Anda di halaman 1dari 14

KEGAGALAN MULTI ORGAN Patofisiologi, Pencegahan dan Terapi ISKEMIA DAN REPERFUSI SEBAGAI PENYEBAB KEGAGALAN MULTI ORGAN

Kegagalan multi organ terus menjadi penyebab kematian lanjut setelah cedera. Kegagalan multi organ juga menjadi penyebab terbanyak mortalitas di unit terapi intensif setelah penyakit medis katastrofik mayor dan komplikasi bedah. Patogenesis dari sindrom ini masih belum dapat dimengerti sepenuhnya, tapi cenderung berkaitan dengan sejumlah kombinasi dari respon inflamasi disregulasi, maldistribusi aliran darah, cedera iskemia-reperfusi dan disregulasi fungsi imun. Awalnya sindrom kegagalan multi organ diduga sebagai akibat dari sepsis. Ide ini berdasarkan pengamatan bahwa onset dini dari kegagalan respiratorik setelah sejumlah kejadian stress koinsiden dengan respon septic pada banyak pasien. Respon ini antara lain meliputi demam, leukosistosis, peningkatan cardiac output dan penurunan resistensi vascular perifer. Goris dan kawan-kawan mendemonstrasikan bahwa lebih dari 50% pasien mengalami kegagalan multi system organ tanpa bukti adanya infeksi. Sebagai tambahan, Nuytinck dkk. Menemukan bahwa pasien dengan kegagalan multi organ yang meninggal memiliki bukti adanya inflamasi akut dan kronik pada seluruh organ mereka. Penemuan ini mengarah pada ide bahwa kegagalan multi system organ berasal dari sindrom respon inflamasi sistemik (systemic inflammatory response syndrome/SIRS) dan disregulasi respon hiperinflamasi sistemik dari pada sepsis atau infeksi. Satu kejadian tersering yang dapat menyebabkan scenario ini adalah iskemia/cedera reperfusi. Tujuan tinjauan ini adalah untuk membahas ide bahwa iskemia/cedera reperfusi adalah suatu kejadian yang sering menjadi predisposisi sindrom klinis dari kegagalan multiple system organ. Meskipun istilah kegagalan muti organ pertamakali disebutkan pada akhir 1970an, sindrom klinisnya telah dijelaskan dengan baik pada awal 1960an. Haimovici

menggambarkan seorang laki-laki usia 60 tahun dengan iskemia tungkai akut akibat emboli artei femoralis. Pasien ini menjalani operasi pemindahan emboli diikuti dengan fasciotomi untuk pembengkakan yang berat. Prosedur tersebut diselesaikan dalam waktu 8 jam setelah onset nyeri. Postoperasi, pasien mengalami gagal jantung, gagal ginjal, gagal pulmo dan gagal tungkai, dan kemudian pasien ini meninggal. Haimovisi menyebut hal ini sebagai sindrom myonephropathic-metabolik, tetapi saat ini kita menyadari bahwa gejala local yang menyebabkan pembengkakan ekstremitas adalah sebagai akibat dari iskemia/cedera reperfusi, suatu deteriorasi sistemik sebagai SIRS dan disfungsi atau kegagalan multi organ. Kedua kegagalan sistemik dan local ini sekarang diketahui sebagai akibat dari respon inflamasi local dan sistemik sebagai hasil cedera reperfusi/iskemik pada jaringan dengan darah yang teroksigenasi. Patofisiologi yang tercatat dengan baik dari cedera iskemia adalah hilangnya oksigen sebagai hasil dari perubahan metabolisme aerob menjadi anerob pada tingkat seluler. Seiring teknik pembedahan untuk menahan aliran iskemia ke organ telah meningkat, menjadi jelas bahwa terdapat suatu periode waktu yang terbatas dari organ seseorang untuk dapat mentoleransi iskemia sebelum kerusakan ireversibel terjadi. Pengamatan ini mendasari prinsip terapi bedah bahwa outcome dari prosedur apapun untuk menahan aliran iskemia jaringan adalah cesara proporsional terbalik dengan waktu dan onset dari iskemia untuk menahan alirannya. Bagaimanapun, iskemia sebagai penyebab kematian tidak dapat menjelaskan semua gejala dari penyakit. KOMPONEN DARI ISKEMIA/REPERFUSI Kita sekarang mengetahui dari penelitian dasar model iskemia dan reperfusi bahwa dua masalah dasar terjadi selama reperfusi dari otot skelet yang iskemik. Pertama adalah fenomena no-reflow: selama restorasi aliran ke jaringan, sejumlah persentase kapiler bahkan cabang-cabang arteri kecil tetap teroklusi dengan thrombus, dengan konsekuensi iskemi yang nyata pada sel yang disuplai oleh pembuluh tersebut. Masalah kedua adalah cedera sel endotel generalisata sebagai akibat mediator oksigen reaktif, platelet activating factor dan leukosit polimorfonuklear (PMN) terkait interaksi endotel yang menyebabkan

