#PRINSIP KEMOTERAPI PADA PENGOBATAN KANKER KEPALA DAN LEHER

Bruce E. Brockstein dan Everett E. Vokes

PRINSIP KEMOTERAPI Penggunaan kemoterapi pada keganasan bertujuan untuk eradikasi kanker secara sistemik atau mengontrol secara lokoregional apabila digunakan bersamaan dengan pembedahan atau radioterapi. Penderita mendapat kemoterapi pada keadaan metastasis baik makroskopik maupun mikroskopik. Metastasis secara makroskopik adalah penderita dengan bukti klinik maupun radiologik terdapat penyebaran tumor. Metastasis secara mikroskopik terdapat deposit kecil metastatik sel tumor yang secara klinik tidak terdeteksi, yang apabila tidak diobati akan menjadi metastasis makroskopik. Pada keadaan ini digunakan kemoterapi secara ajuvan maupun neoajuvan. Secara praktis, kesembuhan hanya didapatkan pada sedikit tipe keganasan lanjut, dan pada beberapa penderita dengan tumor padat lanjut tidak dapat diterapi dengan pengobatan yang intensif. Kemoterapi potensial untuk menyembuhkan penderita dengan kanker testis, kanker paru small cell, kanker ovarii, limfoma, leukemia, dan sarkoma pada anak maupun dewasa muda. Secara mikroskopik atau untuk ajuvan, kemoterapi efektif untuk kanker payudara, kanker kolon, osteosarkoma, dan beberapa tumor padat pada anak. Ditambahkan, kemoterapi memegang peranan penting sebagai kombinasi dengan radioterapi pada kanker kepala dan leher, dan tumor pada stadium intermediate. Keberhasilan kemoterapi tergantung besar tumor, persentase sel tumor yang responsif terhadap kemoterapi pada siklus sel, dan jumlah sel yang menunjukkan resisten secara bawaan atau didapat terhadap obat kemoterapi. Obat kemoterapi yang efektif harus mempunyai toksisitas yang lebih besar pada sel tumor dibanding jaringan normal. Obat kemoterapi dapat diklasifikasikan pada beberapa kategori tergantung pada mekanisme kerjanya. Alkilating agen menembus DNA dan mempengaruhi replikasi. Termasuk kelompok ini nitrogen mustard, siklofosfamid, dan

klorambusil. Cisplatin dan beberapa obat tambahan, meliputi antibiotik antitumor doxorubicin (Adriamicin), bleomicin, dan mitomicin C, juga bekerja dengan mengikat DNA. Antimetabolit secara aktif mempengaruhi metabolisme seluler, biasanya dengan menghambat satu atau lebih dari enzim target. Beberapa obat yang bekerja pada kanker kepala dan leher termasuk pada kelompok ini, meliputi metotreksat, 5- fluorourasil (5-FU), hidroksiurea dan gemcitabine. Bahan alami alkaloid vinca, termasuk vinkristin, vinblastin dan vinoralbine, mempengaruhi mitosis. Taxanes, golongan obat baru, meliputi paclitaxel (Taxol) dan docetaxol (Taxotere). Juga dari derivat tanaman dan menstabilkan mikrotubulus, membuat tidak mampu terjadi mitosis. Golongan obat baru lainnya, inhibitor topoisomerase I, meliputi irinotecan dan topotecan, mencegah pengelepasan dan kemudian replikasi DNA. Hormon juga sering digunakan untuk terapi sistemik keganasan, meskipun tidak ada aturan yang baku pada pengobatan kanker kepala dan leher. Interferon dan interleukin, mempunyai peran pada kanker sel ginjal dan melanoma, dan baru dalam penelitian sebagai tambahan pada transplantasi sumsum tulang dan pengobatan lainnya. Terapi gen meskipun belum efektif secara klinik pada onkologi, kini sedang dalam penelitian. Bahan sistemik dengan mekanisme kerja baru sedang dalam penelitian untuk terapi tumor padat. Obat kemoterapi lebih efektif apabila digunakan secara kombinasi. Pada obat tertentu yang digunakan sebagai kombinasi untuk penyakit, obat yang terbukti dengan aktivitas tunggal biasanya yang dipilih. Idealnya obat harus tidak saling tumpang tindih efek toksisnya, dan waktu pemberian obat harus mempertimbangkan kemungkinan interaksi farmakologis. Pemberian kemoterapi memerlukan pengetahuan yang mendalam tentang farmakologi, mekanisme kerja, toksisitas umum dan organ khusus, dan spektrum aktivitas. Tabel 98-1. Obat-obat kemoterapi Golongan obat Alkilating agen Antimetabolit Contoh Nitrogen mustard, siklofosfamid, klorambusil, melphalan, nitrosourea, cisplatin. Metotreksat, 5-fluorourasil, citosin arabinosida,

hidroksiurea, gemcitabin. Produk alami Vinca alkaloid Antibiotik Taxanes Topoisomerase I inhibitors Hormon Tamoxifen, leuprolide. Vinkristin, vinblastin, vinorelbin. Doxorubisin, bleomisin, dactinomisin Mitomisin C, etoposide Paclitaxel, docetaxel. Irinotecan, topotecan

Peran dari ahli THT-KL Ahli THT-KL sering dimintai konsultasi untuk membantu mencegah atau mengobati efek samping kemoterapi atau komplikasi kanker. Umumnya kondisi patologis pada mulut. Mukositis yang disebabkan oleh kemoterapi harus dibedakan dari infeksi oleh bakteri, candida, atau virus seperti herpes atau cytomegalovirus. Caries gigi dapat mengakibatkan abses gigi pada penderita dengan netropeni. Demikian juga abses tonsil atau retrofaring dapat terjadi. Kemoterapi umumnya dapat menyebabkan disgeusia, yang sangat mengganggu penderita. Stridor dan obstruksi jalan nafas dapat terjadi akibat tumor lokal, edema yang disebabkan radiasi atau reaksi alergi terhadap obat kemoterapi derivat dari produk alami. PERKEMBANGAN DAN PENERAPAN KEMOTERAPI Sekitar sepertiga penderita dengan karsinoma sel skuamosa terbatas sebagai lesi stadium awal, dan duapertiga dengan penyebaran lokoregional. Oleh karena metastasis jauh terdapat kurang dari 20 % penderita, pengobatan kanker kepala dan leher secara tradisional difokuskan pada lokoregional, meliputi pembedahan dan radioterapi. Tindakan ini sendiri hanya dapat mengobati sebagian besar penderita dengan penyakit stadium I dan II. Untuk penderita dengan perluasan penyakit lokoregional, kurang dari 30 % dapat disembuhkan meskipun penggunaan keduanya dalam suatu rangkaian. Angka kesembuhan yang rendah ini

