P. 1
MKN Vol_ 41 No_ 2 Juni 2008

MKN Vol_ 41 No_ 2 Juni 2008

|Views: 228|Likes:
Dipublikasikan oleh Arman Costa

More info:

Published by: Arman Costa on Jun 06, 2011
Hak Cipta:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

11/28/2013

pdf

text

original

dari redaksi

100 TAHUN KEBANGKITAN NASIONAL
Berbagai pemeringkatan perguruan tinggi di lingkungan internasional sudah sering dilakukan secara periodik. Metode pemeringkatan saat ini yang masih sering dijadikan acuan adalah Academic Ranking of World Universities (ARWU) dari Shanghai Jia Tong University, Webometrics Ranking of World Universities (WRWU), Performance Ranking of Scientific Papers for World Universiteis (SPWU) dari National Taiwan University, dan Times Higher Education Supplement (THES) QS World Universities Rankings (THES-QS). Kriteria the Times Higher Education Supplement-Quacquarelli Symonds (THES-QS) World University Rankings didasarkan kepada: 1. Research Quality (indikatornya adalah Peer Reviev bobotnya sebesar 40% dan Citations per Faculty bobotnya 20%). 2. Graduate Employability (indikatornya adalah Recruiter Review bobotnya sebesar 10%). 3. International Outlook (indikatornya adalah International Faculty bobotnya sebesar 5% dan International Students bobotnya sebesar 5%). 4. Teaching Quality (indikatornya adalah Student Faculty bobotnya sebesar 20%). Total skor 100%. Peringkat dunia versi THES-QS menyebutkan hanya tiga PT di Indonesia yang masuk Top 400 tahun 2007, yaitu Universitas Gadjah Mada yang menempati posisi 360 bersama-sama dengan University of Toulouse III Paul Sabiter dari Perancis, Institut Teknologi Bandung yang menempati posisi ke-369 bersama Universite Paris I Pantheon Sorbonne juga dari Perancis, serta Universitas Indonesia yang menempati posisi ke-395. Negara ASEAN lainnya yang masuk Top 400 versi THES-QS adalah Singapura dan Thailand yang menempati masingmasing dua wakilnya, Malaysia dengan empat wakilnya, serta Filipina dengan satu wakilnya. Jika dibandingkan dengan jumlah perguruan tinggi yang sudah mencapai 2800-an, maka pencapaian perguruan tinggi di Indonesia masih dikatakan tertinggal dibandingkan dengan negara-negara lain termasuk negara-negara ASEAN. Momen peringatan 100 tahun Kebangkitan Nasional 20 Mei yang baru saja diperingati merupakan tonggak bangkitnya kembali semangat nasionalisme. Seluruh elemen bangsa diharapkan punya motivasi yang tinggi untuk mengangkat harkat martabat bangsa di mata internasional sesuai bidangnya masing-masing. Dalam hal ini, mutu riset suatu universitas menjadi yang utama. Tidak hanya itu, karya-karya ilmiah yang dipublikasikan pun harus diakui secara internasional dan bisa menjadi rujukan bagi kalangan akademis di seluruh dunia.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

2 ii

3

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

petunjuk untuk penulis
Majalah Kedokteran Nusantara (MKN) adalah publikasi bulanan yang menggunakan sistem peer-review untuk seleksi makalah. MKN menerima artikel penelitian yang original dan relevan dengan bidang kesehatan, kedokteran dan ilmu kedokteran dasar di Indonesia. MKN juga menerima tinjauan pustaka, laporan kasus, penyegar ilmu kedokteran, universitas, ceramah, dan surat kepada redaksi. 1. Artikel Penelitian: Berisi artikel mengenai hasil penelitian original dalam ilmu kedokteran dasar maupun terapan, serta ilmu kesehatan pada umumnya. Format terdiri dari: Pendahuluan; berisi latar belakang, masalah dan tujuan penelitian. Bahan dan Cara; berisi desain penelitian, tempat dan waktu, populasi dan sampel, cara pengukuran data, dan analisa data. Hasil; dapat disajikan dalam bentuk tekstular, tabular, atau grafika. Berikan kalimat pengantar untuk menerangkan tabel dan atau gambar tetapi jangan mengulang apa yang telah disajikan dalam tabel/gambar. Diskusi; Berisi pembahasan mengenai hasil penelitian yang ditemukan. Bandingkan hasil tersebut dengan hasil penelitian lain. Jangan mengulang apa yang telah ditulis pada bab. Hasil Kesimpulan: Berisi pendapat penulis berdasarkan hasil penelitiannya. Ditulis ringkas, padat dan relevan dengan hasil. 2. Tinjauan Pustaka: Merupakan artikel review dari jurnal dan atau buku mengenai ilmu kedokteran dan kesehatan yang mutakhir. 3. Laporan Kasus: Berisi artikel tentang kasus di klinik yang cukup menarik dan baik untuk disebarluaskan di kalangan sejawat lainnya. Format terdiri atas: Pendahuluan, Laporan Kasus, Pembahasan. 4. Penyegar Ilmu Kedokteran: Berisi artikel yang mengulas berbagai hal lama tetapi masih up to date dan perlu disebarluaskan. 5. Ceramah: Tulisan atau laporan yang menyangkut dunia kedokteran dan kesehatan yang perlu disebarluaskan. 6. Editorial: Berisi artikel yang membahas berbagai masalah ilmu kedokteran dan kesehatan yang dewasa ini sedang menjadi topik di kalangan kedokteran dan kesehatan. Petunjuk Umum Makalah yang dikirim adalah makalah yang belum pernah dipublikasikan. Untuk menghindari duplikasi, MKN tidak menerima makalah yang juga dikirim pada jurnal lain pada waktu yang bersamaan untuk publikasi. Penulis harus memastikan bahwa seluruh penulis pembantu telah membaca dan menyetujui makalah. Semua makalah yang dikirimkan pada MKN akan dibahas para pakar dalam bidang keilmuan tersebut (peerreview) dan redaksi. Makalah yang perlu perbaikan formata atau isinya akan dikembalikan pada penulis untuk diperbaiki. Makalah yang diterbitkan harus memiliki persetujuan komisi etik. Laporan tentang penelitian pada manusia harus memperoleh persetujuan tertulis (signed informed consent). Penulisan Makalah Makalah, termasuk tabel, daftar pustaka, dan gambar harus diketik 2 spasi pada kertas ukuran 21,5 x 28 cm (kertas A4) dengan jarak tepi minimal 2,5 cm jumlah halaman maksimum 20. Setiap halaman diberi nomor secara berurutan dimulai dari halaman judul sampai halaman terakhir. Kirimkan sebuah makalah asli dan 2 buah fotokopi seluruh makalah termasuk foto serta disket. Tulis nama file dan program yang digunakan pada label disket. Makalah dan gambar yang dikirim pada MKN tidak akan dikembalikan pada penulis. Makalah yang dikirim untuk MKN harus disertai surat pengantar yang ditandatangani penulis. Halaman Judul Halaman judul berisi judul makalah, nama setiap penulis dengan gelar akademik tertinggi dan lembaga afiliasi penulis, nama dan alamat korespondensi, nomor telepon, nomor faksimili dan alamat e-mail. Judul singkat dengan jumlah maksimal 40 karakter termasuk huruf spasi. Untuk laporan kasus, dianjurkan agar jumlah penulis dibawati sampai 4 orang. Abstrak dan Kata Kunci Abstrak untuk Artikel Penelitian, Tinjauan Pustaka, dan Laporan Kasus dibuat dalam bahasa Indonesia dan bahasa Inggris dalam bentuk tidak terstruktur dengan jumlah maksimal 200 kata. Artikel penelitian harus berisi tujuan penelitian, metode, hasil utama dan kesimpulan utama. Abstrak dibuat ringkas dan jelas sehingga memungkinkan pembaca memahami tentang aspek baru atau penting tanpa harus membaca seluruh makalah. Teks Makalah Teks makalah disusun menurut subjudul yang sesuai yaitu Pendahuluan (Introduction), Metode (Methods), hasil (Results) dan diskusi (Discussion) atau format IMRAD.
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2 Juni 2008 iv 4

Cantumkan ukuran dalam unit/satuan System Internationale (SI units). Jangan menggunakan singkatan tidak baku. Buatlah singkatan sesuai anjuran Style Manual for Biological Sciences misal mm, kcal. Laporan satuan panjang, tinggi, berat dan isi dalam satuan metrik (meter, kilogram, atau liter). Jangan memulai kalimat dengan suatu bilangan numerik, untuk kalimat yang diawali dengan suatu angka, tetapi tuliskan dengan huruf. Tabel Setiap tabel harus diketik 2 spasi. Nomor tabel berurutan sesuai dengan urutan penyebutan dalam teks. Setiap tabel diberi judul singkat. Setiap kolom diberi subjudul singkat. Tempatkan penjelasan pada catatan kaki, bukan pada judul. Jelaskan dalam catatan kaki semua singkatan tidak baku yang ada pada tabel, jumlah tabel maksimal 6 buah. Gambar Kirimkan gambar yang dibutuhkan bersama makalah asli. Gambar sebaiknya dibuat secara profesional dan di foto. Kirimkan cetakan foto yang tajam, di atas kertas kilap, hitam-putih, ukuran standar 127x173 mm, maksimal 203x254 mm. Setiap gambar harus memiliki label pada bagian belakang dan berisi nomor gambar, nama penulis, dan tanda penunjuk bagian “atas” gambar. Tandai juga bagian “depan”. Bila berupa gambar orang yang mungkin dapat dikenali, atau berupa illustrasi yang pernah dipublikasikan maka harus disertai izin tertulis. Gambar harus diberi nomor urut sesuai dengan pemunculan dalam teks, jumlah gambar maksimal 6 buah. Metode Statistik Jelaskan tentang metode statistik secara rinci pada bagian “Metode”. Metode yang tidak lazim, ditulis secara rinci berikut rujukan metode tersebut. Ucapan Terimakasih Batasi ucapan terimakasih pada para profesional yang membantu penyusunan makalah, termasuk pemberi dukungan teknis, dana, dan dukungan umum dari suatu institusi. Rujukan Rujukan ditulis sesuai aturan penulisan Vancouver, diberi nomor urut sesuai dengan pemunculan dalam keseluruhan teks, bukan menurut abjad. Cantumkan semua nama penulis bila tidak lebih dari 6 orang; bila lebih dari 6 orang penulis pertama diikuti oleh et al. Jumlah rujukan sebaiknya dibatasi sampai 25 buah dan secara umum dibatasi pada tulisan yang terbit dalam satu dekade terakhir. Gunakan contoh yang sesuai dengan edisi ke-5 dari Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals yang disusun oleh International committee of Medical Journal Editors, 1997. Singkatan nama jurnal sesuai dengan Index Medicus. Hindari penggunaan abstrak sebagai rujukan. Untuk materi telah dikirim untuk publikasi tetapi belum diterbitkan harus dirujuk dengan menyebutkannya sebagai pengamatan yang belum dipublikasi (Unpublished observations) seizin sumber. Makalah yang telah diterima untuk publikasi tetapi belum terbit dapat digunakan sebagai rujukan dengan perkataan “in press”. Contoh: Leshner Al. Molecular mechaisms of cocine additiction. N Engl J Med. In press 1996. Hindari rujukan berupa komunikasi pribadi (personal communication) kecuali untuk informasi yang tidak mungkin diperoleh dari sumber umum. Sebutkan nama sumber dan tanggal/komunikasi, dapatkan izin tertulis dan konfirmasi ketepatan dari sumber komunikasi.

Makalah dikirimkan pada: Pemimpin Redaksi Majalah Kedokteran Nusantara Jl. dr. Mansur No. 5 Medan 20155 Indonesia

v 5

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2 Juni 2008 Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2 Juni 2008

DAFTAR ISI
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2 Juni 2008 ISSN: 0216-325X

Susunan Redaksi Dari Redaksi Petunjuk untuk Penulis Daftar Isi

i ii iv vi

KARANGAN ASLI
1. Kombinasi Kina-Klindamisin 3 Hari pada Penderita Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi
Lambok Siahaan

88

2. Kajian Molekular Mutant Del-SEA Thalassemia-α pada Populasi Medan
Ratna Akbari Ganie

93 99

3. Correlation Between Daytime Sleepiness and Antiepileptic Drugs in Generalized Tonic Clonic Epilepsy Patients in Epilepsy Outpatient Clinic at Neurology Department University of Sumatera Utara, Medan, Indonesia
Silvana Asrini, Aldy S. Rambe, dan Darulkutni Nasution

4. Incidence of Acute Myeloid Leukemia in Children in Haji Adam Malik Hospital Medan
Selvi Nafianti, Nelly Rosdiana, dan Bidasari Lubis

104

5. Trombositosis Sekunder pada Anak Sekolah Dasar Usia 9-12 Tahun yang Menderita Anemia Defisiensi Besi
Nelly Rosdiana, Dedy G., Bidasari Lubis, Adi Sutjipto, dan Ridwan M. Daulay

112

6. Distribusi Pembawa Sifat Thalassemia (α & β) dan Hemoglobin-E pada Penduduk Medan
Ratna Akbari Ganie

117

TINJAUAN PUSTAKA
7. Korioamnionitis sebagai Faktor Risiko Terjadinya Palsi Serebral
Siska Mayasari Lubis

123 128

8. Elektroensefalografi (EEG): Patofisiologi Timbulnya Gelombang dan Beberapa Jenis Gelombang Normal pada EEG
Aldy S. Rambe

9. Anestesi pada Ventrikel Septal Defek
Akhyar H. Nasution Nelly Rosdiana

133 139

10. Pendekatan Diagnosis Pucat pada Anak

LAPORAN KASUS
11. Femur Metastase Papillary Carcinoma of The Thyroid
T. Ibnu Alferraly

144 151

12. Ensefalitis Toksoplasmosis pada Penderita HIV-AIDS
Dalton Silaban, Kiking Ritarwan, dan Rusli Dhanu

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

vi 6

KARANGAN ASLI

Kombinasi Kina-Klindamisin 3 Hari pada Penderita Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi
Lambok Siahaan Departemen Parasitologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan

Abstrak: Penelitian ini dilaksanakan di Kabupaten Nias Selatan mulai bulan Agustus sampai dengan Desember tahun 2006. Pemberian Kombinasi Kina-Klindamisin selama 3 hari diberikan pada penderita malaria falciparum, setelah terlebih dahulu dilakukan pemeriksaan apusan darah. Pada akhir penelitian, 2 orang dikeluarkan karena tidak bersedia ikut pemeriksaan ulangan. Sehingga jumlah sampel diakhir penelitian adalah 31 orang. Tidak dijumpai adanya Kegagalan Pengobatan baik Kegagalan Pengobatan Dini ataupun Kegagalan Pengobatan Kasep. Hal ini dikarenakan terjadi penurunan Kepadatan Parasit sejak H1 dan tidak lagi dijumpai pada H28. Efek samping yang muncul lebih ringan, sehingga mengurangi ketidakpatuhan dalam menyelesaikan pengobatan. Kata kunci: malaria falciparum tanpa komplikasi, kombinasi kina-klindamisin, kepadatan parasit, efek samping obat, efikasi Abstract: The research was conducted in South of Nias, Nias Island, from August to December 2006. Blood examination was done to the patients and then all of them were given QuinineClindamycin combination for 3 days. At the end of the research, 2 persons were excluded from the study because of reject to continue the follow up. So there were only 31 persons who finished the research. There were no treatment failure. The parasite density was declined from D1 and did not appear again in D28. There were minimun side effect of the drugs that made patients’s compliance to complete the treatment. Keywords: uncomplicated falciparum malaria, quinine-clindamycin combination, parasite density, side effect, efficacy

PENDAHULUAN Resistensi antimalaria, terutama klorokuin telah banyak dilaporkan walau penyebarannya tidak merata, namun semua propinsi telah melaporkan kasus resistensi obat tersebut, termasuk Provinsi Sumatera Utara. Berdasarkan penelitian yang dilakukan secara in vivo pada tahun 2001, dijumpai kasus resistensi terhadap klorokuin di Siabu Kabupaten Mandailing Natal sebesar 47,5% 1 dan Sulfadoksin-Pirimetamin sebesar 50%. Begitu pula penelitian yang dilakukan di Kabupaten Langkat, telah dijumpai resistensi 2 klorokuin. Penggunaan obat secara kombinasi dapat mengurangi cepatnya perkembangan resistensi serta meningkatkan efek obat secara sinergis
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

dan aditif. Selain kombinasi berbasiskan Artemisinin, WHO juga menganjurkan penggunaan kombinasi antimalaria lainya, terutama obat antimalaria yang sudah cukup dikenal masyarakat dan masih memiliki efikasi 3 yang baik di daerah tersebut. Kina merupakan obat antimalaria yang sudah lama dikenal masyarakat, mudah diperoleh dan relatif murah serta masih memiliki efikasi yang tinggi di Indonesia, walau di beberapa negara sudah pernah dilaporkan penurunan efikasinya. Penggunaan Kina secara monoterapi, minimal 5 - 7 hari, menyebabkan efek samping yang tidak menyenangkan, sehingga dapat menyebabkan ketidakpatuhan penderita dalam menyelesaikan pengobatan. Selain itu pemberian obat
Juni 2008 88

Karangan Asli

antimalaria secara monoterapi tidak 4 disarankan lagi. Klindamisin, antibiotik yang juga bersifat skizontosida darah, merupakan salah satu pilihan pasangan untuk Kina. Kombinasi Kina dan Klindamisin dapat mengurangi frekuensi dan durasi pengobatan tanpa mengurangi efikasinya, sehingga mengurangi ketidakpatuhan penderita. Klindamisin cukup tersedia di banyak tempat, juga relatif lebih murah bila dibandingkan dengan derivat artemisinin, serta relatif lebih aman bagi anak3 anak dan ibu hamil. Penelitian ini dilakukan untuk menguji efikasi kombinasi Kina-Klindamisin yang diberikan selama 3 hari pada malaria falciparum tanpa komplikasi, serta mengamati efek samping obat yang muncul. BAHAN DAN CARA Penelitian ini dilakukan secara uji klinis terbuka dan dilaksanakan di Kabupaten Nias Selatan mulai bulan Agustus sampai dengan Desember 2006. Populasi penelitian adalah penduduk yang bertempat tinggal di tempat penelitian. Populasi terjangkau adalah pasien dengan keluhan demam atau riwayat demam satu minggu terakhir. Diagnosa malaria ditentukan dengan pemeriksaan apusan darah (mikroskopis). Pemeriksaan yang dilakukan meliputi anamnesa, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan apusan darah. Sebelum pemeriksaan dilakukan, peneliti memberi penjelasan tentang apa yang akan dilakukan sambil menanyakan kesediaan pasien untuk ikut dalam penelitian. Kesediaan pasien untuk ikut penelitian ditandai dengan penandatanganan informed consent. Anamnesa pribadi meliputi identitas pasien, keluhan penyakit saat ini, riwayat penyakit-penyakit kronik terdahulu, riwayat penyakit malaria dan riwayat penggunaan obat antimalaria. Pemeriksaan fisik diagnostik yang dilakukan meliputi inspeksi, palpasi, perkusi dan auskultasi untuk mendapatkan tanda objektif mengenai kondisi pasien dan dikaitkan dengan kebutuhan pada penelitian. Pemeriksaan apusan darah meliputi pemeriksaan apusan darah tebal dan tipis.
89

Darah diambil pada ujung jari penderita yang ditusuk dengan menggunakan lancet steril setelah terlebih dahulu dibersihkan dengan memakai kapas alkohol. Darah tetes pertama dibuang dan selanjutnya diletakkan pada dua object glass, masing-masing di bagian tengahnya sebanyak ± 2 tetes. Untuk apusan darah tebal tetesan darah tersebut diaduk dengan menggunakan ujung object glass yang lain. Sementara itu untuk apusan darah tipis diratakan dengan menggunakan tepi sisi object glass dengan cara mendorong dari satu arah ke arah yang berlawanan. Kemudian dikeringkan pada suhu kamar. Setelah kering, apusan darah tipis di-fiksasi dengan metanol sebelum diberi pewarnaan, sementara apusan darah tebal langsung diberi pewarnaan. Pewarnaan dilakukan dengan menggunakan Giemsa 10% selama 10-15 menit, lalu dibilas dengan air kran yang mengalir. Setelah kering, siap untuk diperiksa dengan pembesaran mikroskop sebesar 1000x, untuk melihat ada tidaknya Plasmodium falciparum serta menghitung 5 kepadatannya. Sampel diperoleh melalui beberapa cara, yaitu sampel datang untuk berobat di pos pemeriksaan atau pemeriksaan dilakukan di rumah. Sampel yang memenuhi kriteria, akan diberikan pengobatan dengan Kina Sulfat 10 mg/kgBB/kali, tiga kali sehari selama 3 hari dan Klindamisin Hidroklorida 15 6 mg/kgBB/kali, tiga kali sehari selama 3 hari. Pengamatan lanjutan dilakukan pada hari pertama (H1), hari ke-2 (H2), hari ke-3 (H3), hari ke-7 (H7), hari ke-14 (H14) dan hari ke28 (H28) setelah pengobatan. Pengamatan dilakukan dengan cara mendatangi penderita ke rumah. Hal yang diamati antara lain gejala dan tanda klinis malaria, kepadatan parasit dan efek samping obat serta komplikasi malaria ataupun keadaan klinis lain yang dianggap penting. Penilaian pasien dilakukan 7 sesuai dengan kriteria WHO. HASIL PENELITIAN Dari 33 orang yang mengikuti dari awal penelitian ini, 2 orang dikeluarkan karena tidak bersedia lagi mengikuti pemeriksaan darah pada H14. Sehingga jumlah sampel yang mengikuti penelitian sampai pada H28 adalah 31 orang (Gambar 1).
No. 2 Juni 2008

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

Lambok Siahaan

Kombinasi Kina-Klindamisin…

Periksa Darah Pasien Malaria Plasmodium falciparum Awal Penelitian: Kombinasi Kina-Klindamisin 3 Hari 33 orang

semakin menghilang pada H2. Sejak dari H3 tidak lagi dijumpai adanya parasit pada apusan darah, sampai dengan H28.
Tabel 3. Kepadatan parasit

Hari Pengamatan H0 H1 H2 H3 H7 H14 H28

Exclusi 2 orang Akhir Penelitian: Kombinasi Kina-Klindamisin 3 Hari 31orang

Kepadatan Parasit (/mm3) Mean SD 496,77 413,51 67,1 89,08 9,03 28,68 0 0 0 0 -

Gambar 1. Alur pemeriksaan

Tabel 1 menunjukkan bahwa kelompok umur yang terbanyak ikut dalam penelitian ini adalah kelompok umur 35-44 tahun. Sementara itu, lebih banyak perempuan yang menderita malaria daripada laki-laki.
Tabel 1. Karakteristik penderita malaria
Karakteristik Kelompok Umur a.15-24 tahun b.25-34 tahun c.35-44 tahun d.45-54 tahun e.> 55 tahun Jenis Kelamin a.Laki-laki b.Perempuan Pengobatan Kombinasi Kina ( n=31) 2 (6,5%) 5 (16,1%) 11 (35,5%) 9 (29%) 4 (12,9%) 6 (19,4%) 25 (80,6%)

Tabel 4 dan Tabel 5 menunjukkan bahwa efek samping yang paling banyak muncul pada pemberian kombinasi Kina-Klindamisin adalah telinga berdengung, pusing dan gangguan pencernaan. Telinga berdengung paling banyak muncul pada H3 (45,8%) dan masih terus dirasakan oleh 6,4% penderita sampai pada H7. Namun efek samping tersebut tidak lagi dirasakan pada H14.
Tabel 4. Efek samping obat

Efek Samping Obat Telinga Berdengung Pusing Gangguan Pencernaan

Pengobatan Kombinasi Kina ( n=31) 24 (77,4%) 13 (41,9%) 10 (32,3%)

Tabel 5. Telinga berdengung

Tabel 2 menunjukkan bahwa gejala klinis yang paling banyak muncul adalah pusing (48,4%) dan demam (41,9%). Pada pemeriksaan tanda klinis, yang dijumpai hanyalah kenaikan suhu tubuh pada 80,7% penderita malaria, tanpa ada pembesaran limfa pada semua penderita malaria.
Tabel 2. Gejala klinis dan tanda klinis
Karakteristik Gejala Klinis a. Demam b. Menggigil c. Pusing d. Badan Pegal e. Lemas f. Gangguan Pencernaan Tanda Klinis a.Kenaikan Suhu Tubuh b.Pembesaran Limfa Pengobatan Kombinasi Kina ( n=31) 13 (41,9%) 3 (9,7%) 15 (48,4%) 9 (29%) 1 (3,2%) 3 (9,7%)

Waktu Muncul Muncul pada H1 Muncul pada H2 Muncul pada H3 Tetap ada pada H7 Tetap ada pada H14

Telinga Berdengung ( n=24) 4 (16,7%) 9 (37,5%) 11 (45,8%) 2 (8,3%) 0 (0%)

25 (80,7%) 0 (0%)

Tabel 3 menunjukkan bahwa penurunan kepadatan parasit mulai terjadi pada H1 dan
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

DISKUSI Peluang terjadinya penyakit malaria sangat ditentukan oleh seberapa besar penderita kontak dengan vektor pembawa penyakit, yang lebih banyak beraktivitas pada malam hari. Pada penelitian ini, kasus malaria terbanyak dijumpai pada kelompok umur 3544 tahun, yang tentunya sangat berhubungan dengan aktivitas pada malam hari atau pekerjaan yang berpeluang untuk kontak dengan vektor. Sementara itu, tingginya kasus malaria pada perempuan lebih dimungkinkan

Juni 2008

90

Karangan Asli

karena komposisi penduduk yang memang lebih banyak perempuan dibandingkan dengan 8 laki-laki. Gejala klinis yang dijumpai umumnya adalah demam, menggigil, badan pegal, pusing, gangguan pencernaan dan lemas. Demam sebagai salah satu gejala klasik malaria, tidak selalu harus ada pada penderita malaria, terutama di daerah endemis malaria. Sementara itu tanda klinis yang ada hanyalah kenaikan suhu tubuh, tanpa ada pembesaran limfa. Hal ini dapat saja terjadi oleh karena 9 perbedaan sistem imunitas tubuh. Kepadatan parasit mulai menurun pada H1, menghilang pada H3 dan tidak dijumpai lagi pada H28. Hal ini juga diikuti dengan menghilangnya gejala klinis mulai pada H2 dan tidak dijumpai lagi sampai pada H28. Penurunan kepadatan parasit bersifat individual dan bergantung pada sistem imunitas tubuh. Hasil ini menunjukkan bahwa tidak dijumpai Kegagalan Pengobatan, baik Kegagalan Pengobatan Dini ataupun Kegagalan Pengobatan Kasep. Hasil ini juga menunjukkan bahwa efikasi pemberian kombinasi Kina dan Klindamisin pada penderita malaria masih cukup baik. Pusing dan gangguan pencernaan, sulit dibedakan kemunculannya sebagai akibat penyakit malaria atau sebagai efek samping obat, terutama bila keluhan tersebut sudah ada sejak awal pengobatan dan tetap ada selama pengobatan. Efek samping obat seperti Telinga Berdengung (Tinnitus) dan Gangguan Pencernaan, lebih dominan diakibatkan oleh Kina. Hal yang sama didapatkan juga dalam penelitian yang dilakukan Parola dan 10,11 Meztger. Tinnitus paling banyak muncul pada H3 dan semakin mengganggu terutama pada H4. Penggunaan Kina dalam waktu yang lama, akan menimbulkan efek samping yang semakin 3,4,12 Efek samping yang mengganggu. berkepanjangan akan menyebabkan ketidakpatuhan penderita dalam menyelesaikan pengobatan. Ketidakpatuhan penderita dalam menyelesaikan pengobatan karena efek samping obat, banyak dijumpai pada pemberian kina selama 5 hari atau lebih, seperti yang banyak 13,14 dijumpai pada penelitian kina. Pada on treatment analysis (tidak mengikutkan sampel drop out dalam analisa), didapatkan efikasi kombinasi Kina91

Klindamisin yang sangat baik yaitu 100%. Sementara pada intention to treat analysis (tetap mengikutkan sampel drop out), efikasi masih tetap baik, yaitu sebesar 94%. Hal ini tidak jauh berbeda dengan hasil penelitian yang dilakukan Metzger dkk di daerah endemis malaria di Afrika, dengan efikasi 10 15 sebesar 92% , Ramharter dkk sebesar 94% dan 97% pada penelitian yang dilakukan oleh 16 Vailant dkk. KESIMPULAN Kombinasi Kina-Klindamisin mempunyai kemampuan yang sangat baik dalam menurunkan kepadatan parasit. Pemberian kombinasi KinaKlindamisin selama 3 hari lebih ekonomis dan efek samping yang muncul lebih ringan, sehingga semakin meningkatkan kepatuhan penderita dalam menyelesaikan pengobatan. Jika dibandingkan dengan kombinasi derivat artemisinin, kombinasi kina merupakan alternatif yang cukup baik, mengingat derivat artemisinin masih sangat langka dan mahal. DAFTAR PUSTAKA 1. Ginting Y, Tarigan MB, Zein U, Pandjaitan B, 2001: The Comparison of Resistance of Chloroquine and Pyrimethamine sulfadoxine in Uncomplicated Malaria falciparum in Siabu District, Mandailing Natal Regency Sumatera Utara Province, Kongres Bersama PETRI, Yogyakarta. 2. Khairina NA, Siahaan L, Zein U, Resistensi Plasmodium vivax terhadap Klorokuin di Kecamatan Tanjung Pura Kabupaten Langkat Sumatera Utara, 2003. 3. World Health Organization, 2006, Guidelines For The Treatment of Malaria, Geneva 4. Tracy JW, Webster LT, 1996, Drugs Used In The Chemotherapy Of Protozoal Infections. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, Ninth Edition: 965-983. 5. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Pedoman Penatalaksanaan Kasus Malaria di Indonesia, Ditjen Pemberantasan Penyakit Menular dan Penyehatan Lingkungan, 2006.
No. 2 Juni 2008

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

Lambok Siahaan

Kombinasi Kina-Klindamisin…

6. Lell B, Kremsner PG, 2002, Clindamycin as an Antimalarial Drug: Review of Clinical Trials, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 46, No. 8 : 2315– 2320. 7. World Health Organization, 2003, Assessment and Monitoring of Antimalarial Drug Efficacy for the Treatment of Uncomplicated Falciparum Malaria. World Health Organization. Geneva: 10-12, 50-51, 55-56, 60-65. 8. Hakim L, Laporan Akhir Pendampingan Penanggulangan Malaria Kabupaten Nias Selatan Propinsi Sumatera Utara, Ditjen Pemberantasan Penyakit Menular dan Penyehatan Lingkungan, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2006. 9. Harijanto PN, Gejala Klinik Malaria, Dalam: Harijanto PN (editor) Malaria, Epidemiologi, Patogenesis, Manifestasi Klinis Dan Penanganan, Jakarta, Penerbit Buku Kedokteran, EGC, 2000, Hal: 151160. 10. Metzger W, Mordmuller B, Graninger W, Bienzle U, Kremner PG, 1995, High Efficacy of Short-Term QuinineAntibiotic Combinations for Treating Adult Malaria Patients in an Area in Which Malaria is Hyperendemic, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 39, No. 1 : 245–246. 11. Parola P, Ranque S, Badiaga S, Niang M, Blin O, Charbit JJ, Delmont J, Brouqui P, 2001, Controlled Trial of 3-Day QuinineClindamycin Treatment versus 7-Day Quinine Treatment for Adult Travelers with Uncomplicated Falciparum Malaria Imported from the Tropics, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 45, No. 3 : 932–935.