edema yang disebabkan luapan kapiler yang berlanjut menjadi kerusakan jaringan akibat produk akitvasi PMN. PENGHINDARAN ISKEMIA/CEDERA REPERFUSI Quinones-Baldrich dan kawan-kawan menemukan bahwa agen fibrinolitik urokinase, ketika diberikan pada hewan percobaan pada saat terjadinya reperfusi, menghasilkan peningkatan fungsi otot. Penulis mengkombinasikan teknologi ini dengan konsep reperfusi terkontrol pada kelompok pasien yang menjalani embolektomi untuk oklusi vaskuler akut. Penulis menggunakan reperfusi tungkai terisolasi dengan darah yang mengandung 100.000 unit urokinasi yang dimasukkan dengan pompa infus dengan kecepatan aliran yang ditingkatkan secara bertahap setelah 30 menit. Penulis mencoba teknik ini pada 10 pasien yang menunjukkan iskemia tungkai bawah berat akut. Pasienpasien ini diterapi dengan kateter tromboembolektomi diikuti dengan perfusi tungkai terisolasi menggunakan pompa ekstrakorporeal dengan pertukaran panas dan oksigenator untuk memperfusi ekstremitas yang terisolasi pada tekanan fisiologis dengan darah autolog yang mengandung urokinase dosis tinggi. Penyelamatan tungkai terpenuhi pada 7 dari 10 pasien. Berhubungan dengan diskusi ini, bagaimanapun, tidak ada satupun dari pasien-pasien ini mengalami kegagalan multi system organ atau tanda-tanda SIRS setelah reperfusi. Menggunakan teknik ini, sirkulasi sistemik dari pasien tidak menampakkan drainage vena dari ekstremitas sampai vaskularisasi ekstremitas telah dibersihkan dengan pompa ekstrakorporeal. Kemudian tidak hanya dengan teknik mengontrol reperfusi ini saja dapat mengurangi no-reflow pada tingkat jaringan local, ini juga mencegah produk dari cedera reperfusi untuk masuk ke sirkulasi sistemik. Pendekatan lain untuk masalah klinis ini yang mungkin lebih efektif adalah dengan mencegah komponen cedera reperfusi, yang dilaporkan oleh Byersdorf dkk. Mereka juga menggunakan reperfusi tungkai terisolasi setelah tromboembolektomi untuk ekstemitas yang iskemik. Teknik ini berbeda dimana teknik ini menggunakan larutan terperfusi yang mirip dengan yang digunakan untuk preservasi miokardial selama bypass arteri koronaria dari pada menggunakan agent fibrinolitik seperti yang digunakan Quinones-Baldrich dkk. Byerdiff dkk mempelajari 19 pasien yang mengalami periode