memerlukan penelitian. Sebanyak 50 % penderita dengan penyebaran penyakit ke nodal terdapat penyebaran metastasis mikroskopik secara sistemik, meningkatkan kemungkinan angka kekambuhan sistemik yang tinggi apabila penyebaran awal lokoregional gagal dicegah. Tujuan utama penelitian pengobatan pada kanker kepala dan leher adalah untuk meningkatkan angka penyembuhan. Tujuan kedua adalah menurunkan skuele jangka panjang akibat pembedahan dan radioterapi dan membuat organ tetap terpelihara. Pada dua dekade terdahulu, strategi penelitian klinik difokuskan pada penambahan kemoterapi sebagai pengobatan terhadap kanker kepala dan leher dengan dua tujuan tersebut. Penderita dengan kekambuhan, penyakit yang nonoperatif yang gagal dengan pembedahan atau radioterapi atau penyakit dengan metastasis, saat ini dapat diobati dengan kemoterapi. Tujuan pengobatan ini adalah paliatif dan atau memperpanjang hidup penderita. Pengobatan yang dipilih adalah dengan latar belakang pada percobaan klinik obat baru atau kombinasi. PERCOBAAN KLINIK Obat-obat antitumor dan pendekatan terapi baru dilakukan ujicoba pada beberapa fase percobaan klinik sebelum dapat diterima atau ditolak. Kebanyakan pemberian kemoterapi harus sebagai bagian dari desain percobaan klinik yang hati-hati dengan tujuan penelitian yang jelas termasuk alur kerja dan metodologi yang baku. Percobaan fase I Percobaan fase I adalah meneliti toleransi dan farmakologi obat baru pada manusia. Hasil akhir penelitian ini adalah menentukan dosis maksimal yang dapat ditoleransi (maximally tolerated dose, MTD) dan spektrum toksisitas pada manusia yang akan diberikan obat. Percobaan kohort dari 3 sampai 6 penderita yang diobati dengan dengan dosis eskalasi, biasanya dimulai dengan sepersepuluh dosis yang menyebabkan kematian pada sepersepuluh dosis pengobatan tikus pada percobaan binatang. Dosis dinaikkan sampai MTD, biasanya didefinisikan sebagai dosis yang tercapai pada 30% atau lebih sedikit pada penderita yang berkembang reaksi toksik berat.

Obat baru atau kombinasi obat yang diketahui sebelumnya bukan sebagai kombinasi dapat diteliti dengan latar belakang ini. Oleh karena tujuan akhir dari penelitian ini adalah MTD, penderita dengan variasi tipe tumor dapat diterima jika tidak ada standar terapi yang didefinisikan perubahan untuk dicapainya kesembuhan terdapatnya respon. Meskipun penentuan toksisitas adalah titik akhir utama dari percobaan, pengamatan klinik dari pengobatan penderita adalah penyusutan tumor dan membaiknya gejala. Percobaan fase II Percobaan fase II berusaha menentukan aktivitas terapeutik obat baru atau kombinasi obat pada penyakit dan stadium yang spesifik pada dosis yang ditentukan. Sebagai contoh meliputi penggunaan obat baru pada penderita kanker kepala dan leher yang kambuh atau dengan metastasis, atau penggunaan kombinasi obat sebelum pembedahan atau radioterapi. Tujuan akhir adalah menentukan aktivitas, penentuan tingkat respon dan penerimaan tingkat toksisitas. Untuk mengukur tingkat respon, penting untuk secara hati-hati menentukan kriteria respon. Respon komplet didefinisikan sebagai hilangnya secara komplet semua kondisi klinik yang dapat dideteksi, hilangnya penyakit secara mikroskopik pada pembedahan atau biopsi adalah sebagai tanda respon komplet secara histologik. Respon parsial adalah penurunan ukuran rata-rata besar tumor 50 % atau lebih, diukur dengan menghitung ukuran terbesar secara tegaklurus. Respon komplet atau parsial harus paling kurang selama minimal 28 hari untuk dapat berarti secara klinik. Penyakit stabil diartikan pengurangan ukuran rata-rata tumor kurang dari 50 %, dan penyakit progresif diartikan penampakan lesi baru atau penambahan ukuran tumor 25 % atau lebih. Semua tingkat respon obat baru dan obat kombinasi meliputi semua penderita yang mengalami respon komplet atau parsial dan ini ditunjukkan sebagai persentase semua penderita yang dimasukkan dalan percobaan. Masalah khusus yang sulit adalah menentukan respon penderita kanker kepala dan leher dengan pengobatan lebih dari satu macam yaitu kemoterapi, radiasi dan atau pembedahan. Edem dan fibrosis sulit dibedakan dengan tumor secara klinik maupun radiologik, sehingga biopsi pada respon komplet diperlukan untuk mengambil keputusan klinik dan laporan respon hasil percobaan klinik.

Percobaan fase III Apabila informasi yang diperoleh pada fase II menunjukkan bahwa suatu obat baru atau kombinasi mempunyai aktivitas anti tumor, pada percobaan fase III obat ini dibandingkan dengan obat standar. Percobaan fase III membandingkan dua pengobatan secara random. Aktivitas terapi dan toksisitas sebagai tujuan akhir ( contoh obat baru dengan aktivitas sama tetapi mempunyai toksisitas yang kurang disebut lebih unggul). Survival penderita adalah paling umum dan dipilih sebagai hasil akhir percobaan fase III. Oleh karena untuk menentukan perbedaan secara signifikan pada survival memerlukan jumlah penderita yang banyak, penelitian ini biasanya terdiri dari beberapa institusi. Percobaan fase III sulit untuk diterapkan pada tumor kepala dan leher oleh karena insiden tumor ini relatif rendah, anatomi yang heterogen, dan perbedaan standar pendekatan bedah dan raditerapi yang berbeda pada tiap-tiap institusi. Penggunaan survival sebagai hasil akhir dipengaruhi dengan usia tua pada beberapa pendeita pada saat terdiagnosis dan insiden kompliksi yang tinggi dan keganasan kedua, yang sering dapat mengaburkan hasil. Untuk menutupi masalah yang terjadi sebagai hasil dari rendahnya insiden penyakit ini, kebanyakan percobaan kemoterapi pada kanker kepala dan leher bukan merupakan penelitian yang spesifik pada tempat tertentu, meskipun kebanyakan memenuhi syarat sebagai karsinoma sel skuamosa secara histologik. Pendekatan ini valid, sebab perbedaan tingkat respon antara kebanyakan tempat pada kepala leher (dengan kekecualian kanker nasofaring) tidak dapat ditunjukkan secara konsisten. Beberapa faktor prognostik mempengaruhi disain dan hasil percobaan. Umumnya, penderita yang mendapat pengobatan lebih banyak sebelumnya, kurang respon terhadap pengobatan lainnya. Juga perluasan penyakit dan ukuran besarnya masa mempengaruhi tingkat respon, N1 limponodi yang kecil kebanyakan lebih respon daripada limponodi N3 besar. Status keadaan sebelum pengobatan juga merupakan faktor prognostik penting. Beberapa skala dikembangkan untuk mengukur performance status. Selama ini yang sering digunakan adalah skala Karnofsky (aktivitas 0 100 %) dan The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale, yang membagi penderita menjadi 5

