Antivirales e infecciones respiratorias Dr.

Byron Núñez Freile

Antivirales en infecciones
respiratorias
Dr. Byron Núñez Freile

Introducción
Son múltiples los virus que afectan al aparato respiratorio, mas se han desa-
rrollado solo tres grupos de antivirales para dos tipos de virus respiratorios:
el virus de la Influenza y el virus Sincitial Respiratorio (VSR). Los inhibidores
de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir y peramivir) y los inhibidores de
la proteina M2 (amantadina y rimantadina) para los virus Influenza; y la
ribavirina para VSR.

Estructura química La amantadina (Hidrocloruro de 1-

adamantamina) y la rimantadina ( Hi-
La estructura química de los tres gru-
drocloruro de 1 alfa metil adanmantano
pos de antivirales respiratorios, difieren
metil amina) son aminas tricíclicas de-
completamente entre si de tal manera
rivadas de los adamantanos. Figura 2.
que el abordaje de los mismos se lo hará
de manera individual.
Los Inhibidores de la Neuraminidasa:
son análogos del ácido siálico (Acido N-
acetilneuramínico). Figura 1.

R I M A NT A DI N A AM A N T ADI NA

Figura 2
Estructura química de la rimantadina
OSEL TAM I V I R Z A NA M I V I R PE R A M I V I R
y amantadina
La ribavirina: (1-B-D- ribofuranosil-
Figura 1 1,2,4-thiazol-carboxamida) es un análo-
Estructura química del oseltamivir, za- go de la guanosina en la que la base y el
namivir y peramivir. azúcar ( d-ribosa) ligado a un derivado

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triazólico, los que son necesarios para membrana (canal iónico activado por
su actividad antiviral. Figura 3. ácido) requerida para la liberación de la
nucleocápside luego de la fusión viral
con la membrana del endosoma.
Los inhibidores de la neuraminidasa son
análogos del ácido siálico que inhiben
específicamente a la neuraminidasa del
virus de la influenza A y B por interac-
ción competitiva y reversible con el sitio
específico de actividad de la enzima, im-
pidiendo de esta manera la liberación de
Figura 3 los virus preformados.
Estructura química de la ribavirina.
La ribavirina es un análogo de la gua-
Mecanismo de acción nosina que luego de su fosforilación in-
tracelular en trifosfato por acción de las
Los antivirales respiratorios actúan en enzimas intracelulares inhibe la activi-
tres mecanismos de la replicación del dad de polimerasa del virus RNA, lo que
virus de la influenza: bloqueando la lleva a una inhibición competitiva con
acción de la proteína M2, inhibiendo la el trifosfato de guanosina dependiente
neuraminidasa y compitiendo con la ac- del RNA mensajero viral.
tividad de la polimerasa viral.
Un resumen de los mecanismos de ac-
Los adamantanos inhiben la replica- ción de los antivirales dentro de ciclo
ción viral al bloquear la acción de la replicativo de los virus de la influenza
proteína M2. Esta es una proteína de se observa en la Figura 4.

7. Liberación
6. Ensamblaje

1. Adhesión

2. Fusión
Inhibidores de la
y neuraminidasa
liberación

Inhibidores de la
Proteina M2

5. Traducción

4. Transcripción
3. Migración Y replicación
al genómica
Inhibidores de la Polimerasa
núcleo Ribavirina

Figura 4.
Mecanismo de acción de los antivirales en el ciclo replicativo de la influenza.
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Mecanismos de resistencia No se ha detectado resistencia a la riba-

virina por el VSR.
La resistencia a los inhibidores de la
neuraminidasa resulta de mutaciones en Espectro antiviral
la hemaglutinina o neuraminidasa. Se
Inhibidores de la neuraminidasa: (za-
han descrito cepas virales mutantes con
namivir, oseltamivir y peramivir) cubren
baja infectividad.
Virus Influenza A y B sensibles.
La resistencia a los adamantanos se ge-
Adamantanos: amantadina y rimantadi-
nera por sustitución de aminoácidos en
na cubren Virus Influenza A sensibles.
la porción transmembrana de la proteí-
na M2. Ocurre resistencia cruzada a Análogos de la guanosina: ribavirina cu-
todos los inhibidores de la proteína M2. bre VSR, Virus Influenza y Virus Parain-
No afecta a los inhibidores de la neura- fluenza sensibles.
minidasa ni a la ribavirina.