12. Katzung BG, 1998, Chloramphenicol, Tetracyclines, Macrolides, Clindamycin & Streptogramins ; Antiprotozoal Drugs In : Basic & Clinical Pharmacology, Lange Medical Books, Seventh Edition : 748751; 838-853. 13. Jouan LMV, Jullien E, Tetanye A, Tran E, Rey, Treluyer JMM, Tod G, Pons, 2005, Quinine Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Children with Plasmodium Malaria Caused by falciparum, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 49, No.9 : 3658– 3662. 14. Rogier C, Brau R, Tall A, Cisse B, Trape JF, 1996, Reducing the oral quininequinidine-cinchonin (Quinimax) treatment of uncomplicated malaria to three days does not increase the recurrence of attacks among children living in a highly endemic area of Senegal, Trans R Soc Trop Med Hyg, 90(2): 175-8. 15. Ramharter M, Oyakhirome S, Klouwenberg PK, Adegnika AA, Agnandji ST, Missinou MA, Matsiegui PB, Mordmuller B, Borrmann S, Kun JF, Lell B, Krishna S, Graninger W, Issifou S, Kremsner PG, 2005, ArtesunateClindamycin versus Quinine-Clindamycin in the Treatment of Plasmodium falciparum Malaria: A Randomized Controlled Trial, Clinical Infectious Diseases, Volume 40 : 1777 – 1784. 16. Vaillant M, Millet P, Luty A, Tshopamba P, Lekoulou F, Mayombo J, Georges AJ, Deloron P, 1997, Therapeutic efficacy of clindamycin in combination with quinine for treating uncomplicated malaria in a village dispensary in gabon, Tropical Medicine & International Health, Volume 2, Number 9 : 917-919.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

92

Kajian Molekular Mutant Del-SEA Thalassemia-α pada Populasi Medan
Ratna Akbari Ganie Departemen Patologi Klini, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Medan

Abstrak: Jumlah total dari 1.521 merupakan individu dewasa sehat dari tujuh kelompok etnik berbeda yang hidup di kota Medan yang tersaring pembawa α thalessemia dengan hemoglobin electrophoresis. Diantara semua sampel, 51 orang dicurigai terdapat ciri thalassemia, mutasi DNA dideteksi dengan metode PCR. Mutasi 21 del-SEA ditemukan pada suku Aceh sebanyak 3.5%, 2.97% di suku Melayu, 2,69% Cina, 1,71% suku Jawa, 1.19% suku Batak dan tidak ditemukan pada suku Minangkabau dan Nias. Mutasi 21 del-SEA biasanya juga ditemukan pada populasi di Asia Tenggara dan Pasifik atau gen Mongoloid dan Malenesian sepanjang 17.5 kb pada gen globin α1 maupun α1. Penggolongan subjek homozigot dengan cara menurunkan atau menghilangkan gen globin pada hipokromik, anemia hemolitik, dan ketergantungan pada tranfusi darah untuk memperpanjang hidup orang yang terjangkit thalassemia-α. Berdasarkan pada pembiayaan ini, dapat dipahami bahwa semua kelompok etnik yang ada di Medan secara genetik termasuk ke dalam bagian gen Mongolia dan Malanesia. Kata kunci: α-thalassemia, mutan del-SEA, kelompok etnik di Medan Abstract: A total number of 1.521 apparently healthy adult individuals from seven mayor different ethnic groups who habited Medan were screened for α-thalassemia carrier by hemoglobin electrophoresis. Among these, 51 subjects were suspected as α-thalassemia trait; the DNA mutation were determined using PCR method to detect the del-SEA mutation performance. During this study, 21 del-SEA mutations have been identified by specific olygonucleotides primers in descending frequencies, 3.5% in Aceh; 2.97% in Malay; 2,69% in Chinese; 1.71% in Javanese; 1,19% in Batak and absent in Minang and Nias. The del-SEA mutant was commonly found in Southeast Asian and Pacific populations or Mongoloid and Melanesian gene pools result in about 17.5 Kb deletion along the α1 and α2 globin genes. The homozygote subject characterized by reduced or absent of α-globin gene expression leading to hypochromic, hemolytic anemia and dependence on blood transfusions to sustain life which was known as thalassemia-α. Based on this funding, understandable that these Medan’s ethnic groups genetically share the Mongoloid and Melanesian gene pools. Keywords: α-thalassemia, del-SEA mutant, Medan’s ethnic group

PENDAHULUAN Seperti daerah endemik malaria lainnya, keberadaan penyakit thalassemia dan hemoglobinopatia pada penduduk Indonesia cukup tinggi, sebagai seleksi positif terhadap invasi 1 plasmodium (Flint et al., 1993). Dari beberapa penelitian terdahulu telah dilaporkan bahwa keberadaan thalassemia-β dan Hemoglobin-E cukup tinggi baik dalam skala sporadis maupun nasional, bahkan pada beberapa populasi frekuensinya mencapai >15%. Sementara itu, penelitian tentang keberadaan thalassemia-α masih sangat terbatas, walaupun telah dilaporkan oleh Hill et al., (1989) bahwa prevalensi mutasi

yang menyebabkan gangguan sintesis globin-α ini cukup tinggi pada populasi Asia Daratan 2 dan Pasifik. WHO (1994) memperkirakan terdapat kira-kira 13.000–16.000 bayi thalassemia-α baru, lahir setiap tahunnya di seluruh dunia dan jika mereka dapat mencapai usia dewasa maka diperkirakan ada 680.000 penderita thalassemia-α di Asia Tenggara 3,4 Prevalensi thalasemia-α (Higgs, 1983). sangat tinggi pada ras Mongoloid terutama di China daratan yang pada beberapa populasi terdahulu dapat mencapai 42% ((Lie et al., 5,6 1982; Yang et al, 1985).

93

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Ratna Akbari Ganie

Kajian Molukuler Mutant…

Sementara itu, angka yang banyak dirujuk para ahli epidemiologi genetic Indonesia adalah estimasi Wong (1983) yang memperkirakan terdapat kira-kira 0,5% carrier thalassemia-α di Indonesia secara nasional, jauh di bawah angka pembawa sifat thalassemia-β yang diperkirakan mencapai 7 3,5% dan Hb-E yang mencapai 5%. Nanum demikian banyak peneliti percaya bahwa angka thalassemia-α jauh di atas angka tersebut, bahkan pada beberapa populasi Indonesia di Jawa, Kalimantan, dan Sulawesi yang telah diteliti mencapai 2,5- 3-2% 8 Dugaan tersebut (Setianingsih, 2003). diperkuat dengan keberadaan kasus bayi Hydrop Fetalis dan Hb-H yang dijumpai di rumah sakit-rumah sakit rujukan cukup tinggi. Walaupun keberadaan thalassemia-α di Medan telah pernah dilaporkan sebelumnya oleh Hariman et al.(1984) yaitu masingo masing sebesar 2,5% untuk thalassemia-α dan + thalassemia-α , tetapi masih terbatas pada aras 9 Biokimiawi melalui skrining hematologis. Penelitian tingkat molekular untuk mengetahui dasar molekular penyakit tersebut pada populasi Medan sampai saat ini belum pernah dilakukan. Sebelumnya telah dilaporkan terdapat setidaknya 37 jenis mutan pada gen globin-α1 dan globin-α2 sebagai o + penyebab thalassemia-α dan thalassemia-α di 10 seluruh dunia (Huisman et al., 1997). Mutasi paling umum pada populasi Asia–Pasifik adalah delesi 4,2 Kb dan 3,7 Kb yang + menyebabkan thalassemia-α (Hill et al., 1989). Mutasi paling sering di Populasi Asia Tenggara yang mendapat pengaruh kuat SEA unggun gen Mongoloid adalah mutasi – sepanjang 17,5 Kb pada gen globin-α1 maupun globin-α2 (Bowden et al., 1992). Mutan ini menyebabkan sintesis protein globin-α gagal karena tidak terbentuknya mRNA, sehingga bentuk homozigotnya menyebabkan bayi Hydrop Fetalis yang bersifat lethal (Pressley et al., 1980; Wasi, 12,13 Distribusi mutan tersebar pada 1983). populasi Thailand, Malaysia dan Philipina dengan frekuensi polymorfik mencapai 5% 14 (Wasi, 1981). Pengetahuan tentang dasar molekular thalassemia-α sangat penting untuk mempersiapkan prenatal diagnosis pada awal kehamilan, yang merupakan salah satu strategi untuk mengurangi insidensi penderita thalassemia-α yang baru. Sampai saat ini belum ada terapi kuratif yang memadai untuk penderita, walaupun cangkok sumsum tulang telah berhasil dilakukan, tetapi dibutuhkan
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

biaya yang sangat besar dan survival ratenya maksimal 15 tahun (Kanokpongsakdi et al., 15,16 Terapi gen sendiri 1990; Cao et al., 1999). untuk penderita thalassemia-α memang telah dilakukan di Amerika tetapi masih terbatas pada skala penelitian belum untuk pelayanan 17 Dengan (Weatherall and Clegg, 2001). demikian dapat disimpulkan bahwa tindakan preventif merupakan strategi yang paling tepat dalam managemen penyakit thalassemia. Berdasarkan latar belakang di atas maka dilakukan penelitian tentang kajian molekular thalassemia-α pada penduduk kota Medan untuk mengetahui keberadaan mutasi paling SEA umum del – pada berbagai kelompok suku di Medan. Data yang diperoleh diharapkan dapat menjadi acuan dasar dalam pengembangan prenatal diagnosis dalam managemen penyakit thalassemia di Medan dan sekitarnya sehingga munculnya bayi hidrop fetalis dan Hb H dapat dihindari. BAHAN DAN CARA PENELITIAN Populasi dan Sampel Sampel DNA dikoleksi dari darah vena 1.521 individu dewasa sehat, pendonor darah dengan kisaran umur 18–59 tahun, terdiri dari 1.306 laki-laki dan 215 perempuan. Sampel darah dikoleksi dari 7 kelompok etnik penduduk kota Medan yang mewakili populasi penduduk yang dominan. Komposisi jumlah sampel wakil tiap suku diambil sedemikian rupa sehingga mendekati keadaan sebenarnya yang merupakan representasi komposisi penduduk kota Medan berdasarkan data Sensus Penduduk tahun 2000 (Katalog 18 BPS; 2110.12.). Cara Penelitian Terhadap 51 sampel darah dari keseluruhan 1.521 sampel yang diperiksa, yang terdeteksi sebagai carrier thalasemia-α, secara hematologis atau biokimiawi berdasarkan serangkaian hasil pemeriksaan indeks hematologis, serum feritin dan tranferin, kuantifikasi HbA2 dan keberadaan badan inklusi, selanjutnya dilakukan pemeriksaan DNA. Isolasi DNA dari buffycoat dilakukan dengan metode modifikasi Lysis buffer Sucrose–Tris HClSDS (Gibco-BRL) dilanjutkan dengan purifikasi DNA menggunakan Proteinase-K (Merck) dan SEA Proteinase-E (Merck). Deteksi mutan – dilakukan dengan teknik Polymerase Chaín Reaction (PCR) menggunakan 3 primer Southeast Asian Type (Nicholl et al., 1987; Chang et al., 11,19,20 1991; Bowden et al, 1992) dari Sigma:

Juni 2008

94

Karangan Asli

Tabel 1. Distribusi jumlah sampel penelitian tiap suku terhadap komposisi penduduk Kota Medan pada Sensus Penduduk 2000 dan jumlah carrier Thalassemia-α.
Jumlah Sampel Penelitian n % 503 466 223 136 128 57 8 0 33,07 30,64 14,66 8,94 8,42 3,75 0,53 0,00 100 Jumlah Penduduk Medan SP 2000* % 641.782 628.898 202.839 125.557 163.774 53.011 13,159 75.253 1.904.273 33,70 33,03 10,65 6,59 8,60 2,78 0,69 3,95 100 ∑ Carrier Thal-α Ratio ∑ : SP n Relatif sama Relatif sama Relatif sama Relatif sama Relatif sama Relatif sama Relatif sama Berbeda 9 17 15 6 2 2 0 0 51 % 1,78 3,64 6,72 4,41 1,56 3,07 0 0 3,35

Suku 1. Batak 2. Jawa 3. Cina 4. Melayu 5. Minangkabau 6. Aceh 7. Nias

8. Lain-lain suku Jumlah 1.521 * SP = Sensus Penduduk

A4 Forward = 5’-GGG-GCG- CCT-TGGGGA-GGT-TC-3’ A1B Reverse = 5’-GTT-CCC-TGA-GCCCCG-ACA-CG-3’ A9 Reverse = 5’-ATA-TAT-GGG-TCTGGA-AGT-GTA-TC-3’ Reaksi dilakukan dengan komposisi 10x buffer PCR (Roche) 2 mM dNTPs (PerkinElmer), 25 mM MgCl2, 10 pmole masingmasing primer dan 0,2 IU enzim Tag Polymerase (Perkin Elmer) dengan

dalam buffer TBE 1x (Gibco-BRL) dengan pengecatan ethidium bromida. Sebagai standard digunakan DNA marker DNA 100bp ladder (Amersham Pharmacia Biotech). HASIL PENELITIAN Pola elektroforesis hasil PCR DNA mutan –SEA 17 Kb Southeast Asia type dan pola del -SEA DNA normal atau non-del pada 1,55% agarosa dapat dilihat pada gambar berikut:

Termocycler Gene Amp® PCR System 2400 Perkin Elmer. Siklus PCR diawali dengan hot start pada 95oC selama 1 menit, annealing
pada suhu 63 C selama 1 menit dikuti dengan o fase ekstensi selama 30 detik pada suhu 72 C. Inkubasi utama dilakukan pada siklus o denaturasi pada suhu 95 C selama 1 menit; o annealing pada suhu 63 C selama 1 menit dan o ekstensi pada suhu 72 C selama 1 menit sebanyak 30 siklus. Diakhiri dengan fase o terminasi dengan suhu denaturasi 95 C selama o 30 detik; annealing pada 63 C selama 1 menit o dan ekstensi pada suhu 72 C selama 10 menit. Pasangan primer A4 dan A1B akan menghasilkan fragmen DNA sepanjang 194 bp pada sampel DNA normal maupun SEA mutan– , sedangkan pasangan primer A4 dengan A9 akan menghasilkan fragment DNA sepanjang 570 bp pada sampel DNA mutan– SEA dan tidak dijumpai pada DNA normal. Visualisasi fragment DNA hasil PCR dilakukan dengan elektroforesis1,55% agarosa
95
o

1

2

3

570 bp

194 bp

Gambar 1. Pola Elektroforesis 1,55% agarosa hasil PCR sampel DNA del --SEA . 1= Marker DNA 100 bp Ladder, 2 = DNA non-del-SEA, 3 = DNA del-SEA

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Ratna Akbari Ganie

Kajian Molukuler Mutant…

Tabel 2. Distribusi Carrier Thalassemia-α0 penduduk Kota Medan
∑ Sampel Penelitian n %

del –SEA 17,5 Kb dan non- del--SEA 17,5 Kb pada berbagai suku
∑carrier thal-α n % ∑carrier Del-SEA 17,5 kb n % ∑carrier Non Del-SEA 17,5 Kb n %

Suku

1. Batak 2. Jawa 3. Cina 4. Melayu 5. Minangkabau 6. Aceh 7. Nias Jumlah

503 466 223 136 128 57 8 1.521

33,07 30,64 14,66 8,94 8,42 3,75 0,53 100

9 17 15 6 2 2 0 51

1,78 3,64 6,72 4,41 1,56 3,07 0 3,35

6 8 6 4 0 2 0 26

1,19 1,71 2,69 2,94 0,00 3,50 0,00 1,70

3 9 9 2 2 0 0 25

0,59 1,93 4,03 1,47 1,56 0,00 0,00 1,64

Tabel 3. Persentase carrier thal-α del-SEA terhadap seluruh carrier thal-α pada bebagai suku di Medan
∑carrier thal-α Suku n % n ∑carrier Del-SEA 17,5 kb % ∑carrier Non Del-SEA 17,5 Kb n %

1. Batak 2. Jawa 3. Cina 4. Melayu 5. Minangkabau 6. Aceh 7. Nias Jumlah

9 17 15 6 2 2 0 51

100 100 100 100 100 100 0,0

6 8 6 4 0 2 0 26

66,7 47,0 40,0 66,7 0,0 100,0 0,0 50,98

3 9 9 2 2 0 0 25

33,3 53,0 60,0 33,3 100,0 0,0 0,0 49,02

Deteksi mutasi gen delesi – 17,5 Kb terhadap 51 sampel DNA carrier thalassemiaα pada penduduk kota Medan menunjukkan hasil seperti yang diperlihatkan pada Tabel 2. PEMBAHASAN Analisis molekular terhadap 51 sampel DNA yang dicurigai sebagai pembawa sifat (carrier) thalassemia-α, 26 sampel (51%) di antaranya ternyata positif mengalami mutasi -SEA delesi del sepanjang 17,5 Kb pada kromosom 11. Hasil penelitian ini tidak mengejutkan karena sebelumnya telah -SEA dilaporkan bahwa mutasi del merupakan mutasi utama pada populasi Asia Tenggara dan Pasifik di samping mutasi delesi utama 4,2 3,7 lainnya seperti del (α) dan del (α) dan Fil Thai HW mutasi minor delesi – , -dan – yang
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

SEA

sering dijumpai pada populasi Filipina, 13 Thailand dan Hawai (Wasi, 1983). SEA diakibatkan delesi sepanjang Mutasi – kira-kira 17,5 Kb yang mengakibatkan sebagian fragmen kedua gen globin-α, baik α1 maupun α2 ikut hilang, sehingga sintesis globin-α tidak terjadi atau thalassemia-α0 21 (Liebhaber et al., 1985). Mutan ini banyak dijumpai pada populasi yang mendapat kuat unggun gen Mongoloid misalnya Asia Timur maupun Asia Tenggara. Keberadaan gen ini dalam suatu populasi perlu diwaspadai karena bentuk homozigotnya menghasilkan bayi hydrop fetalis yang bersifat lethal. Jika gen tersebut berkombinasi dengan alel lainnya yang juga sering dijumpai pada populasi Asia 4,2 3,7 Tenggara seperti del (α) , del (α) dan Constant spring (CS) maka akan menghasilkan bayi Hb-H yang secara klinik
Juni 2008 96

Karangan Asli

sama dengan thalassemia Intermedia atau Mayor yang membutuhkan transfusi darah rutin seumur hidupnya (Bowden et al., 11 1997). Hasil penelitian menunjukkan bahwa SEA mutan del– dominan (>50%) ditemukan pada total carrier thalassemia-α dibanding dengan mutan lainnya pada populasi Batak dan Melayu (66,7%), dan Aceh (100%). Mutan ini ditemukan dengan frekuensi lebih rendah pada populasi Medan non-Melayu yaitu 47% dan 40% pada populasi Jawa dan China. Angka tersebut relevan dengan hasil penelitian sebelumnya. George (1994) SEA melaporkan bahwa frekuensi gen del– pada populasi Melayu di Semenanjung Malaya mencapai 4,5% atau 61,3% dari keseluruhan 22 kasus thalassemia-α. Laporan lainnya juga menyebutkan bahwa mutasi yang sering dijumpai pada populasi China adalah del 5,6 (α)((Lie et al., 1982; Yang et al, 1985). Dan 4,2 3,7 pada populasi Jawa del (α) , del (α) 8 (Setianingsih et al., 2003). Jika dilihat dari frekuensi gen dalam populasi secara keseluruhan maka mutant ini paling banyak dijumpai berturut-turut pada populasi Aceh (3.5%); Melayu (2.97%); China (2,69%); Jawa (1.71%) dan Batak (1,19%) dan tidak dijumpai pada populasi Minangkabau and Nias. Hasil penelitian ini sangat berguna dalam pengembangan prenatal diagnosis untuk populasi Medan, dengan menetapkan mutasi SEA del– menjadi prioritas utama dalam skrining prenatal diagnosis pada pasangan pembawa sifat thalassemia-α, terutama jika mereka berasal dari etnik Batak, Melayu, Aceh, Jawa, dan China. KESIMPULAN Dari hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa: - Mutant thalassemia-α paling sering dijumpai pada populasi Medan adalah del
SEA

DAFTAR PUSTAKA 1. Flint J, Harding R, Clegg JB and Boyce A (1993). Why are some genetic diseases so common? Distinguishing selection from other process by molecular analysis of globin gene variants. Hum Genet. 91:91117. 2. Hill, A.V.S., O’Shaughnessy, D.F. and Clegg, J.B. 1989. Haemoglobin and globin gene variants in the Pacific. In: Hill A.V.S. and Serjeantson S.W. (eds); The Colonization of the Pacific; a genetic trial. Clarendon Press. Oxford. UK. 3. WHO (1994) Guidelines for the control of haemoglobin disorders. Report of the VIth annual Meeting of the WHO Working Group on Haemoglobinopathies. Cagliari. Sardinia, 8-9 April 1989. Word Health Organization, Geneva. 4. Higgs D.R, Wood WG., Jarman A.P., Vickers M.A., Wilkie A.O., Lamb J., Vyas P and Bannett J.P. (1990) The alpha thalassenias. Ann.N.Y. Acad.Sci. 612:15-

22.
5. Li, AMC, Lee, FT and Tood D (1982) The screening of Chinese blood cord blood for hemoglobinopathies. Hum Hered 32 : 62-65 6. Yang TY, Yang XY and Chen WC (1985) Thalassemia in China. Ann N.Y. Acad. Sci 445: 92-97. 7. Wong H.B (1983) Thalassemia as community health in Southeast Asia. Naskah Lengkap Kongres National PHDTI. Yogyakarta 24-26 September 1983. 8. Setianingsih, Nainggolan, I., Harahap, A. and I.M. 2003. Alpha

thalassaemia in Indonesia: phenotypes and molecular defects. Tropical Diseases,
Edited by Marzuki, Verhoef, and Snippe. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York. 47-56. 9. Hariman, H., Abdullah, I., Nasution, B. 1984. Some aspects of alpha-thalassamias in the region. Medika X(1). 54: 24-28. 10. Huisman, T.H.J., Carver, M.F.H. and Baysal, E. 1997. A Syllabus of Thalassemia Mutations. The Sickle Cell Anemia Foundation, Augusta. GA. P 235.
No. 2 Juni 2008

-

Mutan del dijumpai terutama pada suku Aceh, Batak dan Jawa melebihi 50% dari total kasus thalassemia-αyang ada. Hasil penelitian dapat dilakukan sebagai acuan untuk pengembangan Prenatal Diagnosis thalassemia-α untuk populasi -SEA Medan dengan menetapkan mutan del sebagai prioritas utama deteksi.

-SEA

97

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

Ratna Akbari Ganie

Kajian Molukuler Mutant…

11. Bowden, D.K., Vickers, M.A. and Higgs, D.R. 1992. A PCR-based strategy to detect the common severe determinants of α-thalassemia. Br. J. Haematol. 81: 104-108. 12. Pressley, L., Higgs, D.R., Clegg, J.B. and Weatherall, D.J. 1980. Gene deletions in an α thalassemia prove that the 5’ξ locus is functional. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 77: 3586-3589. 13. Wasi, P. 1983. Population Screening. In: Weatherall, D.J. (ed). Method in Hematology. The Thalassemias. London. Churchill Livingstone. 134-144. 14. Wasi, P. 1981. Haemoglobinopathies including thalassemia. Clin. Haematol. 10: 707-729. 15. Kanokpongsakdi, S., Winichagoon, P. and Fucharoen, S. 1990. Control of thalassaemia in Southeast Asia. Journal of

17. Weatherall DJ and Clegg JB (2001) The Thalassemia Syndromes, 4th eds. Blackwell Scientific Publ. Oxford. P 31-32 18. Badan Pusat Statistik Propinsi Sumatera Utara. 2001. Angka Sementara Penduduk Sumatera Utara : Hasil Sensus Penduduk 2000. Katalog BPS: 2110.12. 19. Nicholls, R.D., Fischel-Ghodsian, N., Higgs, D.R. 1987. Recombination at the human α-globin gene cluster: sequence features and topological constraints. Cell. 49: 369-374. 20. Liebhaber S.A, Goorsens M and Kan Y.W (1981) Cloning ang complete nucleotide sequence of the human 5’α-globin gene. Proc. Natl.Acad.Scid USA 77:7054-7063. 21. Chang, J.G., L.S., Lin, C.P and Chen C.P. 1991. Rapid diagnosis of -thalassaemia-1 of Southeast Asia type and hydrops fetalis by polymerase chain reaction. Blood. 78: 853-854 22. George, E., 1994. Diagnosis Pranatal Talasemia di Malaysia. Universiti Kebangsaan Malaysia. 10-26.

Paediatrics, Obstetrics and Gynaecology. Thailand. 9-14.
16. Cao, A., Galanello, R. and Rosatelli, M.C. 1999. Prenatal diagnosis and screening of the haemaglobinopathies. The Electronic Journal Of the International Federation Of Clinical Chemistry And Laboratory Medicine. Italy. 3: 1-11.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

98

Correlation between Daytime Sleepiness and Antiepileptic Drugs in Generalized Tonic Clonic Epilepsy Patients in Epilepsy Outpatient Clinic at Neurology Department University of Sumatera Utara, Medan, Indonesia
Silvana Asrini, Aldy S. Rambe, dan Darulkutni Nasution Department of Neurology, North Sumatera Medical Faculty And Haji Adam Malik Hospital Medan, Indonesia

Abstract: Drowsiness is frequently reported in patients taking antiepileptic drugs (AEDs), but it seems more prominent with some AEDs, and it is invariably enhanced by drug combination. This study was aimed to assess correlation between daytime sleepiness and AEDs in generalized tonic clonic epilepsy patients. A cross sectional study with subjects consisted of 40 consecutive adult patients with generalized tonic clonic epilepsy, receiving AEDs monotherapy or polytherapy was performed. Each patient was asked regarding the type and the dose of AEDs. Patients were selfrated their own degree of sleepiness by using Epworth Sleepiness Scale and Stanford Sleepiness Scale. In this research, 27 (67.5%) patients took monotherapy (phenytoin or carbamazepine), 13 (32.5%) patients took polytherapy (phenytoin-carbamazepine, phenytoin-phenobarbital or phenytoin-valproic acid). Correlation between daytime sleepiness and AEDs in generalized tonic clonic epilepsy patients was significant (p < 0.05). Epworth Sleepiness Scale and Stanford Sleepiness Scale showed that there was a different level of sleepiness in each kind of AED. Most subjects reported that they had moderate and severe daytime sleepiness after taking combination of phenytoin and carbamazepine. Daytime sleepiness in patients receiving AEDs polytherapy was higher than monotherapy (p < 0,05). There is a significant relationship between AEDs and daytime sleepiness in patients with generalized tonic clonic epilepsy (p < 0.05). Sleepiness is relatively higher in AEDs polytherapy than in monotherapy. Keywords: antiepileptic drugs - daytime sleepiness – epilepsy Abstrak: Mengantuk sering dilaporkan pada pasien yang mengkonsumsi obat anti epilepsi (OAE), tetapi terlihat lebih menonjol pada beberapa OAE, dan bertambah lagi dengan kombinasi obat. Penelitian ini bertujuan untuk menilai hubungan antara daytime sleepiness dan OAE pada pasien epilepsi umum tonik klonik. Suatu penelitian potong lintang dengan subjek yang terdiri dari 40 pasien dewasa epilepsi umum tonik klonik secara konsekutif, yang mendapat OAE monoterapi atau politerapi. Setiap pasien ditanya mengenai tipe dan dosis OAE. Pasien disuruh menilai sendiri tingkat mengantuknya dengan menggunakan Epworth Sleepiness Scale dan Stanford Sleepiness Scale. Pada penelitian ini, 27 (67,5%) pasien menggunakan monoterapi (fenitoin atau karbamazepin), 13(32,5%) pasien menggunakan politerapi (fenitoin-karbamazepin, fenitoinfenobarbital atau fenitoin-asam valproat). Hubungan antara daytime sleepiness dan OAE pada epilepsi umum tonik klonik adalah signifikan (p < 0.05). Epworth Sleepiness Scale dan Stanford Sleepiness Scale telah menunjukkan bahwa terdapat perbedaan tingkat rasa mengantuk pada masing-masing OAE. Kebanyakan subjek melaporkan bahwa mereka memiliki daytime sleepiness yang sedang dan berat setelah mengkonsumsi kombinasi antara fenitoin dan karbamazepin. Daytime sleepiness pada pasien yang mendapat OAE politerapi lebih tinggi dibanding monoterapi (p < 0,05). Terdapat hubungan yang signifikan antara OAE dan daytime sleepiness pada pasien epilepsi umum tonik klonik. Rasa mengantuk relatif lebih tinggi pada OAE politerapi dibanding monoterapi. Kata kunci: obat anti epilepsi – daytime sleepiness – epilepsi

99

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Silvana Asrini dkk.