kategori, PS 0, aktivitas penuh ; PS 1 aktivitas penuh tetapi menunjukkan gejala penyakit; PS 2 penurunan aktivitas tetapi dapat berjalan lebih dari 50 % waktunya; PS 3 penurunan aktivitas dengan dapat berjalan kurang dari 50 % waktunya; PS 4 hanya ditempat tidur. Kebanyakan percobaan kemoterapi hanya pada PS 0 sampai 2 ( lebih baik dari 60 % skala Karnofsky) . Penderita dengan PS yang jelek sering tidak mempunyai harapan hidup paling sedikit 8 minggu (dua siklus kemoterapi dengan dasar tiap bulan) untuk dievaluasi, toleransi terhadap kemoterapi sangat jelek, dan tidak berespon terhadap kemoterapi sangat tinggi. Derajat diferensiasi morfologi tumor tidak secara meyakinkan menunjukkan sebagai faktor prognostik. KEMOTERAPI STANDAR UNTUK KANKER METASTASIS ATAU REKUREN Kemoterapi secara tradisional dipertimbangkan sebagai standar terapi hanya pada penderita yang ditandai dengan metastasis sistemik, yang rekuren, atau persisten setelah pengobatan lokal. Sekarang, kemoterapi dipertimbangkan sebagai komponen standar, bersama radioterapi, untuk terapi kanker nasofaring, beberapa kanker laring, dan kebanyakan kanker yang tidak bisa dioperasi. Beberapa obat menunjukkan aktivitas sebagai obat tunggal (Tabel 98-2). Obatobat ini menghasilkan angka respon 30 % atau kurang, dengan respon hampir khusus parsial dan durasi pendek (2-6 bulan). Penderita yang respon mempunyai waktu survival yang lebih panjang daripada yang tidak respon, meskipun ini dapat berimplikasi seleksi dengan respon kemoterapi dari penderita daripada manfaat kemoterapi sendiri. Satu percobaan random yang membandingkan kemoterapi dengan tanpa kemoterapi (hanya terapi suportif) menunjukkan perbedaan bermakna secara statistik meningkatkan survival pada penderita yang diberi kemoterapi, meskipun percobaan lainnya tidak menunjukan manfaatnya. Kesembuhan mungkin tidak didapat hanya dengan kemoterapi saja, dan tujuan utama pengobatan pada keadaan ini mengurangi gejala, meliputi nyeri, perubahan bentuk masa, atau penurunan fungsi organ yang disebabkan invasi tumor. Dari pandangan penelitian klinik, percobaan pada kelompok penderita ini untuk mengidentifikasi obat baru atau kombinasi obat dengan aktivitas antitumor.

Tabel 98-2. Obat kemoterapi aktif pada kanker kepala dan leher. Cisplatin Carboplatin Methotreksat 5- Fluorouracil Paclitaxel Docetaxel Bleomicin Hidroksiurea Doxorubisin Ciclofosfamid Ifosfamid Gemcitabine Vinorelbine Irinotecan Methotreksat Methotreksat adalah suatu suatu antimetabolit yang mempengaruhi metabolisme folat intraseluler dengan ikatan oleh enzim dihidrofolat reduktase. Hambatan ini mengubah asam folat menjadi tetrahidrofolat, hasilnya berupa pengurangan folat seluler dan mengakibatkan hambatan sintsis DNA. Obat ini hanya aktif hanya selama fase S pada siklus sel. Sehingga, mempengaruhi jaringan secara selektif pada sel yang dalam keadaan pembelahan cepat. Efek samping dari methotreksat dapat dikurangi dengan pemberian reduksi folat dalam bentuk leucovorin setelah 36 jam setelah pemberian obat. Sebagai obat tunggal, methotreksat biasanya diberikan peerminggu dengan dosis 50 mg per meter persegi. Dosis yang lebih besar, termasuk dosis menengah 200 sampai 500 mg per meter persegi dan dosis tinggi 1 gr per meter persegi atau lebih, dapat juga diberikan dan ini memerlukan terapi leucovorin penyelamat dalam waktu 36 jam. Reaksi toksik meliputi mielosupresi, mukositis, dermatitis, nausea, vomiting, diare, dan fibrosis hepar. Toksisitas ini disebabkan oleh regimen dosis tinggi kecuali diberikan leucovorin penyelamat. Kerusakan ginjal diamati pada pemberian obat dosis tinggi. Ini dapat dicegah dengan membuat basa urin dan hidrasi yang banyak. Methotrekasat menghasilkan angka respon parsial 10% sampai 30%, dengan durasi respon antara 1 sampai 6 bulan. Dosis tinggi methotreksat juga sedang

diteliti dan dibandingkan dengan dosis rendah pada penelitian secara random. Perbaikan respon atau angka survival tidak konsisten dicapai pada dosis tinggi, tetapi toksisitasnya biasanya meningkat. Sehingga dosis tinggi biasanya jarang digunakan. Meskipun methotreksat dosis tunggal sering digunakan, obat lain atau kombinasi 5 FU atau paclitaxel dengan cisplatin menambah tingkat respon. Sayangnya survival tidak membaik dengan kombinasi ini, dan toksisitasnya menjadi lebih besar. Sehingga methotreksat masih merupakan pengobatan standard minimum yang diterima penderita. Cisplatin Cisplatin umumnya obat yang paling sering digunakan dalam pengobatan kanker kepala dan leher. Aktivitas antitumor hasil dari aktivasi ikatan intraseluler, perubahan dari tempat nukleofilik pada DNA ke bentuk ikatan kovalen bifungsional yang mempengaruhi fungsi DNA normal. Biasanya diberikan lebih dari 2 sampai 6 jam pada dosis harian dari 60 sampai 120 mg per meter persegi, dengan efektivitas yang sama pada rentang dosis tersebut. Umumnya menyebabkan kerusakan ginjal, meliputi azotemia ringan sampai sedang dan kehilangan elektrolit khususnya magnesium. Reaksi toksik lainnya meliputi nausea dan vomitus, neurotosisitas perifer, ototoksisitas, dan mielosupresi kumulatif apabila beberapa siklus diberikan. Untuk obat tunggal dengan dosis 60 sampai 120 mg per meter persegi, diberikan setiap 3 sampai 4 minggu, angka respon parsial antara 15% sampai 30%. Dosis bulanan melebihi 120 mg per meter persegi juga pernah dilaporkan. Meskipun dua percobaan dosis tinggi cisplatin menaikkan tingkat respon (masing-masing 46% dan 73%), tetapi tidak ada randomisasi yang membandingkan antara obat dosis tinggi dan dosis rendah. Tiga percobaan random yang membandingkan obat tunggal cisplatin dengan obat tunggal methotreksat, tidak ada perbedaan bermakna pada tingkat respon atau survival antara dua obat yang dilihat pada beberapa percobaan, meskipun kecenderungan semuanya pada survival dan respon lebih baik cisplatin. Ini juga berakibat bertambahnya toksisitas, sehingga cisplatin tidak perlu dipandang lebih unggul.

