HEPATOMA

Karsinoma hepatoselular (hepatocellular carcinoma) adalah tumor ganas hati primer yang berasal dari hepatosit dan paling sering ditemukan daripada tumor ganas hati primer lainnya seperti limfoma maligna, fibrosarkoma, dan hemangioendotelioma.1 Di Indonesia karsinoma hepatoselular ditemukan tersering pada median umur anatara 50-60 tahun, dengan rasio antara kasus laki-laki dan perempuan berkisar antara 2-6 : 1. Kanker yang berasal dari sel-sel hati ini secara makroskopis dibedakan atas tipe masif, nodular, dan difus. Tipe masif umumnya terjadi di lobus kanan, berbatas tegas, dan dapat dikelilingi nodul-nodul kecil. Tipe nodular tampak berupa nodul-nodul dengan ukuran bervariasi dan terjadi di seluruh hati. Adapun karsinoma tipe difus sukar ditentukan batas-batasnya. Bagaimana sampai terjadinya penyakit ini belum diketahui secara pasti. Faktor risiko karsinoma hepatoselular antara lain terpajan dengan virus hepatitis B (HBV), virus hepatitis C (HCV), sirosis hati, aflatoksin, obesitas, diabetes melitus, penyakit hati autoimun (hepatitis autoimun; PBC/ sirosis bilier primer), penyakit hati metabolik (hemokromatosis genetik, defisiensi antitripsin-alfa 1, penyakit Wilson), kontrasepsi oral, senyawa kimia (thorotrast, vinil klorida, nitrosamin, insektisida organoklorin, asam tanik), alkohol, dan tembakau (masih kontroversial). Umur saat terjadi infeksi merupakan faktor risiko penting karena infeksi HBV pada usia dini berakibat terjadinya persistensi (kronisitas). Karsinogenisitas HBV terhadap hati mungkin terjadi melalui proses inflamasi kronik, peningkatan proliferasi hepatosit, integrasi HBV DNA ke dalam DNA sel pejamu, dan aktivitas protein spesifik HBV berinteraksi dengan gen hati. Pada dasarnya, perubahan hepatosit dari kondisi inaktif (quiescent) menjadi sel yang aktif bereplikasi menentukan tingkan karsinogenesis hati. Siklus sel dapat diaktifkan secara tidak langsung oleh kompensasi proliferatif merespon nekroinflamasi sel hati, atau akibat dipicu oleh ekskresi berlebihan suatu atau beberapa gen yang berubah akibat HBV. Meta analisis dari 32 penelitian kasus-kelola menyimpulkan bahwa risiko terjadinya karsinoma hepatoselular pada pengidap infeksi HCV adalah 17 kali lipat dibandingkan dengan risiko bukan pengidap. Di area hiperendemik HBV seperti Taiwan, prevalensi anti-HCV jauh lebih tinggi pada kasus karsinoma hepatoselular dengan HBsAg negatif daripada yang HBsAg positif. Juga ditemukan bahwa prevalensi HCV-RNA dalam serum dan jaringan hati lebih tinggi pada pasien karsinoma hepatoselular dengan HBsAg negatif dibandingkan dengan yang HBsAg positif. Hal ini