iskemia tungkai yang panjang yang diterapi dengan klirens kateter Forgerty dari gross thrombus diikuti dengan isolasi vascular dan reperfusi dengan larutan reperfusi yang mengandung darah/kritaloid, allopurinol dan glutamate aspartat selama 30 menit. Tidak jelas dari laporan tersebut apakah cacat sistemik terjadi. Penulis menyatakan bahwa tidak terjadi komplikasi sistemik pada 16 pasien yang bertahan, tetapi 3 pasien meninggal, semuanya karena syok kardiogenik selama prosedur reperfusi. Karena tungkai terisolasi, dapat disangkal bahwa penyebab kematian diakibatkan sekuele cedera reperfusi, tetapi tidak dapat dipastikan kebenaran 100% dari laporan ini. Bagaimanapun, prinsip reperfusi terkontrol dengan menggunakan agen fibrinolitik dan aliran kekuatan-menekan untuk mencegah fenomena no-reflow yang didukung dengan larutan reperfusi yang mengandung campuran nutrisi, oksigen, pemakan radikal dan larutan impermeate untuk mencegah cedera reperfusi dalam rangka isolasi sirkulasi sistemik untuk mencegah SIRS menunjukkan kecanggihan klinis. Mirip dengan hal ini, strategi yang lebih canggih telah digunakan menggunakan reperfusi terkontrol setelah iskemia/cedera reperfusi yang terjadi selama pengobatan infark miokardial dan bypass kardipulmonari untuk grafting bypass arteri koronaria atau transplantasi jantung. Reperfusi dari iskemia mikardium dikaitkan dengan risiko signifikan dari kegagalan multi organ. Meskipun beberapa masalah ini mungkin sekunder terhadap bypass kardiopulmonari, sebuah komponen signifikan dikarenakan oleh cedera reperfusi. Reperfusi terkontrol dari iskemia miokardium memiliki konsentrasi komposisi ionik, substrat metabolic dan adanya leukosit dan platelet daam lauratan reperfusi mereka. Buckberg mendemonstrasikan bahwa peningkatan penyembuhan fungsi miokardial diperoleh dalam iskemia mikardial ketika larutan reperfusi blood based bersifat hipokalsemik. Byersdorf mendemonstrasikan kemajuan signifikan pada kontraktilitas miokardial pada pasien yang diobati dengan reperfusi termodifikasi setelah vaskularisasi arteri koronaria emergensi untuk oklusi koronari akut. Pada penelitian ini, reperfusi termodifikasi terdiri dari darah kardioplegia yang bersifat hipokalsemik, glutamate/asparta, hiperosmolar, alkalotik, dan mengandung diltiazem yang diberikan pada tekanan 50 mmHg selama 20 menit pada saat reperfusi.

Inaktivasi/Filtrasi Leukosit Pengukuran yang lebih baru untuk menyaring leukosit atau menghambat aktivasi leukosit telah ditambahkan pada teknik reperfusi terkontrol dan telah sukses dalam mereduksi cedera reperfusi. Reperfusi deplesi leukosit telah menunjukkan penurunan ukuran infark pada binatang coba dari iskemia regional dan reperfusi termodifikasi. Menggunakan kombinasi reperfusi deplesi leukosit dan darah tereperfusi dengan aspartat/glutamate, kelompok Drinkwater memulai sebuah uji klinis double blind acak pada jantung manusia tranplantasi. Pada penelitian specimen biopsy miokardial dari 16 pasien yang menjalani reperfusi deplasi leukosit mengalami cedera ultrastrukural yang lebih sedikit secara signifikan. Tidak ada laporan kasus mengenai adult repiratory distress syndrome (ARDS) atau kegagalan multi organ (MOF) pada penelitian ini, tetapi terdapat dua pengamatan penting. Pertama, pada kelompok control terdapat bukti cedera reperfusi 10 menit setelah inisiasi reperfusi, yang mengindikasikan cedera ini mulai dengan cepat. Kedua, deplesi leukosit mencegah cedera reperfusi dini ini, menunjukkan bahwa kedua sel endotel dan leukosit nampaknya primer terhadap reperfusi. Sitokin Kemajuan klinis dalam reperfusi tungkai iskemik dan miokardium telah

mendemonstrasikan bahwa reperfusi terkontrol dan isolasi vascular dari organ untuk menghindari respon sistemik dapat mencegah MOF setelah iskemia dan reperfusi. Bagaimanapun juga, tidak selalu mungkin untuk mengisolasi organ iskemik dari sirkulasi sistemik. Di bawah lingkungan seperti ini, sitokin yang terelaborasi saat reperfusi organ sistemik diikuti dengan aktivasi respon inflamasi pada organ distal. Contoh klasik adalah iskemia visceral dan cedera reperfusi yang terkait dengan perbaikan aneurisma aorta thoraks dan abdominal. Penemuan dan hubungan telah didemonstrasikan, bahwa peningkatan ekspresi neutrofil CD11-B intraoperatif selama cross-clamping supraceliac adalah marker untuk perkembangan selanjutnya dari disfungsi organ posroperasi. Mereka menginvestigasi hubungan antara iskemia visceral dan aktivasi neutrofil, sepsis dan disfungsi organ yang mengikuti reperfusi visceral pada 51 pasien yang menjalani cross-