Oleh karena toksisitas cisplatin, khususnya nefrotoksisitas dan neurotoksisitas, obat analog dikembangkan dengan tujuan tercapai aktivitas antitumor dan secara signifikan menurunkan efek toksisnya. Carboplatin mempunyai aktivitas sebanding pada penderita karsinoma ovarii tetapi kurang nefrotoksik dan neurotoksik. Toksisitasnya adalah mielosupresi. Keuntungan lain pada obat ini adalah kemudahan penggunaannya. Oleh karena nausea dan vomitusnya berkurang, dapat diberikan pada pasien rawat jalan dan tanpa perlu hidrasi yang cukup. Obat ini secara aktif melawan kanker kepala dan leher dan sekarang sering digunakan, khususnya pada terapi paliatif, dimana mempunyai efek sampng minimal dan pentingnya lama perawatan. 5-Fluorouracil 5-FU adalah analog pada fase S spesifik yang dapat diaktivasi dengan dua jalur mayor intraseluler : fosforilasi sekuensial dan penggabungan ke dalam RNA atau aktivasi terhadap 5fluorodeoxyuridine monofosfat, dengan memblok enzim timidilat sintase dan memblok konversi uridin menjadi senyawa timidin. Sel kehilangan timidin dan tidak mampu mensintesis DNA. Beberapa obat yang menunjukkan hubungan dengan 5-FU dan percobaan bertujuan meningkatkan aktivitas dengan mengatur metabolisme intraseluler. Efek samping yang penting adalah mielosupresi, mukosistis, dermatitis, dan diare. Penggunaan obat tunggal secara bolus intravena pada penderita dengan kanker kepala dan leher, kemungkinan terbatas aktivitasnya (kurang dari 20%). Ini mungkin dapat lebih aktif bila diberikan selama 5 hari sebagai infus terus menerus. Paclitaxel dan Docetaxel Paclitaxel (Taxol) akhir-akhir ini menunjukkan obat yang paling aktif melawan kanker kepala dan leher. Awalnya diisolasi dari kulit kayu pohon cemara Pasifik, kemudian sekarang diproduksi sintetisnya. Paclitaxel menstabilkan polimer tubulin, sehingga mencegah pembelahan sel. Paclitaxel dapat digunakan dalam beberapa dosis dengan bermacam cara infus yang berbeda pada berbagai macam penyakit. Dosis optimal dan cara pemberian belum ditetapkan pada kanker kepala dan leher. Percobaan terbaru pada fase II penggunaan paclitaxel sebagai obat

10

tunggal dengan dosis yang relatif tinggi selama lebih 24 jam pada 34 penderita menunjukkan angka respon sebesar 40%. Docetaxel (Taxotere) suatu taxane semisintetik dari pohon cemara Eropa. Telah diuji pada beberapa penelitian fase II, dengan angka respon berkisar antara 25% sampai 30%. Hidroksiurea Hidroksiurea menghambat enzim ribonukleotida reduktase dan menghilangkan prekursor DNA sel. Diberikan secara oral, dan komplikasi yang terbesar adalah mielosupresi. Jarang diteliti pada pengobatan kanker kepala dan leher tetapi aktif sebagai obat tunggal. Obat-obat lain Beberapa obat lain menunjukkan aktivitas derajat sedang pada kanker kepala dan leher. Bleomycin suatu antibiotik yang bersifat antitumor alami, sering digunakan sebagai kombinasi dengan cisplatin atau methotreksat. Bahaya terjadinya pneumonitis interstitial terbatas pada pemberian secara kumulatif. Ifosfamid, suatu alkilating agen mirip dengan siklofosfamid, mempunyai aktivitas obat tunggal dan telah diuji pada beberapa pengobatan kombinasi. Irinotecan, suatu inhibitor isomerase I, menujukkan aktivitas awal. Gemcitabine, suatu antimetabolit menunjukkan angka respon 13% pada percobaan European cooperative group pada pengobatan penderita sebelumnya. KEMOTERAPI KOMBINASI Kombinasi obat lebih unggul dibanding obat tunggal oleh karena sel yang resisten terhadap satu obat dapat sensitif terhadap obat yang lain. Pada kanker kepala dan leher kombinasi obat didasarkan pada methotreksat atau cisplatin. Beberapa penelitian random membandingkan obat tunggal dengan obat kombinasi. Penelitian ini bertujuan untuk meningkatkan angka respon dengan mengkombinasi obat dengan obat tunggal yang telah terbukti seperti cisplatin, methotreksat dan bleomycin. Penelitian lainnya berusaha menggunakan obat aktif yang kemungkinan dapat berinteraksi secara sinergis dengan obat lainnya, dengan