Correlation between Daytimes Sleepiness…

INTRODUCTION Sleep is important for the general health of all, but is particularly essential for individuals with epilepsy. In these patients, a complex relationship 1 exists between seizures and sleep. Historically, Hippocrates and Aristotle, the interrelationship 2 between epilepsy and sleep has been noted. Individuals with epilepsy commonly report excessive daytime sleepiness (EDS) and fatigue that are typically attributed to the effects of seizure or antiepileptic drugs (AEDs). However, in patients with epilepsy, sleep is disrupted by frequent arousals, awakenings, and stage shift, 3-5 even in the absence of seizures and AEDs. Drowsiness is frequently reported in patients taking antiepileptic drugs (AEDs), but it seems more prominent with some AEDs, and it is invariably enhanced by drug combination. It is well known that sleepiness is highly related to 6 polipharmacy, particularly with older AEDs. A number of the older epilepsy drugs have adverse effects on sleep and daytime vigilance. Recent studies suggest that some of the newer AEDs may be neutral or even have positive effects on sleep consolidation and alertness. Whether primary sleep disorders are a significant cause of EDS in patients with epilepsy remains to be 7 determined. This study was aimed to assess correlation between daytime sleepiness and AEDs in generalized tonic clonic epilepsy patients. METHODS Subjects A cross sectional study with subjects consisted of 40 consecutive adult patients with generalized tonic clonic epilepsy, who visited Epilepsy Outpatient Clinic Haji Adam Malik Hospital, Tembakau Deli Hospital and Kesdam I Putri Hijau Hospital, from December 2005 through March 2006. All subjects fulfilled inclusion criteria: (a) age > 15 years: (b) have been used AEDs more than 3 months: (c) seizure-free more than 3 months. Exclusion criteria included (a) use of sedatives, hypnotics, anxiolitics and antihistamines drugs: (b) evidence of sleep disorders: (c) epilepsy patients with alcoholic and other drug abuse: (d) psychiatric disorders: and (e) patients with consciousness, auditory, aphasia and visual disorders.

Procedure After giving written informed consent, subjects were interviewed by physician. Each subject was asked to fill up questionnaire which adaptation from Epworth Sleepiness Scale (ESS) and Stanford Sleepiness Scale (SSS). The ESS is an eight-item survey designed to ascertain sleep propensity during activities of daily living. Subjects rate the chance of dozing in each of eight activities of daily living from 0 (never) to 3 (high). The scores for the eight activities are tallied, producing a total score ranging from 0 to 24, with a score until 6-7 (normal), 8-12 (mild), 13-17 (moderate) and score > 18 indicating severe daytime 3 sleepiness. The SSS is an eight-item survey designed to ascertain sleep propensity during subject was interviewed. Subjects was asked to choose one of the item. Score > 3 (severe) and <3 8 indicating mild daytime sleepiness. Statistical analysis A nonparametric statistical analysis of data was performed. Description of drowsiness in epilepsy patients was present in tabulation and description type. The chi square test was used to analyze the correlation between AEDs and daytime sleepiness; and to analyze the correlation between daytime sleepiness severity with AEDs monotherapy and polytherapy. A p value of <0.05 was considered to be statistically significant. All analyses were performed by using SPSS 12.0 for Windows. RESULTS Ages of the 40 patients ranged from 15-74 years (mean, 31.15 years). Twenty- seven were male, and 13 were female patients. Twenty-seven (67.5%) patients took monotherapy (phenytoin or carbamazepine), 13 (32.5%) patients took polytherapy. Seventeen (42.5%) patients used carbamazepine, 10 (25%) patients used phenytoin, 10 (25%) patients used combination of phenytoin and carbamazepine, 1 (2.5%) patient used combination of phenytoin and valproic acid, and 2 (5%) patients used combination of phenytoin and Phenobarbital. Patients’ characteristics are shown in Table 1.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

100

Karangan Asli

Table 1. Demographic characteristic of patients
Variable Sex • Male • Female Age (yr) • 15-24 • 25-34 • 35-44 • 45-54 • 55-64 • 65-74 Education • Illiterate • Elementary school • Junior high school • Senior high school • Academic/University Occupation • Entrepreneur • Government employee • Private employee • Housewife • Student/University student • Others Ethnic Group • Batak-Tobanese • Javanese • Malayans • Mandailingnese • Batak-Karonese Number of drug • Monotherapy • Politherapy n 27 13 18 10 5 2 4 1 1 2 4 17 16 9 7 5 3 12 4 15 10 4 4 7 27 13 % 67.5 32.5 45 25 12.5 5 10 2.5 2.5 5 10 42.5 40 22.5 17.5 12.5 7.5 30 10 37.5 25 10 10 17.5 67.5 32.5

Correlation between daytime sleepiness and AEDs in generalized tonic clonic epilepsy patients was significant with p<0.05 (not shown). ESS and SSS showed that there was a different level of sleepiness in each kind of AED. In this study, carbamazepine 600 mg daily caused daytime sleepiness significantly (p=0.006 in ESS and 0.020 in SSS). Patients using this carbamazepine doses showed tendency to have daytime sleepiness. But subjects using phenytoin have tendency to fall more severe daytime sleepiness but not significant. In the other hand, combination of phenytoin and carbamazepine significantly caused daytime sleepiness (p=0.022 in ESS; p=0.001 in SSS). Most subjects reported that they had moderate and severe daytime sleepiness after taking combination of phenytoin and carbamazepine. Combination

of phenytoin and valproic acid or Phenobarbital not significantly caused daytime sleepiness (Table 2). In Epworth Sleepiness Scale, 20 (50%) subjects have no daytime sleepiness while sitting and talking to someone or as passenger on the car during one hour without stopping. Seventeen (42.5%) subjects had tendency moderate to fall asleep while sitting and reading and 30% while watching television. Twenty-two (55%) subjects had tendency severe daytime sleepiness and 18 (45%0 subject had mild daytime sleepiness when subjects were interviewed, based on Stanford Sleepiness Scale. Daytime sleepiness in patients receiving AEDs polytherapy was higher than monotherapy significantly (p =0.001 in ESS and SSS).

101

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Silvana Asrini dkk.

Correlation between Daytimes Sleepiness…

Table 2. Correlation between daytime sleepiness and type of anti-epileptic drugs
ESS AED Normal Mild Moderate Severe p SSS Mild Severe sleepiness sleepiness 4 0 8 4 0 1 5 5 0 0 1 10 1 1 p 0.020 0.071 0.360 0.714 0.001 0.360 0.884

Carbamazepine 200mg 2x1 4 0 0 0 0.008 Carbamazepine 100mg 3x1 5 6 1 0 0.066 Carbamazepine 200mg 3x1 0 0 1 0 0.592 Phenytoin 100mg 3x1 0 3 6 1 0.225 Phenytoin 100mg 3x1 + 0 2 7 1 0.022 carbamazepine 200mg 3x1 Phenytoin 100mg 3x1 + 0 0 1 0 0.592 valproic acid 250mg 2x1 Phenytoin 100mg 3x1 + 0 0 2 0 0.271 Phenobarbital 30 mg 3X1 AED, anti-epileptic drugs; ESS, epworth sleepiness scale; SSS, stanford sleepiness scale

Table 3. Comparison daytime sleepiness in tonic clonic epilepsy patients with monotherapy and polytherapy
ESS Mild Normal Mild moderate Severe sleepiness Monotherapy 11 11 4 1 17 0.001 Polytherapy 0 2 10 1 1 AED, anti-epileptic drugs; ESS, epworth sleepiness scale; SSS, stanford sleepiness scale AED p SSS Severe sleepiness 10 12 p 0.001

DISCUSSION In the present study, we found that carbamazepine 600 mg daily caused daytime sleepiness significantly (p=0.006 in ESS and 0.020 in SSS). But subjects that using phenytoin have tendency more severe daytime sleepiness but not significant. The interpretation of prior studies addressing the effect of AEDs on sleep is limited because of methodologic variations, including composition of the study population, dose, timing and duration treatment, and failure to control seizure and concomitant AEDs. The older AEDs have been shown to have a variety of effects on 3 sleep. Drowsiness is increased in patients taking carbamazepine, phenytoin, valproic acid and Phenobarbital by the maintenance of wakefulness test, although this study could 1 not distinguish between the drugs. Phenobarbital reduces sleep latency and Rapid Eye Movement (REM) sleep and increases sleep efficiency and light (stage 1 and 2) non REM sleep. The effect of phenytoin and carbamazepine appear to vary with treatment duration. Short–term phenytoin therapy produces a reduction of sleep latency and stage 1 and increases in SWS and arousals, which reverses after several months of treatment. Similarly, a single dose of controlled-release carbamazepine produced a reduction in REM and increase in REM
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

fragmentation that was no longer observed after 1 month of treatment. Prolonged carbamazepine treatment has been shown to reduce REM sleep in patients with temporal lobe epilepsy. The effects of valproate on sleep range from a reduction in REM and 3 Chronic increase in SWS to none. carbamazepine and valproate treatment do 9 not seem to affect sleep. It is well known that sleepiness is highly related to polypharmacy, particularly with older AEDs, where as a reduction number of concomitant medications is associated with a subjective increase of alertness in epilepsy 9 patients. This study demonstrates daytime sleepiness in patients receiving AEDs polytherapy was higher than monotherapy significantly (p<0.05), while most subjects reported that they had moderate and severe daytime sleepiness after taking combination of phenytoin and carbamazepine. Where as combination of phenytoin and valproic acid or Phenobarbital not significantly caused daytime sleepiness. Using the Epworth Sleepiness Scale, a widely used, validated subjective measure of daytime sleepiness, Mallow and colleagues reported that 28% of 158 adult epilepsy patients surveyed had an elevated score (higher than 10 points). Specifically, 44% of subjects reported a moderate or high tendency
Juni 2008 102

Karangan Asli

to fall asleep while wathing television and 10 41% while sitting or reading. This study demonstrates 20 (50%) subjects have no daytime sleepiness while sitting and talking to someone or as passenger on the car during one hour without stopping. Seventeen (42.5%) subjects had tendency moderate to fall asleep while sitting and reading and 30% while watching television. This result have resemblance with Mallow’s study. In conclusion, our study demonstrates that There is a significant relationship between AEDs and daytime sleepiness in patients with generalized tonic clonic epilepsy (p < 0.05). Sleepiness is relatively higher in AEDs polytherapy than in monotherapy.

4. Schaefer NF. Sleep Complaints and Epilepsy: The Role of Seizures, Antiepileptic Drugs and Sleep Disorders. Clin Neurophysiology 2002; 19(6): 51421. 5. Foldvary N. Sleep and Epilepsy. Current Treatment Option in Neurology 2002; 4: 129-35. 6. Bonanni E, Galli R, Maestri M, Pizzanelli C, Fabbrini M, Manca ML, et al. Daytime Sleepiness in Epilepsy Patients Receiving Topiramate Monotherapy. Epilepsia 2004; 45(4): 333-7. 7. Schaefer NF. Sleep Complaints and Epilepsy: The Role of Sleep Disorders. Available from: http://www. clevelendclini.org/neuroscience/profession als/nwews/sleep/sleep.htm23:37:45GMT 8. Lumbantobing SM. Gangguan Jakarta: FK-UI; 2004. Tidur.

REFERENCES 1. Bazil CW. Sleep-Related Epilepsy. Current Neurology and Neuroscience Reports 2003; 3: 57-72. 2. Marzec ML. Epilepsy’s Effect on Sleep Disorders. Michigan. 2005. Available from: http://www.sleepreviewmag.com/ articles.asp?articleid=S0505F01 3. Schaefer NF, Sanchez IDL, Karafa M, Mascha E, Dinner D, Morris HH. Gabapentin Increases Slow-Wave Sleep in Normal Adults. Epilepsia 2002; 43(2): 1493-7.

9. Bazil C. Antiepileptic Drugs and Sleep. Available from: http://www.epilepsy. com/epilepsy/sleep_aeds.html 10. Malow BA, Vaughn BV. Sleep Disorders and Epilepsy. In: Ettinger AB, Devinsky O, editors. Managing Epilepsy and Coexisting disorders. Boston: ButterworthHeineman; 2002. p 239-54.

103

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Selvi Nafianti dkk.

Insidence of Acute Myeloid…

Incidence of Acute Myeloid Leukemia in Children in Haji Adam Malik Hospital Medan
Selvi Nafianti, Nelly Rosdiana, dan Bidasari Lubis Division Hematology-Oncology Child Health Department Medical Faculty University of Sumatera Utara / Haji Adam Malik Hospital Medan Indonesia

ackground: Leukemia is the most common malignancy in childhood and about 15 percent of childhood leukemia cases are acute myelogenous leukemia (AML). It is reported in more than 13,000 people newly diagnosed each year. The overall survival rate has reached a plateau at approximately 60%, suggesting that further intensification of therapy per se will not substantially improve survival rates. Methods: This study was retrospective with all the children who came to Division Hematology-Oncology Haji Adam Malik Hospital during January 2001 December 2006 with diagnosis Acute Myeloid Leukemia (AML) were enrolled to this study. The diagnosis of AML was established based on morphology. There were 45 children meet the criteria. Results: in our study there were 25 boys and 20 girls. Age range 1-14 years (median age 9 yrs). Most patient were in group age more than 10 years old, followed by group age 1-5 and 5-10 years as much as 13 cases each. There were 14 children suffered from severe malnutrition, 13 mild malnutrition and 13 moderate malnutrition. There were total of 39 patient had chemotherapy, and 6 patient refused to have chemotherapy with one and another reason. Only 6 from 45 were survival, death in 20 cases mostly in induction phase 10 cases, consolidation 7 cases and maintenance 3 cases. There were 19 cases who refused to follow the chemotherapy protocol. Conclusion: AML is remain a major problem in developing countries. Incidence may vary due to the limitation of diagnostic tool and prognosis was still bad. Keywords: acute myeloid leukemia, children

INTRODUCTION Acute myeloid leukemia (AML), also known as acute myelogenous or acute myeloblastic leukemia, is a type of cancer that starts from cells that normally develop into 1-5 blood cells. AML mainly develops from two types of white blood cells: granulocytes or monocytes. AML is caused by genetic damage to these developing cells in the bone marrow. The result is uncontrolled growth and accumulation of undeveloped cells called "leukemic blasts," which fail to function as normal blood cells. As these cells accumulate, they block the production of normal marrow cells, leading to a deficiency of red cells, blood-clotting platelets and normal infection6-8 Acute myelogenous fighting white cells. leukemia (AML) is the most common form of leukemia with more than 13,000 people diagnosed each year, according to National Cancer Institute estimates. About 15 percent of childhood leukemia cases are AML. Older individuals, however, are more likely to
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

develop the disease. The median age at diagnosis is 67. Of those with AML, less than 6 percent are younger than 20 when diagnosed; more than 55 percent are diagnosed at 65 or older. About 0.38 percent of people will be diagnosed with AML during 9-12 their lifetimes. Each year in the United States 500 to 600 individuals younger than 21 years develop acute myeloid leukemia (AML). Current treatment for AML typically consists of 3 or 4 courses of intensive, myelosuppressive chemotherapy with or without bone marrow transplantation from a histocompatible family donor.This therapy cures about half the children with AML; of the other half, most succumb to AML-related causes, but 5% to 13-16 15% die from toxic effects of treatment. 17-23 It is not The cause of AML is unknown. contagious and is not inherited, but several factors have been linked to increased risk of the disease. These include exposure to very high doses of radiation, exposure to the
Juni 2008 104

Karangan Asli

chemical benzene and exposure to chemotherapy. Smoking is another proven risk factor, which causes about 1 in 5 cases of AML. Uncommon genetic disorders, such as Fanconi anemia and Down syndrome, are associated with an increased risk of AML. Identifying risk factors for childhood leukemia (e.g., environmental, genetic, infectious) is an important step in the reduction of the overall burden of the disease. In general, benzene and ionizing radiation are two environmental exposures strongly associated with the development of childhood AML or ALL. Future studies, when appropriate, should attempt to use common questionnaires, address timing and route of exposure, document evidence that exposure has actually been transferred from the workplace to the child, and store biological samples when 3 possible. Scheneider et al , reported in patients with AML after treatment for Germ cell tumor (GCT), several pathogenetic mechanisms must be considered. AML might evolve from a malignant transformation of GCT components without any influence of the chemotherapy. On the other hand, the use of alkylators and topoisomerase II inhibitors is associated with an increased risk of t-AML. Future studies will show if the reduction of treatment intensity in the current protocol reduces the risk of secondary 5-8 leukemia in these patients. A combination of morphologic, immunophenotypic, and cytogenetic studies is usually required to establish the diagnosis of AML. Immunophenotype is important, particularly in establishing a diagnosis of acute megakaryoblastic leukemia (AMKL), myeloid leukemia with minimal differentiation, and myeloid/lymphoid (mixed, biphenotypic) leukemia. Recently, the World Health Organization (WHO), in conjunction with the Society for Hematopathology and the European Association of Hematopathology, has proposed a new classification for hematopoietic neoplasms. The WHO classification defines subsets of AML on the basis of both morphologic and cytogenetic characteristics. Although the current AML classification schemes, including the WHO scheme, have been developed for adult AML, the concepts underlying these classifications can be applied to pediatric AML. Recent gene
105

expression profiling studies demonstrated distinct expression signatures for each of the known prognostic subtypes of AML. Importantly, some of the pediatric AML subtype specific expression signatures were essentially the same as those of selected adult AML cases, suggesting a shared 8-14 11 leukemogenesis. Creutzig U et al , Stem cell transplantation (SCT), as applied in highrisk patients with a matched related donor, did not significantly improve the outcome compared to chemotherapy alone. In spite of treatment intensification, the therapy related death rate decreased from trial to trial, mainly during induction. The future aim is to reduce long-term sequelae, especially cardiotoxicity, by administration of less cardiotoxic drugs, and toxicity of SCT by risk-adapted indications. The AML-BFM studies performed in three European countries with >70 cooperating centers have significantly improved the outcome in AML children; nevertheless, increasing experience with these intensive treatment is of fundamental 6-12 importance to reduce fatal complications. Despite several strategies to increase the intensity of therapy, the overall survival rate has reached a plateau at approximately 60%, suggesting that further intensification of therapy per se will not substantially improve survival rates. It appears that the “one-sizefits-all” treatment strategy will not further improve current AML survival rates. The merit of individualized therapy for AML has been clearly demonstrated in the treatment of APL. The introduction of ATRA and the tailored use of specific treatment components (increased dose-intensity of anthracycline during induction and consolidation; use of ATRA plus 6-mercaptopurine and methotrexate during maintenance) has resulted in reproducible 5-year survival rates exceeding 80%. Despite intensive induction and postremission chemotherapy, 5-year eventfree survival (EFS) of children with acute myeloid leukemia (AML) is only 40% to 50%. Bone marrow transplantation (BMT) from HLA-matched sibling donors is associated with lower relapse risk and superior overall survival (OS) compared with other types of postremission therapy, including consolidation therapy, maintenance chemotherapy, and autologous BMT. Drug resistance is a major
No. 2 Juni 2008

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

Selvi Nafianti dkk.

Insidence of Acute Myeloid…

obstacle to effective AML treatment. The rates of early death (ED) and treatmentrelated mortality (TRM) are unacceptably high in children undergoing intensive chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML). Better strategies of supportive care might help to improve overall survival in 7-13 these children.

METHODS This was a retrospective study, we review all the children who came to Division Hematology-Oncology Haji Adam Malik Hospital during January 2001 - December 2006 with diagnosis Acute Myeloid Leukemia (AML) were enrolled to this study. The diagnosis of AML was established based on morphology. There were 45 children meet the criteria.

RESULTS
Table 1. Characteristic of study subject
N=45 Sex Boys Girls Age group (years) <1 1–5 5 – 10 > 10 Nutritional State Normal Mild Moderate Severe 5 13 13 14 2 13 13 17 25 20

Table 2. Distribution sample based on FAB Classification
N=45 FAB Classification M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 28 2 0 10 1 4 0

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

106

Karangan Asli

Table 3. Chemotherapy
N=45 Chemotherapy phase Induction Consolidation Maintenance Discontinued 17 12 10 6

Table 4. Treatment outcome
N=45 Survival Death Induction Consolidation Maintenance Drop out Before chemotherapy During chemotherapy 6 13 10 7 3 6

Table 1 showed that in our study there were 25 boys and 20 girls. Most patient were in group age more than 10 years old, followed by group age 1-5 and 5-10 years as much as 13 cases each. There were 14 children suffered from severe malnutrition, 13 mild malnutrition and 13 moderate malnutrition. From table 3, found that there were total of 39 patient had chemotherapy, and 6 patient refused to have chemotherapy with one and another reason Only 6 from 45 were survival, death in 20 cases mostly in induction phase 10 cases, consolidation 7 cases and maintenance 3 cases. There were 19 cases who refused to follow the chemotherapy protocol.

DISCUSSION The effect of BMI on outcome in pediatric AML is not a trivial problem: the reduced survival in underweight and overweight patients is roughly equal to the improved survival accomplished by 10 years of progress in pediatric AML. Treatmentrelated mortality is the worst possible outcome for an individual enrolled in a clinical trial, and if treatment-related mortality is not countered by a net gain in survival, excess treatment related mortality is also the worst possible outcome for a clinical trial. These results have implications for clinicians and clinical investigators. This is the first example of immediate rather than impending lifeshortening effects of excess weight in the young and a confirmation of the risks of

107

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Selvi Nafianti dkk.

Insidence of Acute Myeloid…

undernutrition in other pediatric cancers. Interventions currently available that could reduce the treatment related mortality in underweight and overweight groups include formal nutritional and immunologic assessment at diagnosis. Underweight patients could benefit from preemptive nutritional intervention or intravenousglobulin. In overweight patients, correction of persistent moderate hyperglycemia and hypertension may remediate 2 important comorbidities. 15 Lange et al , in their study to compare survival rates in children with AML who at diagnosis are underweight (body mass index [BMI] _10th percentile), overweight (BMI _95th percentile), or middleweight (BMI = 11th-94th percentiles). Eighty-four of 768 patients (10.9%) were underweight and 114 (14.8%) were overweight. After adjustment for potentially confounding variables of age, race, leukocyte count, cytogenetics, and bone marrow transplantation, compared with middleweight patients, underweight patients were less likely to survive and more likely to experience treatment related mortality. Similarly, overweight patients were less likely to survive and more likely to have treatmentrelated mortality than middleweight patients. Infections incurred during the first 2 courses of chemotherapy caused most treatmentrelated deaths. The study noted that treatment-related complications significantly reduce survival in overweight and underweight children with AML. Becton et 16 al , reported that intensifying induction with high-dose DAT and the addition of CsA to consolidation chemotherapy did not prolong the durations of remission or improve overall survival for children with AML. O’Brian et 17 al , found that improvements in remissioninduction rates, decreased treatment related toxicity, and improved outcomes with allogeneic sibling transplantation have contributed to higher survival rates. Nevertheless, further improvements are needed. Unlike AML trials in adults, AML in children results do not support an advantage of idarubicin over daunorubicin in the treatment of pediatric AML in terms of remission induction or overall survival rates. In addition, it’s found greater toxicity with idarubicin than with daunorubicin.

Creutzig et al, found that idarubicin when used for remission induction in childhood AML was associated with more bone marrow toxicity, with a greater number of days to neutrophil recovery, than patients treated with daunorubicin. The study shown that greater renal, gastrointestinal, and pulmonary toxicity occurred in patients receiving idarubicin during remission induction. Gastrointestinal toxicity in our patient group was dose related and entailed significantly more toxicity in patients receiving the higher dosage of idarubicin. This may reflect different pharmacokinetic parameters in pediatric patients than those used in previously published studies in adults. No difference in acute cardiotoxicity was noted, but long-term follow-up is needed to establish any evidence of benefit that idarubicin may provide in that regard. Bone marrow transplantation from a matched sibling donor for patients in first complete remission is now established as the treatment of choice for high-risk AML. The cytogenetic profile of the leukaemic cells at diagnosis is important in defining high- and low-risk subgroups. For most children with standard-risk AML in first remission without a fully matched sibling donor, either autologous transplantation or further intensive postremission chemotherapy is used. Some studies have shown a survival advantage for patients undergoing autologous transplantation. However, several recent studies have shown that intensive chemotherapy is just as effective, with the issue remaining unresolved. Unrelated allogeneic transplants result in lower relapse rates but higher treatmentrelated mortality, making this option suitable for high-risk patients only. Since only 15% to 20% of children with AML have suitable related donors, other strategies are necessary to improve overall survival. Several adult and pediatric studies explored the benefits of modifying induction therapy in AML. Some included substituting idarubicin or mitoxantrone for daunorubicin, increasing the dose or duration of cytarabine, and administering the second course of induction chemotherapy on days 10 to 14.13,14. The latter approach is referred to as timed sequential therapy and theoretically may recruit residual leukemic cells into cell cycle,
Juni 2008 108

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Karangan Asli

making them more susceptible to cytarabine and other cell-cycle–specific agents. AML is the most common leukaemia seen in children with Down’s syndrome. The risk of increased deaths from infection during induction and remission means that there has to be very good supportive and nursing care. There must also be extreme vigilance as these children are vulnerable to life-threatening infections during their treatment although they do have a very good chance of cure and a very low risk of relapse. AML in children with Down’s syndrome is quite an indolent disease. Clinical problems may be slow to children with Down’s syndrome and AML respond unusually well to intensive treatment. The need for aggressive cytotoxic chemotherapy has been questioned and debated worldwide. Some do well on less intensive regimens but some die. An international trial would be necessary to establish whether it is indeed safe to use less intensive protocols. In the early days of the AML trials, four children with Down’s syndrome had bone marrow transplants (BMT). However the excellent response to intensive cytotoxic therapy which is now reported suggests that BMT should no longer be necessary for any child with Down’s syndrome. Children with Down’s syndrome get a unique form of myeloid leukaemia – megakaryoblastic leukaemia – which is extremely rare in other children. It is very sensitive to agressive chemotherapy, which gives a high chance of cure. BMT is not needed as these children do very well on 18 chemotherapy. Gujral et al , concluded that diagnostic work-up of proptosis must include a full haemogram, meticulous peripheral blood smear examination, repeated if necessary, and bone marrow examination where relevant. Refractory anaemia with excess blasts in transformation (RAEB-t ) cases with extramedullary myeloid cell tumour should be classified as acute myeloid leukaemia. 19 Ziegler et al , suggested that much has changed over the past decade in front-line treatment, identifying relapse risk and in our understanding of leukaemogenesis in AML. The genome revolution, molecular drug targeting and computer-aided drug design techniques will reshape this field yet again over the next decade in ways which may allow
109

for further individualisation of therapy to enhance efficacy and reduce toxicity. Perel et 20 al , reported that more than 50% of patients can be cured of AML in childhood. Either drug intensity or each of the induction and postremission phases may have contributed to the outstanding improvement in outcome. Lowdose MT is not recommended. Exposure to this lowdose MT may contribute to clinical drug resistance and treatment failure in patients who experience relapse. 21 Abrahamsson et al found the survival was 62±6% in 64 children given stem cell transplantation (SCT) as part of their relapse therapy. A significant proportion of children with relapsed AML can be cured, even those with early relapse. Children who receive reinduction therapy, enter remission and proceed to SCT can achieve a cure rate of 60%. 22 Creutzig et al , found that late subclinical cardiomyopathy occurred temporarily in seven patients. The risk of developing late clinical cardiotoxicity was highest in patients with early cardiotoxicity and in patients with secondary malignancy. The investigators concluded that the frequency of anthracyclineassociated cardiomyopathy was low in patients treated 23 on the AML-BFM protocols. Leung et al concluded that late sequelae are common in long-term survivors of childhood AML. Our findings should be useful in defining areas for surveillance of and intervention for late sequelae and in assessing the risk of individual late effects on the basis of age and history of treatment. To reduce the high incidence of ED and TRM in children with AML, early diagnosis and adequate treatment of complications are needed. Children with AML should be treated in specialized pediatric cancer centres only. Prophylactic and therapeutic regimens for better treatment management of bleeding disorders and infectious complications have to be assessed in future trials to ultimately improve overall survival in children with AML.

