-sel yang mati.
Perbedaan antara Nekrosis dan Apoptosis
Nekrosis Apoptosis
Kematian oleh faktor luar sel Kematian diprogram oleh sel
Sel membengkak Sel tetap ukurannya
Pembersihan debris oleh fagosit dan sistem imun sulit Pembersihan berlangsung cepat
Sel sekarat tidak dihancurkan fagosit maupun sistem imun Sel sekarat akan ditelan fagosit
karena ada sinyal dari sel
Lisis sel Non-lisis
Merusak sel tetangga (inflamasi) Sel tetangga tetap hidup normal.