11

mengamati destruksi sel yang melebihi dari perkiraan jumlah aktivitas dari keda obat. Contohnya kombinasi cisplatin dengan 5-Fu yang bersifat sinergis invitro. Secara klinik, cisplatin yang diikuti dengan 4 sampai 5 hari 5-FU secara infus merupakan suatu kombinasi yang aktif. Penderita dengan kekambuhan menghasilkan angka respon sebesar 20% sampai 70%. Pada neoajuvan dengan penyebaran lokal, penyakit tanpa metastasis, respon yang menjanjikan sebesar 60% sampai 80%, dengan respon komplet sebesar 10% sampai 40%. Kombinasi cisplatin dengan 5-FU telah dibandingkan pada tiap-tiap obat ini sebagai obat tunggal pada percobaan randon tiga cabang. Meskipun angka respon kombinasi (32%) lebih tinggi dibanding secara bermakna dibanding cisplatin saja (17%) atau 5-FU (13%), tidak ada perbedaan bermakna pada survival rata-rata selama 5-6 bulan pada semua kelompok. Penelitian random lain membandingkan kombinasi cisplatin dan 5-FU dengan kombinasi karboplatin dan 5-FU ( teoritis lebih aktif tetapi kurang aktif) dan obat tunggal methotreksat sebagai standar terapi pada penelitian random tiga kelompok oleh Sauthwestern Oncology Group. Cisplatin dan carboplatin dengan kombinasi infus 5-FU menghasilkan perbaikan angka respon dibandingkan methotreksat saja. Kedua kombinasi terlihat lebih toksik dan survival tidak terpengaruh. Kombinasi cisplatin atau carboplatin dengan paclitaxel telah digunakan dalam praktek klinik dan ditetapkan pada percobaan klinik. Penelitian random oleh ECOG membandingkan cisplatin pada dosis standar diberikan bersamaan dengan dosis rendah paclitaxel dan granulosit colony-stimulating factor. Kedua obat sangat aktif, meskipun toksisitasnya lebih tinggi pada dosis tinggi. Percobaan kemoterapi kombinasi akhir-akhir ini dirangkum dan dianalisis dalam ringkasan berikut : 1. Kombinasi menghasilkan respon lebih tinggi yang bermakna secara statistik dibandingkan obat tunggal, termasuk methotreksat. 2. Cisplatin adan 5- FU per infus menghasilkan angka respon lebih tinggi dibanding obat tunggal atau kombinasi lain. 3. Pada kelompok yang tidak dibandingkan (obat tunggal atau kombinasi) survival meningkat secara berarti.

12

4. Toksisitas cisplatin dan 5-FU per infus dalam bentuk nausea dan vomiting lebih tinggi secara signifikan dibanding obat tunggal. Saat ini penelitian klinik difokuskan pada identifikasi obat baru dan kombinasi yang aktif pada kanker kepala dan leher. Khususnya obat baru paclitaxel, irinotexan, topotecan, dan gemcitabine telah mulai diuji pada kombinasi untuk kanker kepala dan leher, meskipun laporan awal kombinasi, khususnya paclitaxel dengan cisplatin atau carboplatin terlihat lebih memberikan harapan. Obat dengan mekanisme baru seperti inhibitor angiogenesis dan inhibitor invasi atau metastasis, saat ini sedang dalam penelitian. Peran retinoid, selenium, dan molekul lainnya pada pembalikan lesi premaligna dan pencegahan keganasan primer atau sekunder juga sedang dalam penelitian. Kesimpulannya, kemoterapi untuk kanker kepala dan leher yang rekuren atau metastasis bersifat paliatif pada beberapa penderita, meskipun dampaknya pada survival kecil. Methotreksat pada dosis mingguan yang rendah, cisplatin, dan paclitaxel masih merupakan obat tunggal yang paling aktif., menghasilkan angka respon sebesar 20 % sampai 30 selama minamal 1 sampai 6 bulan. Kemoterapi kombinasi, khususnya kombinasi antara cisplatin dan 5-FU, dan cisplatin dengan paclitaxel menghasilkan angka respon yang lebih tinggi, meskipun survival jangka panjang jarang tercapai. Oleh karena kesembuhan tak mungkin terjadi sebagai hasil dari obat-obat ini atau kombinasi pada pengobatan penderita, tujuan akhir dari penelitian klinik pada keadaan ini adalah mengidentifikasi obat baru, kombinasi, atau pendekatan multispesialis yang dapat membantu meningkatkan respon apabila ditambahkan untuk pengobatan penderita dengan terdiagnosis baru sebagai penyakit penyebaran lokal. Apabila mungkin, penderita harus diobati seperti pada penelitian klinik, dipandang sebagai hasil terjelek dengan obat tunggal standar atau kombinasi. PERANAN KEMOTERAPI LAINNYA Kemoterapi ajuvan sebagai pandangan klasik sebagai penggunaan kemoterapi setelah terapi lokal definitif untuk menghilangkan kemungkinan penyakit dengan metastasis secara mikroskopis. Sejak kebanyakan penderita dengan kanker kepala dan leher gagal atau meninggal sebagai hasil penyakit lokal yang tidak terkontrol,

13

penggunaan kemoterapi ini kurang bermanfaat secara teori pada kanker kepala dan leher, sehingga kurang banyak diteliti. dengan radioterapi (konkomitan). Kemoterapi induksi (neoajuvan) Kemoterapi neoajuvan sering diteliti sebagai konsep pada kanker kepala dan leher. Secara rasional diringkas pada tabel 98-3. Keadaan yang paling penting pada penggunaan kemoterapi secara lebih awal pada perjalanan penyakit adalah mengurangi penyebaran tumor secara sistemik pada saat ketika sedikit sel yang resisten terhadap kemoterapi terjadi. Vaskularisasi regional masih intak, pasokan obat ke lokasi tumor lebih baik. Pembedahan dan terapi radiasi kelihatan lebih berhasil apabila digunakan pada tumor yang lebih kecil (downsizing). Keuntungan teori ini mengurangi kerugian oleh karena kemungkinan potensial kerugian oleh karena kenaikan toksisitas, lama, dan beaya semua pengobatan. Yang lebih penting, telah ditetapkan secara teori bahwa sel yang masih survive terhadap kemoterapi mungkin juga gagal terhadap terapi radiasi selanjutnya. Pada keadaan yang jarang, penyakit yang progresif selama kemoterapi, penderita dengan dapat dioperasi dapat menjadi tidak dapat dioperasi dan kehilagan peluang untuk sembuh. Tabel 98-3. Keuntungan dan kerugian kemoterapi induksi untuk kanker kepala dan leher lokal yang meluas. Keuntungan Pasokan obat ke tumor tidak terganggu Respon makroskopis dapat memperkirakan untuk respon mikroskopis. Eliminasi segera mikrometastasis dapat membantu penyembuhan Tumor dapat mengecil, membuat lebih menambah keberhasilan pembedahan atau terapi radiasi dengan mengurangi terapi radikal. Keadaan penderita pada waktu pembedahan dapat membaik Kerugian Perluasan tumor yang asli dapat kabur Perhatian dipusatkan pada penggunaan kemoterapi sebelum terapi definitif (neoajuvan) atau bersamaan