clamping supraceliac, 5 dengan clamping suprarenal dan 8 dengan clamping infrarenal untuk perbaikan aneurisma aorta. Terdapat korelasi yang signifikan antara waktu clamp visceral dan ekspresi CD11-B intraoperatif. Menariknya, tidak terdapat perbedaan antara operasi bypass dengan non-bypass terkait dengan ekspresi neutrofil, mengindikasikan bahwa perbedaan yang terjadi adalah karena waktu clamp saja. Lebih penting untuk diskusi ini adalah, terapat peningkatan signifikan pada waktu clamp dan ekspresi CD11-B pada pasien yang mengalami sepsis berat dan disfungsi organ postoperasi. Peneliti ini juga mengamati bahwa level postoperasi dari ekspresi CD11-B meningkat pada pasien yang meninggal intraoperatif dan pada sejumlah pasien yang mengalami MOF. Makalah ini mendemonstrasikan bahwa iskemia visceral/cedera repefusi terkait dengan perbaikan aneurisma menyababkan upregulasi dari molekul adhesi CD11-B pada PMN sirkulasi dan terkait dengan perkembangan dari MOF. Sebagai tambahan pengamatan bahwa level preoperative dari CD11-B dapat mengidentifikasi suatu resiko pasien menunjukkan bahwa dibawah situasi tertentu PMN adalah primer mengacu pada episode iskemia.reperfusi. Cedera reperfusi/iskemia adalah paling berat di bawah kondisi ini. Hubungan klinis ini menunjukkan bahwa iskemia visceral mengakibatkan priming atau aktivasi leukosit yang menyebabkan sekuele sistemik pada organ yang jauh setelah reperfusi. Ide ini telah dibuktikan pada model eksperimen. Molekul Adhesi Sel Endothelial cell adhesion molecules (ECAMS) diduga memiliki peran penting pada iskemia/cedera reperfusi dengan menyababkan adhesi terhadap leukosit pada sel endotel. Molekul adhesi interseluler 1/intercellular adhesion molecule 1(ICAM-1) adalah salah satu molekul adhesi yang telah menunjukkan penigkatan regulasi seagai respon terhadap sitokin. Peningkatan regulasi ini berlanjut menjadi interaksi sel endothelial leukosit (adhesi) dan infiltrasi neutrofil pada jaringan yang terkena. Meyer dkk mengukur ekspresi ICAM-1 pada hepar dan organ lainnya setelah iskemoa hepatic/cedera reperfusi hepar pada tikus Sprague-Dwaley dengan menggunakan oklusi selama 45 menit pada lobus lateral hepar yang diikuti dengan 5 jam reperfusi. Setelah reperfusi, ICAM-1 diupregulasi tidak hanya pada lobus hepar yang iskemik tetapi pada lobus yang non iskemik, jantung,