REFERENCE 1. Pui CH. Childhood leukemias. NEMJ 1995;332(24):1618-30.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Selvi Nafianti dkk.

Insidence of Acute Myeloid…

2. Hjalgrim LL, Rostgaard K, Schmiegelow K, So¨derha¨ll K, Kolmannskog K, Vettenranta K, et al. Age- and SexSpecific Incidence of Childhood Leukemia by Immunophenotype in the Nordic Countries. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1539–44. 3. Scneider DT, Hilgenfeld E, Schwabe D, Behnisch W, Zoubek A, Wessalowski R, Go’’bel. Acute myelogenous leukaemia after treatment for malignant germ cell tumors in children. J Clin Oncol 1999;17:3226-33. 4. Xie Y, Davies SM, Xiang Y, Robinson LL, Ross JA. Trends in leukaemia incidence and survival in the United States (19731998). Cancer 2003;97:2229-35. 5. Mejía-Aranguré JM, Bonilla M, Lorenzana R, Juárez-Ocaña S, de Reyes G, PérezSaldivar ML, et al. Incidence of leukemias in children from El Salvador and Mexico City between 1996 and 2000: Populationbased data. BMC Cancer 2005; 5:33. 6. Chessells J. Blood disorder in children with Down’s syndrome: overview and update. Presented in Blood Disorder th Conference. London 26 April 2001. 7. Belson M, Kingsley B, Holmes A. Risk factors for acute leukemia in children: A review. Environ Health Perspect 2006;115:138-45. 8. Hegedus CM, Gunn L, Skibola CF, Zhang L, Shiao R, Fu S, et al. Proteomic analysis of childhood leukemia. Leukemia 2005; 19:1713-8. 9. Pui CH, Schrappe M, Ribeiro RC, Niemeyer CM. Childhood and adolescent lymphoid and myeloid leukemia. Hematol 2004:118-45. 10. Lowenberg B, Downing JR, Burnett A. Acute myeloid leukemia. NEMJ 1999; 341(14):1051-62. 11. Creutzig U. Treatment strategy and longterm results in pediatric patients treated in four consecutive AML-BFM trials. Leukemia 2005; 19: 2030–42. 12. Weinstein HJ. Acute myeloid leukemia. In: Pui CH, ed. Childhood leukemias. Cambridge: Cambridge University Press, 1999. p. 322-5.
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

13. Locatelli F, Labopin M, Ortega J, Meloni G, Dini G, Messina C, et al. Factors influencing outcome and incidence of long-term complications in children who underwent autologous stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission for the European Blood and Marrow Transplantation Acute Leukemia Working Party. Blood. 2003; 101:1611-1619. 14. Creutzig U, Zimmermann M, Reinhardt D, Dworzak M, Stary J, Lehrnbecher T. Early deaths and treatment realted mortality in children undergoing therapy for acute myeloid leukemia: Analysis of the multicenter clinical trials AML-BFM 93 and AML-BFM 98. J Clin Oncol 2004; 22:4384-93. 15. Lange BJ, Gerbing RB, Feusner J, Skolnik J, Sacks N, Smith FO, Alonzo TA. Mortality in overweight and underweight children with acute myeloid leukemia. JAMA 2005; 293:203-211. 16. Becton D, Dahl GV, Ravindranath Y, Chang MN, Behm FG, Raimondi SC, et al. Randomized used of cyclosporine A (CsA) to modulate P-glycoprotein in children with AML in remission: Pediatric oncology group study 9421. Blood 2006; 107:1315-24. 17. O’Brien TA, Russel SJ, Vowels MR, Oswald CM, Tiedemann K, Shaw PJ, et al. Results of consecutive trials for children newly diagnosed with acute myeloid leukemia from the Australian and New Zeland chlidren’s cancer study group. Blood 2002; 100:2708-16. 18. Gujral S, Bhattari S, Mohan A, Jain Y, Arya LS, Ghose S, et al. Brief report. Ocular extramedullary myeloid cell tumour in children: an Indian study. J Trop Paediatr 1999; 45(2):112-5. 19. Perel Y, Auvrignon A, Leblanc T, Vannier JP, Michel G, Nelken B, et al. Impact of addition of maintenance therapy to intensive induction and consolidation chemotherapy for childhood acute myeloblastic leukaemia: Results of a prospective randomized trial, LAME 89/91. J Clin Oncol 2002; 20:2774-82.

Juni 2008

110

Karangan Asli

20. Ziegler DS, Pozza LD, Waters KD, Marshall GM. Advances in childhood leukaemia: successful clinical-trials research leads to individualised therapy. MJA 2005; 182 (2): 78-81. 21. Abrahamsson J, Clausen N, Gustafsson G, Hovi L, Jonmundsson G, Zeller B, et al. Improved outcome after relapse in children with acute myeloid leukemia. B J Haematol 2007; 136(2):229-36.

22. Creutzig U, Zimmerman DS. Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pedaitr Blood Cancer 2007; 48:651-62. 23. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, Phipps S, Srivasta DK, Ribeiro JE, et al. Late effects of treatment survivors of childhood acute myeloid leukaemia. J Clin Oncol 2000;18:3273-9

111

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Nelly Rosdiana dkk.

Trombositosis Sekunder pada Anak…

9-12 Tahun yang Menderita Anemia Defisiensi Besi
Nelly Rosdiana, Dedy G., Bidasari Lubis, Adi Sutjipto, dan Ridwan M. Daulay Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK-USU/RSUP. Haji Adam Malik Medan

anemia defisiensi besi bila Hb< 12 gr/dl (sesuai criteria WHO), MCV< 70fl, RDW> 16%, Indeks Mentzer>13, Indeks RDW >220. Anak yang menderita anemia defisiensi besi (n= 106) diberi besi oral 5 mg besi elemental/kg BB/hari. Pengolahan data menggunakan SPSS for window 13 Hasil: Sebanyak 97 anak dapat menyelesaikan penelitian. Terdapat perubahan yang bermakna pada jumlah trombosit pada anak yang menderita anemia defisiensi besi (p<0,05) Simpulan: Trombositosis sekunder masih tetap walaupun sudah diberi terapi besi secara oral selama 30 hari, keadaan ini mungkin terjadi karena cadangan besi yang masih kurang. Kata kunci: trombosit, trombositosis sekunder, anemia defisiensi besi. Abstract: Background: Iron deficiency anemia usually associated with elevated thrombocyte count, which is the mechanism still unclear. Hopely, in iron-fortifed administration could decrease trombosit count to normal. Aim: to compare the thrombocyte in iron deficiency anemia patient in 9-12 years old that have given iron fortified orally. Methoda: Descriptive analytic study Elementary school children age 9-12 years old in Kecamatan Bilah Hulu Kabupaten Rantau Prapat on November –December 2006. We established iron deficiency anemia if HB <12 gr % (according to WHO) MCV < 70 fl, RDW > 16% , Mentzer Index > 13, RDW Index . 220. Children have been diagnosed with iron deficiency anemia (n =106) where given iron elemental 5 mg/ kg BW/day orally. Statistic analyzed using by SPSS for window 13. Result: 97 children have jointed the study.There was the significant changing thrombosit in iron deficiency anemia child.(p<0,05) Conclusion: Secunder thrombocytosis still exist event they have received iron fortified orally for 30 days, this condition might be caused by iron storaged not enough. Keywords: thrombocyte, secunder thrombocytosis, iron deficiency anemia

PENDAHULUAN Anemia defisiensi besi masih merupakan masalah nutrisi di seluruh dunia terutama di negara berkembang. Anemia nutrisi yang terbanyak di Indonesia adalah anemia defisiensi besi disamping kekurangan protein, vitamin A dan yodium. Dri SKRT tahun 1992 didapati prevalensi anemia defisiensi besi pada
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

anak balita adalah 55,5%. WHO menyatakan anemia defisiensi besi pada bayi dan anak di negara sedang berkembang dihubungkan dengan kemiskinan, malnutrisi, infestasi cacingan tambang, HIV, defisiensi vitamin A, 1,2 dan asam folat. Zat besi selain dibutuhkan untuk pembentukan hemoglobin yang berperan
Juni 2008 112

Karangan Asli

dalam penyimpanan dan pengankutan oksigen, juga terdapat dalam beberapa enzim yang berperan dalam metabolisme oksidatif, sintesis DNA, neurotransmitter dan proses katabolisme yang dalam kerjanya membutuhkan dan perkembangan anak, menurunkan daya tahan tubuh dan 1 menurunkan konsentrasi belajar. Saat ini di Indonesia anemia defisiensi besi masih merupakan salah satu masalah gizi utama disamping kekurangan kalori protein, vitamin A dan yodium. Insiden anemia defisiensi besi di Indonesia adalah 40,5% pada balita, 47,2% pada usia sekolah, 57,1% pada remaja putri dan 50,9% pada ibu hamil. Penelitian pada 1000 anak sekolah yang dilakukan oleh IDAI di 11 provinsi menunjukkan prevalensi anemia sebanyak 2025%. Jumlah anak yang mengalami defisiensi 3 besi tampa anemia jauh lebih banyak. Dikatakan Anemia apabila didapati keadaan berkurangnya sel darah merah atau konsentrasi hemoglobin di bawah 2 SD dari rerata hemoglobin sesuai usia dan jenis kelamin. Disebut anemia defisiensi besi apabila ditemukan rata-rata volume sel darah merah rendah, berkurangnya kadar besi serum, peninggian protoporphyrn sel darah merah, peningkatan distribusi sel darah merah dan peningkatan konsentrasi hemoglobin 4 setelah pemberian terapi besi. Pada anemia defisiensi besi bisa terjadi 5,6 . trombositopenia dan trombositosis Kejadian trombositopenia dihubungkan 7 dengan anemia yang sangat berat . Angka kejadian pasti dari trombositosis tidak diketahui, namun Sutor dalam beberapa penelitian menjumpai trombositosis pada anak 3-31% yang dirawat dirumah sakit dan 1,5% 8 pada anak yang berobat jalan . Schloesser dkk dalam penelitiannya mendapatkan adanya hubungan trombositosis dengan anemia defisiensi 9 besi baik pada manusia dan binatang . Berdasarkan etiologi, trombositosis dibagi dalam2 kelompok, yaitu: trombositosis Primer/autonum (Essensial) dan trombositosis Sekunder 6,8 (Reaktif) . Hubungan antara trombositosis dan anemia defisiensi besi pernah dilaporkan pada anak dewasa, namun masih sedikit data mengenai hal ini. Kondisi trombositopenia dan trombositosis pada anemia defisiensi besi akan kembali normal sesudah mendapat terapi
113

besi. Namun bagaimana hal ini terjadi 8,11,12 . mekanisme belum jelas Pada penelitian ini kami ingin melihat apakah ada perbedaan jumlah trombosit pada pemberian besi pada anak-anak usia 9-12 tahun yang menderita anemia defisiensi besi. METODE Bilah Hulu kabupaten Rantau Prapat. Sampel Penelitian ini bersifat DeskriptifAnalitik yang dilakukan selama 30 hari pada bulan Nopember-Desember 2006 di kecamatan penelitian diambil dari anak sekolah dasar negeri yang berada di lokasi penelitian dan diambil darah kapiler dari ujung jari sebanyak 0,5 ml. Bila didapati hasil pemeriksaan sesuai dengan kriteria inklusi, di masukkan dalam penelitian. Kriteria inklusi yaitu anak sekolah dasar negeri berusia 9-12 tahun yang menderita anemia defisiensi besi, mengikuti penelitian sampai selesai dan persetujuan tertulis dari orang tua. Kriteria ekslusi: adalah anak menderita anemia berat, infeksi berat dan gizi buruk. Anak dimasukkan ke dalam satu dari dua kelompok perlakuan yaitu yang mendapat besi dan mendapat placebo. Besi diberikan setiap hari dalam bentuk kapsul yang berisi sulfas ferosus dengan dosis 6 mg besi elemental perkilogram berat badan perhari. Plasebo berupa sakarum laktis yang dimasukkan ke dalam kapsul. Kapsul yang mengandung besi dan plasebo mempunyai ukuran dan warna yang sama dan diminum setiap hari dihadapkan guru/orang tua. Penentuan anemia pada penelitian ini menggunakan kriteria WHO, yaitu kadar Hb untuk anak usia 6-14 tahun adalah kurang dari 12 gr/dl. Dikatakan menderita anemia defisiensi besi bila didapati Hb <12 gr/dl, MCV < 70 fl,RDW > 16%, Indexs Menster > 13 dan Indexs RDW > 220. Darah kapiler diambil sebanyak 0,5 ml dari sampel penelitian sebelum dan setelah 30 hari terapi besi. Kemudian dilakukan pemeriksaan hemoglobin, hematokrit,trombosit, eritrosit, mean corpuscular volume (MCV), mean corpuscular hemoglobin (MCH), mean corpuscular hemoglobin consentration (MCHC), dan red cel distribution with (RDW). Pemeriksaan ini diukur dengan fotometer (ABX Mikros-60, France). Data diolah dengan SPSS for WINDOW 13 (SPSS Inc, Chicago). Analisa data untuk
No. 2 Juni 2008

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

Nelly Rosdiana dkk.

Trombositosis Sekunder pada Anak…

mengetahui rerata hasil laboratorium pada kedua kelompok sebelum dan sesudah terapi besi dengan uji independent atau Mann Withney test, dan untuk mengetahui perbedaan rerata sebelum dan sesudah terapi dengan uji berpasangan atau Wilcoxon signed ranks test. Uji bermakna bila p< 0,05.

HASIL Dari 300 anak sekolah dasar yang dilakukan skrining didapati sebanyak 156 orang (52%) menderita anemia defisiensi besi. Ada 106 anak yang mendapat terapi besi, namun hanya 97 anak yang menyelesaikan penelitian dan 55 orang anak mendapat placebo.

Tabel 1. Karakteristik sampel
Karakteristik Fe Mean, SD Placebo Mean, SD p

Age (Years) Hb (g/dL) Ht (%) Thrombocyte (x103/mm3) Erythrocyte (x106/mm3) MCV (L μm3) MCH (L pg) MCHC (L g/dL) RDW (%)

9,67 (1,3) 10,07 (1,28) 31,51 (4,58) 259,86 (66,32) 4,33 (0,7) 72,18 (6,94) 23,59 (3,26) 32,25 (3,66) 15,65 (1,23)

9,87 (1,29) 10,01 (1,4) 31,62 (5,09) 270,04 (91,09) 4,39 (0,71) 72,69 (4,19) 23,25 (2,49) 32,21 (3,14) 15,7 (2,08)

0,4 0,84 0.89

0,656 0,651 1,45 0,95 0,67

Tabel 2. Perbedaan rerata parameter hematology sesudah terapi pada kedua kelompok
Lab Results Hb (g/dL) Ht (%) Trombocyte (x103/mm3) Erythrocyte (x106/mm3) MCV (L μm3) MCH (L pg) MCHC (L g/dL) RDW (%) Fe (30 d ) Mean, SD 12,97 (0,73) 37,44 (4,69) 250,6 (65,2) 5,16 (0,93) 72,89 (4,06) 25,99 (3,17) 35,31 (3,40) 16,13 (2,22) p Placebo (30 d) Mean, SD 11,67 (1,4) 33,44 (3,64) 594 (381,24) 4,66 (0,58) 71,89 (4,62) 25,22 (2,33) 35,08 (2,48) 16,45 (2,68) p

0,00* 0,00* 0,00* 0,00* 0,52 0,02* 0,01* 0,28

0,00* 0,04* 0,00* 0,05 0,36 0,00* 0,00* 0,18*

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

114

Karangan Asli

Fig.1. Scattergram showing distribution of platelet and hemoglobin IDA

DISKUSI Jumlah trombosit normal berkisar antara 150.000-450.000 x106 sel / mm3. Bila jumlah trombosit lebih besar dari 2 SD di atas rata6 rata disebut trombositosis. Jumlah trombosit yang berlebihan dapat disebabkan oleh banyak faktor, tetapi dapat dikelompokkan dalam 3 keadaan yaitu: - Gangguan primer, seperti mieloproliferatif atau sindroma displasia. - Peningkatan produksi yang disebabkan oleh rangsangan (usia trombosit yang memanjang yang menyebabkan trombositosis tidak dapat dijelaskan) - Pergeseran trombosit dari splenic pool ke dalam sirkulasi perifer. Pada anemia defisiensi besi jumlah trombosit dapat meningkatkan 2-4 kali dari 1 nilai normal . Trombositosis sekunder (reaktif) sering terjadi pada bayi premature dan setelah infeksi. Faktor predisposisi untuk terjadinya trombositosis sekunder adalah proses infeksi akut atau kronik, hipoksemia, pembedahan, trauma, penyakit keganasan, perdarahan, 6 defisiensi besi . Pada umumnya terjadi peningkatan pelepasan sitokin sebagai respon terhadap infeksi, inflamasi, vaskulitis, trauma

jaringan dan faktor lain. Trombopoetin (TPO) dan interleukin 6, suatu sitokin primer untuk pembentukkan trombosit, akan meningkat sebagai respons awal dan merangsang 6,13 peningkatan produksi trombosit . Pada penelitian ini kami menggunakan pemeriksaan yang sederhana dalam menegakkan diagnosis anemia defisiensi besi yaitu Hb, Ht, MCV, RDW, Mentser Indeks dan RDW indeks, dimana pemeriksaan ini relatif murah dan dapat dilaksanakan di daerah dengan sarana yang terbatas. Dari 97 anak anemia defisiensi besi yang telah diberi terapi besi, terdapat perubahan yang bermakna pada jumlah trombosit (p < 0,05), namun jumlah trombosit masih tetap walaupun sudah diberi terapi besi secara oral selama 30 hari, keadaan ini mungkin saja terjadi oleh karena cadangan besi yang masih kurang, sedang pada anak-anak yang hanya mendapat plasebo setelah 30 hari kita melihat perubahan yang bermakna pada jumlah trombosit (p < 0,05), trombosit terus bertambah karena sampel tidak mendapat terapi besi untuk meningkatkan hemoglobin.Pada kasus Transient erythroblastemia, trombositosis di duga disebabkan meningkatnya eritropoitin, yang

115

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Nelly Rosdiana dkk.

Trombositosis Sekunder pada Anak…

diketahui mempunyai struktural homolog 12 yang hampir sama dengan trombopoitin. Dalam penelitian ini beberapa faktor confounding seperti: infeksi parasit, malaria, sosial ekonomi dll, seharusnya dapat diambil dan akan mempengaruhi hasil penelitian. Pemberian preparat besi pada sampel diteruskan selama 2 bulan untuk mengisi cadangan besi. Sebagai kesimpulan, Trombositosis sekunder masih tetap walaupun sudah diberi terapi besi secara oral setelah 30 hari, keadaan ini mungkin terjadi oleh karena cadangan besi yang masih kurang. DAFTAR PUSTAKA 1. Raspati H. Reniarti L. Susanah S. Anemia defisiensi besi. Dalam: Permono B, Sutaryo, Ugrasena IGD, Windiastuti E, Abdul Salam M, Penyunting. Buku ajar hematologi onkologi anak. Badan penerbit IDAI.2005.h.30-4 2. Lukens JN. Iron metabolisme and Iron deficiency. Dalam: Miller DR, Baehner RI, Penyunting. Blood diseases of infancy and childhood. Edisi ke 7. St. Louis: Mosby, 1995.h.193-219. 3. Pusponegoro HD. Tumbuh kembang otak, pengaruh malnutrisi dan defisiensi besi. Jakarta. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.2004. 4. Dallman PR. Nutrisi Anemia. Dalam: Rudolf AM, Hoffman JIE, Rudolf CD, penyunting. Rudolps pediatrics. Edisi ke 20. Connecticut: Appleton & Lange, 1996.h.1176-80. 5. Gross S. Keefer V. Newman AJ: The Platelets in iron deficiency anemia.I. The respon to oral and parenteral iron; Pediatrics. 1964; 34; h. 315-23.

6. Lubis B, Rosdiana N. Trombositosis. Dalam: Permono B,Sutaryo, Ugrasena IDG, Windiastuti E, Abdulsalam M, Penyunting. Buku ajar hematology onkologi anak. Badan penerbit IDAI.2005.h.169-73. 7. Gupta MK, Joseph G. Severe Trombocytosis Associated with Iron Deficiency. Hospital Physician, August 2001.h.49-51. 8. Sutor AH. Thrombocytosis. Dalam: Lilleyman JS, Hann IM, Blanchette VS, Penyunting. Pediatric Hematology. Edisi ke-2. London: Churchill Livingstone; 2000.h.455-62. 9. Schloesser L, Kipp MA, Wenzel FW. Thrombocytosis in iron deficiency anemia. Clinical Research XI, 295, October, 1963. 10. Choi SI, Simone JV. Platelet production in experimental iron deficiency anemia, Blood, 42,2, 1973.219-28. 11. Wintrobe MM, penyunting. Clinical Hematology. Edisi ke 7. Philadelphia: Lea & Febiger, 1974.h.635-70. 12. Glader B. Iron deficiency anemia. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, Penyunting. Nelson Textbook of pediatrics. Edisi-17, Philadelphia: WB Saunders, 2004.h.1614-16. 13. Araneda M, Krishnan V, Hall K at all.Reactive and Clonal Thrombocytosis: Proinflammatory and Hematopoitic Cytokines and Acute Phase Proteins. South Med J 2001, 94(4);417-20.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

116

Distribusi Pembawa Sifat Thalassemia (α & β) dan Hemoglobin-E pada Penduduk Medan
Ratna Akbari Ganie Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran USU, Medan, Sumatera Utara

α

β

α

β

α

β

α β variant were commonly found in Medan as 3,35%, 4,07% and 0, 26% respectively. From the public health of view, this finding seems to be important as basic recommendation for hereditary blood disorders management based on preventive effort both premarital genetic counseling or prenatal diagnosis. Premarital genetic counseling and prenatal diagnosis should be socialized in the near future to prevent the upcoming new high risk couples who could potentially produce new thalassemia babies. Keywords: hereditary blood disorders, thalassaemia carrier, hemoglobin variants, premarital genetic conseling, prenatal diagnosis

PENDAHULUAN Seperti Kota besar lainnya, Medan yang terletak di Sumatera Utara, mempunyai penduduk yang heterogen terdiri dari berbagai suku antara lain suku Batak, Melayu, Jawa,

Cina, Minang, Aceh, Nias dan lain-lain. Secara geografis Medan sangat dekat dengan Asia daratan dan terletak di area sabuk thalassemia (thalassemic belt) yang berpotensi besar untuk mengemban sifat thalassemia dan hemoglobin

117

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Ratna Akbari Ganie

Distribusi Pembawa Sifat Thalassemia...

variant lainnya (Cavalli Sforza, et al., 1994; 1 Bowie LJ, et al, 1997). Sama seperti daerah endemik malaria lainnya, diduga populasi di Medan juga mempunyai seleksi positif berbagai gen unggul terhadap invasi Plasmodium, seperti kelainan hemoglobin; thalassemia-α, thalassemia-β dan hemoglobinE (Hb-E) maupun kelainan eritrosit lainnya seperti Defisiensi enzim Glucose-6-Phosphat Dehydrogenase (G-6-PD) dan ovalositosis (Lie-Injoe, 1959; Flazt, 1967; Luzatto, 2,3,4 1979). Penyakit Thalassemia-α, Thalassemia-β dan Hb-E adalah kelainan genetic paling umum dijumpai pada penduduk Asia Tenggara termasuk Indonesia (Weatherall and Clegg, 2001). Wong (1983) memperkirakan frekuensi pengemban sifat (carrier) thalassemia-α pada populasi Indonesia secara keseluruhan sebesar 0,5%, thalasemia-β 6 sebesar 3,5%, dan Hb-E sebesar 4%. Penelitian yang lebih komprehensif telah dilakukan pada 17 populasi di Indonesia oleh Lanni (2002), mendapatkan nilai yang lebih tinggi pada beberapa populasi seperti Palembang, Melayu Sumatera pengemban sifat thalassemia-β yaitu > 7% demikian pula dengan pengemban gen Hb-E pada beberapa Populasi di Sunda Kecil mencapai 20% bahkan pada penduduk Sumba Timur 7 mencapai 30%. Walaupun penelitian sebelumnya telah pernah melaporkan keberadaan kelainan darah herediter terkait malaria pada populasi Medan 2,3 namun (Lie-Injoe, 1959; Flazt, 1967), seberapa besar frekuensinya di antara kelompok etnik penghuni kota Medan belum pernah dilaporkan. Apalagi secara terpisah telah dilaporkan bahwa kelompok etnik seperti yang Batak, Melayu, Cina, India, Jawa mempunyai risiko tinggi untuk carrier gen thalassemia-α, thalassemia-β dan Hb-E. Lanni et al., (2004) telah melaporkan prevalensi carrier thalassemia-β dan Hb-E untuk masyarakat Batak sebesar 1,5% dan 0%, 7 Melayu 5,2% dan 4,3%, Jawa 3,2% dan 4,8%. Selain thalassemia-α, jumlah pembawa sifat thalassemia-β pada masyarakat China daratan juga cukup tinggi berkisar antara 2,6 %, sampai 5%, sedangkan pembawa sifat thalassemia-α dijumpai berkisar antara 3,8 % sampai 14,95% (Lie et al., 1982; Yang et al, 2,8 1985). Prevalensi penyakit genetik memang erat hubungannya dengan etnik atau ethnic
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

related genetic seperti yang ditunjukkan pada penelitian di atas (Flint et al., 1993; Weiss,
1993). Dengan demikian maka dapat dipastikan bahwa penduduk kota Medan yang menurut Sensus Penduduk tahun 2000, sebagian besar terdiri dari kelompok etnik di atas, sangat berpotensial menjadi pengemban kelainan darah heriditer. Bertolak pada latar belakang permasalahan di atas, maka dilakukan penelitian terhadap 1.521 sampel darah penduduk kota Medan yang berasal dari berbagai kelompok suku untuk mengetahui jumlah pengemban sifat thalassemia-α, thalassemia-β dan hemoglobin-E. Hasil penelitian ini sangat penting sebagai acuan untuk menetapkan perioritas pelayanan kesehatan di era MDGs dengan pendekatan race-related medicine (Ruel, 2006) dengan melakukan konseling genetik pranikah maupun prenatal diagnosis untuk menurunkan insidensi penyakit darah herediter di Indonesia 11 khususnya di kota Medan. BAHAN DAN CARA PENELITIAN Populasi dan Sampel Sampel darah dikoleksi dari darah vena 1.512 individu dewasa sehat, pendonor darah dengan kisaran umur 18 – 59 tahun, terdiri dari 1.306 laki-laki dan 215 perempuan. Kadar hemoglobin probandus di atas 12g%. Komposisi jumlah sampel wakil tiap suku diambil sedemikian rupa sehingga mendekati keadaan sebenarnya dari komposisi penduduk kota Medan berdasarkan data Sensus Penduduk tahun 2000. Cara Penelitian Terhadap semua sampel darah di atas dilakukan penapisan awal berdasarkan indeks hematologis yang meliputi kadar Hb, RBC, WBC, HCT, MCV, MCH. MCHC dengan electronic cell counter Cell-Dyn 3500. Nilai MCV < 80% dan MCH < 27% sebagai kreteria untuk penegakkan diagnosis Hemoglobinopati dan Thalassemia. Selanjutnya semua sampel yang tersaring sebagai Hemoglobinopati dan Thalassemia dilakukan pemeriksaan sediaan apus darah tepi dengan pengecatan Giemsa untuk mendapatkan gambaran morfologi eritrosit mikrositer hipokrom. Pemeriksaan kadar Serum feritin diperiksa dengan metode ELISA dan Saturasi
Juni 2008 118
9,10

Karangan Asli

transferin untuk menapis kemungkinan anemia defisiensi besi. Pemeriksaan kadar HbA2 juga dilakukan dengan elektroforesis hemoglobin pada pH alkali dalam media membran selulosa asetat (CAM) dengan memakai kit Helena dan kemudian diberi pewarnaan Ponceau. Fraksi Hb-A lebih ke arah anoda dibandingkan dengan fraksi HbA2. Fraksi hemoglobin secara relatif dapat diukur dengan alat densitometer dengan panjang gelombang λ 525nm. Nilai kuantitasi HbA2 normal adalah 1,5% - 3,5%. Pada thalassemiaα nilai kuantitasi adalah HbA2<3,5% dan pada thalassemia-β HbA2>3,5%. Nilai kuantitasi HbA2 dibedakan dari Hb-E heterizigot jika nilai kuantitasi HbA2 terhitung > 10%. Untuk memperkuat diagnosis thalassemia-α, selain pemeriksaan kadar HbA2, dilakukan juga pemeriksaan keberadaan badan inklusi secara mikroskopik pada preparat sediaan apus darah tepi.

