ARTRITA REUMATOID

CURS

IMUNITATEA N ARTRITA REUMATOID

Perturbarile rspunsului imun umoral i celular la pacien ii cu artrit reumatoid au demonstrat c aceast maladie corespunde criteriilor elaborate de Mackay pentru definrea bolilor autoimune: a) prezen a anticorpilor specifici, b) proliferarea limfoplasmocitar, c) hiperglobulinemia, d) depozitarea de imunoglobuline denaturate n intersti ii, e) efectul benefic al corticoterapiei, f) asocierea cu alte boli a c ror mecanism probabil este similar. Se pare c rspunsul imun umoral i celular sunt strns legate i deopotriv alterate n AR.

Imunitatea umoral n artrita reumatoid

Autoanticorpi i complexe immune
Conceptul de boal autoimun n AR s-a bazat pe decelarea n serul pacien ilor AR a unei largi variet i de anticorpi: anti-Ig, anti-antigene celulare (antihistone, antiADN monocatenar), anticolagen. Dintre ace tia cel mai important este factorul reumatoid (FR) care reac ioneaz cu imunoglobulinele (Ig) proprii ale pacien ilor. FR sunt imunoglobuline serice din clasele M, G i A cu func ie de anticorpi dotate cu reactivitate imunlogic fa de IgG. Se tie c IgM (FR) sunt secretate de plasmocitele reumatoide i aceast particularitate pare s reprezinte o caracteristic a AR. Mecanismul de generare a autoanticorpilor n AR este nc controversat. ntruct FR este n mod normal produs de limfocite normale stimulate, este posibil ca el s nu aibe n mod obligatoriu un rol patogen ci s faciliteze epurarea complexelor immune (CI) i/sau s fie implicat n reglarea rspunsului imun. IgG devin autoantigene datorit unui defect de glicozilare, iar FR-IgG joac rol att de antigen, ct i de anticorp. Complexele imune din snge i sinovium sunt alctuite din IgG, IgM i componente ale sistemului complement. Activarea sistemului complement n formele de boal intens seropozitive i cu manifestri extra-articulare este realizat mai ales pe calea clasic care implic activarea C`1q de ctre complexele imune circulante. n AR activarea cii clasice i alternative a complementului se realizeaz i prin intermediul frac iunii crioproteice a serului, care pare a fi reprezentat n principal de complexele imune alctuite din anticorpii anti-nucleari.

Secre ia de citokine
Raspunsul imun este reglat att de componente celulare ct i umorale din cadrul i din afara sistemului imun. Astfel, antigenul declan eaz procese complexe de proliferare i diferen ire celular reglate de popula ii limfocitare Ts i Th, de re eaua idiotip-anti-idiotip i de o serie de factori solubili antigen specifici cu ac iune supresoare i ajuttoare. Dintre ace tia se remarc citokinele, un grup de factori solubili antigen nespecifici, secreta i de diverse popula ii celulare i care joac un rol major n reglarea rspunsului imun. n patologia AR, citokinele ac ioneaz local, pe cale paracrin i/sau autocrin. Ele stau la baza comunicrii intercelulare, declan nd sau reglnd o multitudine de activit i celulare. Criteriile de clasificare a citokinelor sunt dificil de stabilit, totu i s-au admis urmtoarele tipuri de clasificri: A. n func ie de clasa major de celule secretoare: - citokine (secretate de celule limfoide i nelimfoide); - limfokine (secretate de celule limfoide); - monokine (secretate de monocite/macrofage); B. n func ie de activit ile exercitate : interleukine (implicate n comunicarea intercelular); interferoni si TNF (Tumor necrosis factor) (implica i n activit i antivirale, antibacteriene, antiparazitare, antitumorale); factori de transformare i de stimulare a coloniei (implica i n hematopoiez, morfogenez, cre tere i diferen iere celular).