menunjukkan bahwa infeksi HCV berperan penting dalam patogenesis karsinoma hepatoselular pada pasien yang bukan mengidap HBV. Sirosis hati merupakan faktor risiko utama karsinoma hepatoselular di dunia dan melatarbelakangi lebih dari 80% kasus karsinoma hepatoselular. Prediktor utama karsinoma hepatoselular pada sirosis hepatis adalah jenis kelamin laki-laki, peningkatan kadar alfa feto protein (AFP) serum, beratnya penyakit, dan tingginya aktivitas proliferasi sel hati. Secara makroskopis biasanya tumor berwarna putih, padat, kadang nekrotik kehijauan atau hemoragik. Sering kali ditemukan trombus tumor di dalam vena hepatika atau porta intrahepatik. Pembagian atas tipe morfologisnya adalah : 1. ekspansif ; dengan batas yang jelas 2. infiltratif ; menyebar/ menjalar 3. multifokal Tipe ekspansif lebih sering ditemukan pada hati non-sirosis. Menurut WHO secara histologik karsinoma hepatoselular dapat diklasifikasikan berdasarkan organisasi struktural sel tumor sebagai berikut : 1. trabekular (sinuoidal) 2. pseudoglandular (asiner) 3. kompak (padat) 4. sirous. Karakteristik terpenting untuk memastikan karsinoma hepatoselular pada tumor yang diameternya lebih kecil dari 1,5 cm adalah bahwa sebagian besar tumor terdiri semata-mata dari karsinoma yang berdiferensiasi baik, dengan sedikit atipia selular atau struktural. Bila tumor ini berproliferasi, berbagai variasi histologik beserta diferensiasinya dapat terlihat di dalam nodul yang sama. Nodul kanker yang berdiameter kurang dari 1 cm seluruhnya terdiri dari jaringan kanker yang berdiferensiasi baik. Bila diameter tumor antara 1 dan 3 cm, 40% nodulnya terdiri atas lebih dari 2 jaringan kanker dengan derajat diferensiasi yang berbeda-beda. Metastasis intrahepatik dapat melalui pembuluh darah, saluran limfe, atau infiltasi langsung. Metastasis ekstrahepatik dapat melibatkan vena hepatika, vena porta, atau vena kava. Metastasis sistemik seperti ke kelenjar getah bening di porta hepatis tidak jarang terjadi, dan dapat juga sampai di mediastinum. Bila sampai di peritoneum dapat menimbulkan asites hemoragik, yang berarti sudah memasuki stadium terminal.

Manifetasi klinis karsinoma hepatoselular sangat bervariasi, dari asimtomatik hingga yang gejala dan tandanya sangat jelas dan disertai gagal hati. Gejala yang paling sering dikeluhkan adalah nyeri atau perasaan tak nyaman di kuadran kanan atas abdomen, jugaharus diwaspadai teraba pembengkakan lokal di hepar, keluhan rasa penuh di abdomen, perasaan lesu, penurunan berat badan, dengan atau tanpa demam. Demam yang hanya sampai 50% kasus berupa demam remitent/ intermitent. Keluhan gastrointestinal antara lain anoreksia, kembung, konstipasi atau diare. Sesak napas dapat dirasakan akibat besarnya tumor yang menekan diafragma, atau karena telah ada metastasis di paru. Sebagian besar pasien karsinoma hepatoselular telah menderita sirosis hepar, baik yang masih dalam stadium kompensasi, maupun yang sudah menunjukkan tanda-tanda gagal hati seperti malaise, anoreksia, penurunan berat badan, dan ikterus. Temuan fisik tersering pada karsinoma hepatoselular adalah hepatomegali dengan atau tanpa bruit hepatik, splenomegali, asites, ikterus, demam, dan atrofi otot. Pembesaran hati diikuti dengan tepi tumpul, permukaan berbenjol-benjol, konsistensi keras, dan nyeri tekan. Pada auskultasi kadang-kadang dapat didengar bising arteri, apabila terdapat daerah yang nekrosis maka akan memberi tanda fluktuasi positif. Asites timbul pada 25-50% kasus terutama pada kasus yang didahului dengan sirosis hati, dan hipertensi portal, apabila menginvasi peritoneum akan memberikan gambaran asites yang hemoragik. Ikterus yang akan timbul pada keadaan lanjut, gambaran obstruksi, apabila tumor menekan saluran empedu. Kaheksi pada stadium lanjut karena nafsu makan turun, metabolisme meningkat, dan hormonal. Penanda tumor alfa-fetoprotein (AFP) adalah protein serum normal yang disintesis oleh sel hati, sel yolk-sac, dan sedikit sekali oleh saluran gastrointestinal fetal. Rentang normal AFP serum adalah 0 20 ng/ml. Kadar AFP meningkat pada 60-70% pasien karsinoma hepatoselular, dan kadar lebih dari 400 ng/ml adalah diagnostik untuk karsinoma hepatoselular. Nilai normal dapat ditemukan juga pada karsinoma hepatoselular stadium lanjut. Hasil positif palsu dapat juga ditemukan oleh hepatitis akut atau kronik dan pada kehamilan. Penanda tumor lain untuk karsinoma hepatoselular adalah des-gamma carboxy prothrombin (DCP) atau PIVKA-2, yang kadarnya meningkat hingga 91% dari pasien karsinoma hepatoselular, namun juga dapat meningkat pada defisiensi vitamin K, hepatitis kronik aktif, atau metastasis karsinoma. Ada beberapalagi penanda karsinoma hepatoselular seperti AFP-L3 (suatu subfraksi AFP), alfa-Lfucosidase serum, namun tidak ada yang memiliki agregat sensitifitas dan spesifisitas melebihi AFP, AFP-L3, dan PIVKA-2.