Pemeriksaan kadar HbA2 dapat juga dilakukan dengan cara kromatografi HPLC untuk menetapkan sampel pengemban thalassemia-α, thalassemia-β dan Hb-E. HASIL PENELITIAN Hasil penelitian terhadap 1.521 sampel darah penduduk kota Medan menunjukkan hasil pada Tabel 2. Penapisan indeks hematologis terhadap seluruh sampel darah, telah dijumpai 117 sampel di antaranya terdiagnosis sebagai Mikrositer Hipokrom dengan nilai MCV < 80 fl, dan MCH < 27 pg (Tabel.2). Selanjutnya setelah dilakukan pemeriksaan pemeriksaan mikroskopik morfologi eritrosit sediaan apus darah ternyata semua (117) sampel darah yang dinyatakan Mikrositer Hipokrom tersebut adalah carrier Hemoglobinopati / Thalassemia (Tabel 3).

Tabel 1. Distribusi ratio pengambilan sampel tiap suku terhadap jumlah penduduk Kota Medan berdasarkan data sensus penduduk tahun 2000
Jumlah Sampel Penelitian n % 503 466 223 136 128 57 8 0 1.521 33,07 30,64 14,66 8,94 8,42 3,75 0,53 0,00 Jumlah Penduduk Medan SP 2000* n % 641.782 628.898 202.839 125.557 163.774 53.011 13,159 75.253 1.904.273 33,70 33,03 10,65 6,59 8,60 2,78 0,69 3,95

Suku 1. Batak 2. Jawa 3. Cina 4. Melayu 5. Minangkabau 6. Aceh 7. Nias 8. Lain-lain suku Jumlah * SP = Sensus Penduduk

Ratio Jumlah Relatif sama Relatif sama Relatif sama Relatif sama Relatif sama Relatif sama Relatif sama Berbeda

Tabel 2. Distribusi sampel darah normal dan mikrositer hipokrom berdasarkan dengan Electronic Cell Counter Cell Dyn 3500
Subjek MCV < 80 fl, MCH < 27 pg 117 13,69 ± 1,24 MCV > 80 fl, MCH > 27 pg 1.404 13,69 ± 1,05 6,22 ± 1,91 4,48 ± 0,45 41,87 ± 4,42 93,53 ± 5,91 30,69 ± 2,27 6,26 ± 2,38 6,05 ± 0,75 41,27 ± 4,45 68,42 ± 4,71 22,75 ± 1,79 Frekuensi HGB (g/dl) WBC (k/ul) RBC (M/ul) HCT (%) MCV (fl) MCH (pg)

skrining indeks hematologis
MCHC (g/dl) 33,27 ± 1,79 RDW (%) 15,45 ± 1,73 PLT (k/ul) 265,69 ± 90,34

32,88 ± 2,44

15,59 ± 1,73

228,98 ± 56,93

Tabel 3. Distribusi sampel darah hemoglobinopati/thalassemia dan mikrositer hipokrom pemeriksaan mikroskopik sediaan apus darah tepi dengan pengecatan giemsa

berdasarkan

119

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Ratna Akbari Ganie

Distribusi Pembawa Sifat Thalassemia...

Suku

∑ Sampel yang diperiksa

∑ Sampel Hemog / Thal 29 32 32 11 4 8 1 117

∑ Sampel Mikrositik Hipokrom 29 32 32 11 4 8 1 117

Persentase (%) 5,76 7,17 14,34 8,08 3,12 14,03 12,50 7,69

1. Batak 2. Jawa 3. Cina 4. Melayu 5. Minangkabau 6. Aceh 7. Nias Jumlah

503 466 223 136 128 57 8 1.521

Hasil pemeriksaan lanjutan terhadap kadar Serum Feritin dan Saturasi Transferin (Tabel 4 dan Tabel 5) menunjukkan kadar Feritin maupun Saturasi Transferin pada 117 sampel darah mikrositik hipokrom tersebut dalam kisaran normal. Artinya semua sampel (117) tersebut adalah suspect Hemoglobinopati/Thalassemia akibat kelainan hemoglobin herediter. Hasil pemeriksaan lanjutan terhadap kadar HbA2 menunjukkan dari 117 sampel suspect kelainan hemoglobin herediter tersebut, 51 sampel di antaranya mempunyai kadar HbA2nya kurang dari 3,5% (carrier thalassemia-α) 62 sampel dengan kadar HbA2nya > 3,5 < 15% (carrier thalassemia-β) dan 4 sampel kadar HbA2nya > 15% (carrier HbE) seperti tertera pada Tabel 6. PEMBAHASAN Dari hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemeriksaan indeks hematologis menggunakan Electronic Cell Counter dengan patokan nilai MCV < 80fl dan MCH <27 cukup efektif untuk penapisan (screening) awal kelainan hemoglobin herediter dalam populasi besar seperti yang telah direkomendasikan sebelumnya oleh WHO 12 (1994). Hasil penelitian ini, diperkuat lagi dengan pemeriksaan morfologi eritrosit secara mikroskopik, kadar feritin serum dan saturasi transferin sebagai langkah penapisan kedua, ternyata hasilnya cukup signifikan karena seluruh sampel (117) yang terjaring pada penapisan indeks hematologis benar-benar merupakan suspect kelainan hemoglobin herediter.

Tabel 4. Hasil pemeriksaan nilai serum feritin pada 117 sampel darah mikrositer hipokrom dengan kit abbot diagnostic
Nilai Serum Feritin 20 – < 110 110 – < 200 200 – 290 Jumlah Jenis Kelamin Laki-Laki 10 73 1 84 Perempuan 10 23 0 33

Tabel 5. Hasil pemeriksaan nilai saturasi transferin terhadap 117 sampel darah mikrositer hipokrom
Nilai Saturasi Transferin 20 – < 30 30 – < 40 40 – 50 Jumlah Laki-Laki 2 67 15 84 Jenis Kelamin Perempuan 1 27 5 33

Hasil penelitian ini juga menunjukkan bahwa pemeriksaan kadar HbA2 cukup efektif untuk membedakan antara carrier thalassemia-α dari carrier thalassemia-β maupun carrier Hb-E. Jumlah carrier thalassemia-α, pada populasi Medan cukup tinggi, mencapai 3,35% bahkan pada etnik Cina mencapai 6,72%. Hasil tersebut tidaklah mengejutkan karena sebelumnya Weatherall & Clegg (2001) telah memprediksi angka pembawa sifat thalassemia-α pada berbagai

Tabel 6. Distribusi Carrier thalassemia-α , thalassemia-β dan Hb-E berdasarkan pemeriksaan kadar HbA2 dengan Elektroforesis Hemoglobin (Helena)

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

120

Karangan Asli

Jumlah Sampel Suku yang diperiksa

∑ Suspect Kelainan Hemoglobin

∑ Carrier Thalassemia-α (%)

∑ Carrier Thalassemia-β (%)

∑ Carrier HB-E (%)

1. Batak 2. Jawa 3. Cina 4. Melayu 5. Minangkabau 6. Aceh 7. Nias Jumlah

503 466 223 136 128 57 8 1.521

29 (5,76%) 32 (7,17%) 32 (14,34%) 11 (8,08%) 4 (3,12%) 8 (14,03%) 1 (7,69%) 117 (7,69%)

9 (1,78) 17 (3,64) 15 (6,72) 6 (4,41) 2 (1,56) 2 (3,07 0 51 (3,35)

18 (3,57) 14 (3,00) 17(7,62) 4 (2,94) 2 (1,56) 6 (10,52) 1 (12,50) 62 (4,07)

2 (0,39) 1(0,21) 0 1(0,73) 0 0 0 4 (0,26)

populasi di Indonesia berkisar 1 – 10%, bahkan pada penduduk Cina sendiri jumlahnya mencapai 3,8 % sampai 14,95% (Lie et al., 1982; Yang et al, 1985).8,13 Jumlah carrier thalassemia-β yang teridentifikasi adalah 4,07% dan carrier Hb-E sebesar 0,26%. Hemoglobin-E merupakan salah satu varian hemoglobin yang paling umum dijumpai pada populasi di kawasan Asia Tenggara (Fucharoen & Winichagoon, 6,14 1987). Secara umum prevalensi pengemban sifat (carrier) thalassemia-α, thalassemia-β dan HbE yang dijumpai dalam penelitian ini cukup representatif dan tidak jauh berbeda jika dibandingkan dengan laporan penelitian sebelumnya seperti Weatherall and Clegg (2001) yang memperkirakan keseluruhan jumlah carrier thalassemia-β pada populasi Indonesia adalah 3,7%, Hb-E sebesar 2,7% dan thalassemia-α kira-kira 1% -10%. Data lebih rinci tentang prevalensi carrier thalassemia-β dan Hb-E juga dilaporkan oleh Lanni et al., (2004) secara komprehensif pada berbagai suku di Sumatera dan Jawa antara lain pada suku Batak di Medan sebesar 1,5% dan 0%; Minangkabau di Padang sebesar 3,7% dan 2,9%; Melayu di Pekanbaru sebesar 5,2% dan 4,3%; dan Jawa di Yogyakarta adalah 3,2% dan 4,8%. Berdasarkan hasil penelitian di atas maka carrier thalassemia-α dan prevalensi thalassemia-β cukup tinggi pada populasi di kota Medan. Keadaan ini juga mempunyai arti penting dalam manajemen kesehatan

masyarakat secara keseluruhan dalam konteks race related medicine yang berbasis pada ethnic related genetic (Wadman, 2005; Ruel, 15,11 Seperti daerah Asia Tenggara dan 2006). Indonesia lainnya, prevalensi carrier thalassemia-α, thalassemia-β dan Hb-E cukup tinggi memungkinkan terjadinya kasus thalassemia mayor cukup besar akibat kombinasi antara sesama carrier thalassemia-α atau dengan carrier thalassemia-β maupun 5 carrier Hb-E (Weatherall and Clegg, 2001). Kombinasi pada kasus di atas dapat menghasilkan bayi thalassemia mayor, dengan manifestasi klinis dapat dari ringan sampai berat (Bunn and Forget, 1986; Bowie et al., 16,17 1997; ) Seperti negara berkembang lainnya, managemen klinis penyakit thalassemia di Indonesia belum memadai, sehingga penderita biasanya meninggal pada usia anak-anak dan jarang yang mencapai usia dewasa. Oleh karena itu tindakan preventif mutlak dilakukan sesuai dengan anjuran WHO (1994) untuk mengurangi insidensi thalassemia dan hemoglobinopati. Artinya dari hasil penelitian ini yang menunjukkan prevalensi carrier penyakit tersebut > 3%, merupakan alasan yang kuat untuk melakukan tindakan preventif di kota Medan baik melalui konseling genetik pranikah maupun prenatal diagnosis. KESIMPULAN Dari hasil penelitian disimpulkan bahwa: di atas dapat

121

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Ratna Akbari Ganie

Distribusi Pembawa Sifat Thalassemia...

1. Prevalensi carrier thalassemia α dan thalassemia-β pada populasi Medan cukup tinggi masing-masing 3,35% dan 4,07%. 2. Pembawa sifat thalassemia α pada etnik Cina di Medan mencapai 6,72% 3. Hasil penelitian dapat dilakukan sebagai acuan untuk melakukan usaha preventif untuk mengurangi insidensi penyakit thalassemia baik melalui Konseling Genetik Pranikah maupun Prenatal Diagnosis.

8. Yang TY, Yang XY and Chen WC (1985) Thalassemia in China. Ann N.Y. Acad. Sci 445: 92-97. 9. Flint J, Harding R, Clegg JB and Boyce A (1993). Why are some genetic diseases so common? Distinguishing selection from other process by molecular analysis of globin gene variants. Hum Genet. 91:91117. 10. Weiss, KM (1993). Genetic Variation and Human Disease. Cambridge University Press. UK. 11. Ruel MD (2006) Using race in clinical research to develop tailored medications. Is the FDA encouraging discrimination or eliminating traditional disparities in health care for African-Americans? J. Leg Med 27: 225-241. 12. WHO (1994) Guidelines for the control

DAFTAR PUSTAKA 1. Cavalli-Sforza LL, Menozzi P and Piazza A (1994). The History and Geography of Human Genes. Princeton University Press. Princeton. New Jersey. 60-121. 2. Lie Injoe L E (1959). Phatological Haemoglobin in Indonesia. In Abnormal Haemoglobins (eds. JHP Jonxis & JF. Delafresnaye) Blackwell Scientific Publication, Oxford. UK. p 210-216. 3. Flatz G (1967) Hemoglobin-E: Distribution and Population Dynamics. Hum. Genet. 3: 189-234. 4. Luzatto L (1079). Genetics of red cells and susceptibility to malaria. Blood 54:961-976. 5. Weatherall DJ and Clegg JB (2001) The Thalassemia Syndromes, 4th eds. Blackwell Scientific Publ. Oxford. 422-439. 6. Wong, HB. Thalassemia as community health in Southeast Asia. Naskah Lengkap Kongres National PHDTI. Yogyakarta 2426 September 1983. 7. Lanni F., Sofro ASM, Ismadi M, Marzuki S (2004). ISVI-5 (G C): The most Commom β-thalassemia mutation found in the Island of Sumatera. Indonesian Journal of Biotechnology 6: 571-577.

of haemoglobin disorders report of the VIth Annual Meeting of the WHO Working Group on Haemoglobinopathies,
Cagliari, Sardinia, 8-9 April 1989, World Health Organization, GenevaBowie LJ, Reddy PL and Beck KR (1997). Alpha thalassemia and its impact on other clinical conditions. Clinics in Laboratory Medicine. 17 (1) :97-108. 13. Li, AMC, Lee, FT and Tood D (1982) The screening of Chinese blood cord blood for hemoglobinopathies. Hum Hered 32: 62-65. 14. Fucharoon S and Winichagoon P (1987) Hemoglobinopathies in Southeast Asia: molecular biology and clinical medicine. Hemoglobin 11:65-69. 15. Wadman M (2005) Drug targeting: is race enough? Nature 435:1008-1009. 16. Bunn HF and Forget BG (1986)

Hemoglobin: Molecular, Genetic and Clinical Aspects. WB Saundres Pulb.
Phylladelphia. 61, 172, 175, 267, 403, 172.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

122

TINJAUAN PUSTAKA

Korioamnionitis sebagai Faktor Risiko Terjadinya Palsi Serebral
Siska Mayasari Lubis Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU / RSUP H. Adam Malik, Medan

123

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Kariomnionitis sebagai Faktor...

belum diketahui sepenuhnya. Beberapa bukti memperlihatkan bahwa 70-80% kasus terjadi akibat faktor prenatal sedangkan asfiksia lahir 6 mempunyai peranan yang kecil. Korioamnionitis berperan sebagai penyebab penting terjadinya palsi serebral. Sejumlah penelitian memperlihatkan hubungan yang bermakna antara korioamnionitis dengan palsi serebral pada bayi prematur. Korioamnionitis dapat menyebabkan fetal inflammatory response, dan inflamasi ini dapat menyebabkan cedera otak pada neonatus yang dapat mengakibatkan 6 terjadinya palsi serebral. Korioamnionitis Korioamnionitis merupakan infeksi yang terjadi pada membran (korion) dan cairan amnion. Beberapa buku obstetri memperlihatkan insidens berkisar 1% dari seluruh persalinan. Di negara berkembang dimana asuhan prenatal dan nutrisi ibu yang buruk selama kehamilan mempunyai insidens yang lebih tinggi dalam hal terjadinya 7 korioamnionitis. Korioamnionitis dapat terjadi akibat invasi mikroba ke cairan amnion dimana bakteri yang mencapai rongga amnion menyebabkan terjadinya infeksi serta inflamasi 8,9 di membran plasenta dan umbilical cord. Infeksi amnion dapat terjadi baik pada membran yang masih utuh maupun pada membran yang telah ruptur dan lamanya ruptur dari membran secara langsung berhubungan dengan perkembangan 9 korioamnionitis. Korioamnionitis dapat menyebabkan bakteremia pada ibu, menyebabkan kelahiran 7 prematur dan infeksi yang serius pada bayi. Penyebab tersering infeksi intrauterin adalah bakteri yang ascending dari saluran kemih 8 ataupun genital bagian bawah atau vaginitis. Organisme penyebab terjadinya korioamnionitis adalah organisme normal di vagina, termasuk Eschericia coli, selain itu Streptokokus grup B juga sering berperan 8 Chlamydia sebagai penyebab infeksi. trachomatis sebagai salah satu bakteri penyebab cervicitis juga berperan sebagai bakteri penyebab infeksi intrauterin dan 10 berhasil diisolasi dari cairan amnion. Peran virus sebagai penyebab korioamnionitis 10 sampai dengan saat ini belum jelas diketahui.
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

Gejala korioamnionitis dapat asimtomatik dan berbeda-beda pada setiap wanita, meskipun demikian, gejala yang umum didapati dapat berupa demam, peningkatan denyut jantung ibu dan janin, uterus yang lembut dan nyeri, serta cairan 6,9 amnion yang bau. Diagnosis dapat ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium. Selama periode intrapartum diagnosis korioamnionitis biasanya berdasarkan gejala klinis, selain itu juga dilakukan kultur cairan amnion dan sekret urogenital untuk 7 mengetahui kuman penyebab. Pemeriksaan cairan amnion dilakukan dengan cara 6 amniosentesis. Jalur Ascending Infeksi Intrauterin Mikroorganisme dapat memasuki kantong 10 amnion dan fetus melalui jalur : 1. Naik dari vagina dan serviks 2. Penyebaran hematogen melalui plasenta (infeksi transplasenta) 3. Retrograde dari rongga peritoneum melalui tuba falopi waktu melakukan 4. Accidental pada prosedur invasif, seperti amniosentesis,

percutaneus fetal blood sampling, chorionic villous sampling, atau shunting
Penyebab tersering infeksi intrauterin adalah melalui jalur pertama yaitu bakteri naik 10 dari vagina dan serviks. Korioamnionitis secara histologi didapati lebih sering dan lebih berat pada daerah dimana terjadi ruptur membran dibandingkan dengan daerah lainnya, seperti placental chorionic plate atau umbilical cord. Identifikasi bakteri pada kasus ini mirip dengan bakteri yang terdapat di saluran genital bagian bawah. Bila terjadi 8,10 infeksi kantong amnion selalu terlibat. Stadium Ascending Infeksi Intrauterin Infeksi intrauterin secara ascending dibagi 10 atas 4 stadium: 1. Terjadi perubahan flora normal di vagina/serviks atau adanya organisme patologis (cth: Neisseria gonorrhoea) di bacterial serviks. Beberapa bentuk vaginosis juga dapat dijumpai pada manifestasi awal stadium 1. 2. Organisme sudah masuk ke rongga intrauterin dan berada di desidua, terjadi
Juni 2008 124

Tinjauan Pustaka

reaksi inflamasi lokal yang menyebabkan desiduitis. 3. Mikroorganisme selanjutnya masuk ke korion dan amnion. Infeksi selanjutnya menyebar ke pembuluh darah fetus (koriovaskulitis) atau melalui amnion (amnionitis) ke dalam ruang amnion, menyebabkan invasi mikroba pada ruang amnion atau infeksi intra amnion. Ruptur membran bukan menjadi syarat untuk bisa terjadi infeksi intra amnion oleh karena mikroorganisme mampu melewati membran yang utuh. 4. Setelah masuk ke kantong amnion, bakteri dapat masuk ke fetus melalui berbagai jalur. Aspirasi cairan yang terinfeksi oleh fetus dapat menyebabkan pneumonia kongenital. Otitis, konjungtivitis, dan omphalitis juga dapat terjadi akibat penyebaran mikroorganisme dari cairan amnion yang terinfeksi. Penyebaran infeksi dari daerah yang tersebut di atas juga dapat menyebabkan terjadinya fetal 1 bakteremia dan sepsis.

factor, macrophage activation protein-1-α, dan platelet-activating factor di dalam cairan 8 amnion selama infeksi intrauterin. Beberapa analisis univariat telah memperlihatkan bahwa kadar IL-6 yang tinggi merupakan faktor risiko utama untuk terjadinya morbiditas yang berat pada 8,11 Pada korioamnionitis, IL-8 juga neonatus. mempunyai kadar yang tinggi di cairan amnion. Meskipun demikian, tingginya kadar IL-6 dan TNF-α di cairan amnion telah dilaporkan lebih reliabel bila dibandingkan 8 dengan tingginya kadar IL-8.
B. Fagosit Respons inflamasi pada korioamnionitis juga melibatkan fagosit yang diaktivasi oleh lipopolisakarida, dan terutama oleh lipopolisakarida yang berikatan dengan protein dan larut di cairan amnion. Lipokalin, marker aktivasi neutrofil, dan lisozim, marker aktivasi monosit dan makrofag, didapati secara bermakna lebih tinggi di plasma bayi yang 8 lahir dari ibu dengan korioamnionitis. Interaksi antara sitokin dan fagosit dapat diikuti oleh produksi radikal bebas dan produk aktivasi fagosit lainnya yang terlibat dalam 8 kerusakan jaringan pada berbagai organ. C. Metalloproteinases

Gambar 1: Stadium ascending infeksi intrauterin Dikutip dari: NeoReviews 2002;3:e73-84

Korioamnionitis dan Mediator Inflamasi A. Sitokin Peningkatan pelepasan sitokin sebagai akibat infeksi cairan amnion selama ini sudah diketahui, terutama didapati kadar yang tinggi dari interleukin 1 (IL-1), IL-6, tumor necrosis factor-α (TNF-α), IL-8, colony-stimulating
125

Metalloproteinases (MMPs) merupakan golongan zinc-dependent enzymes yang mampu mendegradasikan komponen matriks ekstraseluler. Beberapa diantaranya, seperti MMP-7 dan MMP-9 terlihat di uterus, amnion, korion, secara bersamaan dengan inhibitornya. Peningkatan konsentrasi MMP-7 dan MP-9 terjadi selama invasi mikroba ke rongga amnion selama kehamilan. MMP-8 yang berperan saat inflamasi terutama di cairan serebrospinal, juga terlihat di amnion selama invasi mikroba, tidak hanya berperan sebagai indikator invasi mikroba ke amnion tetapi juga merupakan indikator yang baik tentang kondisi janin, dan tingginya kadar MMP-8 berhubungan dengan prognosis yang 8 buruk..
Hubungan Korioamnionitis dengan Palsi Serebral Infeksi maternal sebagai suatu marker untuk cedera otak neonatus masih menjadi problema oleh karena sulitnya dalam
No. 2 Juni 2008

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

Siska Mayasari Lubis

Kariomnionitis sebagai Faktor...

mendiagnosis korioamnionitis. Namun, ada banyak bukti yang mendukung adanya hubungan antara infeksi/inflamasi plasenta 12,13 dengan terjadinya palsi serebral pada anak. Hubungan ini pertama sekali ditemukan oleh Eastman dkk tahun 1950, mendapati demam intrapartum 7 kali lebih sering terjadi pada ibu-ibu dengan anak palsi serebral dibandingkan dengan anak lain sebagai kontrol. Penelitian berikutnya menemukan peningkatan konsentrasi sitokin pada sampel darah anak-anak penderita palsi serebral, menambah dugaan bahwa proses inflamasi perinatal merupakan penyebab penting 12 terjadinya palsi serebral. Beberapa bukti memperlihatkan bahwa inflamasi terlibat dalam patogenesis cedera otak iskemik. Reaksi inflamasi dicetuskan oleh iskemik pada sistem susunan saraf pusat (SSP) yang terdiri dari peningkatan jumlah leukosit, termasuk sel polimorfonuklear (PMN) yang diikuti oleh monosit, aktivasi mikroglia, dan membutuhkan ekspresi molekul adhesi spesifik 14 dan faktor kemotaktik. Penelitian terbaru memperlihatkan bahwa IL-1β dan TNF-α, kedua sitokin ini dapat merangsang reaksi inflamasi di SSP. IL-6 merupakan suatu sitokin pleiotropic yang mempengaruhi reaksi proinflamasi dan anti inflamasi, produksinya ditingkatkan oleh 15 sitokin lain, termasuk IL-1β dan TNF-α. Yoon dkk mendapati hubungan yang kuat antara beberapa sitokin (IL-6, IL-1β, IL-8, TNF-α) di cairan amnion dengan palsi serebral pada satu studi kohort bayi sampai dengan 15 berusia 3 tahun. TNF-α dan IL-6 dilepaskan dari sel T, makrofag, mikroglia, dan astrosit, yang merupakan faktor penting untuk regulasi tidak hanya untuk maturasi dan pertumbuhan sel tetapi juga dalam hal respons terhadap cedera dan fungsi proteksi intraneural. Infeksi/inflamasi dapat menyebabkan deregulasi pelepasan sitokin dari sel-sel CNS dan menginfiltrasi selsel imun, menyebabkan kerusakan otak dan jaringan lainnya. Penelitian pada hewan percobaan telah memperlihatkan bahwa lipopolisakarida merangsang mikroglia untuk melepaskan sejumlah besar IL-1β, TNF-α, dan IL-6. Tingginya kadar sitokin proinflamasi ini seperti yang didapati pada korioamnionitis bertanggung jawab untuk terjadinya cedera 8 otak.

11

Peningkatan kadar IL-6 dan IL-8 di SSP pada bayi baru lahir berkaitan dengan derajat ensefalopati, dan IL-6 berkaitan dengan outcome. Meskipun demikian, apakah sitokin inflamasi secara langsung mempengaruhi patogenesis cedera otak neonatus atau hasil dari cedera otak sendiri, sampai dengan saat ini 16 belum dimengerti sepenuhnya. Kolaborasi multisenter antara ahli obstetri, neonatologi, dan neurodevelopmental dibutuhkan dalam hal pencegahan dan tatalaksana masalah 6 ini. Masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk memahami mekanisme terjadinya cedera otak pada bayi setelah terjadi 11 korioamnionitis. Prognosis Palsi Serebral Prognosis anak dengan palsi serebral tergantung pada luas atau beratnya defisit 17 motorik. Lokasi dan tipe palsi serebral, adanya epilepsi, derajat gangguan kognitif, dan penyebab palsi serebral juga mempengaruhi 18 prognosis penderita palsi serebral. Morbiditas dan mortalitas berhubungan dengan beratnya palsi serebral dan juga komplikasi yang terjadi (cth: gangguan respirasi dan saluran cerna). Dengan penatalaksanaan yang adekuat penderita dapat bersosialisasi dalam lingkungan akademis 19 maupun lingkungan sosialnya. RINGKASAN Palsi serebral menggambarkan berbagai gangguan fungsi motorik bersifat kronik, non progresif, dan dikarakteristikkan dengan adanya perubahan pada tonus otot serta mempengaruhi gerakan, kekuatan otot, keseimbangan, dan koordinasi. Banyak bukti yang mendukung adanya hubungan antara korioamnionitis dengan terjadinya palsi serebral pada anak. Didapati hubungan yang kuat antara beberapa sitokin (IL-6, IL-1β, IL-8, TNF-α) di cairan amnion dengan terjadinya palsi serebral. Namun, masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk memahami mekanisme terjadinya palsi serebral pada anak setelah terjadi korioamnionitis. Prognosis anak dengan palsi serebral tergantung pada luas atau beratnya defisit motorik. Dengan penatalaksanaan yang adekuat penderita dapat bersosialisasi dalam lingkugan akademis maupun lingkungan sosialnya.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

126

Tinjauan Pustaka

DAFTAR PUSTAKA 1. Swaiman KF, Russman BS. Cerebral palsy. Dalam: Swaiman KF, Ashwal S, penyunting. Pediatric neurology. Edisi ke3. St. Louis: Mosby, 1999.h.312-22 2. Wollack JB, Nichter CA. Static encephalopathies. Dalam: Rudolph CD, Rudolph AM, penyunting. Rudolph’s pediatrics. Edisi ke-21. New York: McGraw-Hill, 2003.h.2197-202 3. Glass RM. Cerebral 2003;290:2760 palsy. JAMA

11. Shalak LF, Laptook AR, Jafri HS, Ramilo O, Perlman JM. Clinical chorioamnionitis, elevated cytokines, and brain injury in term infants. Pediatrics 2002;110:673-80 12. Ferriero DM. Neonatal Brain Injury. N Eng J Med 2004;351:1985-95 13. Redline RW, Riordan MA. Placental lesions associated with cerebral palsy and neurologic impairment following term birth. Arch Pathol Lab Med 2000;124:1785-91 14. Ancel AM, Alix AG, Salcedo DP, Cabanas F, Valcarce M, Quero J. Interleukin-6 in the cerebrospinal fluid after perinatal asphyxia is related to early and late neurological manifestations. Pediatrics 1997;100:789-94 15. Paneth N, Korzeniewski S. The role of the intrauterine and perinatal environment in cerebral palsy. NeoReviews 2005;6:e13340 16. Bartha AI, Barber AF, Miller SP, Vigneron DB, Glidden DV, Barkovich AJ, et al. Neonatal encephalopathy: Association of cytokines with MR spectroscopy and outcome. Pediatrics 2004;56:960-6 17. Moe PG, Seay AR. Neurologic & Muscular disorders. Dalam: Hay WW, Hayward AR, Levin MJ, Sondheimer JM, penyunting. Current pediatric diagnosis & treatment. Edisi ke-16. New York: Lange Medical books/McGraw-Hill, 2003.p.791 18. Wu YW, Day SM, Strauss DJ, Shavelle RM. Prognosis for ambulation in cerebral palsy: a population-based study. Pediatrics 2004;114:1264-71. 19. Ratanawongsa B. Cerebral palsy. Diunduh dari: URL: http://www.emedicine.com/neuro/topic533.htm.