Inhibidores de la neuraminidasa
Parámetros Oseltamivir Zanamivir Peramivir
< 5% ( Via oral)
Biodisponibilidad 75% 10-25% (Vía No disponible
inhalator)
17-142 ng/nL
Pico Sérico 65,2 mcg/L 17-44 mcg/mL
(10mg inhalados)
Vida Media 1- 3 horas 2 horas 7-20 horas
Fijación Proteica 42% < 10% No disponible
Volumen de Distribución 23-26 L/kg 0,25 L/kg No disponible
Eliminación Renal 1% Renal 90% Renal
Tabla 1
Características farmacocinéticas de los inhibidores de la neuraminidasa

Adamantanos Ribavirina
Parámetros Amantadina Rimantadina
Biodisponibilidad 90% 90% 64%
Pico Sérico 0,5 mcg/mL 0,7 mcg/mL 0,07 – 0.28 mcg/mL
Vida Media 16 h 25 h 120 h
Fijación Proteica 67% 40% 0%
Volumen de Distribución 6,6 L/kg 4,5 L/kg 10 L /kg
Eliminación Renal 90 % Renal 25% Renal 40%
Tabla 2
Características farmacocinéticas de los inhibidores de los adamantanos y la riba-
virina.
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Farmacocinética
Son muy diversas la características far-
macocinéticas de los antivirales respi-
ratorios. Estas se resumen en las Tablas
1 y 2.
Efectos Adversos y
contraindicaciones
• El oseltamivir puede provocar: nau-
sea, vómito, reacciones cutáneas,
palpitaciones, fibrilación auricular
taquicardias ventriculares y hay que
vigilar los trastornos de tipo neurosi-
quiátrico a más de diplopía y trastor-
nos visuales.
• El zanamivir puede provocar bron-
coespasmo en pacientes con insufi-
ciencia respiratoria crónica, EPOC y
asma.
• Con el peramivir se ha descrito: dia-
rrea, náusea, vómito, fiebre neutropé-
nica.
• La amantadina y la rimantadina pue-
den provocar: confusión, alucinacio-
nes, insomnio, disartria, ataxia, efec-
tos colinérgicos (visión borrosa, boca
seca, hipotensión ortostática, consti-
pación, retención urinaria), lívedo re-
ticularis y aumento del intervalo QT.
• La ribavirina puede provocar trastor-
no hematológicos compatibles con
anemia hemolítica, anemia aplásica,
plaquetopenia, erupción cutánea y
conjuntivitis. Con el uso prolongado
puede provocar trastornos neurológi-
cos y gastrointestinales.
Se contraindica el uso en alérgicos a
estos compuestos.
6 del oseltamivir.
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Usos Clínicos
El oseltamivir, zanamivir y peramivir se
indican para tratamiento del síndrome
respiratorio secundario a influenza A o
B, que no haya superado los dos días de
inicio de los síntomas. En la pandemia
de Gripe por Influenza A/H1N1 2009 se
usó en el manejo de la Neumonía aso-
ciada a este virus. Oseltamivir y zana-
mivir también se indican como profilaxis
post-exposición de influenza
La amantadina y rimantadina se indi-
can para profilaxis y tratamiento de la
influenza A.
La rivabirina, en el contexto respiratorio,
se la indica para el tratamiento de la
infección por VSR.
Interacciones medicamentosas
Los adamantanos:
• Interactúan con el alcohol aumen-
tando sus efectos sobre el SNC
• Incrementan los niveles de la digoxi-
na
• Al combinarse con el trimetoprim au-
mentan los niveles del antimicrobia-
no y del antiviral.
• Con cimetidina disminuyen los nive-
les de rimantadina.
• Con estimulantes del SNC producen
una estimulación aditiva.
• Aumentan el efecto de la escopola-
mina (colinérgicos)
El oseltamivir:
• Interfiere con el efecto de la vacuna
antiviral y
• El probenecid reduce el aclaramiento
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La ribavirina: • Los antiácidos reducen la biodisponi-

bilidad de la rivabirina
• Puede antagonizar la actividad de la
estavudina y la zidovudina.

Inhibidores de la neuraminidasa
Antibiótico Presentación Grupo Dosis Intervalo Vía
Adultos 75 mg Q 12 h OR
30mg (< 15 kg) Q 12 h OR
Cápsulas 75
mg 50 mg (15-23 kg) Q 12 h OR
Niños
60 mg (23-40 kg) Q 12 h OR
75 mg (> 40 kg) Q 12 h OR
Oseltamivir Profilaxis 75 mg ( 5 días) Q 24 h OR
Insuficiencia
No ha sido evaluado
Hepática
Suspensión Cl Cr
75mg Q 24 h OR
12 mg/mL Insuficiencia 10-50
renal Cl Cr
75mg Q 48 h OR
< 30
Adultos 10mg Q 12 h Inhalación
Niños Igual que adultos en niños mayores de 12 años
Alvéolos
de 5mg en Profilaxis 10 mg Q 24 h Inhalación
Zanamivir Insuficiencia No se recomiendan modificaciones debido a la
polvo para 1
inhalación Hepática absorción sistémica limitada del antiviral
Insuficiencia No se recomiendan modificaciones debido a la
renal absorción sistémica limitada del antiviral
Adultos 400 mg Q 24 h IV
Niños 10 mg /kg Q 24 h IV
Insuficiencia
No se necesitan ajustes de dosis
Hepática
ClCr
600 mg Q 24 h IV
Frascos >49ml/min
Peramivir
Inyectable
ClCr 31-49 150 mg Q 24 h IV
Insuficiencia
renal
Cl Cr 10-30 100 mg Q 24 h IV

