Anda di halaman 1dari 17

DERMATITIS HERPETIFORMIS

I. PENDAHULUAN
Dermatitis herpetiformis (DH) adalah manifestasi pada kulit yang disebabkan oleh sensitivitas terhadap gluten. Lebih dari 90% pasien terbukti sensitif terhadap gluten, yang mana dapat dimulai dari limfosit intraepitel jejunum sampai atrofi total vili usus kecil. Hanya 20% pasien DH yang memiliki gejala intestinal dari Celiac disease. Penyakit kulit maupun pada intestinal keduanya berespon terhadap restriksi gluten dan membaik dengan penggantian diet yang mengandung gluten. Ada hubungan genetik yang kuat, dengan 90% dari Celiac disease dan pasien DH, yaitu memiliki HLA kelas II genotipe DQ2, terdiri dari alel DQA1*0501 dan DQB1*02, dibandingkan dengan 20% pasien dengan kontrol normal.1 Prevalensi terjadinya dermatitis herpetiformis pada populasi bangsa Caucasian yaitu 10-39 per 100.000 orang. Dermatitis herpetiformis bisa terjadi pada semua umur, tapi yang tersering pada umur 30 40 tahun.2 Empat temuan yang digunakan untuk mendukung diagnosis DH adalah papulovesikel pruritus atau papula ekskoriasi pada permukaan ekstensor, infiltrasi netrofil pada papilla dermis disertai formasi vesikel pada epidermal-dermal junction, deposisi granular IgA pada papilla dermis pada kulit normal di sekitar lesi, respon kulit tetapi bukan penyakit kulit akibat terapi Dapson.1 Remisi spontan dapat terjadi pada 10% pasien, tetapi kebanyakan remisi yang terjadi berhubungan dengan pengurangan konsumsi gluten. Pengobatan dengan sulfone memberi respon cepat pada pasien DH anak dan dewasa.1,3

II.

DEFINISI
Dermatitis herpetiformis (DH) adalah suatu penyakit multisistem kronik yang

manifestasi klinis primernya adalah pada kutaneus, dengan manifestasi klinis berupa erupsi pruritik luas yang terdiri atas kombinasi yang bervariasi dari lesi bulosa, eritematosa, vesikular, papulovesikular, papular, simetris, dan berkelompok, yang kadang sembuh dengan hiperpigmentasi atau hipopigmentasi dan dapat pula jaringan parut, dimana gambaran vesikelnya seperti gambaran herpes simplex, sehingga dinamakan herpetiformis.4,5 Dermatitis herpetiformis merupakan manifestasi kulit dari Celiac disease, dan berhubungan dengan adanya sensitivitas terhadap gluten. Sinonim dermatitis herpetiformis adalah Duhrings Disease.1

III.

EPIDEMIOLOGI
Dermatitis herpetiformis biasanya terjadi pada penduduk Eropa Utara. Jarang

terjadi pada penduduk Afrika-Amerika dan Asia. Berdasarkan studi di Finlandia (1978), tingkat prevalensi DH adalah 10,4/100.000 orang dan insidensi per tahun adalah 1,3/100.000 orang. Onset penyakit ini terjadi sekitar umur 40 tahun, tapi dapat terjadi pada umur 2-90 tahun. Anak-anak dan remaja jarang mendapat penyakit ini. DH lebih sering terjadi pada pria dibandingkan wanita. Rasio pria : wanita adalah 2:1. Pada anak-anak lebih sering terjadi pada anak perempuan dibandingkan laki-laki. Dari 1979 sampai 1996, insidensi familial DH di Finlandia dipelajari secara prospektif. DH didiagnosis pada 1018 pasien dan 10,5% pada satu atau lebih keturunan pertama.1 Pada tahun 1987, studi prevalensi DH di US hanya dilakukan di Utah dan prevalensi yang ditemukan adalah 11,2/100.000 orang, menggambarkan lebih dominan terjadi pada keturunan Eropa Utara. Insidensi selama tahun 1978 sampai 1987 adalah 0,98/100.000 orang per tahun. Onset umur rata-rata pada laki-laki adalah 40,1 tahun dan wanita 36,2 tahun. Rasio pria : wanita adalah 1,44:1. Pada studi banding lain di Utah, prevalensi DH lebih tinggi didapatkan pada keturunan

pertama yang diketahui pasien DH. Temuan ini berhubungan dengan HLA yang mendukung predisposisi genetik terhadap sensitivitas gluten.1

IV.