14

Kondisi penderita dapat menurun Tumor dapat membesar selama kemoterapi Durasi, toksisitas, dan beaya pengobatan meningkat. Percobaan klinik penggunaan kemoterapi neoajuvan telah dilakukan selama 20 tahun. Pada penelitian percobaan , penyelidikan secara hati-hati dengan pemberian obat tunggal selama satu atau dua siklus sebelum terapi lokal. Akhirnya, kombinasi dua atau tiga obat digunakan selam dua atau tiga siklus menjadi yang sering digunakan (Tabel 98-4). Kombinasi ini didasarkan pada obatobat dengan aktivitas obat tunggal yang telah didiskusikan pada awal bab. Penelitian lebih lanjut tentang kombinasi meliputi regimen cisplatin, methotreksat, bleomicin dan kombinasi cisplatin dan 5 FU. Pada penelitian fase II dan dilanjutkan pada fase III , diringkaskan sebagai berikut : 1. Semua angka respon yang melebihi 80% dapat dicapai. 2. Angka respon komplet biasanya berkisar antara 20% sampai 50%, dengan kebanyakan sekitar 30%. Beberapa respon komplet secara klinik dikonfirmasi secara histopatologis pada saat pembedahan. 3. Toksisitas biasanya sedang, dan pemberian lokal standar berikutnya tidak disepakati. 4. Penderita dengan kegagalan respon terhadap kemoterapi jarang respon terhadap terapi radiasi berikutnya. 5. Penderita yang mengalami respon komplet mempunyai prognosis yang lebih baik, khusunya apabila dikonfirmasi secara histologik. Hal yang paling penting mengenai prognosis penderita dan perubahan untuk survival jangka panjang akan meningkat apabila kemoterapi neoajuvan dimasukkan dalam rencana pengobatan keseluruhan. Pertanyaan ini dapat dijawab dengan menganalisis penelitian secara random dengan membandingkan terapi lokal standar (pembedahan diikuti terapi radiasi) dengan kemoterapi neoajuvan yang terbaik (tiga siklus regimen yang menghasilkan angka respon lebih dari 20% dan angka respon keseluruhan lebih dari 80%) diikuti dengan terapi lokal yang sama. Oleh karena tempat anatomi yang bervariasi dan faktor prognostik lain,

15

meliputi status performance, tingkat T dan N yang harus diperhitungkan, kebanyakan penderita harus ditambah untuk mengetahui perbedaan yang bermakna secara statistik pada survival (lebih dari 10% sampai 20% pada follow up 2 sampai 3 tahun). Sejumlah percobaan random yang membandingkan kemoterapi neoajuvan sebelum terapi lokal terhadap terapi lokal saja telah dilakukan. Kebanyakan sedikit atau jelek untuk disimpulkan. Terdapat 10 penelitian yang meliputi sejumlah banyak penderita. Kebanyakan yang penting diringkas pada tabel 98-5. Tidak satupun pada 10 penelitian ini mempunyai survival keseluruhan yang lama. Hanya satu penelitian, meneliti kemoterapi induksi khusus pada kanker nasofaring, yang menunjukkan kenaikan survival bebas penyakit, tetapi tidak survival keseluruhan, dengan kemoterapi neoajuvan. Seluruh 7 penelitian melaporkan angka metastasis jauh sebagai tempat kegagalan pertama menunjukkan penurunan pada penderita yang menerima kemoterapi. Sayangnya kebanyakan penderita masih meninggal pada penyakit dengan komplikasi lokoregional, sehingga penurunan angka metastasis jauh tidak menghubungkan terhadap manfaat survivalnya. Hasil negatif ini dikonfirmasi dengan dua meta analisis terbaru. Dua dari penelitian membahas terpeliharanya organ sebagai tujuan klinik kedua. Satunya adalah penelitian random yang dilakukan Veteran Administration Coopetrative Study Program. Pada penelitian ini penderita dengan kanker laring yang lanjut dirandomisasi dengan terapi standar pembedahan dan postoperasi terapi radiasi atau tiga siklus neoajuvan cisplatin dan 5-FU diikuti terapi radiasi. Respon diukur setelah dua siklus kemoterapi. Pada respon parsial dan komplet diteruskan sampai tiga siklus kemoterapi. Hanya penderita yang gagal pada dua siklus kemoterapi pertama atau mempunyai sisa penyakit setelah radiasi yang dihasilkan dengan pembedahan pada penelitian eksperimental. Dua tujuan dibahas pada penelitian ini : perbaikan survival dan terpeliharanya laring. Angka taksiran 2 dua tahun pada survival keseluruhan sama pada kedua kelompok sebesar 68%. Penemuan yang paling penting adalah angka tinggi pada terpeliharanya laring. Enampuluh empat persen pada kelompok kemoterapi terpelihara laringnya, dengan rerata follow up selama 33 bulan. Tigapuluh sembilan persen penderita

16

bebas penyakit dengan laring yang utuh.

Hanya dua laringektomi dilakukan

setelah tahun pertama. Angka yang mirip pada survival dengan bebas penyakit dengan terpeliharanya laring (28%) dicapai pada penelitian lain. Dari dua penelitian ini disimpulkan bahwa kemoterapi induksi (atau kemoradioterapi konkomitan) sebagai terapi standar untuk laring yang operatif dan kanker hipofaring. Intergroup study membandingkan terapi radiasi saja, kemoterapi induksi diikuti terapi radiasi atau terapi radiasi konkomitan dan cisplatin, dengan catatan terpeliharanya laring didapat pada ketiga kelompok, meskipun penderita dengan invasi ke kartilago tiroid tidak dapat dipilih. Kemoterapi neoajuvan tidak secara khusus memperbaiki survival sehingga sehingga masih memerlukan penelitian terapi dilain tempat selain laring dan hipofaring. Aturan yang terus menerus meliputi terpeliharanya organ pada kanker laring dan hipofaring dan kemungkinan peran pada terapi kanker nasofaring. Akhirnya, keadaan neoajuvan dapat menyediakan waktu yang cukup mengevaluasi obat kemoterapi baru yang menjanjikan atau obat kombinasi. Kemoradioterapi konkomitan Pada kemoradioterapi konkomitan, kemoterapi dan terapi radiasi digunakan bersamaan. Kemoterapi dapat meningkatkan kemanjuran terapi radiasi. Kemungkinan efek mekanisme ini dirangkum pada tabel 98-6. Oleh karena kanker kepala dan leher manifestasi secara klinik sebagai penyakit lokoregional, kemoradioterapi konkomitan menjadi berharga karena difokuskan pada tempat yang menentukan prognosis. Penggunaan kemoterapi secara awal juga menghilangkan mikrometastasis. Percobaan klinik kemoradioterapi dilakukan sejak tahun 1960. Pada percobaan awal, obat antitumor tunggal diberikan berulang selama masa pengobatan radiasi. Kebanyakan obat dengan aktivitas obat tunggal digunakan, meliputi methotreksat, cisplatin, carboplatin, 5-FU, bleomycin, dan mitomicin C. Percobaan random multipel terapi konkomitan dipublikasikan dan dirangkum dan beberapa diantaranya ditunjukkan pada tabel 98-7. Kebanyakan dari penelitian ini menunjukan manfaat survival pada kelompok kemoterapi. Obat kemoretapi yang menunjukkan manfaat antara lain 5-FU, bleomicin, methotreksat, cisplatin, dan