Caracteristicile generale ale citokinelor

i) sunt n general glicoproteine, cu grade diferite de glicozilare; ii) au mase moleculare mici, sub 80 kDa, formele mature prezentnd n general ntre 112 i 190 de aminoacizi; iii) se pot gsi n form monomeric, dimeric (homo- sau heterodimeri) sau multimeric; iv) ac ioneaz de obicei pe distan e mici, n manier para i/sau autocrin; v) sunt produ i local, ca i neurotransmi torii, i n cantit i mici, la fel ca hormonii, dar se deosebesc de ace tia prin faptul c sunt sintetiza i de novo, nu sunt elibera i la stimul i nu au ac iune endocrin; vi) interac ioneaz n general cu receptori specifici; vii) pot avea efecte directe asupra celulei int, determinnd transcrierea unor gene care induc o func ie celular sau efecte indirecte exercitate prin : producerea n cascad a altor citokine; reglarea activit ii altor citokine; modularea expresiei receptorilor pentru alte citokine viii) exercit func ii multiple, in vivo i in vitro, strict dependente de concentra ia local a citokinei, de tipul de celul asupra cruia ac ioneaz, precum i de influen ele cu caracter reglator la care este supus celula int ix) citokinele determin la nivel celular semnale similare, distincte, sinergistice, contradictorii.

Interleukinele
Reprezint cea mai important familie de citokine, activitatea lor primar fiind implicat n aprarea organismului fa de agen i patogeni. Familia interleukinelor cuprinde factori implica i n chemotaxie (IL8, IL-10), n activarea celular (n special IL-1, IL-2), n proliferarea celulelor activate (IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-12) i n diferen ierea lor (IL-4, IL-5, IL-6, IL11, IL-13). Alte citokine intervin n resorb ia osoas i n distruc ia cartilajului a a cum ac ioneaz IL-17. Rar, citokinele manifest activitate inhibitorie asupra unor func ii celulare, cum este cazul IL-10. S-a demonstrat faptul c interleukine diferite folosesc receptori celulari comuni pentru a- i exercita func iile, de exemplu IL-15 activeaz celulele NK prin intermediul componentelor receptorului pentru IL-2. O sumar caracterizare a citokinelor cu rol n patogeneza artritei reumatoide este prezentat n tabel.

Receptorii pentru citokine

Au fost detecta i att pe celulele sistemului imun, ct i pe alte tipuri de celule care se pot gsi n stare normal, activat sau transformat neoplazic. In stare neactivat, celulele pot exprima pe suprafa receptori pentru citokine cu afinitate redus. De exemplu, receptorul pentru IL-2 (proteina p75-b) care se exprim constitutiv n starea neactivat a celulei leag IL-2 doar la concentra ii mari de citokin. Receptorii pentru citokine sunt glicoproteine cu mase moleculare ntre 50 si 200 kDa. Ace ti receptori pot fi ncadra i n superfamilia imunoglobulinelor (receptorul pentru IL-1), n familia receptorilor pentru interleukine (IL-2, IL-3, IL-4) sau pot s apar in ambelor clase de receptori. n general, legarea citokinelor la receptorii lor determin internalizarea receptorului i transmiterea intracelular a semnalului recep ionat. Transmiterea semnalelor se poate realiza prin por iunea intracelular a receptorului capabil s se lege de fosfatidilinozitolii (PI) membranei celulare (de exemplu: IL-1R, IL-2R) sau prin asocierea receptorului cu alte proteine capabile s transmit intracelular semnale ( de exemplu, IL-6R, asociat cu proteina gp130).