FAKTOR PREDISPOSISI DAN ETIOLOGI


Di antara penderita DH, 77%-87% memiliki antigen HLA B8 dan hampir 90%

memiliki antigen HLA DW3. Antigen permukaan ini ditandai oleh gen yang terikat dekat gen respon imun sehingga terdapat peningkatan respon imun terhadap berbagai antigen termasuk self. DH merupakan akibat dari respon imun yang terlalu aktif terhadap antigen yang ada secara alamiah.6 Petanda HLA ini dihubungkan dengan penyakit autoimun yang yang lain dan merupakan petanda seorang pasien dengan respon imun berlebih terhadap beberapa antigen dan dapat menjelaskan kompleks imun yang terjadi secara perlahan. DH lebih sering terjadi pada anggota keluarga.3 Gluten, merupakan protein yang terdapat pada gandum, seperti sereal, memprovokasi terjadinya DH. Iodin oral juga memperberat penyakit ini.3

V.

PATOMEKANISME
Pengetahuan yang ada saat ini tentang patogenesis DH didasarkan pada

sejumlah observasi klinis dan laboratorium. Sampai saat ini, sebuah model binatang dari gangguan ini belum dikembangkan. Beberapa hal yang berkaitan dengan patogenesis DH adalah :
Hubungan genetik yang sangat kuat dengan HLA DQ * genotipe, 0501 A1 B1 *

02 (yang mengkode heterodimers HLA-DQ2) dan juga gen non-HLA yang tidak teridentifikasi.
Beberapa derajat gluten-sensitive enteropathy pada biopsi usus kecil di hampir

semua pasien, disertai dengan stimulasi sistem imun mukosa usus.


Deposit butiran IgA di dermis pars papilare kulit (ini sangat penting untuk

diagnosis dan terjadi pada tempat peradangan akhirnya).

Infiltrasi neutrofil di papilla dermis.


Perbaikan gejala yang sangat baik dengan terapi dapson dan memburuknya

gejala dengan konsumsi iodida anorganik.1

Predisposisi Genetik Gen spesifik HLA yang mengkode molekul yang berinteraksi dengan reseptor sel T, dipercaya memberikan kekhususan antigen gliadin pada individu-individu yang secara genetik rentan. Asosiasi gen HLA ini sama untuk pasien dengan Celiac Disease (CD) dan bermanifestasi di kulit sebagai DH. Gen yang mengkode DQ2 (A1 * 0501, B1 * 02) heterodimer dimiliki oleh 90% dari pasien CD dan DH. Gen yang mengkode DQ8 (A1 * 03, B1 * 03) heterodimer dimiliki oleh 10% pasien DH. Telah ditetapkan bahwa kurang dari 50% dari predisposisi genetik pada CD dan DH adalah karena gen HLA tertentu.1,7 Gluten-sensitive enteropathy (GSE) Pada biopsi usus kecil, lebih dari 90% pasien DH menunjukkan gambaran GSE. Kelainan usus yang muncul disebabkan oleh gluten, suatu protein yang terdapat dalam gandum dan hibrida dari biji-bijian. Gliadin adalah fraksi alkohol yang larut dalam gluten dan diyakini sebagai komponen antigenik. Spektrum keterlibatan usus pada GSE mulai dari atrofi minimal dari jejunum dengan infiltrasi limfositik intraepitel sampai pada atrofi total vili dari usus kecil. Enteropati ini sering tidak merata dan mungkin memerlukan beberapa sampel usus kecil untuk diagnosis. Malabsorpsi simtomatik terjadi pada 20% pasien dengan DH.1