17

mitomycin C. Penelitian hidroksiurea sendiri sebagai obat tunggal tidak bermanfaat, Meskipun reaksi toksik akut (mukosistis dan mielosupresi) meningkat, komplikasi lambat tidak ada. Tabel 98-6. Manfaat kemoradioterapi. Obat dan penyinaran dapat secara aktif melawan subpopulasi sel tumor yang berbeda berdasar pada spesifitas siklus sel, PH dan suplai oksigen. Resistensi sel terhadap satu pengobatan dapat dieradikasi yang lainnya. Terapi kombinasi dapat meningkatkan rekruitmen sel tumor dari G0 ke fase siklus sel yang responsif terhadap radiasi. Perubahan tumor dapat menurunkan tekanan interstitial meningkatkan aliran obat dan oksigen Eradikasi awal sel tumor mencegah obat emergensi atau resistensi radiasi Sinkronisasi siklus sel meningkatkan efektivitas kedua terapi Kemoterapi menghambat perbaikan kerusakan radiasi subletal dan menghambat pemulihan dari potensial kerusakan radiasi letal. Penelitian klinik terbaru difokuskan pada penggunaan kemoterapi kombinasi dengan terapi radiasi secara bersamaan. Oleh karena reaksi toksis akut diperkirakan meningkat pada regimen ini, jadwal kemoterapi konkomitan biasanya diberikan untuk secara berselang dengan teratur pada keseluruhan terapi, analog dengan pemberian pada siklus kemoterapi. Pemberian terapi radiasi biasanya dengan dosis 900 sampai 1000 cGy tiap-tiap minggu. Yang terbaru, beberapa penelitian menggabungkan radioterapi hiperfraksi, dengan radioterapi diberikan dua kali atau lebih sehari. Beberapa regimen kombinasi telah dilakukan evaluasi. Manfaat nyata dari regimen ini diukur pada penelitian random skala delapan besar, beberapa diantaranya diringkas pada tabel 98-7. Kebanyakan percobaan menggunakan cisplatin, umumnya dengan 5-FU, atau regimen yang mengandung methotreksat. Kemoterapi biasanya digunakan pada hari radiasi, pemberian selang-seling antara kemoterapi dan radiasi terlihat lebih bermanfaat. Hal khusus yang menarik, satu percobaan kecil dari radiasi hiperfraksi terhadap hal sama dengan cisplatin, 5-FU, dan sehingga

18

dan leukovorin menunjukkan kecenderungan awal yang kuat pada pemilihan terapi konkomitan. Untuk usaha menghitung manfaat dari kemoradiasi konkomitan, ringkasan meta analisis skala dua besar telah ditunjukkan. Meskipun analisis penelitian heterogen, beberapa kesimpulan yang penting dapat didapatkan. Analisis oleh ElSayed dan Nelson dari 11 penelitian kemoradioterapi konkomitan dengan data survival yang adekuat, penurunan relatif kematian didapatkan 22% (95% CI=8% sampai 33%, p<0.005). Pada meta analisis lain oleh Munro dari 16 penelitian, didapatkan manfaat absolut sebesar 12% (95% CI=5% sampai 19%). Pada Universitas Chicago, yang difokuskan pada penambahan hidroksiurea pada 5-FU per infuse dan radioterapi (FHX). Hidroksiurea adalah penguat radioterapi dan dapat mengatur metabolisme 5-FU. Pada penelitian awal kami mengenai penentuan dosis, 12 dari 17 penderita yang tidak terapi sebelumnya mengalami respon komplet, dan hanya 1 penderita mengalami progresi dalam keadaan radiasi. Percobaan fase II berikutnya juga menggunakan kombinasi ini juga menunjukkan hasil yang sama. Pendekatan kami untuk penderita stadium II dan II dengan menggabungkan infus 5-FU, hidroksiurea oral, dan terapi radiasi dua kali sehari (FH2X). Penderita stadium IV menerima FH2X dengan obat kemoterapi ketiga, umumnya paclitaxel. Toksisitas dari pengobatan multipel merupakan hal yang substansial dan memerlukan perawatan yang terpadu dari tim multispesialis. Mukosistis dan esofagitis memerlukan perawatan mulut yang baik. Narkotik, sering parenteral diperlukan. Beberapa penderita memerlukan makanan lewat gastrotomi atau jejunostomi. Dermatitis pada lapangan radiasi dapat menjadi berat dan memerlukan perawatan luka. Mielosupresi dapat mengakibatkan demam neutropeni atau memerlukan tranfusi darah atau trombosit. Masalah lain seperti diare dan perdarahan gastrointestinal kurang umum tetapi dapat bermakna. Toksisitas kronik atau jangka lama meliputi osteoradionekrosis dari tulang atau kartilago, xerostomia, striktur faring, dan kontraktur fleksi pada leher. Masih dilihat apa dampak dari komplikasi jangka panjang ini dihubungkan dengan penderita yang diobati dengan pembedahan dan radiasi post operasi. Kualitas hidup efektifitas beaya harus diperhitungkan selanjutnya.

19

Kebanyakan penelitian random dari kemoterapi konkomitan menggunakan radioterapi saja sebagai kelompok kontrol, dengan penderita yang inoperable, kebanyakan penderita yang tidak diikutkan. Didapatkan pada penelitian ini, kemoterapi konkomitan dan radioterapi dipertimbangkan sebagai pengobatan yang memadai untuk penderita dengan penyakit tidak dapat dioperasi. Dua penelitian tambahan menunjukkan manfaat dari penderita yang menerima kemoradioterapi konkomitan postoperasi pada keadaan profilaksis atau sisa penyakit setelah pembedahan pertama, atau untuk penyebaran limponodi ekstrakapsuler. Tidak ada penelitian random besar yang membandingkan kemoradioterapi konkomitan tanpa pembedahan terhadap pembedahan atau pembedahan plus radioterapi. Hasil dari beberapa percobaan fase II dan kelompok eksperimental (nonbedah) fase II, menunjukkan survival paling baik dengan kemoradioterapi konkomitan dengan ditambah manfaat terpeliharanya organ. Kemoradioterapi dapat sulit untuk diberikan sebab memerlukan dua dokter spesialis yang berinteraksi dalam pengobatan penderita dalam jangka waktu beberapa minggu. Tidak terkecuali, percobaan ini berusaha menambah penelitian yang menggunakan dua macam pengobatan yang diberikan bersamaan. Kanker nasofaring. Kemoterapi memegang peranan penting pada kanker nasofaring dan sekarang harus dipertimbangkan sebagai bagian standar pengobatan multimodalitas. Waktu optimal dan peran kemoterapi masih ditentukan Carsinoma undifferentiated metastasis, atau limpoepitelioma dari nasofaring sangat sensitif terhadap kemoterapi. Tiga penelitian yang berkelanjutan dari total 131 penderita yang diobati dengan regimen yang mengandung cisplatin untuk limpoepitelioma metastasis, 17% mengalami respon komplet, dan 63 % minimal mengalami respon parsial. Sepuluh persen bebas dari penyakit 2 tahun setelah kemoterapi. Kemoterapi juga memegang peranan pada carcinoma sel skuamosa dan limpoepitelioma dengan penyakit lokal. Hasil penelitian dari Intergroup trial di Amerika Serikat. Penderita (134) dilakukan randomisai untuk terapi radiasi saja atau dengan cisplatin konkomitan dan postradiasi cisplatin dan 5 FU. Penelitian