Cl Cr
15 mg Q 24 h IV
<10ml/min

Tabla 3
Dosis, preparados y vías de administración de los inhibidores de la neura- 7
minidasa.
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Adamantanos
Antibiótico Presentación Grupo Dosis Intervalo Vía
Adultos 200 mg Q 24h OR o Inhalat
Niños
No en 5-8 mg/
Q12h OR
menores de kg/día
un año
Comprimidos Insuficiencia
No se recomiendan modificaciones
Amantadina o Hepática
Aerosol Cl Cr
100 mg Q24h OR
> 30
Insuficiencia Cl Cr
100 mg Q48h OR
renal 15-30
Cl Cr Q
200 mg OR
> 15 semana
Adultos 100 mg Q 12 h OR
Profilaxis(7
100 mg Q 12 h OR
días)
Niños No se recomienda
Insuficiencia Disminuir la dosis en afectación severa
Frascos Hepática (100 mg OR. Q24h)
Rimantadina Cl Cr
Comprimidos 100 mg Q12h OR
50-80

Insuficiencia Cl Cr
100 mg Q12h OR
renal 10-50
Cl Cr
100 mg Q24h OR
<10

Tabla 4
Dosis, preparados y vías de administración de los adamantanos

Dosis, preparados y vías de Zanamivir y oseltamivir se pueden usar

administración.
Solo el peramivir se formula en una pre-
sentación parenteral. Zanamivir y riba-
virina se formulan en polvos y aerosoles.
en profilaxis post-exposición. En las Ta-
blas 3, 4 y 5 se aprecia un resumen de
las presentaciones, dosis, intervalo y vía
de administración de los antivirales res-
piratorios.

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Ribavirina
Antiviral Presentación Grupo Dosis Intervalo Vía
Adultos 200-600mg Q 12 h OR
Durante12
Nebulizador 1,5 mg /kg/h Nebulizador
Comprimidos horas
Durante12
Niños 20mg/ml Nebulizador
Ribavirina Aerosol para horas
Insuficiencia
nebulización No realizar modificaciones
Hepática
prolongada
Insuficiencia Cl Cr 50-80 600mg Q12h OR
renal ClCr <50 Evitar su uso
Tabla 5
Dosis, preparados y vías de administración de la Ribavirina.

Bibliografía • Hayden F. Antiviral drugs (other than antiretrovi-

• Aoky F, Hayden F, Dolin R. Antiviral Drugs (other
than antiretrovirals). Principles and Practice of In-
fectious Diseases. Mandel, Douglas and Bennett`s.
7th ed. Churchill Livingstone. 2009.
• Bartlett J, Auwaerter P, Pham P. Anti-infectives. The
ABX Guide. Diagnosis & Treatment of Infectious
Diseases. 1st . EUA: Ed. Thomson; 2005. Pp. 3-160.
• Baden L, Dolin R. Quimioterapia antivírica, exclui-
dos los fármacos antiretrovíricos. Harrison`s Prin-
ciples of Internal Medicine. Fauci et al. México.
Ed Español. Mc graw Hill. DF. 209. Pp. 1087-1095
• Cunha Burke. Antimicrobial Drug Summaries. Anti-
biotic Essentials. 9th Ed. Physicians Press. Sudbury.
2010. Pp. 509-701
• Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford
Guide to Antimicrobial Therapy 2009. 39th Edition.
Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2009.
• Greenwood D. Antiviral Agents. En Antimicrobial
Chemotherapy. 5th Ed. Oxford University Press.
2007. Pp. 91-108.
rals), in Principles and Practice of Infectious Di-
seases. 6th edition. Je Bennet et al ed. Philadelphia.
Elsevier Churchill Livingstone; 2005. Pp. 514-551.
• Ison M. Antiviral agents against respiratory virus.In
Infectious Disease. Cohen, Powderly, Opal. 3th Edit.
2010. Volumen 2. Pp.1464-1470.
• Jáuregui L. Antivirales. En Antimicrobianos: uso te-
rapéutico en infectología Clínica. Luis E. Jáuregui.
Bolivia. Plural Editores. 2002. Pp. 403-462.
• López-Suñé E., Tuset M., Laguno M., Moreno A.,
Miró J. Características de los fármacos antivíricos
activos frente al virus dela hepatitis y el virus de
la influenza: Actualización 2009. Enfermedades In-
fecciosas y Microbiología Clínica. 2010; 28 (4):253.
• Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G.
Antimicrobianos. Guía Antimicrobiana 2008. 18va
Edición. Barcelona.MASSON.2008. Pp. 42-165.
• Samaniego E. Antivirales no VIH. En Fundamentos
de Farmacología Médica. 7ma Edición. Editorial
CCE. Quito. 2010. Volumen II. Pp. 1159- 1168.