Gambar 1. Patogenesis dari Dermatitis Herpetiformis* Gandum diproses oleh enzim pencernaan menjadi peptide gliadin, yang kemudian diangkut secara utuh melintasi epitel mukosa. Dalam lamina propria, jaringan transglutaminase (TG2) melakukan deamidasi residu glutamin dalam peptida gliadin dan menjadi kovalen cross-linked untuk peptida gliadin melalui obligasi isopeptidyl (terbentuk antara glutamin-gliadin dan residu lisin TG2). Sel T helper (CD4+) dalam lamina propria mengenali peptida gliadin deamidasi dibawa oleh molekul HLA-DQ2 atau -DQ8 pada antigen-presenting sel, yang mengakibatkan diproduksinya sitokin Th1 dan matrix metaloproteinase yang menyebabkan kerusakan sel epitel mukosa dan remodeling jaringan. Selain itu, sel B TG2-spesifik mengambil kompleks TG2-gliadin dan mempresentasikan pada sel T helper gliadin-spesifik, yang merangsang sel B untuk memproduksi IgA antiTG2. IgA anti-TG2 yang melintas dalam sirkulasi bereaksi dengan transglutaminase epidermis (TG3) dan membentuk kompleks imun. Deposisi kompleks imun IgA-TG3 di papila dermis kulit menyebabkan kemotaksis neutrofil, pembelahan proteolitik dari lamina lucida, dan timbulnya lesi subepidermal.1,7 Faktor Lingkungan
* = Diambil dari kepustakaan 1

Faktor lingkungan memiliki peran penting dalam perkembangan celiac disease. Ini termasuk efek perlindungan dari menyusui dan pengenalan dari gluten dalam proses pemberian makan. Pengenalan awal gluten sebelum umur 4 bulan dikaitkan dengan peningkatan risiko perkembangan penyakit dan pengenalan gluten setelah umur 7 bulan memiliki resiko yang sangat kecil . Pengenalan gluten selama proses menyusui dapat menjadi faktor pelindung yang penting dalam meminimalkan risiko celiac disease. Terjadinya infeksi pencernaan tertentu pada bayi, seperti infeksi rotavirus, juga meningkatkan risiko celiac disease.7

VI.

GAMBARAN KLINIK
Awitan biasanya bertahap selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan,

tetapi kadang-kadang eksplosif dalam beberapa jam atau hari. Faktor pencetusnya yaitu penyakit virus, ingesti gluten atau yodium dalam jumlah besar, dan disfungsi tiroid.6 Lesi awal berupa papul eritem atau plakat urtikaria. Papul dengan cepat dapat menjadi vesikel dengan ukuran 1-10 mm. Jarang terdapat bulla yang besar. Vesikel atau bulla bila tidak pecah menjadi purulen. Biasanya lesi berbentuk herpetiformis dan simetris, tetapi dapat juga tersebar. Pada stadium lanjut, mungkin hanya ditemukan krusta pigmentasi, dan skar berkelompok pada tempat predileksi.6 Kebanyakan distribusi lesi DH pada siku, lutut, bokong, bahu, dan area sakrum; banyak juga terkena pada area nuchal posterior. Daerah lain yang sering terkena adalah wajah dan batas rambut. Lesi pada membran mukosa jarang terjadi, begitu juga dengan telapak tangan dan kaki.2 Gejala bervariasi tergantung intensitas, kebanyakan pasien mengeluhkan gatal yang hebat dan rasa terbakar. Diagnosis DH dipikirkan jika adanya keluhan dengan rasa terbakar. Semakin berat pruritus, maka biasanya timbul ekskoriasi. Erupsi biasanya terjadi dengan dasar eritematous dan dapat berupa papula, papulovesikuler, vesikobullosa, bulla, atau urtikaria. Lesi peteki linear dapat timbul