4. Johnston MV. Encephalopathies. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, penyunting. Nelson textbook of pediatrics. Edisi ke-17. Philadelphia: Saunders, 2004.h.2024-5 5. Perinatal asphyxia and trauma. Dalam: Menkes JH, penyunting. Textbook of child neurology. Edisi ke-5. Baltimore: Williams & Wilkin, 1995.h.325-61 6. Wu YW, Colford JM. Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy. JAMA 2000;284:1417-24 7. Sherman MP. Maternal choriamnionitis. Diunduh dari: URL: http://www.emedicine.com/PED/topic89.htm 8. Bracci R, Buonocore G. Chorioamnionitis: a risk factor for fetal and neonatal morbidity. Biol Neonate 2003;83:85-96 9. Stoll BJ. Infections of the neonatal infant. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, penyunting. Nelson textbook of pediatrics. Edisi ke-17. Philadelphia: Saunders, 2004.h.623-5 10. Romero R. Preterm Labor, intrauterine infection, and the fetal inflammatory respons syndrome. NeoReviews 2002;3:e73-84

127

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Siska Mayasari Lubis

Kariomnionitis sebagai Faktor...

: Patofisiologi Timbulnya Gelombang dan Beberapa Jenis Gelombang Normal pada EEG
Aldy S. Rambe Departemen Neurologi FK-USU/RSUP. H. Adam Malik Medan

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

128

mmol/L) bila dibanding di dalam sel (15 + mmol/L). Sebaliknya ion K lebih banyak di dalam sel (150 mmol/L) daripada di luar sel (5,5 mmol/L). Perbedaan konsentrasi dapat dipertahankan karena adanya pompa ion pada membran sel. Pompa yang mempertahankan konsentrasi ion Na dan K adalah Na-KATPase, suatu molekul protein khusus yang bekerja mengeluarkan ion Na dari intra ke ekstrael serta memasukkan ion K dari ekstra ke intrasel. Selain itu juga terdapat perbedaan konsentrasi ion Cl intrasel (9 mmol/L) dengan ekstrasel (125 mmol/L) yang dipertahankan 4 oleh pompa ion Cl . Apabila timbul stimulus, saluran ion Na terbuka sehingga ion Na berdifusi ke intrasel. Hal ini menyebabkan intrasel menjadi lebih positif dan terjadi depolarisasi. Sebaliknya bila terjadi inhibisi, saluran ion K dan Cl akan terbuka sehingga ion K berdifusi ke luar sel dan ion Cl masuk ke dalam sel. Akibatnya bagian dalam sel menjadi lebih negatif dan terjadilah hiperpolarisasi. Aktivitas sel glia Sekalipun potensial kortikal merupakan sumber gelombang EEG, sel glia mempunyai peranan penting dalam hal penyebaran potensial ekstraseluler, yang berarti juga berperan penting dalam menghasilkan gelombang EEG. Berbeda dengan neuron, sel glia tidak membentuk sinaps, tidak menghasilkan potensial aksi dan tidak menghasilkan potensial gradasi seperti Potensial Inhibisi Post Sinaptik (PIPS) maupun Potensial Eksitasi Post Sinaptik (PEPS). Pada dinding sel glia terdapat pompa Na-K-ATPase yang unik yang bekerja memasukkan ion K ke dalam sel dan mengeluarkan ion Na ke luar sel. Mekanisme ini berperan sebagai “buffer” terhadap sel neuron karena dapat menyangga peninggian konsentrasi ion K ekstrasel selama aktivitas neuron. Hal ini membuat sel glia memiliki kemampuan yang unik untuk merespon perubahan ion yang terjadi di ekstrasel. Misalnya, pada keadaan seizure akan terjadi peningkatan konsentrasi ion K ekstrasel secara dramatis. Ion K yang berlebihan ini akan diambil oleh sel glia sehingga merubah polaritas permukaan sel glia dan menyebabkan keadaan depolarisasi lokal pada membran sel glia. Karena polaritas membran ini menyebar
No. 2 Juni 2008

Aktivitas neuron Struktur membran sel, termasuk sel saraf, menyebabkan terdapatnya perbedaan potensial listrik di antara bagian dalam sel (negatif) dan bagian luarnya (positif). Keadaan ini menyebabkan terdapatnya potensial membran, yang pada saat istirahat besarnya – 4 70 mV . Dengan adanya aktivitas pada sinaps akan terjadi fluktuasi pada potensial membran ini. Bila stimulus yang diberikan menghasilkan potensial aksi dan sampai pada sinaps eksitasi maka akan terjadi potensial eksitasi postsinaptik. Beberapa potensial aksi yang timbul secara bersamaan dapat menyebabkan terjadinya sumasi dari potensial tersebut. Apabila yang terjadi potensial inhibisi maka akan terjadi hiperpolarisasi. + Dalam keadaan istirahat ion Na jauh lebih banyak terdapat di luar sel (150
129

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

Aldy S. Rambe

Elektroensefalografi (EEG)...

lebih lambat dibanding pada sel neuron, sel glia dapat berada dalam keadaan depolarisasi 3 jauh lebih lama daripada sel neuron . Selain berfungsi sebagai “buffer” sel glia juga berperan memperkuat (amplifikasi) medan 5 potensial ekstrasel . Elektrofisiologi pembentukan potensial Rekaman EEG secara simultan pada sel neuron dan pada kulit kepala menunjukan bahwa aktivitas piramidal kortikal berkorespondensi dengan pembentukan gelombang EEG. Diduga bahwa lamanya potensial aksi yang hanya beberapa milidetik dan depolarisasi membran yang dihasilkan potensial aksi tidak dapat menghasilkan potensial yang dapat direkam oleh elektrode di kulit kepala. Potensial Post Sinaptik (PSP) mempunyai durasi yang lebih panjang dan melibatkan lebih banyak membran sehingga diduga menghasilkan potensial tersebut. Pengamatan ini mengarah kepada hipotesa bahwa PEPS dan PIPS yang sinkron dari sel-sel piramidal di korteks menghasilkan potensial yang dapat direkam di kulit kepala. Karena penelitian dengan menggunakan elektrode mikro intrasel tidak dapat menganalisa peranan sel-sel non piramidal akibat kesulitan teknis, maka kontribusi sel-sel ini belum dapat 3 diketahui . Neuron di korteks umumnya homogen, saling berbagi beberapa properti membran yang mirip dan voltage-dependent ion channel conductances. Ada 2 ion conductances yang berpartisipasi menentukan “kecepatan’ kortikal, yaitu: 1. The “rebound” calcium conductance, yang juga dijumpai pada sel-sel talamus. 2. An inactivating sodium conductance, yang memungkinkan sel-sel piramidal mengalami repetitive firing. Kedua hal ini memperkuat kemampuan sel piramidal kortikal untuk merespon masukan yang ritmis dari subkortikal. GELOMBANG PADA EEG Potensial listrik yang direkam oleh elektrode EEG di kulit kepala bukan merupakan gambaran aktivitas satu atau beberapa neuron, melainkan merupakan sumasi dari ribuan sampai jutaan neuron yang mengalami penggalakan secara bersamaan. Banyaknya neuron yang digalakkan
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

secara sinkron akan menentukan intensitas gelombang yang terekam pada EEG. Intensitas gelombang ini tidak ditentukan oleh aktivitas listrik neuron secara total, sebab sekalipun aktivitas totalnya besar tetapi bila timbulnya tidak secara sinkron akan mengakibatkan potensial aksi yang terjadi saling meniadakan. Akibatnya gelombang yang dihasilkan mempunyai voltase rendah. Hal ini terlihat bila mata ditutup. Dalam keadaan mata tertutup, banyak neuron yang mempunyai aktivitas yang sinkron sehingga menghasilkan gelombang dengan frekuensi 8-13 spd. Bila mata dibuka, terjadi peningkatan aktivitas otak tetapi tidak terjadi secara sinkron. Akibatnya gelombang yang dihasilkan semakin tinggi frekuensinya dengan voltase yang rendah. Gelombang alfa Sekalipun gelombang alfa telah dideskripsikan oleh Hans Berger pada tahun 1929, sampai saat ini pengetahuan tentang patofisiologinya masih terbatas. Andersen dan Andersson mengajukan teori klasik yang menyatakan bahwa talamus adalah pacemaker utama gelombang alfa. Hipotesa lain menyatakan bahwa timbulnya gelombang ini terjadi melalui thalamic-processed retinal noise. Menurut hipotesa ini, stimulus random yang berasal dari retina diproses melalui 3 talamus dan diproyeksikan ke korteks . Penulis lain menyatakan bahwa gelombang alfa dan gelombang lain yang berfrekuensi lebih rendah timbul akibat adanya sekelompok masukan stimulus yang sinkron ke sistem serabut aferen struktur generator superfisial. Bila stimulus ini terjadi secara berurutan dan periodik, rekaman potensial medan menunjukkan fluktuasi potensial sinusoidal (alfa) dan lengkung umpan balik 5 talamokortikal memegang peranan penting . Gelombang alfa berfrekuensi 8-13 spd, bervoltase 10-150 mV dengan lokasi di daerah oksipital dan parietal. Gelombang ini berbentuk sinusoid, bilateral, sinkron dan relatif simetris sekalipun amplitudonya dapat sedikit lebih rendah pada hemisfer dominan. Gelombang ini muncul pada orang sadar dalam keadaan istirahat dengan mata tertutup dan mengecil sampai menghilang bila mata dibuka atau bila ada stimulus sensorik maupun mental seperti berhitung atau 1,6-8 berpikir .

Juni 2008

130

Tinjauan Pustaka

Gelombang beta Pengetahuan mengenai lokasi terbentuknya gelombang beta serta proses pembentukannya masih sangat terbatas walaupun diketahui bahwa neuron kortikal dapat menghasilkan gelombang dengan 3 frekuensi 40 spd . Bila stimulus ke sistem serabut aferen berfrekuensi tinggi dengan periode yang lebih panjang dan sinkron maka akan dihasilkan potensial medan negatif dengan fluktuasi kecil. EEG akan merekam gelombang dengan amplitudo rendah berfrekuensi tinggi saja, yaitu gelombang beta 5 dan gelombang berfrekuensi tinggi lainnya . Gelombang beta berfrekuensi ≥ 14 spd, bervoltase sampai 25 mV walaupun pada keadaan tertentu dapat lebih tinggi. Dalam keadaan normal gelombang ini didapati di daerah frontal atau presentral walaupun dapat juga mendominasi daerah posterior baik secara fokal maupun global pada keadaan abnormal. Gelombang ini timbul pada saat membuka mata dan oleh penggunaan barbiturat, 1,6 benzodiazepin dan kloralhidrat . Gelombang theta Gelombang theta berfrekuensi 4-7 spd dengan amplitudo yang bervariasi. Lokasinya juga bervariasi dan interpretasinya tergantung pada usia serta derajat kewaspadaan seseorang. Sedikit gelombang theta di daerah temporooksipital atau verteks orang dewasa normal, yang tidak terpengaruh dengan membuka mata tetapi menjadi jelas bila mengantuk, masih dapat dianggap normal. Pada orang dewasa dapat timbul pada keadaan hiperventilasi, mengantuk, stres emosional khususnya kecewa atau frustasi. Intoksikasi dosis tinggi oleh barbiturat, benzodiazepin atau sedatif lainnya dapat 1,6,7 . menyebabkan timbulnya gelombang ini Gelombang theta bervoltase rendah di daerah temporal dapat dijumpai pada orang dewasa muda (< 25 tahun) dan usia lanjut (> 50 tahun) 6 yang normal . Hasil dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa kontrol utama terhadap aktivitas theta terdapat di sistem kolinergik septohipokampal yang berasal dari inti retikuler batang otak. Septum hipokampus diduga 7 merupakan pacemaker gelombang theta . Gelombang delta Gelombang ini berfrekuensi 3 spd atau lebih rendah dengan amplitudo dan lokasi
131

bervariasi. Gelombang theta merupakan komponen normal dari EEG orang tidur semua usia. Gelombang ini abnormal bila ditemukan pada orang dewasa normal dalam keadaan bangun dan menunjukkan adanya penyakit otak organik yang serius. Lokasinya bisa difus atau terlokalisir tergantung kelainan 1,6 yang mendasarinya . Gelombang delta diduga dihasilkan oleh kerjasama sel-sel piramidal kortikal pada 3 lamina II, III dan V . Pada orang normal dalam keadaan bangun, gelombang delta ditutupi oleh stimulasi retikular mesensefalon sehingga tidak terekam di EEG. Bila jaras talamokortikal dipotong sehingga aktivitas talamus terhadap korteks terputus maka gelombang alfa akan menghilang dan pada 7 EEG akan muncul gelombang delta . Irama Mu Irama Mu juga dikenal sebagai Irama Arceau, Irama Wicket atau Aktivitas “Alphoid”. Gelombang ini secara khas dijumpai di daerah sentral di dekat area motorik. Gambaran gelombangnya seperti dengan mata gergaji (saw-toothed) kecenderungan fase negatif yang tajam dan fase positif yang melengkung. Irama ini dapat ditemukan secara sinkron maupun tidak di kedua sisi hemisfer dengan frekuensi 6-12 spd dalam keadaan mata terbuka maupun tertutup. Dalam keadaan normal, aktivitas Mu dapat dihilangkan secara unilateral oleh gerakan tangan kontralateral. Irama Mu non reaktif mungkin menunjukkan adanya kelainan tetapi irama Mu unilateral dan reaktif 1,6 dapat dijumpai pada keadaan normal . Gelombang Lambda Gelombang ini dapat dijumpai di daerah oksipital dengan mata terbuka terutama bila memperhatikan sesuatu dengan penuh perhatian di tempat yang terang atau selama fase tidur non-REM. Gelombang ini dapat diperjelas dengan meminta pasien untuk memperhatikan gambar atau struktur geometris yang bergerak. Gelombang lambda dapat timbul sendiri atau dibangkitkan dengan memberikan stimulasi visual. Lambda merupakan gelombang tajam positif-negatif bifasik biasanya dengan amplitudo yang relatif rendah, yang lamanya sampai 250 milidetik. Pada rekaman, fase
No. 2 Juni 2008

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

Aldy S. Rambe

Elektroensefalografi (EEG)...

positif biasanya lebih menonjol sehingga kadang-kadang disebut gelombang tajam elektropositif. Keberadaannya dihubungkan dengan gerakan-gerakan kecil bola mata untuk mempertahankan posisi mata agar bayangan yang masuk dapat menstimulasi retina secara maksimal. Lambda merupakan gelombang normal. Bila gelombang ini tidak dijumpai 1,6 bukan merupakan suatu keadaan abnormal . KESIMPULAN Peranan EEG sebagai penunjang diagnostik di bidang Ilmu Penyakit Saraf masih cukup vital sekalipun perkembangan ilmu pengetahuan yang sangat pesat telah menemukan alat bantu diagnostik lain yang lebih canggih. Informasi yang diperoleh melalui rekaman EEG, dengan segala keterbatasannya, masih merupakan masukan yang bermanfaat dalam upaya penegakan diagnosa secara akurat. Sekalipun telah lama ditemukan, sayangnya pengetahuan tentang patofisiologi timbulnya gelombang listrik yang dapat direkam pada EEG masih relatif terbatas. Sulitnya melakukan penelitian pada manusia dengan menggunakan elektrode intraserebral mengakibatkan data yang diperoleh hanyalah dari elektrode di kulit kepala ataupun dari penelitian pada hewan. Agar segala keterbatasan ini tidak mengurangi keakuratan diagnosa, pemahaman yang memadai terhadap pengetahuan mengenai potensial listrik yang masih terbatas ini mutlak diperlukan sehingga interpretasi hasil pemeriksaan EEG dapat dilakukan dengan baik.

2.

Niedermeyer E. Historical Aspects. In: Niedermeyer E, Da Silva FL eds. Electroencephalography Basic Principles, Clinical Applications and Related Fields. rd ed. Baltimore: Williams&Wilkins; 3 1997.p.1-14. Swanson TH. Basic Cellular and Synaptic Mechanisms Underlying the Electroencephalogram. In: Levin KH, Luders HO.eds. Comprehensive Clinical Neurophysiology. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2000.p.349-57. Waxman SG. Correlative Neuroanatomy. rd 23 ed. New Jersey: Prentice Hall; 1996. Speckmann EJ, Elger CE. Introduction to the Neurophysiological Basis of the EEG and DC Potentials. In: Niedermeyer E, Da Silva FL.eds. Electroencephalography Basic Principles, Clinical Applications rd and Related Fields. 3 ed. Baltimore: Williams&Wilkins ; 1997.p.15-26 Craib AR, Most M. Neuro the Manual. Vancouver: Beckman Instruments Inc; 1973. Steriade M. Cellular Substrates of Brain Rhythms. In: Niedermeyer E, Da Silva FL.eds. Electroencephalography Basic Principles, Clinical Applications and rd ed. Baltimore: Related Fields. 3 Williams & Wilkins; 1997 .p. 27-62. Kellaway P. An Orderly Approach to Visual Analysis: Parameters of the Normal EEG in Adults and Children. In: Klass DW, Daly DD. eds. Current Practice of Clinical Electroencephalography. New York: Raven Press; 1979.p.73-143.

3.

4. 5.

6.

7.

8.

KEPUSTAKAAN 1. Permadi P. Pedoman Praktis Elektroensefalografi. Edisi Pertama. Jakarta: Yayasan Kesehatan Jiwa Dharmawangsa; 1977.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

132

Anestesi pada Ventrikel Septal Defek
Akhyar H. Nasution Departemen/SMF Anestesiologi dan Reanimasi Fakultas Kedokteran USU RSUP H. Adam Malik Medan

Abstrak: Ventricular Septal Defect (VSD) merupakan kelainan jantung bawaan yang sering ditemukan, jumlahnya lebih dari 25 – 35% dari penyakit jantung bawaan. Defek tersebut sering pada pars membranous septum interventrikuler (membranous atau infracristal VSD) pada bagian posterior dan anterior dari lembaran septum dari katup trikuspidal. Muskularis VSD terjadi lebih sedikit dan lokasinya pada bagian tengah dan apical dari septum interventrikuler, dimana dapat merupakan defek yang tunggal atau dapat berupa lubang yang multiple (resembling Swiss cheese). Defek pada septum subpulmonal (supracristal) sering berhubungan dengan adanya aortic regurgitation sebab ujung arteri koronaria kanan dapat prolaps kedalam VSD. Kata kunci: Ventricular Septal Defect (VSD), Pars membranous septum interventrikuler, Shunt left-to-right Abstract: Ventricular Septal Defect (VSD) is the most common Congenital heart disease,it was more than 25-30% of congenital heart disease.Most common defect is at pars membranous septum interventrikuler (membranous or infracristal VSD) at posterior and anterior from the septum of tricuspidal valve.VSD musculans happen less often and its location is at middle and apical of interventriculer septum,where the defect single or multiple (resembling Swiss cheese).Defect at subpulmonal septum (supracristal) often related to aortic regurgitation because of the end of right coronaria can prolaps to the VSD. Keywords: Ventricular Septal Defect (VSD), Pars membranous septum interventrikuler, Shunt left-to-right

PENDAHULUAN Besarnya ukuran VSD dan derajat beratnya hipertensi pulmonal menentukan perjalanan pasien dengan VSD. Ventrikel septal defek pada sebagian besar pasien dewasa biasanya kecil, dengan gejala minimal left-to-right shunt, pulmonary hypertension yang tidak terlalu besar dan tanpa gejala. Kehamilan dengan keadaan seperti ini biasanya tidak banyak ditemukan, yang lebih jarang lagi adalah ditemukannya komplikasi berupa bacterial endocarditis atau dapat 1,2 berupa gagal jantung kongestif. Beberapa pasien dengan VSD yang besar tidak terkoreksi biasanya mengalami gangguan pertumbuhan, infeksi pernafasan berulang, hipertenis pulmonal, dan gangguan ventrikel kanan dan kiri. Komplikasi yang utama adalah kegagalan ventrikel kanan yang berat dengan terjadinya shunting yang reversal 1,2 (Eisenmenger’s syndrome)

133

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Akhyar H. Nasution

Anestesi pada Ventrikel Septal Defek

Patofisiologi Shunt left-to-right berhubungan dengan VSD yang kecil yang awalnya meningkatkan aliran darah pulmonal dan secara sekunder menurunkan tahanan vaskuler pulmonal, sehingga menyebabkan tekanan arteri pulmonal yang normal. Peningkatan volume kerja ventrikel kiri masih dapat ditoleransi. Dengan adanya VSD yang lebih besar, terjadi shunting left-to-right yang lebih besar yang menyebabkan peningkatan aliran darah pulmonal, tetapi tahan vaskuler pulmonal tidak dapat mengkompensasi peningkatan aliran ini sehingga terjadi hipertensi pulmonal. Peningkatan volume kerja ventrikel kiri menyebabkan disfungsi ventrikel kiri, peningkatan tekanan PCW, dan memburuknya hipertensi pulmonal. Kemudian terjadi kegagalan ventrikel kanan, yang akhirnya terjadi keseimbangan tekanan antara ventrikel kanan dan kiri, dan diikuti dengan shunting yang bidirectional atau 1,2 reverse sehingga terjadi sianosis perifer.

Manifestasi Klinik Ventrikel septal defek yang kecil akan menimbulkan bising pansistolik yang ringan pada intercostals ke 4 dan ke 5 kiri, foto toraks yang normal dan gambaran elektrokardiogram right bundle branch. Tekanan intrakardial masih normal dengan shunting left-to-right yang minimal. Ventrikel septal defek yang sedang sampai besar menimbulkan murmur pansistolik yang keras dengan expiratory splitting pada suara jantung kedua dan adanya pembesaran jantung kiri, akhirnya bisa juga terjadi pembesaran jantung kanan. Saturasi oksigen pada ventrikel kanan meningkat sebagai akibat adanya left-to-right shunt. Tekanan end diastolic ventrikel kanan, tekanan arteri pulmonal dan tekanan end diastolic ventrikel kiri juga meningkat. Ventrikel septal defek yang sedang biasanya menyebabkan penurunan tahanan vascular pulmonal, sedangkan VSD yang besar menyebabkan peningkatan tahanan vaskuler pulmonal tersebut. Peningkatan tahanan vaskuler pulmonal yang berlangsung lama menyebabkan shunting yang biridectional dan akhirnya right-to-left shunt yang disertai 1,2 dengan sianosis dan clubbing.

Gambar EKG pada VSD

PROSEDUR ANESTESI DAN PERAWATAN OPERATIF Panduan dalam premedikasi, monitoring, induksi, dan penatalaksanaan intraoperatif dapat diaplikasikan untuk seluruh tipe defek 3 septum. Problem khusus pada pasien defek septum ventrikel diantaranya adalah: peningkatan PBF, CHF, dan penurunan fungsi ventrikuler. Pada pasien dengan defek septrum ventrikel supracristal, insufisiensi aorta merupakan problem tambahan. Pada defek septum
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2 Juni 2008 134

Tinjauan Pustaka

ventrikel kecil akan membebani ventrikel kiri, sedangkan defek septum ventrikel besar akan 4 membebani kedua ventrikel. Premedikasi Tujuan premedikasi pada pasien dengan defek septum tidak berbeda dengan prosedur premedikasi pada pasien yang menjalani operasi lain baik operasi umum ataupun operasi jantung, yaitu pasien yang tersedasi secara adekuat dan kooperatif, disertai dengan rumatan stabilitas kardiovaskular dan respirasi. Preparat oral, rektal, ataupun intramuskular dapat digunakan, bergantung pada kondisi, pilihan, dan tingkat kooperatif pasien; serta prosedur operatif yang direncanakan. Pemberian pentobarbital 2 – 4 mg/kg per oral atau per rektum 2 jam sebelum operasi, ditambah dengan meperidine 2 mg/kg atau morfin 0,1 mg/kg, dan scopolamine 0,1 mg intramuskular 1 jam sebelum operasi akan menghasilkan tingkat sedasi dan hipnosis yang adekuat. Pada pasien berusia kurang dari 1 tahun, dan pada pasien dengan derajat kegagalan jantung yang signifikan, serta pada pasien dengan curah jantung yang rendah, maka dosis yang dipergunakan dapat diturunkan, atau kadang dapat dihilangkan. Sianosis pada pasien dengan defek septum murni mengindikasikan terjadinya “shunt reversal”, bentuk stadium lanjut dari penyakit ini dimana merupakan lesi yang relatif tidak dapat diterapi dengan prosedur pembedahan dan membutuhkan perhatian khusus dalam 4 premedikasi. Teknik Induksi Sebagian besar pasien dengan defek septum mengalami pintasan kiri-ke-kanan yang akan cenderung menurunkan waktu induksi pada penggunaan agen inhalasi yang relative soluble, seperti misalnya halothane. Karena darah yang melewati pintasan kemudian mengalami resirkulasi melalui paru, sebagian akan mengalami saturasi oleh agen anestesi, oleh sebab itu konsentrasi alveolar akan meningkat dengan lebih cepat, akibatnya induksi anestesi akan terjadi lebih cepat. Konsentrasi agen insoluble misalnya nitrous oksida relatif lebih tidak terpengaruh oleh mekanisme ini, sehingga tidak terjadi akselerasi induksi. Agen intravena dikatakan memiliki efek onset yang lebih lambat, karena
135

terjadinya dilusi tambahan oleh darah yang mengalami resirkulasi. Anestesiolog dapat mengkompensai dampak adanya pintasan dengan meningkatkan konsentrasi agen intra vena; meskipun terdapat risiko overdosis. Faktor–faktor tersebut, meskipun nyata, namun memiliki aspek kepentingan klinis yang kecil dalam induksi anestesi dibandingkan dengan faktor lain, seperti misalnya kecukupan premedikasi dan mempertahankan volume ventilasi yang 4,5 adekuat. Teknik induksi pada pasien dengan pintasan kiri-ke-kanan bukanlah hal yang bersifat kritis dan dapat disesuaikan menurut keinginan pasien, tingkat kooperativitas, atau ada-tidaknya jalur infus intravena pre-induksi. Pasien yang telah terpasang infus ataupun menginginkan induksi intravena dapat dengan aman diinduksi dengan menggunakan thiopental 2 – 4 mg/kg atau preparat induksi intravena lainnya, diikuti dengan pemberian suksinilkolin atau pancuronium sebagai agen blokade neuromuscular sebelum dilakukan intubasi. Pada pasien dengan penyakit yang lebih parah (hipertensi pulmoner dengan gagal jantung kanan) dapat diberikan fentanyl 5 – 10 μg/kg atau ketamin 1 – 2 mg/kg untuk menggantikan thiopental sebagai agen induksi intravena. Setelah dilakukan induksi, kemudian ditambahkan agen inhalasi sesuai 4,5 dengan kebutuhan situasi klinis. Anak yang lebih kecil biasanya membutuhkan tindakan induksi inhalasi. Premedikasi yang adekuat pada pasien tersebut akan menghasilkan induksi tanpa perlawanan. Setelah induksi, dapat dimulai pemberian infus intravena, kemudian diberikan pelumpuh otot sebelum dilakukan intubasi endotrakeal. Pilihan pelumpuh otot sering kali tetap pada pancuronium karena durasi kerja yang panjang, dan efek vagolitik, mengakibatkan takikardia, yang sering menguntungkan bagi neonatus dan bayi yang bergantung pada denyut jantung yang adekuat cardiac output. untuk mempertahankan Rocuronium, agen penghambat neuromuskular nondepolarisasi dengan onset yang relatif cepat, telah menunjukkan efektivitasnya jika diberikan intramuskuler dengan dosis 2 mg/kg, dengan kondisi intubasi yang sangat baik dapat dicapai dalam 2,5 sampai 3 menit pada bayi dan anak–anak ini merupakan
No. 2 Juni 2008

