Anda di halaman 1dari 5

Etiologi

Secara ringkas, faktor-faktor etiologis timbulnya penyakit ginjal diabetik adalah: 1. kurang terkendalinya kadar gula darah (gula darah puasa > 140-160mg/dl [7,78,8 mmol/L]; A1C >7-8% 2. factor-faktor genetik 3. kelainan hemodinamik (peningkatan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus, peningkatan tekanan intraglomerulus 4. hipertensi sistemik 5. sindrom resistensi insulin (sindroma metabolik) 6. keradangan 7. perubahan permeabilitas pembuluh darah 8. asupan protein berlebih 9. gangguan metabolik (kelainan metabolisme polyol, pembentukan advanced glycation end products, peningkatan produksi sitokin) 10. pelepasan growth factors 11. kelainan metabolisme karbohidrat / lemak/ protein 12. kelainan struktural (hipertrofi glomerulus, ekspansi mesangium, penebalan membrana basalis glomerulus) 13. gangguan ion pumps (peningkatan Na+-H+ pump dan penurunan Ca2+-ATPase pump) 14. hiperlipidemia (hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia) 15. aktivasi protein kinase C 1 Penyebab pasti nefropati diabetik tidak diketahui, tetapi berbagai mekanisme seperti hiperglikemia ( menyebabkan hiperfiltrai dan cedera ginjal), peningkatan produk glikosilasi, dan aktivasi sitokin dipercaya menyebabkan nefropati diabetik. Hiperglikemia meningkatkan ekspresi transforming growth factor-beta (TGF-beta) dalam glomerulus dan protein matriks yang khusus dirangsang oleh sitokin ini. TGFbeta dan vascular endothelial growth factor (VEGF) dapat meningkatkan hipertrofi selular, meningkatkan sintesis kolagen, dan perubahan vaskular yang terjadi pada penderita diabetes nefropati. Hiperglikemia juga dapat mengaktifkan protein kinase C, yang dapat memperparah penyakit ginjal dan komplikasi vaskular pada penyakit diabetes. Keluarga atau bahkan faktor genetik juga berperan. Kelompok etnis tertentu, khususnya Amerika Afrika, orang-orang asal Hispanik, dan Indian Amerika, cenderung terkena penyakit ginjal sebagai komplikasi dari diabetes. Masih diperdebatkan bahwa genetik adalah factor predisposisi untuk diabetes yang sangat sering terjadi di masyarakat Barat, dan terlebih lagi di minoritas, mencerminkan fakta bahwa, di masa lalu, resistensi insulin memberikan manfaat kelangsungan hidup ( disebut thrifty genotype hypothesis). Beberapa bukti menguatkan bahwa polimorfisme pada gen untuk angiotensinconverting enzyme (ACE) merupakan faktor predisposisi untuk nefropati atau mempercepat perjalanan penyakitnya. Namun, tanda-tanda genetik definitif belum ditemukan.2

Patofisiologi
Diabetes melitus menyerang struktur dan fungsi ginjal dalam berbagai bentuk. Nefropatik diabetik adalah istilah yang mencakup semua lesi yang terjadi di ginjal pada dibetes melitus. Glomerulosklerosis adalah lesi yang paling khas dan dapat terjadi secara difus atau nodular. Glomerulosklerosis diabetik difus, merupakan lesi yang paling sering terjadi, terdiri dari penebalan difus matriks mesangial dengan bahan eosinofilik disertai penebalan membran basalis kapiler. Matriks mesangial adalah jalonan seperti bsa dari trabekula yang menyerupai membran basalis pada bagina tengah lobulus glomerulus yang mengelilingi sel-sel mesangial; matriks mesangial ini menyatu dengan kapiler membran basalis. Glomerulosklerosis diabetik nodular (juga dikenal sebagai lesi Kimmelstiel-Wilson) lebih jarang terjadi namun sangat spesifik untuk penyakit ini; terdiri dari bahan eosinofilik nodular yang menumpuk dan biasanya terletak dalam perifer glomerulus di dalam inti lobus kapiler. Kelainan nongelomerulus dalam nferopati diabetik adalah nefritis tubulointertitial kronik, nekrosis papilaris, hialinosis arteri eferen dan aferen, serta iskemia. Glomeruosklerosis diabetil hampir selalu didahului oleh retinopati diabetik, yang ditandai dengan mikroaneurisme di sekitar makula.3 Tiga perubahan histologis besar terjadi pada glomerulus orang dengan nefropati diabetik. Pertama, perluasan mesangial yang secara langsung disebabkan oleh hiperglikemia, mungkin melalui peningkatan produksi matriks atau glikosilasi protein matriks. Kedua, penebalan glomerular basement membrane (GBM) terjadi. Ketiga, terjadinya sklerosis pada glomerulus disebabkan oleh hipertensi intraglomerular (yang disebabkan oleh dilatasi dari arteri aferen ginjal atau dari cedera iskemik yang disebabkan oleh penyempitan hialin pada pembuluh darah yang menyuplai glomerulus). Pola-pola histologis yang berbeda tampaknya memiliki makna prognostik serupa. Perubahan penting dalam glomerulopati diabetes adalah penambahan matriks ekstraseluler. Kelainan morfologi awal dalam nefropati diabetes adalah penebalan GBM dan perluasan mesangium akibat akumulasi matriks ekstraselular. Mikroskop Immunofluorescence dapat menunjukkan pengendapan albumin, imunoglobulin, fibrin, dan protein plasma lain sepanjang GBM dalam pola linear yang paling mungkin sebagai akibat eksudasi dari pembuluh darah, tetapi ini tidak immunopathogenetic atau diagnostik dan tidak menyiratkan patofisiologi imunologi. Pembuluh darah ginjal biasanya menampilkan bukti aterosklerosis, biasanya karena hiperlipidemia bersamaan dengan arteriosklerosis hipertensi. Elektron mikroskop memberikan definisi yang lebih rinci dari struktur yang terlibat. Pada penyakit lanjut, daerah mesangial menempati sebagian besar bagian yang padat, dengan isi matriks menonjol. Lebih lanjut, membran basement di dinding kapiler (yaitu, membran basal perifer) lebih tebal dari biasanya. Tingkat keparahan glomerulopathy diabetes diperkirakan oleh ketebalan membran basal perifer dan mesangium dan matriks dinyatakan sebagai fraksi dari ruang yang