pada permukaan volar, jari, dan telapak tangan. Adanya bintik pigmentasi pada region lumbosacral dapat dicurigai sebagai DH.3,8 Gatal dan rasa terbakar biasanya berat, dan kualitas paroksismalnya diprovokasi oleh garukan pada lokasi yang berdarah, dan pada saat yang sama oleh ketakutan. Remisi spontan berlangsung selama seminggu dan meninggalkan luka baru yang kasar yang merupakan karakteristik penyakit tersebut. Dapat bertambah parah pada masa perimenstrual.3 DH pada anak-anak mirip seperti pada orang dewasa, memiliki gambaran histologi yang identik dan temuan immunofloresen, dan memiliki insidensi tinggi pada HLA B8 dan DR3 dan biopsy jejunum abnormal. Telapak tangan melepuh dan berwarna kecoklatan, hemoragik, makula purpura didapatkan lebih sering dibanding orang dewasa.3

Gambar 2. a)vesikel. b)vesikulopapul *

* = Diambil dari kepustakaan 3 dan 9

Gambar 3. a)papulovesikel eritematous dan erosi pada siku. b)vesikel dan papula yang berkelompok pada lutut disertai krusta hemoragik *

Gambar 4. Papulovesikel berkelompok pada leher dan kulit *

* = Diambil dari kepustakaan 1

Gambar 5. Bulla pada siku *

Gambar 6. Distribusi lesi pada dermatitis herpetiformis **

* = Diambil dari kepustakaan 5 dan 10 dengan dermatitis herpetiformis. 70-100% ** = Diambil dari kepustakaan 2

Celiac disease dengan atrofi vili dan intoleransi gluten dapat terjadi bersamaan pasien dengan DH memiliki kelainan

pada mukosa jejunum, tetapi kebanyakan bersifat asimtomatis. Jika diberikan diet tinggi gluten, sebenarnya semua pasien DH akan memberikan gejala yang tidak dapat dibedakan dengan celiac disease, dan DH terjadi pada 25% pasien dengan celiac disease.3,11

VII.

PEMERIKSAAN PENUNJANG

Biopsi mukosa usus halus menunjukkan adanya atrofi vili parsial pada 70-80% pasien DH. Biopsi pada lesi baru DH menunjukkan vesikel pada bagian subepidermal dan adanya kumpulan sel-sel inflamasi pada ujung-ujung papilla. Perubahan awal yang diperhatikan pada ujung papilla dermis adanya edema, focal fibrin, dan mikroabses netrofil. Mikroabses netrofil merupakan penanda DH, biasanya juga terdapat eosinofil.3,9,12 Pemeriksaan direct immunifluorescent menunjukkan adanya IgA di ujungujung papilla di sekitar lesi. Ditemukannya IgA pada papilla dermis merupakan tanda spesifik untuk DH.8

10

Gambar 7. Biopsi pada lesi awal DH menunjukkan kumpulan eosinofil dan netrofil pada papilla dermis dan vesikulasi pada subepidermal *

* = Diambil dari kepustakaan 2

Gambar 8. Direct immunofluorescent. Deposisi granular IgA pada papilla dermis*

Selain itu dapat dilakukan pemeriksaan serologis pada penderita DH. Sebuah panel tes serologis digunakan untuk mendeteksi gluten-sensitif enteropathy (GSE). Tiga antibodi ditujukan ke jaringan ikat atau komponen permukaan fibril otot polos:
1. A-EmA Antiendomysial antibody (IgA) 2. AGA Antigliadin antibody (IgG atau pooled Ig) 3. R1-ARA Antireticulin antibody (IgA)13

A-EmA memiliki spesifisitas sampai 100% untuk celiac disease, sedangkan kepekaannya adalah 85% untuk orang dewasa yang tidak diobati dan 90% pada