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

Akhyar H. Nasution

Anestesi pada Ventrikel Septal Defek

pilihan baru yang penting pada pasien tanpa akses intravena induksi, pada mereka yang dengan suksinilkolin intramuskuler adalah 4,5 kontraindikasi atau tidak diinginkan. Pada bayi, anestesi juga dilakukan dengan teknik inhalasi, jika pasien stabil. Namun, sebagian besar pasien bayi yang menjalani operasi koreksi, mengalami gagal jantung derajat sedang dan telah memiliki jalur intravena pre-operatif, sehingga digunakan teknik induksi intravena. Diantara agen–agen indukai intravena, ketamin dan etomidat adalah agen pilihan bagi pasien dengan fungsi ventrikuler yang lemah atau yang sebaliknya memiliki risiko hemodinamik yang berbahaya dengan induksi anestesi. Harus dicatat bahwa pada pasien yang ketergantungan terhadap katekolamin tinggi, misalnya pasein pratransplantasi jantung yang mendapatkan agen inotropik dalam jangka panjang, ketamin dapat bekerja langsung sebagai depresan miokardial dan menyebabkan bahaya hemodinamik pada saat induksi. Etomidat tampaknya jauh lebih dapat ditoleransi pada pasien–pasien tersebut, dan oleh karena itu, menjadi agen pilihan untuk banyak keadaan seperti ini. Propofol dan thiopental akan menyebabkan hipotensi, dan/atau depresi miokardial dan bradikardia, dan tidak boleh digunakan pada semua pasien CHD dengan fungsi ventrikel yang baik dan hemodinamik 4,5 yang stabil kecuali yang paling “sehat”. Teknik inhalasi dengan agen yang poten secara teoritis memiliki kelemahan, yaitu menurunkan curah jantung dan resistensi vaskular sistemik; serta memiliki potensi membalik arah pintasan kiri-ke-kanan. Shunt reversal biasanya tidak terjadi jika tidak didapatkan hipertensi pulmoner dan hipertrofi ventrikel kanan yang nyata. Dengan memandang agen–agen anestesi inhalasi, penelitian in vitro mengenai efek–efek pada kontraktilitas, mengindikasikan bahwa susunan efek depresan kontraktilitas miokard langsung adalah halothane >> sevoluran = isofluran = desfluran. Perbedaan diantara agen–agen tersebut terjadi karena efek yang berbeda ++ dalam aliran kalsium melalui saluran Ca tipeL, keduanya transarkolema (melalui membrane plasma), dan dalam retikulum sarkoplasmik. Halothane menurunkan aliran ++ melalui sarkolema lebih banyak Ca dibandingkan isofluran, dengan hasil bersih ++ yaitu kurangnya Ca intraseluler yang akan

berikatan dengan kompleks troponin-aktinmiosin yang akan menghasilkan kontraksi miosit. Mekanisme lain adalah halothane, tetapi bukan isofluran, secara langsung ++ retikulum mengaktivasi saluran Ca sarkoplasmik (RS) sensitive-ryanodin, dengan ++ demikian menurunkan cadangan Ca di dalam ++ RS dan mengakibatkan berkurangnya Ca untuk dilepaskan selama kontraksi. Detail dari ++ efek sevofluran dan desfluran pada aliran Ca tidak banyak diteliti, tetapi diantisipasi bahwa 5 mereka mirip dengan halothane. Penggunaan dukungan inotropik, inhibitor fosfodiesterase, yang paling baru milrinone dan enoxsimone, telah diteliti dan digunakan lebih sering pada bayi dan anak – anak. Penelitian–penelitian yang telah dipublikasikan dan pengalaman klinis dengan milrinone menunjukkan bahwa agen tersebut secara rutin meningkatkan CO sebesar 30 - 50%, dan menurunkan resistensi vaskuler sistemik dan pulmonal sebesar 30 – 40% dengan perubahan minimal pada HR. Juga dilaporkan bahwa milrinone memiliki insiden trombositopenia yang lebih rendah dibandingkan dengan amrinone, yang penggunaannya pada pasien pediatri telah dibatasi. Hipotensi sistemik sering terjadi jika 5 dosis loading diinfus terlalu cepat. Pemantauan Pemantauan dasar untuk perbaikan ASD atau VSD adalah sama dengan sebagian besar prosedur operasi kardiovaskuler: EKG, tekanan darah (invasif dan non-invasif), oksimetri nadi, kapnografi, tekanan vena sentral/CVP, temperatur, produksi urin, pemeriksaan laboratoris berupa analisis gas darh dan elektrolit. CVP merupakan panduan yang baik untuk memberikan terapi cairan. Namun, hasilnya dapat meragukan paling tidak dalam 2 situasi berikut: 1. Segera setelah ventrikulotomi, tekanan jantung kanan akan cenderung tinggi sebagai akibat dari penurunan fungsi jantung kanan, sedangkan fungsi jantung kiri normal. 2. Setelah penutupan ASD, tekanan atrium kiri untuk sementara waktu akan lebih tinggi dibandingkan tekanan atrial kanan. Pemasangan kanula pada atrium kiri bias jadi berguna pada beberapa kasus, namun tidak diperlukan secara rutin. Kateter arteri pulmonalis yang dipasang dengan tujuan untuk mengukur tekanan atau

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

136

Tinjauan Pustaka

curah jantung digunakan pada beberapa sentra, namun hingga saat ini belum diterima secara luas karena adanya penyulit berupa insersi pada anak kecil, perubahan letak yang terjadi saat kanulasi atau perbaikan, kemungkinan menembus defek septum, biaya yang harus dikeluarkan, dan sejauh mana perannya dalam mempengaruhi outcome 4,6 penderita belumlah diketahui. Popularitas penggunaan echokardiografi intra operatif semakin meningkat akhir–akhir ini dan merupakan prosedur rutin yang dilakukan pada beberapa sentra untuk operasi spesifik. Ditempatkan kedua probe baik transofageal ataupun epikardial. Tujuan utamanya dalam perbaikan defek septum adalah untuk mendeteksi pintasan residual yang signifikan, dan juga untuk mengukur fungsi ventrikular 4,6 dan/atau valvular. Penatalaksanaan pada Bypass Kardiopulmoner Pertimbangan sirkulasi pre-bypass dan ekstrakorporeal pada pasien dengan defek septum tidak berbeda dengan pasien yang menjalani operasi perbaikan untuk defek kongenital jantung lainnya. Pada bayi atau anak kecil, ahli bedah dapat mempersiapkan untuk menggunakan hipotermia dalam dengan penghentian sirkulasi untuk memperbaiki kanal AV atau VSD yang besar. Persiapan untuk hipotermia dalam dan penghentian sirkulasi melibatkan persiapan farmakologis 4 ekstra dan peralatan untuk pendinginan. Emboli Udara Pada pasien dengan hubungan abnormal antara jantung kanan dan kiri, selalu terdapat risiko terjadinya emboli, khususnya emboli udara, yang mencapai jantung kiri dan kemudian diedarkan ke sirkulasi sistemik, khususnya sirkulasi serebral. Karena jumlah volume udara yang dibutuhkan untuk menyebabkan terjadinya infark serebri belum diketahui hingga sekarang, maka upaya untuk 4 menghindari udara apapun harus dilakukan. Sumber tersering udara adalah selang intravena, termasuk side pots, tubing connections, dan stopcocks. Gelembung udara cenderung untuk menempel pada area dimana terjadi perubahan diameter lumen. Sebelum memulai pemberian infus, selang harus diperiksa ulang oleh karena gelembung udara yang kecil dapat keluar dari larutan dan akan saling bergabung saat tidak terjadi aliran, khususnya pada kamar operasi yang hangat
137

untuk pasien pediatrik. Perawatan yang cermat dapat mencegah masuknya gelembung udara saat menyambung selang ke kateter dan 4 saat injeksi obat. Potensi kedua sumber emboli udara adalah kanulasi atrium kanan untuk bypass kardiopalmuner. Jika CVP rendah, udara dapat terperangkap dalam atrium saat insersi kanula vena. Tekanan udara positif selama insersi dapat membantu mencegah terperangkapnya udara. Setelah kanula vena terpasang, terisi darah, dan terhubung dengan aliran vena, udara dapat nampak pada konektor “Y”. sebelum bypass, udara ini dapat mengalir balik ke pasien jika kanula caval tidak diklem. Jika asisten bedah yang berpengalaman melepas klem caval sementara jalur vena masih diklem, maka udara akan terhisap kembali ke atrium kanan jika CVP rendah dan dapat terjadi emboli aradoxical”. Pengawasan ketat selama kanulasi pembuluh darh besar oleh anestesiolog dan tim bedah 4 akan mencegah komplikasi pembedahan. Udara selalu ada dalam ruang jantung jika ruang jantung manapun telah dibuka untuk pembedahan perbaikan defek septum. Berbagai metode dipergunakan untuk menghilangkan udara tersebut, sebelum sirkulasi alami dijalankan kembali, namun tidak ada metode yang mempu menghilangkan 4 keseluruhan udara yang ada. Perawatan Post Operatif Komplikasi post-operatif terbesar pada tindakan perbaikan VSD adalah terjadinya blokade jantung yang diakibatkan oleh trauma pada jaringan konduksi. Baik nodus AV atau Bundel His dapat mengalami trauma, bergantung pada lokasi defek. Blokade sementara yang disebabkan oleh terjadinya edema karena penjahitan, dapat muncul belakangan di ICU; pada semua pasien sebaiknya dipasang ventricular pacing electrode. Pada pasien yang dilakukan prosedur ventrikulotomi, dibutuhkan pemberian terapi penunjang berupa pemberian preparat 5 inotropik post-operatif. Pintasan residual yang memiliki dampak signifikan terhadap hemodinamik terjadi pada sekitar 6 – 10% pasien dan dapat diakibatkan oleh adanya defek tambahan yang tidak terdiagnosis sebelumnya, khususnya pada septum muskularis; atau adanya kebocoran pada jahitan. Kejadian ini dapat didiagnosis

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Akhyar H. Nasution

Anestesi pada Ventrikel Septal Defek

dengan menggunakan color flow Doppler atau 4 echokardiografi dengan zat kontras. Pada sebagian besar anak dengan uncomplicated VSD, ekstubasi endotrakel dapat dilakukan di dalam kamar operasi atau segera setelah pasien tiba di ICU. Pada pasien dengan defek septum yang lebih berat atau pada pasien dengan hipertensi pulmoner, sebaiknya tidak dengan segera dilakukan ekstubasi. Sebagian besar pasien–pasien ini membutuhkan preparat vasoaktif untuk terapi kegagalan ventrikel kanan atau defek konduksi. Preparat isoprotenol, sodium nitroprusside, nitrogliserin, atau preparat vasodilator lainnya digunakan untuk menurunkan tekanan arteri pulmonalis dan untuk mengurangi terjadinya regurgitasi mitral setelah perbaikan celah pada katup mitral. Isopretenol intravena juga berguna untuk memperbaiki blokade jantung yang terjadi setelah bypass, menjadi ritme sinus atau 4 atrial.

2.

Morgan, GE, Mikhail, MS & Murray, MJ (editors): Anesthesia for Patients With Cardiovascular Disease. In: Clinical Anesthesiology, third edition, McGrawHill Companies, New York. 2002, p4245 Michael V, Charles B, Bertrand R, Daniel S, Ventricular septal defect. (On Line): URL. http://www.chkd.com/cardiology/vsd.20 04 Cooper JR. Setal and endocardial cushion defects. In: Pediatric Cardiac Anesthesia. nd Lake CL, 2 edition Connecticut : Appleton & Lange; 1993, p235-6 Dean B, Andropoulus. Update in pediatric anesthesia. Texas Children’s Hospital. Baylor College of Medicine. (On Line) : URL.http://anesnet.bcm.tmc.edu/tchv/ht m.2003 Chang AC, Jacobs J. Ventricular Septal Defect. In: Pediatric Cardiac Intensive Care. Philadelphia: Williams & Wilkins; 1998, p212-16.

3.

4.

5.

DAFTAR PUSTAKA 1. Crowder, CM & Evers, AS. General Anesthetics .In: The Pharmacological Basis of Therapeutic, tenth edition.Editors; Joel G. Hardman, Lee E. Limbird & Alferd Goodman Gilman. The McGraw-Hill Companies, New York. 2001, p352

6.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

138

Tinjauan Pustaka

Nelly Rosdiana Divisi Hemato - Onkologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK-USU / RS H. Adam Malik Medan

Abstrak: Anemia merupan suatu kondisi dimana konsentrasi hemoglobin atau jumlah sel darah merah di bawah normal. Prevalensinya pada bayi berkisar 5,7%, remaja putri 5,9%, wanita muda 5,8%, dan 4,4% pada pria berusia lanjut. Penyebab terjadinya anemia pada anak sangat bervariasi sehingga jika seorang pucat, diperlukan langkah-langkah pendekatan diagnostik berupa anamnesis dan pemeriksaan fisik yang tepat serta terperinci, pemeriksaan darah lengkap, morfologi darah, aspirasi sumsung tulang serta mencari penyakit yang mendasari anemia tersebut. Kata kunci: anemia-MCV-RDw-Aspirasi sumsung tulang

Abstract: Anemia is the condition in which the concentration of hemoglobin or the red cell mass is reduced below normal. The incidence of anemia in infants, teenagers, women, and men are approximately 5.7%, 5.9%, 5.8%, and 4.4%, prespectively. The cause of anemia for the children is varied, so if a child suffered the pallor, we need the steps for the diagnostic approach are the including, the medical history of the anemic child, detailed physical examination with particular attention acute and chronic effects of anemia, complete blood counts, morphology cells, bone marrow puncture and underlying diseases. Keywords: anemia – MCV – RDW – bone marrow puncture

PENDAHULUAN Secara tradisional, pucat pada anak selain diketahui melalui pemeriksaan fisik, juga ditegakkan melalui hasil pemeriksaan laboratorium yang abnormal yaitu kadar hemoglobin (Hb) kurang dari normal berdasarkan usia, dengan fokus perlu tidaknya 1 pucat diberikan terapi. Anemia merupakan suatu kondisi dimana konsentrasi hemoglobin atau jumlah sel darah merah di bawah normal. Anemia menyebabkan menurunnya kemampuan pengangkutan oksigen yang fisiologis di dalam darah dan berkurangnya suplai oksigen ke 2 jaringan. Berdasarkan hasil survey di Amerika Serikat yang dilakukan oleh the Second National Health and Nutrition Survey (NHANES) didapati prevalensi anemia pada bayi berkisar 5,7% , remaja putri 5,9%, wanita muda 5,8% dan 4,4% pada pria berusia 1 lanjut.

DEFINISI ANEMIA Anemia didefinisikan sebagai berkurangnya volume sel darah merah atau konsentrasi hemoglobin di bawah nilai 3,4 normal. Batas yang membedakan anemia dari kondisi normal pada umumnya adalah nilai Hb dibawah -2 SD rata-rata populasi 3 normal. Anemia Dikelompokkan dalam mild, moderate dan severe anemia berdasarkan konsentrasi hemoglobin (80%, 60-80%, < 60% 5 berdasarkan cutt-off level). PENYEBAB Penyebab terjadinya anemia pada anak sangat bervariasi, bisa oleh karena gangguan produksi sel darah merah atau rusaknya 4,3 jumlah eritrosit yang bermakna. Jika seorang anak terlihat pucat, penting menentukan inti permasalahannya, baik itu disatu alur sel (misalnya sel darah merah, sel darah putih atau trombosit). Jika dua atau tiga alur sel terganggu, kemungkinan menunjukkan adanya keterlibatan sumsum tulang (misalnya leukemia, penyakit 1-3, 6 metastase, anemia aplastik).

139

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Nelly Rosdiana

Pendekatan Diagnosis Pucat pada Anak

Tabel 1. Normal red blood cell values in children
Hemoglobin (g/dl) MCV (fl) AGE Mean - 2 SD Mean - 2 SD Birth (cord blood) 16.5 13.5 108 98 1-3 days (capillary) 18.5 14.5 108 95 1 week 17.5 13.5 107 88 2 weeks 16.5 12.5 105 86 1 month 14.0 10.0 104 85 2 months 11.5 9.0 96 77 3-6 months 11.5 9.5 91 74 0.5-2 years 12.0 10.5 78 70 2-6 years 12.5 11.5 81 75 6-12 years 13.5 11.5 86 77 12-18 years, female 14.0 12.0 90 78 12-18 years, male 14.5 13.0 88 78 18-49 years, female 14.0 12.0 90 80 18-49 years, male 15.5 13.5 90 80 Complied from several sources; the mean ± s SD can be expected to include 95% of the observations in a normal population. Adapted from Hastings CA. Lubin BH. Blood. In: Rudolph AM. Kamei RK (eds), Rudolph,s Fundamental of Pediatrics, 2 nd ed. Norwalk. CT : Appleton & Lange. 1998. pp 441-490. MCV = mean corpuscular volume.

Langkah-langkah pendekatan diagnostik: I. Anamnesis II. Pemeriksaan fisik III. Laboratorium I. Anamnesis Dalam anamnesis kita perlu menanyakan 2,3 hal-hal tersebut di bawah ini. • Usia, jenis kelamin, ras, status sosioekonomi keluarga. • Riwayat perdarahan, sejak kapan terjadi perdarahan, durasi, frekuensi, jenis perdarahan dan volume yang terjadi. • Riwayat kelainan anak, Hb ibu semasa hamil. • Pemakaian obat-obatan (seperti sulfa, anti kejang, kloramfenikol). • Riwayat pemberian makanan, riwayat penyakit terdahul dan riwayat penyakit keluarga. II. Pemeriksaan fisik Penderita Anemia pada umumnya jarang memberikan gejala dan tidak ditemukan kelainan pada pemeriksaan fisiknya sampai nilai hematokrit kurang dari 25%. Beberapa pemeriksaan fisik yang dapat membantu 2,3 antara lain adalah: • Warna kulit terutama di telapak tangan dapat dijumpai pucat, ikterik, petechie, purpura.
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

Pada daerah kepala dapat dinilai apakah ada dijumpai sklera ikterik, stomatitis angularis, glossitis. Di daerah dada terutama pada pemeriksaan auskultasi jantung dapat dijumpai irama gallop dan desah. Pada ekstremitas dapat dijumpai displagia tulang radial, kuku seperti bentuk triphalangeal thumbs. Adanya pembesaran organ di abdomen seperti pembesaran limpa dan hepar.

III. Laboratorium Pemeriksaan laboratorium haruslah dilakukan atas indikasi karena pemeriksaan laboratorium seringkali menyebabkan membengkaknya biaya 1,3,6 Dengan mengurangi jenis pengobatan. pemeriksaan yang tidak diperlukan, biaya dapat dikurangi. Pemilihan jenis pemeriksaan dipilih berdasarkan seleksi yang rasional menurut 7 protokol yang ada. The American Academy of Pediatrics merekomendasikan agar dilakukan pemeriksaan kadar Hb ataupun hematokrit rutin untuk skrining anemia defisiensi besi yaitu dilakukan saat usia 9 – 8 12 bulan, selanjutnya 6 bulan berikutnya. Pada pemeriksaan slide darah tepi sangat membantu dalam menegakkan diagnosis anemia, melalui pemeriksaan ini dapat ditentukan apakah termasuk anemia hipokromik mikrositik, normositik, makrositik atau gambaran
Juni 2008 140

Tinjauan Pustaka

abnormalitas morfologi lainnya (misalnya sferosit, sickle cell, sel target). Mean corpuscular volume (MCV) mengkonfirmasikan temuan pada apusan mengenai ukuran sel darah merah: mikrositik (< 7 μm), makrositik (> 8μm) atau normositik (7,2 – 7,9 μm). Jumlah retikulosit dan MCV membantu dalam mendiagnosis banding anemia. Jumlah retikulosit normal atau menurun menunjukkan gangguan bentuk sel darah merah, peningkatan jumlah retikulosit menunjukkan kehilangan darah kronis atau hemolisis. Red cell distribution width (RDW) dan MCV menunjukkan morfologi dan klasifikasi anemia. Nilai normal RDW anak yaitu 11,5 % - 14,5%. Pada beberapa kasus anemia berulang, diindikasikan pemeriksaan sumsum tulang, pada apusan sumsum tulang sebaiknya diwarnai dengan perwarnaan untuk besi agar dapat menilai cadangan besi dan mendiagnosis adanya anemia sideroblastik.

RINGKASAN Adapun langkah-langkah pendekatan diagnostik pucat pada anak: 1. Catat anamnesis dan pemeriksaan fisik dengan tepat dan terperinci. 2. Pemeriksaan darah lengkap Apakah anemia disebabkan dari satu alur sel (sel darah merah) atau melibatkan ketiga alur sel (sel darah merah, sel darah putih, dan jumlah trombosit). 3. Menentukan karakteristik morfologi anemia berdasarkan apusan darah tepi, MCV, RDW dan morfologi sel darah putih dan trombosit. 4. Aspirasi sumsum tulang, jika diperlukan untuk menganalisa morfologi eritroid, myeloid, dan megakariositik. 5. Mencari penyakit yang mendasari terjadinya anemia.

Tabel 2. Classification of nature of the anemia based on MCV and RDW
MCV Low RDW Normal Microcytic Homogenous Heterozygous Thalassemia Chronic disease MCV Normal Normocytic Homogeneous Normal Chronic disease Chronic liver disease Nonanemic Hemoglobinopathy (e.g., AS, AC) Transfusion Chemotherapy Chronis myelocytic leukemia Hemorrhage Hereditary spherocytosis RDW high Micricytic Heterogeneous Normocytic Heterogeneous Macrocytic Heterogeneous Iron deficiency S ß-yhalassemia Hemoglobin H Red cell fragmentation Early iron of folate deficiency Mixed deficiencies Hemoglobinopathy (e.g., AS. AC) Myelofibrosis Sideroblastic anemia Abbreviations: MCV, mean coposcular volume; RDW, red cell distribution width, which is coefficient of variation of RBC volume distribution (normal, 11.5%-14.5%). Folate deficiency Vitamin B12 deficiency Immune hemolytic anemia Cold agglutinins MCV High Macrocytic Homogeneous Aplastic anemia Preleukemia

141

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Nelly Rosdiana

Pendekatan Diagnosis Pucat pada Anak

ANEMIA

Low

MCV

High

Normal
Iron deficiency Thalassemia Lead poisoning Chronic diseases

Folate deficiency Vit. B12 deficiency Aplastic anemia Preleukemia Immune hemolytic anemia Liver diseases

RETICULOCYTE COUNT
High Low

BILIRUBIN
Normal High

WHITE CELL AND PLATETET COUNT

Increased Low Hemorrhage Hemolytic anemia Bone marrow depression Malignancy Aplastic anemia Congenital Acquired Fure red cell aplasia Diamond Blackfan Transient erythroblastopenia of childhood (TEC) Infection Normal

COOMB TEST

Negative

Positive

a. Corpuscular

Extracorpuscular

Hemoglobinophaties Hb electrophoresis Enzymophaties Enzym assay Membrane defects Morphology Autohemolysis Osmotic fragility

Autoimmune hemolytic anemia Primary Secondary (e.g., connective tissue disease, drug) Isoimmune hemolytic disease Rh, ABO mismatched transfusion

b. Extracorpuscular

Idiopathic Secondary Drugs Infection Microorganism

Gambar 1. Pendekatan diagnostik anemia terhadap nilai MCV dan jumlah retikulosit

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

142

Tinjauan Pustaka

DAFTAR PUSTAKA 1. Nissenson AR, Goodnough LT, Dubois RB. Anemia.Arch Intern Med 2003; 163:1400-05. 2. Diamond CA. Anemia. Dalam: Hastings C, penyunting. The children’s hospital Oakland hematology/oncology handbook. St. Louis: Mosby, 2002. h.161-69. Oski FA, Brugnara C, Nathan DG. A diagnostic approach to the anemia patient. Dalam: Nathan DG, Orkin SH, penyunting. Hematology at infancy and childhood. Edisi ke-5. WB. Saunders, 1998. h. 375-80. Glader B. The anemias. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jewson HB, penyuntig. Nelson text book of pediatric. Edisi ke-17. WB. Saunders, 2004. h. 1604-6.

5.

De Maeyer EM. Preventing and controlling iron deficiency anemia through primary health care. WHO. Geneva, 1989. h. 25-6. Lanzkowsky P, Shende A. Classification and diagnosis of anemia during childhood. Dalam: Lanzkowsky P, penyunting. Pediatric oncology. MC. Graw Hill: New York , 1983. h. 24-87. Green R. Anemia diagnosis at the end of the second millennium. Blood 2005; 11: 101-4. Bogen LD, Krause PJ, Serwint RJ. Outcome of children identified as anemic by routine screening in an Tanner-city clinic. Arch Pediatr Adolesc Med 2001; 155: 366-71.

6.

3.

7.

8.

4.

143

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

T. Ibnu Alferraly

Femur Metastase Papillary...

LAPORAN KASUS

T. Ibnu Alferraly Departement of Patology Anatomi Medical Faculty of North Sumatera University

Abstract: We report a case of a 47-year-old woman who presented with a diffuse mass on her left thigh. FNAB was done and resulted in a bloody aspirate, approximately ± 5 cc. The preparation is stained with MGG and appeared in microscopic of micropapillary cluster with some rosetting structure. The cytologic featured nuclear enlargement and anisokaryosis that was relevant with metastases of papillary carcinoma of the thyroid. A papillary carcinoma of the thyroid with bone metastases is a rare case because distant metastases are less frequent in papillary carcinoma of the thyroid than with other thyroid carcinomas (only 5% to 7%), especially in femur. There are multiple criteria must be observed before making a confident cytological diagnosis of papillary carcinoma of the thyroid. Analysis of various criteria suggested that a combination of intranuclear cytoplasmic inclusions, papillary structures and dense cytoplasm were the three most important variables. With sensitivity and predictive value of cytological diagnosis ranged from 60% to 90%. But we should not forget, always confirm with the histopathology for the final diagnosis because cytology is not one definitive diagnosis. Keywords: papillary carcinoma, thyroid, FNAB, bone metastases

BACKGROUND In the United States, thyroid carcinoma comprises about 1% of all cancers and accounts for 0,4% of cancer related-deaths. It is therefore clear that only a very small proportion of clinically evident thyroid nodules are malignant. Nevertheless, thyroid carcinoma is the most common malignancy of the endocrine system. Papillary carcinoma is the most common type of thyroid malignancy and thus they present most often as a painless mass in the neck. These tumor tend to be biologically indolent and have an excellent prognosis. Females are more affected than males. It can present in any age group, the mean age at the time of initial diagnosis being approximately 40 years. Papillary carcinoma accounts for more than 90% of thyroid malignancies in children. In 5% to 10% of the cases, there is a history of irradiation exposure to the neck, and the non-neoplastic gland may show nuclear aberrations as a result. There is an increase in the incidence of papillary carcinoma in Hashimoto’s thyroiditis. Nearly

all patients have clinically evident disease in (1,2,3,4,5) the neck when they are first seen. Before the advent of fine-needle aspiration, the definitive diagnosis of a thyroid nodule required open biopsy, often with the resection of a significant portion of the gland and consequent morbidity. Today, fine-needle biopsy of thyroid nodules is a safe and rapid procedure that provides a diagnosis in the (4) majority of cases. Primary mode of spread in papillary carcinoma is lymphatic. Blood-borne metastasis to distant sites is rare. However, when occurs it is usually to lung, bone, brain, and soft tissue. Involvement of other structures in neck is mainly due to direct (5) infiltration of tumor into these structures. We report a case of papillary carcinoma of the thyroid with bone metastases in femur, that we diagnosed with performed FNAB. This is a rare case, because distant metastases are less frequent in papillary carcinoma of the thyroid than with other thyroid carcinomas (only 5% to 7%), especially in femur.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

144

Laporan Kasus

PATHOGENESIS Although the etiology of papillary carcinoma of the thyroid remains to be establish, a number of associations have been identified. • Iodine excess. In endemic goiter regions, the addition of iodine to the diet has increased the proportion of papillary carcinoma compared with follicular carcinoma. • Radiation. External radiation to the neck of children and adults increase the incidence of later papillary carcinoma of the thyroid. • Genetic factors. Somatic rearrangements of the RET protooncogene on chromosome 10q11.2 are common in papillary carcinoma of the thyroid, and 60% of such tumors in children exposed to radiation from the Chernobyl accident displayed this mutation. These rearrangement cause the fusion of the tyrosine kinase domain of RET to various other genes, creating the RET/PTC fusion oncogenes. The fusion product is constitutively activated by phosphorylation of a tyrosine residue. RET/PTC 1 and 3 are the most common forms that occur in sporadic papillary carcinoma. MACROSCOPIC FEATURES Papillary carcinomas may present as solitary or multifocal lesions within the thyroid. In some cases, they may be well circumscribed and even encapsulated; in other instances, they infiltrate the adjacent parenchyma with ill-defined margins. The lesions may contain areas of fibrosis and calcification and are often cystic. On the cut surface, they may appear granular and may sometimes contain grossly discernible papillary foci. The size of the primary tumor ranges from microscopic to huge. A very high proportion of thyroid cancers measuring less than 1 cm in diameter are of papillary (1,2,4,5) type. MICROSCOPIC FEATURES Microscopically, the diagnosis of papillary carcinoma depends on the presence of certain architectural features (mainly in the form of
145
(1,2,3,4,5,6,7)

(1,2,3,4)

true papillae) and/or characteristic nuclear changes. The papillae are usually complex, branching, and randomly oriented, with a central fibrovascular core and a single or stratified lining of cuboidal cells. The stroma of the papillae may be edematous or hyaline, and it may contain lymphocytes, foamy macrophages, hemosiderin, or-exceptionallyadipose tissue. These papillae are nearly always associated with the formation of follicles. The follicles tend to be irregularly shaped, often tubular and branching. Mitoses are very scanty or absent. Psammoma bodies are seen in approximately half of the cases. Their presence strongly suggests the diagnosis of papillary carcinoma.