sesuai (misalnya, fraksi volume mesangium / glomerulus, matriks / mesangium, atau matriks / glomerulus). 2 Berdasarkan Dunfee TP, riwayat perjalanan nefropati diabetikum dari awitan hingga End Stage Renal Disease dapat dibagi menjadi 5 stadium: Stadium 1 (Perubahan fungsional dini), ditandai dengan hipertrofi dan hiperfiltrasi ginjal. Stadium 1 sebenarnya ditemukan pada semua pasien yang didiagnosis diabetes mellitus tipe 1 (bergantung insulin) dan berkembang pada awal penyakit. Sering terjadi peningkatan GFR hingga 40% di atas normal. Peningkatan ini disebabkan oleh banyak faktor, dengan faktor yang memperburuk adalah kadar glukosa darah yang tinggi, glukagon yang abnormal, hormon pertumbuhan, efek renin, angiotensisn II, dan prostaglandin. Ginjal yang menunjukkan peningkatan GFR ukurannya lebih besar dari normal, dan glomerulus yang bersangkutan akan lebih besar dengan daerah permukaan yang meningkat. Perubahan ini diyakini dapat menyebabkan gloemrulosklerosis fokal. Stadium 2 (perubahan struktur dini), ditandai dengan penebalan membrana basalis kapiler glomerulus dan penumpukan sedikit demi sedikit bahan matriks mesangial. Stadium ini terjadi sekitar 5 tahun setelah awitan diabetes tipe 1 dan kelihatannya akan berkembang pada semua pasien diabetes melitus. Kerasnya penebalan atau perluasan mesangial yang terlihat pada stadium 2 secara positif berkaitan dengan perkembangan proteinuria yang akan datang dan penurunan fungsi ginjal. Penumpukan matriks mesangial dapat mengenai lumen kapiler glomerulus, menyebabkan iskemia dan menurunkan daerah permukaan filtrasi, namun GFR biasanya tetap dalam kisaran normal yang tinggi ( menurun dari peningkatan GFR yang sangat tinggi selama stadium 1). Eksresi albumin urine biasanya normal selama stadium 2, kecuali pada mikroalbuminemia reversibel yang terjadi dalam waktu singkat. Hiperglikemia persisten kelihatannya menjadi faktor terpenting dalam patogenesis glomerulosklerosis diabetik dan melibatkan beberapa mekanisme, termasuk: a. Vasodilatasi dengan meningkatkan permeabilitas mikrosirkulasi yang menyebabkan peningkatan kebocoran zat terlarut ke dalam dinding pembuluh darah dan jaringan sekitarnya b. Pembuangan glukosa melalui jalur polyol (insulin independen), menyebabkan penimbunan polyol dan penurunan kadar komponen seluler utama, termasuk glomerulus, dan c. Glikosilasi protein struktur glomerulus. Pada hiperglikemia, glukosa memberikan reaksi dengan mengedarkan protein struktural secara nonenzimetik (misalnya, glikosilasi hemoglobin menghasilkan hemoglobin A1C). Glikosilasi membran basalais dan protein mesangial dapat menjadi faktor utama yang bertanggung jawab dalam peningkatan matriks mesangial dan perubahan permeabilitas membran yang menyebabkan proteinuria. Satadium 3 ( nefropati insipien), secara khas berkembang dalam waktu sekitar 10 tahun setelah awitan diabetes melitus. Tanda khas stadium ini adalah mikroalbuminuria yang menetap (eksresi albumin urine antara 30 hingga 300 mg/ 24 jam) yang hanya dapat terdeteksi dengan radioimunnoassay atau metode laboratorium sensitif yang lain. Normalnya, urine menyekresi albumin di bawah 30 mg/ 24 jam, sedangkan ekskresi albumin di atas 300 mg/ 24 jam mengarah kepada proteinuria pasti yang dapat dibedakan dengan miroalbuminuria. Mikrolbuminuria yang menetap dibuktikan dengan tiga atau lebih urine yang