11

* = Diambil dari kepustakaan 2 dan 10

childhood celiac disease. Hal ini dapat menetap dalam titer rendah pada 10-25% pasien dengan diet bebas gluten, meskipun histologinya normal. Tes AGA memiliki sensitivitas yang baik (68-76%), tetapi juga dapat ditemukan pada 10-20% pasien dengan penyakit lain pada mukosa usus kecil. Tes AGA sangat membantu dalam pemantauan GSE. R1-ARA memiliki spesifitas yang lebih tinggi disbanding AGA pada pasien anak, tetapi sensitivitasnya relatif rendah (<40-50%).13

VIII. DIAGNOSIS
Diagnosis DH dapat ditegakkan berdasarkan : Gejala klinik ( pleomorfik dan papula eritematous yang gatal, urtikaria, dan vesikobulla, yang terletak pada permukaan ekstensor, bokong, dan punggung) Gambaran histologi (bulla subepidermal, mikroabses netrofil pada papilla dermis)
Ada antibodi IgA terhadap endomysium dan TG2 di sirkulasi

akumulasi eosinofil dan

DIF pada kulit di sekitar lesi menunjukkan deposisi granular IgA pada daerah membrane basalis di atas papilla dermis. Konfirmasi diagnosis secara exjuvantibus dengan pemberian terapi dapson dan mendapat respon yang cepat dan baik. Enteropati akibat sensitif terhadap gluten dapat dikonfirmasi melalui biopsy jejunum.14

IX.

DIAGNOSIS BANDING
DH dibedakan dengan pemfigus vulgaris, pemfigoid bullosa, dan Chronic

Bullous Diseases of Childhood (CBDC).15


1) Pemfigus Vulgaris

Pada pemfigus vulgaris, keadaan umumnya buruk, tak gatal, kelainan utama ialah bulla yang berdinding kendur, generalisata, dan eritema bisa terdapat atau tidak. Pada gambaran histopatologik terdapat akantolisis, letak vesikel intraepidermal. Terdapat IgG di stratum spinosum.15

12

2) Pemfigoid Bullosa

Pemfigoid bullosa berbeda dengan DH karena ruam yang utama ialah bulla, tak begitu gatal, dan pada pemeriksaan imunofluoresensi terdapat IgG tersusun seperti pita di subepidermal.15

3) Chronic Bullous Disease of Childhood (CBDC)

CBDC atau dermatosis linear IgA, terdapat pada anak, kelainan utama ialah bulla, tak begitu gatal, eritema tidak selalu ada, dan dapat berkelompok atau tidak. Terdapat IgA yang linear.15

Gambar 9. a) Pemfigus vulgaris. b) Pemfigoid bullosa *

13

Gambar 10. Chronic Bullous Disease of Childhood (CBDC)* Tabel 1. Perbedaan Pemfigoid Vulgaris, Pemfigoid Bullosa, dan Dermatitis Herpetiformis *
Pemfigus * = Diambil dari kepustakaan 10 vulgaris Pemfigoid bullosa Dermatitis herpetiformis Etiologi Autoimun Disangka autoimun Belum jelas

Usia Keluhan

30-60 tahun Biasanya tidak gatal

Biasanya usia tua Biasanya tidak gatal

Anak atau dewasa Sangat gatal

Kelainan kulit

Bula berdinding kendur, krusta bertahan lama

Bula berdinding tegang

Vesikel berkelompok berdinding tegang

Tanda Nikolski Tempat predileksi

+ Biasanya generalisata

Perut, lengan fleksor, lipat paha, tungkai medial

Simetrik : tengkuk, bahu, lipat ketiak, lengan ekstensor, daerah sacrum, bokong

Kelainan mulut

mukosa

60%

10-40%

Jarang

14

Histopatologi

Bula intraepidermal, akantolisis

Celah di taut dermalepidermal, bula di sub-epidermal, terutama eosinofil

Celah subepidermal, terutama netrofil

Imunofluoresensi langsung Enteropati Peka gluten

IgG dan komplemen di epidermis -

IgG seperti pita di membrane basal Kortikosteroid (prednisone) 40-60mg sehari

IgA granular di papilla dermis + + B8, DQW2 DDS (diaminodifenil sulfon) 200-300 mg sehari

HLA Terapi Kortikosteroid * = Diambil dari kepustakaan 15 (prednisone) 60-150mg sehari, sitostatik

X.