Receptorii pentru citokine

Caile de transmitere intracelular a semnalelor pot fi cele clasice: scindarea PI cu formarea diacilglicerolilor (DAG) i a 3-inozitol fosfa ilor (IP3) care determin mobilizarea ionilor de calciu i translocarea protein kinazei C (PKC) din citosol n membrana plasmatic, sau prin stimularea fosfolipazei C (PLC). O alt cale de semnalizare folosit de receptorii pentru citokine se ntlne te la receptorii al cror domeniu intracelular prezint activitate enzimatic. Nu este exclus existen a i a altor ci de semnalizare intracelular, neelucidate nc. Un dezechilibru la nivelul re elei citokinelor sau al expresiei receptorilor pentru citokine poate determina declan area unor maladii. Dereglri ale produc iei de citokine pot duce la exprimarea neadecvat a moleculelor MHC de clas II, inducnd apari ia unor boli autoimmune. Studiul secre iei de citokine n artrita reumatoid a fost i rmne nc un subiect de interes. Astfel s-au descris varia ii ale secre iei de interleukine (IL-4, IL-10, IL-2, IL-1, IFN-g, TNF-a) att la nivel seric ct i n lichidul sinovial. De asemenea, putem afirma c citokinele au un rol esen ial n realizarea reac iilor immune specifice, ele participnd la reglarea func ional a cooperrilor celulare . Citokinele prezint un important poten ial terapeutic, fiind utilizate deja cu succes n terapia unor forme de leucemie, a limfoamelor sau n terapia altor maladii.

Imunitatea celular n artrita reumatoid

Artrita reumatoid este o afec iune inflamatorie care implic predominant sinoviul articular, care prezint efecte sistemice semnificative. Marea majoritate a mediatorilor proinflamatori sunt produ i de celule din seria monocitar/macrofagic , iar proteinele cu rol antiinflamator sunt produse de limfocite. Rezult c modific rile de ordin numeric i/sau fenotipic precum i ale nivelului de activare al limfocitelor circulante i al macrofagelor sunt importante n artrita reumatoid . O analiz complet a fenomenelor care apar n AR presupune men ionarea factorilor celulari implica i n apari ia inflama iei i leziunilor articulare i o trecere n revist a multitudinii de mediatori solubili specifici i nespecifici care concur la instalarea i men inerea AR. Celulele Th (CD4+) activate stimuleaz monocitele, macrofagele i fibroblastele sinoviale s produc citokine (interleukina (IL)-1, IL-6, TNF-E) i s secrete metaloproteinaze matriceale prin semnale specifice de membran mediate de antigene activatoare (CD69) i molecule de adeziune (CD11), i / sau prin eliberarea unor mediatori solubili cum ar fi IFN-K i IL-17. Mediatorii cheie ai inflama iei n AR sunt IL-1, IL-6 i factorul de necrozare a tumorilor (TNF)-E. Starea de auto-reactivitate este generat prin eludarea mecanismelor complexe de recunoa tere de c tre limfocitele T a structurilor proprii i decelarea ntre propriu i str in.

n patogenia bolilor autoimune, al turi de unele mecanisme de ini iere (cum ar fi virarea antigenelor proprii spre antigene recunoscute ca str ine sau alterarea func ional a situsurilor de recunoa tere de la suprafa a limfocitelor B sau T antigen-reactive), un rol important l joac dezechilibrul imunomodulator, prin implicarea unor modific ri de ordin numeric i de tonus ale popula iilor i subpopula ilor de limfocite [46]. Limfocitele T CD4+ activate stimuleaz limfocitele B [prin contact direct, sau prin legarea integrinei E1F2, a CD154 (ligandul CD40, survivina), i CD28], s produc imunoglobuline, inclusiv factorul reumatoid (FR). Nu se cunoa te rolul patogenic precis al FR, dar implic activarea cascadei complementului prin formarea de complexe imune (CI) circulante. Macrofagele, limfocitele i fibroblastele activate, precum i produ ii lor au rol i n stimularea angiogenezei, fapt care explic vascularitatea crescut a sinoviumului observat la to i pacien ii cu AR. Tabloul complex este completat i de participarea n ntre inerea arcului inflamator a celulelor endoteliale din sinovium, care, succesiv activ rii, exprim la suprafa molecule de adeziune cu rol de promovare a recrut rii celulelor inflamatoare n articula ie. Mecanismele detaliate ale interac iunilor celulare complexe la nivelul sinoviului r mn nc neclare.