20

ini dihentikan awal apabila terdapat perbedaan signifikan pada survival 2 tahun dengan pilihan kelompok kemoterapi (80% vs 55%). Apakah data ini relevan untuk tipe endemik kanker nasofaring yang terjadi di Timur jauh dan daerah Mediterania masih dicari. KEMOTERAPI EMERGENSI Kemoterapi emergensi dapat dibagi dalam ciri efek samping yang berat pada toksisitas organ spesifik.(tabel 98-8, 98-9) Nausea, vomiting, dan diare intraktabel kurang umum dengan adanya antiemetik dan anti diare modern masih terjadi pada beberapa penderita. Dehidrasi dan gangguan elektrolit dapat terjadi, dan penderita memerlukan rawat inap untuk pemberian antiemetik dan cairan intravena. Mukositis berat dapat segera dirawat untuk diberi narkotik parenteral dan hidrasi. Kebanyakan obat kemoterapi, sering menyebabkan granulositopeni dan trombositopeni. Meskipun granulositopeni sendiri tidak memerlukan rawat inap, infeksi yang ditandai demam, menggigil, atau tanda atau gejala spesifik, memerlukan perawatan dirumah sakit segera pada keadaan netropeni. Kultur darah, urin, cairan khusus lain harus dilakukan, antibiotik broadspektrum, antipseudomonas harus diberikan secara cepat. Antibiotik harus diteruskan sampai demam, netropeni, infeksi menghilang. Granulosit colony stimulating factor memegang peranan penting dalam mencegah infeksi pada pengobatan yang agresif, tetapi tidak dapat menolong apabila awalnya merupakan demam yang disebabkan netropeni. Pada penderita yang mendapat methotreksat , khususnya apabila mendapat dosis tinggi, pemberian awal leukovorin mungkin dapat menolong, sebab dapat membalik aktivitas methotreksat. Trombositopeni merupakan keadaan kegawatan , khususnya apabila platelet jumlahnya kurang dari 20.000/ml, yang dapat menyebabkan perdarahan spontan. Penderita ini diberi tranfusi trombosit sampai jumlahnya menjadi normal. Penderita ini perlu dirawat di rumah sakit untuk perdarahannya atau untuk tranfusi trombosit. Kegagalan ginjal akut dapat terjadi pada pemberian dosis tinggi metotreksat dan cisplatin. Penderita yang mendapat cisplatin juga dapat mengalami kehilangan

21

elektrolit. Keadaan ini memerlukan perawatan di rumah sakit untuk mendapat pengobatan dari onkologis dan nefrologis. Reaksi alergi, khususnya paclitaxel atau bleomisin, dapat berat dan memerlukan obat antihistamin, steroid dan penunjang lainnya. Bocor atau ekstravasasi obat seperti vinkristin atau doksorubisin dapat menyebabkan nekrosis pada kulit dan memerlukan perhatian segera. Tabel 98-8 Komplikasi kemoterapi Komplikasi Nausea/vomiting Diare Alopesia Mukositis Mielosupresi Netropeni Trombositopeni Anemia Nefrotoksisitis Kehilangan elektrolit Neurotoksisitas Reaksi alergi Toksik paru Hepatotoksisitas GMCSF, antibiotik iv, rawat inap bila demam Tranfusi trombosit <20/ml, perdarahan<50/ml Obati perdarahan, eritopoeitin, tranfusi Hidrasi, penunjang , dialisis Penggantian Hanya suportif Antihistamin, steroid, epinefrin Suportif, steroid, obati penyebab Hanya suportif Penatalaksanaan Antiemetik, cairan, relaksasi, penunjang Obati infeksi, antidiare None versus scarf, turban, wig Perawatan mulut, narkotik

Tabel 98-9. Emergensi hubungannya dengan kemoterapi Emergensi Netripeni/demam Trombositopeni /perdarahan Tanda/gejala demam, menggigil, tanda infeksi, jumlah netrofil<500 jumlah platelet <20, petikie cenderung mudah perdarahan Pengobatan Rawat inap, antibotik, GM-CSF. Tranfusi, cari sumber perdarahan, hindari aspirin dan NSAID

22

Reaksi alergi Ekstravasasi Overdosis

gatal, bintik merah,stridor, hipotensi. kemerahan, bengkak, nyeri ketergantungan obat

antihistamin, steroid, epinefrin. epinefrin subkutan, hyaluronidase. suportif, antidotum bila ada.

PANDANGAN BARU Penyelidikan kemoterapi untuk kanker kepala dan leher mempunyai alasan yang kuat dan perlu untuk diteruskan oleh karena hasil yang dicapai pada pengobatan standar tidak memadai. Penelitian obat yang mempunyai efek sistemik lebih aktif terhadap kanker kepala dan leher difokuskan pada pengembangan obat tunggal aktif baru dan kemungkinan interaksi dengan obat lainnya. Obat dengan mekanisme baru juga dikembangkan. Obat berdasar terapi molekuler masih beberapa tahun dari keberhasilan, tetapi memegang peran penting di masa mendatang. Integrasi dari obat kemopreventif pada pengobatan multispesialis pada penderita ini hanya baru dimulai. Untuk mencapai tujuan perbaikan kontrol tumor secara lokal atau sistemik, interaksi yang erat antara ahli bedah, ahli radiologi, dan onkolog medis, dan spesialis penunjang rehabilitasi sangat diperlukan. Diharapkan penyelidikan laboratorium dapat bekerja dengan klinikus untuk mengetahui mekanisme penyakit dan memberikan informasi yang dapat mengidentifikasi pengobatan baru.

23