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Universidade de São Paulo

Faculdade de Filosofia Ciências e Letras de Ribeirão Preto


Graduação em Ciências Biológicas

Resenha apresentada à disciplina de Biologia Celular


referente ao conteúdo para a elaboração de um seminário
cujo tema é APOPTOSE, ministrados pelos alunos do
primeiro ano de Ciências Biológicas

Prof. Dr. Maria de Lourdes T. Moraes Polizelli


Monitora: Paola F. Fedatto
Discentes: Julia Pimenta de Oliveira, Luisa Lemos, Marina Feltrin Cassaniga, Sabrina Mara Tristão,
Vanessa Elisa Pinheiro

APOPTOSE

A morte celular desempenha uma parte importante e crucial no desenvolvimento dos


organismos e a mesma continua na vida adulta. Nos organismos multicelulares, as células não
necessárias ou que ameaçam o organismo são destruídas por um processo de regulação conhecida
como morte celular programada ou apoptose. Um controle que assegura que células individuais se
comportem para o bem do organismo como um todo é feito por células com sinalização contínua
(fatores de sobrevivência) para outras células assegurando que elas sobrevivam apenas quando e
onde são necessárias, caso contrário, estas células entrarão em apoptose.

A idéia de que as células têm um programa de morte embutido foi proposta nos anos de
1970, mas sua aceitação geral levou outros 20 anos. Este processo é mediado por enzimas
proteolíticas denominadas caspases que resultam em uma morte ordenada, auto-estimulada e
irreversível. Processo bastante diferente comparado à morte celular por necrose.

Necrose x Apoptose

A necrose e a apoptose são dois mecanismos de morte celular que acontecem em maior
porcentagem nos tecidos do organismo. Morfologicamente temos transformações celulares distintas
em ambas as mortes, como mostrado abaixo:

NECROSE • Reação inflamatória.


Por injúrias celulares causadas por traumas ou APOPTOSE
doenças, as células necrosam e ocorre: Por sinais intrínsecos e extrínsecos a célula
• Aumento do volume celular; entra em apoptose e gasta energia para causar
• Agregação da cromatina; a sua própria morte, ocorrendo:
• Desorganização do citoplasma; • Retração celular;
• Perda da integridade da membrana • Perda da aderência com a matriz
plasmática; extracelular e células vizinhas;
• Ruptura celular; • Condensação da cromatina;
• Conteúdo celular liberado causando • Fragmentação do DNA;
danos às células vizinhas; • Formação dos corpos apoptoticos que
são rapidamente fagocitados por macrófagos.

Muitas proteínas estão envolvidas no processo da morte celular por apoptose,


sendo algumas envolvidas nas alterações morfológicas observadas. Por exemplo, a proteína
ROCK I é necessária e suficiente na formação das bolhas apoptóticas e distribuição dos
fragmentos de DNA nos corpos apoptóticos em formação. Porém, a diferença mais marcante
entre apoptose e necrose è a ausência de reação inflamatória no processo de apoptose. Não
há reação inflamatória na apoptose devido a rápida fagocitose dos corpos apoptóticos pelos
macrófagos, possibilitado pelo reconhecimento da fosfatidilserina nos corpos apoptóticos que
foram translocados da camada mais interna da membrana para a mais externa, evento
conhecido como flip-flop

A maioria das alterações morfológicas que ocorrem nas células apoptóticas é

resultado da ativação de uma família de proteases de cisteína, as caspases. Essas


moléculas são sintetizadas sob a forma de precursores inativos, as procaspases, que
precisam ser clivadas em seus resíduos de aspartato para adquirirem atividade proteolítica.
A clivagem das procaspases é catalisada por uma proteína, ou mais recorrente, por uma
caspase ativa. Existem três mecanismos de ativação de caspase: ativação por outra caspase,
ativação induzida por proximidade e associação com uma subunidade reguladora. Uma vez
incorporadas aos complexos, as procaspases iniciadoras permanecem muito próximas,
clivando umas às outras.

Caspases envolvidas na 1 (ICE), 4 e 5


inflamação
Caspases envolvidas na Caspases 2, 8, 9 e 10
apoptose iniciadoras
Caspases 3, 6 e 7
executoras
As duas vias de sinalização mais bem entendidas e que podem ativar a cascata de
caspases, levando à apoptose, são as vias extrínseca e intrínseca.