Sensitifitas USG abdomen untuk neoplasma hati berkisar 70-80%. Tampilan USG yang khas untuk karsinoma hepatoselular kecil adalah gambaran mosaik, formasi septum, bagian perifer sonolusen (berhalo), bayangan lateral yang dibentuk oleh pseudokapsul fibrotik, serta penyangatan eko posterior. Berbeda dari tumor metastasis, karsinoma hepatoselular dengan diameter kurang dari 2 cm mempunyai gambaran bentuk cincin yang khas. Kriteria diagnosa karsinoma hepatoselular menurut PPHI (Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia) adalah : 1. Hati membesar berbenjol-benjol dengan/ tanpa disertai bising arteri. 2. AFP (alphafetoprotein) yang meningkat lebih dari 500 mg per ml. 3. Ultrasonography (USG), nuclear medicine, computed tomography Scann (CT scann), magnetic resonance imaging (MRI), angiography, ataupun positron emission tomography (PET) yang menunjukkan adanya karsinoma hepatoselular. 4. Peritoneoscopy dan biopsi menunjukkan adanya karsinoma hepatoselular. 5. Hasil biopsi atau aspirasi biopsi jarum halus menunjukkan karsinoma hepatoselular. Diagnosa karsinoma hepatoselular ditegakkan bila terdapat dua atau lebih dari lima kriteria atau hanya satu yaitu kriteria empat atau lima. Kriteria diagnostik karsinoma hepatoselular menurut Barcelona EASL Conference : Untuk tumor dengan diameter > 2 cm, adanya penyakit hati kronik, hipervaskularisasi arterial dari nodul (dengan CT atau MRI), serta kadar AFP serum 400 ng/ml adalah diagnostik.
Kriteria Diagnostik Karsinoma Hepatoselular Menurut Barcelona EASL Conference Kriteria sito-histologis Kriteria non-invasif (khusus untuk pasien sirosis hati) : Kriteria radiologis : koinsidensi 2 cara imaging (USG/ CT-spiral/ MRI/ angiografi)  lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial Kriteria kombinasi : satu cara imaging dengan kadar AFP serum :  lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial  kadar AFP serum 400 ng/ml

Diagnosis histologis diperlukan bila tidak ada kontraindikasi (untuk lesi berdiameter > 2 cm) dan diagnosis pasti diperlukan untuk menentukan pilihan terapi. Untuk tumor berdiameter < 2 cm sulit menegakkan diagnosis secara non-invasif karena beresiko tinggi tinggi terjadinya diagnosis negatif palsu akibat belum matangnya vaskularisasi arterial pada nodul. Bila dengan cara

imaging dan biopsi tidak diperoleh diagnosis definitif, sebaiknya ditindaklanjuti dengan pemeriksaan imaging serial setiap 3 bulan sampai diagnosis dapat ditegakkan. Tingkat penyakit (stadium) karsinoma hepatoselular adalah :  Stadium I Satu fokal tumor berdiameter < 3 cm yang terbatas hanya pada salah satu segmen tetapi bukan di segmen I hati.  Stadium II Satu fokal tumor berdiameter > 3 cm yang terbatas pada segmen I atau multi-fokal tumor terbatas pada lobus kanan atau lobus kiri hati.  Stadium III Tumor pada segmen I meluas ke lobus kiri (segment IV) atau ke lobus kanan segmen V dan VIII atau tumor dengan invasi peripheral ke sistem pembuluh darah (vascular) atau pembuluh empedu (biliary duct) tetapi hanya terbatas pada lobus kanan atau lobus kiri hati.  Stadium IV Multi-fokal atau diffuse tumor yang mengenai lobus kanan dan lobus kiri hati. atau tumor dengan invasi ke dalam pembuluh darah hati (intra hepaticvaskuler) ataupun pembuluh empedu (biliary duct) atau tumor dengan invasi ke pembuluh darah di luar hati (extra hepatic vessel) seperti pembuluh darah vena limpa (vena lienalis) atau vena cava inferior atau adanya metastase keluar dari hati (extra hepatic metastase). Karena sirosis hati yang melatarbelakangi karsinoma hepatoselular serta tingginya kekerapan multi-nodularitas, maka resektabilitas karsinoma hepatoselular sangat rendah. Selain itu kanker ini juga sering kambuh meskipun sudah menjalani reseksi bedah kuratif. Pilihan terapi ditetapkan berdasarkan atas ada tidaknya sirosis, jumlah dan ukuran tumor, serta derajat pemburukan hepatik. Reseksi hepatik ditujukan untuk kelompok non-sirosis yang biasanya mempunyai fungsi hati normal. Namun untuk pasien sirosis diperlukan kriteria seleksi karena operasi dapat memicu timbulnya gagal hati yang dapat menurunkan angka harapan hidup. Parameter yang digunakan adalah skor Child Pugh dan deraat hipertensi portal atau keadaan bilirubin serum dan derajat hipertensi portal saja. Subjek dengan bilirubin normal tanpa hipertensi portal yang bermakna, harapan hidup 5 tahunnya dapat mencapai 70%. Kontraindikasi tindakan ini adalah adanya