ginjal, usus dan pancreas. Peningkatan regulasi pada paru tidak signifikan. Penelitian ini menunjukkan bahwa sel endotel diaktivasi oleh peningkatan regulasi ICAM-1 pada organ yang jauh setelah reperfusi dari hepar iskemik, yang dapat memediasi suatu respon inflamatori pada organ-organ yang jauh. Dalam mendukung ide ini, Sun dan kawan2 melakukan evaluasi histologik dari berbagai organ setelah 8 atau 12 jam iskemia dan reperfusi dari ektremitas bawah tunggal seekor kelinsi. Pemeriksaan histologik menunjukkan destruksi inflamatorik masif dari hati dan ginjal. Cedera lebih jelas pada area dengan aliran darah terbesar selama reperfusi. Makalah ini mengindikasikan bahwa iskemia dan reperfusi dari suatu organ tunggal menyebabkan aktivasi endotelial pada organ yang jauh yang menyebabkan cedera inflamasi pada organ jauh tersebut. Ketika mungkin, strategi untuk mereperfusi organ iskemik dalam isolasi sirkulasi sistemik sebaiknya digunakan. Ketika reperfusi terisolasi tidak memungkinkan, strategi untuk memodifikasi untuk mereperfusi utuk mencegah aktivasi sistemik sel endotel dan PMN harus dikembangkan. Salah satu contoh strategi seperti itu didemonstrasikan oleh Ned dkk. Dengan menggunakan hewan coba terkontrol secara acak, peneliti ini berhipotesis bahwa cedera organ multipel pada konsentrasi xantin oksidase mungkin dapat diturunkan dengan memberikan bolus larutan koloid saat reperfusi. Iskemia hepatoenterik dijaga selama 40 menit dengan balon kateter pada aorta thoracic diikuti dengan reperfusi selama 3 jam. Kelompok menerima baik bolus larutan hetastarch (Hextend), human albumin 5% atau ringer laktat. Cedera organ multipel dievaluasi dengan adanya pelepasan aktivitas lactic dehydrogenase (LDH) ke dalam plasma dan dengan evaluasi histologik dari cedera lambung dan pulmo. Aktivitas LDH sirkulasi lebih tinggi secara significan pada hewan coba yang menerima larutan ringer laktat dari pada kelinci yang diberikan larutan lanilla. Cedera lambung menurun secara significan dengan pemberian larutan koloid. Cedera paru (ativitas LDH pada cabang alveolar) menurun secara significan dengan pemberian larutan Hetastarch. Sebagai tambahan larutan Hetastarch menghasilkan aktivitas xantin oxidase 50% lebih rendah selama reperfusi dibandingkan dengan RL atau albumin. Bersama penelitian hewan sebelumnya yang menunjukkan penurunan PMN disamping endotel setelah iskemia/reperfusi dengan mikroskopi in vivo setelah hemodilusi

profilaktik dengan dekstran dan hetastarch, data ini menunjukkan sejumlah kepastian tentang strategi ini. ISKEMIA SISTEMIK/CEDERA REPERFUSI Setelah iskemia/reperfusi yang dapat diisolasi secara local dan iskemia/reperfusi local nonisolasi, iskemia/cedera reperfusi sistemik seperti syok hemoragik, henti jantung (cardiac arrest) dan hypoksia menunjukkan tingkat kompleksitas berikutnya dalam memahami penyakit yang kompleks ini. Syok hemoragik adalah prototipe dari iskemia/cedera reperfusi iskemik. Telah terdapat prognosis yang Sangay baik dalam penanganan syok hemoragik selama lebih dari 40 tahun terakhir. Terobosan utama telah dibuat sebagai hasil dari penelitian eksperimen yang menemukan bahwa, setelah hemoragik, restorasi volume intravaskular dengan darah saja tidak adekuat untuk mempertahankan perfusi jeringan. Hal ini kemudian mendorong penambahan resusitasi kristaloid terhadap tranfusi darah untuk penanganan syok hemoragik. Hal ini peningkatkan angka survival seperti diuraikan dalam kasus berikut, meski pada pasien tertentu tetap buruk. Seorang laki-laki 20 tahun mengalami luka tembak pada abdomen dan tiba di ruang gawat darurat dengan tekanan darah 80 mmHg. Pasien kemudian dibawa segera ke ruang operasi dimana dalam tubuhnya ditemukan perdarahan dari hilum lien dan pembuluh lainnya. Lien pasien ini kemudian diangkat dan beberapa perdarahan lainnya diligasi dengan 10 unit darah yang ditranfusikan ke pasien. Tekanan darah pasien terjaga dengan baik melalui prosedur ini. Postoperatif di ruang pemulihan pasien mengalami disfungsi pulmo berat akibat ARDS dan kemudian mengalami MOF memanjang yang membutuhkan waktu 2 bulan di ICU. Pasien ini mengalami disfungsi multi organ sebagai akibat cedera reperfusi, yang menginisiasi SIRS. Kasus ini meminimalkan sebagian besar namun tidak semua faktor komplikasi yang terlibat pada cedera yang dialami pasien. Sejumlah kecil cedera residual masih tersisa karena lien telah diangkat. Oleh karena itu mekanisne predominan adlah iskemia memanjang akibat kehilangan darah dan reperfusi, dan reperfusi melibatkan 10 unit bank darah. Tranfusi darah setelah cedera dikaitkan dengan berkembangnya ARDS