A via extrínseca é desencadeada pela ligação de ligantes específicos a um grupo


de receptores da família TNF que ficam na membrana plasmática como proteínas
transmembrana. Eles possuem um domínio extracelular de ligação e um domínio de morte
intracelular. A ligação com esse domínio extracelular é capaz de ativar a cascata das
caspases.

A via intrínseca é ativada por estresse intracelular ou extracelular como a


privação de fatores de crescimento, danos no DNA, hipóxia ou ativação de oncogenes. Os
sinais que são induzidos em resposta a estes estresses afetam principalmente a mitocôndria.
Inúmeros estudos sobre apoptose apontam a mitocôndria como o principal mediador desse
tipo de morte. No caso dessa via, o citocromo c sai da membrana da mitocôndria e liga-se à
Apaf1(proteína adaptadora de ativação da procaspase), provocando a oligomerização da
Apaf1 em um heptâmer o que recrutam proteínas caspases iniciadoras (9), ativadas pela
aproximação com o apoptossomo. A procaspase 9 ativa então as procaspases executoras que
induzirão a apoptose.

Outra família de proteínas envolvida na apoptose é da Bcl-2. Esta é uma família


de proteínas que se encontram dispersas no citoplasma ou aderidas na membrana da
mitocôndria e é a principal classe de reguladores intracelulares da apoptose. As proteínas
dessa família regulam a via intrínseca da apoptose principalmente pelo controle da
liberação do citocromo c e de outras proteínas intermembranas mitocondriais no citosol.
Podem ser: (I) Antiapoptóticas - inibem a apoptose bloqueando a liberação das proteínas
intermembranas da mitocôndria. Ex.: Bcl-2 e Bcl-xL ou (II) Proapotóticas - promovem a
apoptose por causarem o aumento da liberação das proteínas intermembranas mitocondriais.
Ex.: Bax e Bak; Bad, Bim, Bid, Puma e Noxa

Dentre os tipos de proteínas Bcl-2, há três classes que são diferenciadas pela
quantidade de domínios nelas existentes.

Alberts, B. et al. Biologia Molecular da Célula, 2010.

CASCATA DE SINALIZAÇÃO

Em algumas células, a via extrínseca deve recrutar a via intrínseca para ampliar o
sinal apoptótico para matar a célula. Essa ligação é proporcionada pela proteína
proapoptótica Bid. Quando receptores de morte ativam a via extrínseca, a caspase iniciadora
8 cliva a Bid, que se transforma na tBid. A tBid se transloca para a mitocôndria, onde inibe
proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, permitindo a liberação de citocromo c.
Hengartner, M. O. The biochemistry of apoptosis. Nature, 2000.

Além das proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, a supressão da apoptose pode ser feita
também pelas proteínas inibidoras da apoptose (IAPs) após estas se ligarem à caspases
ativadas e inibí-las. Essa barreira inibidora proporcionada pelas IAPs pode ser neutralizada
pelas proteínas anti-IAPs, liberadas do espaço intermembranar mitocondrial para o citosol
quando a via intrínseca da apoptose é ativada. As anti-IAPs bloqueiam as IAPs no citosol,
promovendo, assim, a apoptose.

Exemplos de onde ocorre apoptose:

• Desenvolvimento embrionário: formação das mãos, olhos, formação dos ovócitos,


sistema nervoso
• Infância: Desenvolvimento do sistema imunológico
• Adolescência: menstruação
• Vida toda: renovação das células da pele, intestino
• Mãe: no parto, há a redução do útero; redução da mama após a amamentação
• Mulher: câncer de mama
• Idoso: doença de Alzheimer
• Morte: infarto no miocárdio

Referências Bibliográficas:
Alberts, B. et al. Biologia Molecular da Célula. 5ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2010.
Grivicich, I. et al. Morte celular por apoptose. Rev. Bras. de Cancerologia, 53(3), p. 335-343.
2007
Hengartner, M. C. The biochemistry of apoptosis. Nature, vol. 407, p. 770-775. 2000.
Paula, K. M. et al. Apoptose para o bem e para o mal. Rev. de Biologia e Ciências da Terra.
Vol. 2, nº 2. 2002.