Area with a solid/trabecular pattern of growth and foci of squamous metaplasia are present in 20% of the cases; these two patterns often merge. Lymphocytic infiltration of the stroma is seen in a fourth of cases; it is ot clear wheather this represents a reaction to the tumor or the expression of pre-existing thyroiditis. The nuclei of papillary carcinoma cells contain very finely dispered chromatin, which imparts an optically clear appearance, giving rise to the designation “ground-glass” or “Orphan Annie” nuclei. In addition, invaginations of the cytoplasm my crosssections give the appearance of intranuclear inclusions (hence the term pseudo-inclusions). Another characteristic of the papillary carcinoma nucleus is the nuclear groove. VARIANTS • Papillary microcarcinoma. This is defined as a papillary carcinoma
No. 2 Juni 2008
(1,3)

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

T. Ibnu Alferraly

Femur Metastase Papillary...

measuring 1 cm or less in diameter. It is a common incidental finding in thyroid glands removed for other reasons and in population-based autopsy studies. It is associated with cervical node metastases in about one third of cases, but distant metastases are exceptionally rare, and the prognosis is generally excellent. Follicular variant. This is a papillary carcinoma composed of follicles. The diagnosis is largely based on the presence of the set of nuclear features classically associated with papillary carcinoma. Supportive features for the diagnosis are an invasive pattern of growth, fibrous trabeculation, psammoma bodies, strongly eosinophilic coloid with scalloped edges, and the presence of abortive papillae. The prognosis of the follicular variant is apparently similar to usual papillary carcinoma, although there may be a greater risk for this variant metastasize outside the neck and for vascular invasion; regional nodal metastases are less common than in classic papillary carcinoma. Diffuse sclerosing variant. Representing only aproximately 3% of all papillary carcinomas. The tumor, which most often affects children and yaoung adults, may present as bilateral goiter. Tumor papillae have associated areas of squamous metaplasia. Numerous psammoma bodies are found. Lymphocytic infiltrate are found around the tumor foci. Clinically, it may be misdiagnosed as Hashimoto’s thyroiditis. Nodal metastases are nearly always present, lung metastases are common, and the disease-free survival rate is lower than for conventional papillary carcinoma. Tall cell and columnar variants. The tall cell variant is a type of papillary carcinoma characterized by papillae lined by a single layer of “tall” cells and a bundant acidophilic, quasi-oncocytic cytoplasm. These features should be present in at least half of the tumor for it to be placed into this category. The
No. 2

pattern of growth is usually highly papillary. This variant tends to affect older patients and the clinical course is said to be more aggressive. In the columnar variant, there is prominent stratification, and the cytoplasm is clear (sometimes with subnuclear vaculization) rather than acidophilic. The prognosis in the few reported patients has been very poor. Occasionally cases have been seen in which tall and columnar features coexisted. SITOLOGI FNA specimens from papillary carcinomas shows a wide range of cytologic pattern. High cellularity is a common feature, and coloid usually scant. The epithelium may appear as true papillary fragments, but more commonly is arranged in multilayered syncytial fragments or branched sheets. Nuclear enlargement and pleomorphism are present, along with nuclear crowding, fine powdery chromatin, nuclear grooves, and sharply defined intranuclear cytoplasmic inclusions. The cytoplasm is (3) usually dense and cyanophilic. (8) Criteria for diagnosis: • Cellular smears • Syncytial aggregates and sheets of cells with a distinct ‘anatomical’ border, focally nuclear crowding and overlapping. • Papillary tissue fragments with or without a fibrovascular core. • Enlarged, ovoid, strikingly pale nuclei, finely granular, powdery chromatin (Pap) • Multiple distinct nucleoli; intranuclear cytoplasmic inclusions; nuclear grooves. • Dense cytoplasm, distinct cell border (single cells) • Scanty, viscous, stringy colloid (‘chewing gum colloid’) • Squamoid or histiocyte-like, ‘metaplastic’ epithelial cells • Psammoma bodies • Macrophages and debris (evidence of cystic degeneration), multinucleate giant cells and lymphocytes variable.
Juni 2008 146

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

Laporan Kasus

resembling squamous metaplastic cells are also a common finding. Macrophages and cell debris may be very prominent, especially when there is associated cystic change. Psammoma bodies are infrequently found in (8) smears. IMMUNOHISTOCHEMICAL FEATURES Immunohistochemically, the cells of papillary carcinoma are reactive for low-as well as for high-molecular-weight keratin; the latter is of some diagnostic importance, because normal and hyperplastic follicles and follicular neoplasms usually show positivity only for the low-molecular-weight types. There is also positivity for S-100 protein, EMA, CEA (occasionally), vimentin, and ceruplasmin. Estrogen reseptor proteins are (1,3) usually present. STAGING The American Joint Committee on Cancer (AJCC) has designated staging by TNM classification.
(5)

A true papillary micro-architecture may be difficult to identify in smears. Most papillae are not removed intact by the needle but appear as flat sheets. The shees partly have a well-defined ‘anatomical’ edge formed by a row of cuboidal or columnar cells. The ‘anatomical’ edge and focal crowding and overlapping of nuclei distinguish sheets of papillary carcinoma from those representing benign macrofollicles. The tip of a papillae may be seen as a finger-like aggregate of cells with a similar edge. True papillae with a fibrovascular core may be found in smears, but less frequently. Trabecular fragments are also represented in smears by cohesive fingerlike structures and must not be mistaken for papillae. They occur in folicular neoplasms, benign or malignant. In some cases, smears show only dispersed single cells and syncytial aggregates similar to a follicular neoplasm. The diagnosis then relies mainly on the identification of nuclear features of papillary (8) carcinoma. In smears, a pale, very fine powdery nuclear chromatin is equally characteristic and is one of the most important diagnostic criteria. Intranuclear cytoplasmic inclusions are a characteristic but not spesific feature of papillary carcinoma, seen in up to 90% of cases and in up to 5% of the cells. Intranuclear inclusions have a sharp, well-defined, membrane-like margin and are not optically clear but similar in colour and texture to cytoplasm. Irregularity of nuclear shape and convolution of nuclei is another feature seen in cells of papillary carcinoma. Cells with abundant vacuolated cytoplasm resembling histiocytes or with dense cytoplasm
147

TNM Definitions
Primary tumor (T) All categories may be subdivided into (a) solitary tumor or (b) multifocal tumor (the largest determines the classification). • TX: Primary tumor cannot be assessed • T0: No evidence of primary tumor • T1: Tumor 2 cm or less in greatest dimension, limited to the thyroid • T2: Tumor larger than 2 cm but 4 cm or smaller in greatest dimension, limited to the thyroid • T3: Tumor larger than 4 cm in greatest dimension limited to the thyroid or any tumor with minimal extrathyroid extension (e.g., extension to sternothyroid muscle or perithyroid soft tissues) • T4a: Tumor of any size extending beyond the thyroid capsule to invade subcutaneous soft tissues, larynx, trachea, esophagus, or recurrent laryngeal nerve • T4b: Tumor invades prevertebral fascia or encases carotid artery or mediastinal vessels

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

T. Ibnu Alferraly

Femur Metastase Papillary...

All anaplastic carcinomas are considered T4 tumors. • T4a: Intrathyroidal anaplastic carcinoma—surgically resectable • T4b: Extrathyroidal anaplastic carcinoma—surgically unresectable Regional lymph nodes (N) Regional lymph nodes are the central compartment, lateral cervical, and upper mediastinal lymph nodes. • NX: Regional lymph nodes cannot be assessed • N0: No regional lymph node metastasis • N1: Regional lymph node metastasis o N1a: Metastasis to level VI (pretracheal, paratracheal, and prelaryngeal/Delphian lymph nodes) o N1b: Metastasis to unilateral or bilateral cervical or superior mediastinal lymph nodes

o o

T3, N1b, M0 T4a, N1b, M0 Stage IVB T4b, any N, M0 Stage IVC Any T, any N, M1

SPREAD AND METASTASES Papillary carcinoma thyroid typically invades lymphatics and spread to the regional cervical lymph nodes and they are seen in as many as 40% of all patients with papillary carcinoma, and it may be the first manifestation of the disease (particularly in younger patients). These metastases may not be clinically apparent because of their small size and also because their consistency may not differ from that of a normal node. Extrathyroid extension into the soft tissues of the neck is found in about one fourth of cases. Blood borne metastases are less frequent than with other thyroid carcinomas (5% to 7%), but when they occurs, the common sites including lungs, bone, the central nervous (1,3,4,5) system, and other organs. PROGNOSIS The overall outcome of patients with papillary carcinoma is excellent, with 10-year (1,2,3,4,6,9) Factors survival rates of up to 85%. relating to prognosis are: • Age. Nearly all the deaths from papillary carcinomas occur when the tumor manifests itself after the age of 40 years. • Sex. Females have a better prognosis than males. • History of previous irradiation. The prognosis of tumors in which this antecedent is present does not seem to differ significantly from the others. • Extrathyroid extension. This features affects adversely the prognosis in a very significant fashion. • Microscopic variants. • Tumor size. A rough inverse correlation is present between tumor size and prognosis. • Capsule and margins. • Distant metastases. • Poorly differentiated, squamous, or anaplastic foci. These features have a markedly detrimental effect on prognosis. Fortunately, they are present in fewer than 5% of the cases.

Distant metastases (M)
• • •

MX: Distant metastasis cannot be assessed M0: No distant metastasis M1: Distant metastasis

AJCC Stage Groupings. Papillary or follicular thyroid cancer • Younger than 45 years o Stage I Any T, any N, M0 o Stage II Any T, any N, M1 • Age 45 years and older o Stage I T1, N0, M0 o Stage II T2, N0, M0 o Stage III T3, N0, M0 T1, N1a, M0 T2, N1a, M0 T3, N1a, M0 o Stage IVA T4a, N0, M0 T4a, N1a, M0 T1, N1b, M0 T2, N1b, M0
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

Juni 2008

148

Laporan Kasus

TREATMENT Standart treatment options in papillary carcinoma of the thyroid: • Lobectomy/thyroidectomy 131 • I • External-beam radiation therapy • Resection of limited metastases • Thyroid-stimulating hormone suppression. DIFFERENTIAL DIAGNOSIS Solitary benign encapsulated nodules with a striking papillary growth pattern but without nuclear features of papillary carcinoma, particularly in young patients. These are sometimes referred as ‘adenomas’ or as ‘hyperplastic papillary nodules’. Hyalinising trabecular adenoma can mimic papillary carcinoma cytologically, showing similar (8) nuclear features. A CASE REPORT We report a case of a 47-year-old woman who presented with a diffuse mass on her left thigh. Then we preformed FNAB. The aspirat contain a bloody liquid, volume ± 5 cc. The preparation is staining with MGG. Microscopic: The smear consists of sheet of cells with uniform large, pale nuclei and powdery chromatin, some nuclear crowding and overlapping; and dense cytoplasm. There is poorly cohesive cells and a micropapillary cluster. The background of smear consists of red blood cells. At another point of view, there is a cluster with some rosetting; bland nuclear chromatin, mild nuclear enlargement and anisokaryosis. Conclusion: A metastases of papillary carcinoma of the thyroid.

(5)

DISCUSSION Papillary carcinoma is the most common type of thyroid malignancy. Lymphogen is primary mode of spread in papillary carcinoma of the thyroid. Distant metastases (hematogen) is rare, when occurs usually to lung, bone, brain and soft tissue. A papillary carcinoma of the thyroid with bone metastases is a rare case. A woman with an older age is suitable for the criteria of papillary carcinoma of the thyroid. Theere are
149 Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2 Juni 2008

T. Ibnu Alferraly

Femur Metastase Papillary...

multiple criteria must be observed before making a confident cytological diagnosis of papillary carcinoma of the thyroid. Analysis of various criteria suggested that a combination of intranuclear cytoplasmic inclusions, papillary structures and dense cytoplasm were the three most important variables. With sensitivity and predictive value of cytological diagnosis ranged from 60% to 90%. And do not to forget, always confirm with the histopathology for the final diagnosis. Immunostaining for Cytokeratin 19 and for CD44 is specific and has been show to be value in the diagnosis of papillary carcinoma of the thyroid.

3.

Mills, Stacey E, M.D, et al. Sternberg’s th Diagnostic Surgical Pathology. 4 ed. Vol.1.A. Lippincott, Philadelphia. 2004. p: 564- 572, 593, 594. Rubin Emanuel et al. Pathology. 3 ed. Vol.II. Philadelphia. 1999. p: 1174-1176. Download from F:\ Thyroid Cancer. De Vita, Jr, Vincent T,et al. Cancer th “Principles & Practice of Oncology”. 7 ed. Lippincott, Philadelphia. 2005. p: 1508, 1509. Chandrasoma P, Taylor C.R. Concise rd Pathology.3 ed. Singapore. 2001. p:851 Orell Svante R, et al. Fine Needle th Aspiration Cytology. 4 ed. Elsevier. London. 2005. p: 144-151. Cotton R.E. Lecture Notes on Pathology. 4th ed. Blackwell Scientific Publications, London. 1992. p: 136.
rd

4. 5. 6.

7. 8.

REFERENCES 1. Rosai J. Ackerman’s Surgical Pathology. th 8 ed. Mosby. St Louis. 1996. p: 514, 518, 519, 524, 525. 2. Kumar V, Cotran R.S, Robbins S.L. th ed. Robbins Basic Pathology. 7 Saunders. Philadelphia. 2003. p:735, 736.

9.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

150

Dalton Silaban, Kiking Ritarwan, dan Rusli Dhanu Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan

Abstrak: Ensefalitis Toksoplasmosis merupakan manifestasi utama pada penderita HIV-AIDS. Manifestasi sistemik lainnya, retinitis dan peneumonitis jarang ditemukan. Toxoplasma gondii merupakan parasit intraseluler yang menyebabkan infeksi asimptomatik pada manusia sehat. Pada penderita HIV-AIDS terjadinya ensefalitis toksoplasmosis lebih sering disebabkan reaktivasi dari infeksi laten yang sudah ada sebelumnya dibanding infeksi yang baru didapat. Diagnosis ensefalitis toksoplasmosis didasarkan pada gambaran klinis neurologis, pemeriksaan neuroimaging, serologis dan biopsi. Diagnosis pasti ditegakkan melalui biopsi otak. Biopsi terutama dianjurkan untuk kasus-kasus dengan pemeriksaan imajing yang tidak jelas atau pada keadaan terapi presumtif yang menunjukkan kegagalan. Penatalaksanaan ensefalitis toksoplasmosis pada penderita HIV-AIDS adalah pemberian anti toksoplasmosis dan sebagai terapi standar adalah pirimetamin dan sulfadiazin. Kata kunci: ensefalitis toksoplasmosis, toxoplasma gondii, HIV-AIDS Abstract: Toxoplasmosis encephalitis is the main manifestation in HIV-AIDS patients. Other sistemic manifestations, retinitis and pneumonitis are rare. Toxoplasma gondii is an intracellular paracite that can cause asymptomatic infection on healthy humans. In HIV-AIDS patients, toxoplasmosis encephalitis is more often caused by reactivation of laten infection that is already exist before, compare to newly aquired infection. The diagnosis of toxoplasmosis is based on clinical neurologic feature, neuroimaging, serologic and biopsy examination. The defenite diagnosis is made by brain biopsy. Biopsy is specially recomennded on cases with unclear imaging examination or on condition where presumtive therapy showed failure. The management of toxoplasmosis encephalitis in HIV-AIDS patients is administration of anti toxoplasmosis, and as standard therapy is primethamine and sulphadiazine. Keywords: toxoplasmosis encephalitis, toxoplasma gondii, sulphadiazine

PENDAHULUAN

Aquired Immune Deficiency Syndrome
(AIDS) pertama kali diidentifikasi pada tahun 1981, dan Human Immunodeficiency Virus (HIV) telah diketahui sebagai penyebab pada tahun 1984. Pada bulan Desember 2002, World Health Organization (WHO) memperkirakan bahwa 42 juta penduduk hidup dengan HIV. Dalam tahun 2002, dtemukan 5 juta penderita baru yang terinfeksi HIV dan 3,1 juta meninggal 1 dunia. Kasus pertama HIV/AIDS di Indonesia 2,3 ditemukan pada tahun 1987 di Bali. Secara kumulatif pengidap infeksi dan kasus HIVAIDS 1 April 1987 sampai 30 September 2005, terdiri dari 4065 HIV dan 4186 AIDS

dengan jumlah total 7098 dengan jumlah 4 kematian 1028 penderita. Berdasarkan data kasus HIV-AIDS dari Dinas Kesehatan Sumatera Utara menunjukkan peningkatan yang signifikan. Dari jumlah kasus HIV-AIDS di bulan Juli 286 penderita meningkat pada bulan Oktober menjadi 301 penderita dengan perincian 177 HIV positif dan 124 AIDS. Peningkatan penemuan kasus juga meningkat di RSU. H. Adam Malik Medan sampai bulan Oktober 2005 ditemukan 132 kasus 5 HIV/AIDS. Keterlibatan sistim saraf pada infeksi HIV dapat terjadi secara langsung karena virus tersebut dan tidak langsung akibat infeksi oportunistik immunocompromised. Studi di negara barat melaporkan komplikasi pada
No. 2 Juni 2008

151

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

Dalton Silaban dkk.

Ensefalitis Toksoplasmosis pada Penderita HIV-AIDS

sistim saraf terjadi pada 30-70% penderita HIV, bahkan terdapat laporan neuropatologik yang mendapat kelainan pada 90 spesimen post mortem dari penderita HIV yang di 6 periksa. Infeksi oportunistik terhadap sistim saraf pada AIDS bisa oleh patogen viral atau non viral. Infeksi non viral tersering adalah ensefalitis toksolasmosis (ET) yang disebabkan 7 oleh Toxoplasma gondii (T.gondii). Secara klinik ET dijumpai pada 30-40 % penderita AIDS, dimana penyakit ini lebih sering disebabkan reaktivasi dari infeksi laten yang sudah ada sebelumnya dibanding infeksi 6,8 yang baru di dapat. LAPORAN KASUS Seorang pria (RN) usia 37 tahun, suku Tionghoa, Budha, belum menikah, tidak ada pekerjaan, alamat Jalan Pahlawan Gg. Sesama No. 26 Binjai. Datang ke RS. H. Adam Malik Medan, dengan keluhan penurunan kesadaran yang dialami penderita sejak 1 minggu sebelum masuk rumah sakit, berlangsung perlahan-lahan. Keadaan ini disertai demam turun naik dan mencret-mencret yang sudah berlangsung 3 minggu. Riwayat sakit kepala sudah dialami penderita sejak 1 bulan yang lalu, pada seluruh kepala, hilang timbul dan sejak 1 minggu ini semakin memberat dan tidak hilang lagi dengan obat-obat sakit kepala. Riwayat jalan terseret dijumpai pada sisi tubuh sebelah kanan sudah berlangsung sejak 1 bulan yang lalu. Riwayat kejang ditemukan satu minggu sebelum masuk rumah sakit seluruh tubuh menghentak-hentak frekwensi 2 kali per hari, berlangsung kira-kira 5 menit, muntah menyembur ditemukan. Riwayat pemakaian narkoba dijumpai sejak 8 tahun yang lalu, dengan menggunakan jarum suntik. Riwayat perilaku seksual bebas tidak jelas. Riwayat batuk-batuk sudah. Dialami penderita sejak 2 minggu belakangan ini. Riwayat penurunan berat badan drastis dijumpai. Dari pemeriksaan fisik dijumpai sensorium apatis, tekanan darah 100/60 mmHg, nadi 88 X/menit, pernafasan 28 X/menit dan temperatur febris. Pemeriksaan fisik paru dijumpai ronkhi basah pada kedua lapangan paru.
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 No. 2

Pemeriksaan neurologis dijumpai sensorium apatis, tanda peninggian tekanan intrakranial, dari saraf kranial dijumpai pupil anisokor, refleks cahaya (+) menurun pada mata kiri, mata kiri tidak bisa dibuka, dan digerakkan. Sudut mulut kesan tertarik ke kiri. Hipertonus, kekuatan motorik sulit dinilai kesan parese ke empat ekstremitas didapati peninggian refleks biceps, APR/KPR. Refleks patologis Babinski kiri dan kanan (+). Pemeriksaan laboratorium darah dijumpai Hb 11, 7 gr/dl. LED 45 mm/jam. Pemeriksaan test narkoba (-), pemeriksaan Imuno-Serologi HIV Test: Positif 20,21. Ig M Anti Toksoplasma Negatif 0,0, Ig G Anti Toksoplasma Positif >300 UI/mL. Pemeriksaan penunjang lain pada foto thorax dijumpai infltrat pada paru kanan tengah. Pada Head CT Scan dijumpai kesan sesuai gambaran ensefalitis. Pasien diberi terapi dengan injeksi Ceftriaxon 2 gr/12 jam/ IV, injeksi deksamethason 2 ampul bolus kemudian di-taffering off, Fansidar 3 X tab 1, Klindamisin 4 X 300 mg, Asam folat 3 X tab 1. DISKUSI KASUS T. gondii merupakan parasit intraselluler yang menyebabkan infeksi asimptomatik pada 80% manusia sehat, tetapi menjadi berbahaya pada penderita HIV-AIDS. ET merupakan manifestasi utama toksoplasmosis pada penderita 8, 9, 10 HIV-AIDS. Pada kasus ini dilaporkan seorang penderita Pria, RN, 37 tahun, Tionghoa, didiagnosa ET dengan HIV-AIDS berdasarkan anamnese, pemeriksaan fisik, neurologis dan pemeriksaan penunjang serologis dan imajing. Ada 4 kategori prosedur diagnostik dalam mendiagnosa ET. Pemeriksaan neuroradiologi, 11 histologi, serologi, dan PCR based assays. Pada kasus ini pasien datang dengan keluhan penurunan kesadaran yang berlangsung perlahan-lahan. Keadanan ini disertai nyeri kepala pada seluruh kepala yang semakin memberat sejak 1 minggu ini dan tidak hilang dengan obat-obatan, muntah menyembur juga ditemukan. Hal ini menunjukkan adanya peninggian tekanan intrakranial. Keadaan-keadaan ini umumnya muncul pada pasien-pasien dengan kelainan non fokal yang biasanya berkembang dari

Juni 2008

152

Laporan Kasus

tanda neurologik fokal sebagai akibat proses 1 infeksi yang progresif. Riwayat pemakaian narkoba jarum suntik ditemukan pada pasien ini yang mungkin sebagai penularan HIV. Pada pemeriksaan neurologis pada pasien ditemukan simptom dan tanda neurologis fokal berupa hemiparese dupleks, kranial seizure. AIDS dengan nerve palsi, toksoplasmosis SSP dijumpai defisit neurologis dalam 50-89 % dari pasien, seizure dalam 15-25 % pasien, perubahan status mental dan peninggian 12 tekanan intrakranial. Toksoplasmosis harus selalu dipertimbangkan pada penderita AIDS bila ditemukan defisit neurologis fokal terutama jika ditemukan seizure, nyeri kepala dan 12 demam. Pemeriksaan laboratorium didapatkan hasil imunoserologi HIV test positif 20,21 (ELISA). Pemeriksaan serologis ini memiliki 13 sensitifitas dan spesifisitas lebih dari 98%. Pemeriksaan serologis lainnya yang dijumpai pada pasien ini adalah Ig M anti toksoplasma dengan hasil negatif 0,0 dan Ig G anti Toksoplasma positif > 300 IU / ml. Di RSCM titer Ig G anti Toksoplasma yang dianggap 6 positif bila lebih besar dari 300 IU/ml. Pemeriksaan head CT scan tanpa kontras pada pasien ini menunjukkan lesi hipodens yang luas sesuai gambaran ensefalitis. Hasil ini tidak banyak membantu untuk menegakkan diagnosa ET sebab tidak dilakukan kontras. Pemeriksaan imajing pada pasien ET memperlihatkan lesi otak multipel dengan cincin atau penyengatan homogen dan disertai 6 edema vasogenik pada jaringan disekitarnya. Ensefalitis toksoplasmosis jarang muncul dengan lesi tunggal atau tanpa lesi. MRI lebih sensitif dibanding CT scan, sehingga teknik ini lebih disukai, khususnya pada pasien-pasien tanpa gangguan neurologik fokal. Pasienpasien dengan hanya satu lesi atau tidak tampak pada CT scan harus dilakukan MRI untuk menentukan apakah lebih dari satu lesi 14,15 muncul. Pada saat masuk rumah sakit pasien didiagnosa banding dengan ensefalitis HIV, SOL (abses serebri, limfoma, tumor) dan stroke berdasarkan gejala klinis, pemeriksaan radiologis, pemeriksaan laboratorium. Diagnosa banding dengan HIV disingkirkan dengan pemeriksaan serologis ditemukannya IgG anti toksoplasma positif >
153

300 UI/ml. Meskipun sebenarnya pemeriksaan kadar CD4 sangat diperlukan, dimana biasanya nilai CD4 dibawah 100 sel/μL untuk 6.9 ET sebagai diagnosa presumtif. Diagnosa banding dengan SOL (limfoma SSP, abses, tumor) dibuat karena gambaran klinis, radiologis yang menyerupai ET. Limfoma SSP merupakan neoplasma yang lazim dijumpai pada penderita HIV-AIDS. Pemeriksaan SPECT, PET, dan MR spektroskopi dapat digunakan untuk 9 membedakan lesi ET dengan limfoma SSP. Diagnosa banding dengan stroke iskemik dibuat, karena AIDS sendiri merupkan faktor risiko untuk terjadinya stroke iskemik, adanya defisit neurologis fokal. Meskipun dapat disingkirkan dengan onsetnya yang perlahanlahan, dan tidak adanya riwayat penyakit metabolik. Penanganan kasus ini dilakukan melalui diagnosis presumtif dengan memberikan European terapi anti toksoplasmosis.

Federation of Neurological Societes (EFNS)
mengeluarkan paduan tatalaksana yaitu secara praktis pada semua penderita HIV-AIDS dengan massa intrakranial dapat diberikan terapi empiris anti toksoplasmosis selama 2 minggu, walaupun serologisnya negatif atau lesinya tunggal. Bila tidak terdapat perbaikan klinis ataupun radiologis berulang dianjurkan 9 biopsi. Diagnosis defenitif pada penderita ini hanya dapat ditegakkan dengan pemeriksaan histopatologi jaringan otak, atau ditemukannya DNA toksoplasma melalui metode PCR. Prognosis pasien ini adalah jelek dimana penderita meninggal setelah dirawat selama 2 minggu. ET yang berat sering terjadi pada penderita immunocompromised, dan sering 13 menimbulkan kematian. KESIMPULAN 1. Diagnosa ditegakkan berdasarkan anamnese, gambaran klinis, pemeriksaan neurologi, pemeriksaan penunjang/ serologis. 2. Diagnosa pada pasien ini adalah diagnosa presumtif mengingat pemeriksaan histopatologi dan PCR tidak dilakukan. 3. Dengan semakin banyaknya kasus infeksi HIV, maka komplikasi yang mengenai SSP akan lebih sering dijumpai dalam praktek klinis.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

Dalton Silaban dkk.

Ensefalitis Toksoplasmosis pada Penderita HIV-AIDS

SARAN 1. Perlu dilakukan pemeriksaan penunjang ulang Head CT Scan kontrast, CD4, untuk keperluan diagnostik dan evaluasi pengobatan. 2. Perlu dilakukan biopsi histopatologi/PCR untuk diagnosa pasti pada kasus ini. 3. Untuk para klinisi perlu dipertimbangkan jika terdapat lesi massa intraserebral pada penderita HIV-AIDS, sebaiknya toksoplasma serebri menjadi salah satu diagnosa banding.

7.

Saanin S. Sindroma Imunodefisiensi didapat (AIDS). Available from:http://www.angelfire.com/nc/neuro surgery/AIDS.html Cabre P, Smadja D, Cable A, Newton CRJC. Neurological aspects of Tropical disease: HTLV-1 and HIV infections of the CNS in tropical areas. J. Neurol. Neurosurg.Psychiatry 2000; 68:550-57. Yunihastuti E, Djauzi S, Djoerban Z, editors. Infeksi oportunistik pada AIDS. Jakarta: Balai penerbit Fakultas Kedokteran UI; 2005.
nd

8.

9.

KEPUSTAKAAN 1. Luft B J, Sivadas R. Toxoplasmosis. In: Scheld WM, Whitely RJ, Marra CM, editorss. Infections of The Central rd Nervous System. 3 ed.Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.p.755-76. 2. Departemen Kesehatan RI. Pedoman Nasional Perawatan, dukungan dan pengobatan bagi ODHA.Jakarta: Direktorat Jenderal Pemberantasan Penyakit Menular & Penyehatan Lingkungan DepKes RI;2003. Djauzi S, Djoerban.Penatalaksanaan HIV/AIDS di Pelayanan Kesehatan Dasar. Jakarta: Balai Penerbit FK UI; 2002. Ditjen PPM & PL Depkes RI. Statistik Kasus HIV/AIDS di Indonesia. Available from:http://www.lp3y.org/content/AIDS/ sti.htm Harian Analisa. Sumut Peringkat ke-6 Penyebaran HIV-AIDS. Medan: Harian Analisa 1 Desember 2005; halaman 1 kol 2-5. Jofisal J. Komplikasi Neurologik HIV Aspek Patofisiologi. Diagnostik dan Terapi Neurona 2004; 21(4): 17-23.

10. Gilroy J. Basic Neurology. 3 York: Mc Graw-Hill; 2000.

ed. New

11. Chaison RE, Bishai W. The Management of Pneumocytis carinii, toxoplasmosis, and HSV Infections in patients With HIV Disease. Available from:https://profreg. medscape.com/px/getlogin 12. Chaison RE, Bishai W. The Management of Pneumocytis carinii, toxoplasmosis, and HSV Infections in patients With HIV Disease. Available from:https://profreg. medscape.com/px/getlogin 13. Britton CB. Merrit,s Neurology. In:Rowland LP, editors.Aquired th ed. Immunodeficiency Syndrome.10 New York: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.p.163-79. 14. Subauste CS. Toxoplasmosis and HIV. HIV In Site Knowledge Base Chapter. UCSF Center for HIV Information. January 2004. Available from: http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=kb05-04-03 15. Sze G, Lee HS. Cranial MRI and CT. In: Lee HS, Rao KCVG, Zimmerman th Ed. RA.Infectious diseases.4 Philadhelphia: McGraw- Hill; 1999.p. 453-516.

3.

4.

5.

6.

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

No. 2

Juni 2008

154

You're Reading a Free Preview

Mengunduh
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->