dan MOF. Tidak diketahui apakah kaitan ini adalah karena tranfusi darah itu sendiri atau kumlah tranfusi darah, yang mengindikasikan derajat syok yang diderita oleh pasien. Bagaimanapun, penelitian terbaru pada manusia dan studi laboratorium mengindikasikan faktor pada bank darah, khususnya darah yang disimpang lebih dari 40 hari, mungkin berkontribusi dalam kejadian ARDS dan MOF setelah resusitasi. Seperti iskemia/cedera reperfusi tungkai lokal, banyak bukti eksperimen saat ini menyatakan bahwa aliran darah mikrovaskular pada banyak organ tidak kembali normal setelah resusitasi dengan kristaloid untuk syok hemoragik, meskipun aliran tubuh total (cardiac output) telah kembali normal atau di atas normal. Gangguan mikrosirkulasi ini telah disangkal terkait dengan cedera reperfusi dan fenomena no-reflow. Seperti dengan reperfusi viseral, reperfusi terkontrol terisolasi dari jaringan iskemik terkait dengan syok hemoragik adalah tidak praktis. Bagaimanapun, korelasi klinis pada reperfusi terkontrol selama syok hemoragik nampak ketika konsumsi oksigen digunakan sebagai indikasi aliran darah yang adekuat pada pasien yang diresusitasi dari syok hemoragik dengan level pemberian oksigen yang tinggi. Ketika pasien dimonitor secara hati-hati dan perhatian diberikan dalam pemberian oksigen dan konsumsi oksigen, telah diperlihatkan bahwa pasien dengan tingkat pemberian dan konsumsi oksigen supernormal adalah cenderung untuk lebih bisa bertahan dan mengalami kegagalan organ yang lebih sedikit dari pada pasien yang diresusitasi dengan tingkat pemberian dan konsumsi oksigen yang normal. Mengacu pada pengamatan ini, hipotesis yang nyata adalah dengan mengajukan penekanan cardiac output ke level supranormal akan meningkatkan survival dan menurunkan disfungsi organ yang diduga dengan menurunkan fenomena no-reflow pada berbagai sistem organ setelah resusitasi syok hemoragik. Beberapa studi acak prospektif telah dirancang untuk menguji hipotesis ini dengan hasil-hasil yang membingungkan. Disamping masalah dengan rancangan penelitian dan fakta bahwa diperkirakan sepertiga dari seluruh pasien mencapai tingkat pemberian dan konsumsi oksigen supranormal hiperdinamik dengan sendirinya dengan induksi terapeutik, cenderung untuk mencapai level pemberian dan konsumsi supranormal selama resusitasi dari syok hemoragik. Di sisi lain, walau cara ini tidak disangkal akan memberikan perbaikan pada tingkat morbiditas dan mortalitas, namun jelas tidak cukup untuk mencegah ARDS dan MOF itu sendiri.