metastasis ekstrahepatik, karsinoma hepatoselular difus atau multifokal, sirosis stadium lanjut, dan penyakit penyerta yang dapat mempengaruhi ketahanan pasien menjalani operasi. Bagi pasien dengan sirosis hati, transpalntasi hati memberikan kemungkinan untuk menyingkirkan tumor dan menggantikan parenkim hati yang mengalami disfungsi. Dilaporkan kesintasan 3 tahun mencapai 80%, bahkan dengan perbaikan seleksi pasien dan terapi perioperatif dengan obat antiviral seperti lamivudin, ribavirin, dan interferon dapat mencapai kesintasan 5 tahun sebesar 92%. Kematian pasca transpalntasi tersering disebabkan oleh rekurensi tumor di dalam maupun di luar transplan. Tumor yang berdiameter < 3 cm lebih jarang kambuh daripada tumor yang diameternya > 5 cm. Destruksi dari sel neoplastik dapat dicapai dengan bahan kimia (alkohol, asam asetat) atau dengan memodifikasi suhunya (radiofrequency, microwave, laser, dan cryoablation). Injeksi etanol perkutan (PEI) merupakan teknik terpilih untuk tumor kecil karena efikasinya tinggi, efek sampingnya rendah, serta relatif murah. Dasar kerjanya adalah menimbulkan dehidrasi, nekrosis, oklusi vaskular, dan fibrosis. Untuk tumor kecil (diameter < 5 cm) pada pasien sirosis Child Pugh A, kesintasan 5 tahun dapat mencapai 50%. PEI bermanfaat untuk pasien dengan tumor kecil namun resektabilitasnya terbatas karena adanya sirosis hati non-Child A. Radiofrequency ablation (RFA) menunjukkan angka keberhasilan yang lebih tinggi daripada PEI dan efikasinya tertinggi untuk tumor yang > 3 cm, namun tidak berpengaruh terhadap harapan hidup pasien. Selain itu RFA lebih mahal dan efek sampingnya lebih banyak dibandingan dengan PEI. Pemberian asam polipreonik selama 112 bulan dilaporkan dapat menurunkan angka rekurensi pada bulan ke-38 secara bermakna dibandingkan dengan kelompok plasebo (kelompok plasebo 49%, kelompok terapi PEI atau reseksi kuratif 22%). Berdasarkan meta analisis, pasien karsinoma hepatoselular pada stadium menengahlanjut hanya cocok dengan TAE/ TACE (transarterial embolization/ chemo embolization) yang menunjukkan penurunan pertumbuhan tumor serta dapat meningkatkan harapan hidup pasien dengan karsinoma hepatoselular yang tidak resektabel.TACE dengan frekuensi 3-4 kali setahun dianjurkan pada pasien yang fungsi hatinya cukup baik (Child Pugh A) serta tumor multinodular asimtomatik tanpa invasi vaskular atau penyebaran ekstrahepatik, yang tidak dapat diterapi secara radikal. Sebaliknya bagi pasien yang dalam kegagalan hati (Child Pugh B-C), serangan iskemik akibat terapi ini dapat mengakibatkan efek samping yang berat.