dikumpulkan secara terpisah selama lebih dari 3 hingga 6 bulan. Mikroalbuminuria yang menetap dapat dideteksi pada 25% hingga 40% pasien , dan besar kemungkinannya untuk berkembang menjadi nefropati stadium 4 dan 5 pada pasien yang mengalami mikroalbuminuria tersebut, dan kemungkinannya akan rendah pada pasien yang tidak mengalami mikroalbuminuria. Kadar GFR normal hingga normal tinggi dan peningkatan tekan darah juga merupakan gambaran yang penting dari nefropati diabetik stadium 3. Stadium 4 ( Nefropati klinis atau menetap), ditandai dengan proteinuri yang positif dengan carik celup (>300 mg/24 jam) dan dengan penurunan GFR yang progresif. Retinopati diabetik, serta hiertensi, hampir selalu ada pada nefropati diabetik stadium 4. Stadium ini kira-kira muncul 15 tahun setelah awitan diabetes tipe 1 dan menyebabkan ERSD pada sebagian besar kasus. Namun, banyak pasein yang tidak mengalami ESRD karena kematian dini akibat penyakit jantung aterosklerosis atau stroke. Stadium 5 ( Insufisiensi atau gagal ginjal progresif), ditandai dengan azotemia (peningkatan kadar BUN dan kreatinin serum) disebabkan oleh penurunan GFR yang cepat, yang pada akhirnya menyebabkan berkembangnya ERSD dan membutuhkan dialisis atau transplantasi ginjal. Rata-rata waktu yang diperlukan untuk mencapai stadium 5 dari awitan diabetes tipe 1 adalah 20 tahun. Kecepatan rata-rata penurunan GFR adalah 1 ml/ bulan, sehingga ERSD kira-kira muncul sekitar 5 tahun hingga 10 tahun setelah awitan proteinuria. Kecepatan perkembangan diperlambat dengan intervensi yang sesuai. Nefropati diabetik lanjut stadium 5 biasanya bersamaan dengan retinopati, neuropati perifer, dan hipertensi.3 Glomerulus dan ginjal biasanya normal atau membesar pada awalnya, sehingga dapat membedakan nefropati diabetik dari bentuk-bentuk lain insufisiensi ginjal kronis, di mana ukuran ginjal berkurang (kecuali amyloidosis ginjal dan penyakit ginjal polikistik). Selain perubahan hemodinamik ginjal, pasien dengan nefropati diabetes terbuka (proteinuria dipstick-positif dan penurunan laju filtrasi glomerulus [GFR]) umumnya akan berkembang menjadi hipertensi sistemik. Hipertensi merupakan faktor yang merugikan dalam semua penyakit ginjal progresif dan tampaknya terutama terjadi pada nefropati diabetik. Efek merusak dari hipertensi cenderung diarahkan pada pembuluh darah dan mikrovaskular.2

Gejala Klinis
Diabetes nefropati harus dipertimbangkan pada pasien yang menderita diabetes mellitus (DM) dengan riwayat dari satu atau lebih hal-hal berikut: urin yang berbusa proteinuria yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya Diabetik retinopati Kelelahan dan edema kaki sekunder karena hipoalbuminemia (jika ada sindroma nefrotik) terkait gangguan lain seperti penyakit oklusi pembuluh darah perifer, hipertensi, atau penyakit arteri koroner

Pada pemeriksaan fisik dijumpai: Hipertensi penyakit oklusi pembuluh darah perifer (tekanan pembuluh darah perifer menurun, ditemukan bunyi bruits pada karotid) Bukti neuropati diabetes dalam bentuk sensasi sentuhan menurun dan refleks tendon berkurang Bunyi suara jantung keempat selama auskultasi jantung borok kulit yang tidak sembuh-sembuh / osteomyelitis 2 Hampir semua pasien dengan nefropati dan DM tipe 1 menunjukkan tanda-tanda penyakit diabetes mikrovaskuler, seperti retinopati dan neuropati. Deteksi klinis retinopati adalah mudah, dan terjadi pada nefropati yang sudah parah. Hanya sebagian kecil pasien dengan retinopati lanjut memiliki perubahan histologis pada glomerulus dan ekskresi protein meningkat yang masih dalam kisaran microalbuminuria, dan sebagian besar memiliki sedikit atau tidak ada penyakit ginjal (sebagaimana dinilai dengan biopsi ginjal dan ekskresi protein). Pasien dengan tipe 2 DM yang telah ditandai proteinuria dan retinopati biasanya memiliki nefropati diabetes, sedangkan orang-orang yang tidak memiliki retinopati sering menunjukkan penyakit glomerulus nondiabetes.2 1 IPD UI 2 Diabetic Nephropathy

Author: Vecihi Batuman, MD, FACP, FASN; Chief Editor: Vecihi Batuman, MD, FACP, FASN

http://emedicine.medscape.com/article/238946 3 Sylvia A. Price dan Lorraine M. Wilson. Gagal Ginjal Kronik . Patofisiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit Edisi 6 . Volume 2. EGC. Jakarta: 2006. 940-942