n bolile autoimune generate prin mecanisme T- dependente se constat modific ri ale concentra iei de IL-2 la nivelul focarului lezional. IL-2 este responsabil de activarea local , n cascad , a limfocitelor T, eveniment nso it de eliberarea unei largi palete de factori solubili i amorsarea unor procese conexe, cu rol n accentuarea modific rilor locale deja existente sau n constituirea unora noi. Rolul limfocitelor T n patogeneza AR este nc neclar de i se tie c un num r mare de limfocite T sunt infiltrate n sinoviu, i s-au descris o serie de defecte func ionale ale celulelor T. Anumite limfokine ini iaz diviziunea celular la nivelul focarului, precum i recrutarea altor celule inflamatorii (PMN, macrofage, celule B), conducnd la ini ierea i cronicizarea inflama iei. Factorii de cre tere ai celulelor B determin ca urmare a cooper rii Th-B transformarea limfocitelor B cu specificitate pentru anumite antigene proprii n plasmocite. Dintre acestea se remarc limfocitele B secretoare de factori reumatoizi (FR), care pot reac iona cu ei ns i, formnd astfel sau n asocia ie cu complementul sau FR-IgM, complexe imune (CI).

Fagocitarea CI conduce la activarea n cascad a celulelor inflamatorii de tip PMN, macrofage care elibereaz enzime lizozomale i specii reactive de oxigen (radicali superoxid, hidroxil, oxigen singlet, peroxid de hidrogen) care produc i ntre in eroziunea i procesul de distrugere a cartilajului, osului i a esutului peri-articular, determinnd formarea de panus. n cazul AR interesul pentru studiul perturb rilor imunit ii celulare este stimulat de o serie de observa ii care sugereaz interven ia acestora n unele secven e ale patogenezei (infiltra ia difuz sau nodular cu limfocite n membrana sinovial , hipo-K-globulinemia congenital , ameliorarea bolii sub influen a medica iei imunodepresoare sau n cursul sarcinii cnd sunt afectate reac iile de hipersensibilitate ntrziat ). n patogeneza artritei reumatoide sunt implicate att popula ii celulare specifice, ct i nespecifice. Antigenele proprii extracelulare sunt prezentate celulelor T din inflama ie. Recunoa terea acestora se realizeaz prin intermediul receptorilor Ag-specifici de pe celula T (TCR). Pentru c n AR imunoglobulinele patologice i CI particip la generarea i ntre inerea arcului inflamator, receptorii pentru fragmentul Fc al imunoglobulinei G (RFcK) de pe limfocite i celulele fagocitare au un rol important att n ntre inerea puseului inflamator ct i n eliminarea produ ilor patologici i a structurilor afectate .

Caracteristici generale ale popula iilor limfocitare

Limfocitele sunt celule ale sistemului imun, care recunosc n mod specific i reac ioneaz cu antigene strine realiznd specificitatea rspunsului imun deoarece au capacitatea de a distinge ntre antigene self i nonself recunoscnd determinan i antigenici diferi i. Cu toate acestea, att faza de recunoa tere, ct i cea de inducere a rspunsului imun depind de celule accesorii antigen-nespecifice care nu apar in sistemului limfoid. Celule accesorii pot fi celulele mononucleare, celulele dendritice i alte popula ii celulare. n fazele ini iale de dezvoltare, limfocitele nu exprim receptori pentru antigene fiind n mod normal nereactive la acestea. Pe parcursul procesului de maturare ele ncep s exprime receptori pentru antigene, devin sensibile la stimulare antigenic i se diferen iaz n clase func ionale diferite. Limfocitele sunt produse n mduva osoas, dintr-o celul stem care evolueaz spre dou linii principale de diferen iere: una limfoid, care va genera cele dou clase majore de limfocite (T i B) i alta mieloid, din care se vor diferen ia granulocitele, monocitele, eritrocitele i trombocitele. n ciuda asemnrii lor morfologice, limfocitele sunt formate din subseturi distincte, cu func ie i produ i de secre ie diferi i (tabel nr. 2).

Popula ii celulare implicate n patogeneza artritei reumatoide luate n studiu