PENATALAKSANAAN
Terapi yang utama pada pasien DH adalah dengan diet bebas gluten. Ini

melibatkan penghapusan gandum dan makanan yang terbuat dari biji-bijian dari diet pasien DH. Mungkin diperlukan dua atau lebih tahun untuk deposit IgA bawah kulit untuk benar-benar jelas.16 Diet gluten-free (GF) adalah komitmen seumur hidup dan tidak boleh dimulai sebelum ada diagnosis pasti DH. Memulai diet tanpa pemeriksaan lengkap tidak disarankan dan kemudian membuat diagnosis sulit. Tes untuk mengkonfirmasi DH bisa negatif jika seseorang berada di diet GF untuk jangka waktu tertentu. Untuk diagnosis yang valid, gluten perlu dikonsumsi kembali oleh pasien selama beberapa minggu sebelum pemeriksaan lengkap. DH adalah suatu penyakit keturunan autoimun sehingga konfirmasi DH akan membantu generasi mendatang sadar akan risiko dalam keluarga.16 Obat Dapsone pilihan untuk DH ialah preparat sulfon, yakni DDS (diaminodifenilsulfon). Pilihan kedua yakni sulfapiridin.15

15

Dosis DDS 200-300 mg/hari. Dicoba dulu 200 mg/hari. Jika ada perbaikan akan tampak dalam 3-4 hari. Bila belum ada perbaikan, dosis dapat dinaikkan. Efek sampingnya ialah agranulositosis, anemia hemolitik, dan methemoglobinemia. Kecuali itu juga neuritis perifer dan bersifat hepatotoksik. Dengan dosis 100 mg sehari umumnya tidak ada efek samping. Yang harus diperiksa adalah kadar Hb, jumlah leukosit, dan hitung jenis, sebelum pengobatan dan 2 minggu sekali. Jika klinis menunjukkan tanda-tanda anemia atau sianosis segera dilakukan pemeriksaan laboratorium. Jika terdapat defisiensi G6PD, maka merupakan kontraindikasi karena dapat terjadi anemia hemolitik. Bila telah sembuh dosis diturunkan perlahan-lahan setiap minggu hingga 50 mg sehari, kemudian 2 hari sekali, lalu menjadi seminggu 1x.15 Sulfapiridin Sulfapiridin sukar didapat karena jarang diproduksi sebab efek toksiknya lebih banyak dibandingkan dengan preparat sulfa yang lain. Obat tersebut kemungkinan akan menyebabkan terjadinya nefrolithiasis karena sukar larut dalam air. Efek samping hematologic seperti pada dapson, hanya lebih ringan. Khasiatnya kurang dibandingkan dapson. Dosisnya antara 1-4 gram sehari.15

XI.

PROGNOSIS
Dengan tetap menjalankan diet bebas gluten, prognosis pasien DH sangat baik.

Tingkat keparahan dan frekuensi erupsi juga akan berkurang dengan melanjutkan diet. Yodium dan sinar matahari dapat memicu timbulnya erupsi pada beberapa orang, namun yodium merupakan nutrisi penting dan seharusnya tidak dihapus dari diet tanpa pengawasan seorang dokter.16 Sebagian besar penderita akan mengalami DH yang kronis dan residif. Sepuluh persen dari pasien ditemukan mengalami remisi. Infeksi akut dan gangguan emosional dapat mencetuskan serangan. Diet bebas gluten yang ketat akan menyebabkan remisi pada kulit dan intestinal. Pasien DH dengan diet yang normal

16

atau diet bebas gluten tidak menurunkan harapan hidup, meskipun adanya limfoma yang bertambah berat, dan mungkin mereduksi penyakit jantung iskemik.10,15

17