Law dan kawan2 secara propektif mengevaluasi 13 pasien cedera berat dengan syok hemoragik. Mereka semua diresusitasi dengan pemberian dan konsumsi oksigen pada level supranormal selama 24 jam, 6 dari 13 pasien mengalami disfungsi multi organ. Pada penelitian ini, secara prospektif diukur sejumlah variasi sitokin dalam serum dari pasien2 ini pada berbagai waktu seteleh MRS. Menariknya, ICAM-1 secara signifikan menngkat pada akhir resusitasi pada serum pasien yang mengalami MOF tapi tetap normal pada pasien yang tidak mengalami MOF. Sebagai tambahan, ketika MOF dihitung dengan skor severitas, terdapat korelasi yang sangat baik antara level serum dari ICAM-1 terlarut pada akhir resusitasi dengan beratnya MOF. Level serum dari sitokin proinflamatori interleukin 6 (IL-6) dan IL-8 juga meningkat seiring beratnya MOF meningkat dengan berjalannya waktu. Data ini konsisten dengan hipotesis bahwa hiperaktivitas respon inflamatori terjadi sebagai hasil cedera reperfusi sistemik yang mengakibatkan MOF pada pasien cedera berat. Studi yang lebih terkini telah mengolah penemuan ini. Seecamp dkk mengukur level serum dari tumor nekrosis alfa (TNFalpha), IL-1, IL-6, ICAM-1, E-selektin, antagonis reseptor IL-1 (IL-1ra), serum TNF reseptir-2 (sTNFr2) dan IL-10 pada tiga kelompok pasien bedah dengan berbagai derajat iskemia/reperfusi. Kelompok 1 meliputi pasien yang menjalani operasi tungkai elektif tanpa torniquet. Kelompok 2 meliputi pasien yang operasi tungkai dengan torniquet. Kelompok ketiga terdiri dari pasien trauma insidental, yang secara retrospektif dibagi menjadi yang sesudahnya mengalami disfungsi organ multipel dan yang tidak. Sampel darah serial dilakukan selama 5 hari. Tidak terdapat peningkatan sitokin pada kelompok 1. Ketika torniquet diaplikasilan (waktu rata2 105 menit) operasi tungkai elektif menghasilkan peningkatan signifikan pada serum dari IL-6, IL-1ra, dan IL10 tetapi tidak TNFr2. Di sisi lain, aplikasi torniquet tidak meningkatkan luapan molekul adhesi. ICAM1 terlarut dan E-selectin terlarut tetap tidak berubah selam 5 hari pengamatan pada kelompok 1 dan 2. Semua pasien cedera multipel mengalami peningkatan signifikan dari sitokin segera setelah trauma (lebih dari 10-20 kali dibandingkan pasien operasi tungkai elektif). Lebih jauh lagi, ketika pasien trauma insidental dibagi berdasarkan skor MOF mereka menjadi yang memiliki (n=8) dan yang tidak memiliki (n=22) disfungsi organ multipel (MOD), perbedaan yang jelas terlihat dalam serum IL-6 dan IL-1ra pada 4 hari

10

pertama dan level serum IL-10 pada 2 hari pertama setelah trauma. Level sitokin serum secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang mengalami MOD 3-4 hari setelah onset dari MOD. Tidak seperti hasil pada penelitian kami, meskipun meningkat tajam, TNFr2 tidak berbeda antara pasien yang mengalami MOD dan yang tidak. Mirip dengan hasil pada penelitian kami, peningkatan level sitokin serum terkait dengan ekspresi dan luapan ICAM-1 dan E-selektin, dengan level serum ICAM-1 yang lebih tinggi secara signifikan pada pasien dengan MOD dibandingkan pasien non-MOD 3-5 hari setelah trauma dan peningkatan serum E-selektin terlarut 2-4 hari setelah trauma. Penulis ini mengkonfirmasi bahwa pelepasan sitokin dan molekul adhesi terlarut ke dalam sirkulasi berkorelasi baik dengan derajat trauma dan perluasan dari iskemia/cedera reperfusi terkait. Lebih jauh lagi, kedua kelompok mediator jelas terkait dengan perkembangan MOD pada pasien dengan cidera multipel dengan iskemua/cedera reperfusi generalisata yang disebabkan oleh syok hemoragik. Bersama-sama, studi ini mengindikasikan bahwa perkembangan MOF setelah syok hemoragik dan cedera terkait dengan level yang tinggi dari citokin proinflamatori yang bersirkulasi dan aktivasi PMN segera setelah reperfusi. Seperti yang telah ditinjau oleh Waxman, banyak strategi untuk membatalkan cedera reperfusi sitemuk ini telah diuji dengan model eksperimental, tetapi sedikit studi klinis yang bermakna telah dilaporkan. Pada salah satu studi prospektif, uji acak rekombinan superoksid dismutase (SOD) manusia diberikan selama 5 hari setelah cedera pada pasien dengan 1 hingga 24 cedera multipel. Kelompok yang menerima terapi antioksidan dengan SOD memiliki kegagalan organ yang lebih sedikit dan durasi perawatan di ICU yang lebih pendek. Vedder dkk mencegah aktivasi PMN dengan menggunakan antibodi monoklonal pda CD11-CD18 dan menunjukkan tanda penurunan cedera organ setelah syok hemoragik dan resusitasi pada kelinci. Penemuan yang mirip telah ditunjukkan pada hewan coba babi. Sebuah uji klinis pada manusia menggunakan antibodi monoclonal ini sUdah dilakukan. Dengan logika yang mirip dengan apa yang menjadi penyebab penggunaan cairan resusitasi terapi memanjang untuk mengontrol reperfusi dari iskemia tungkai dan selama operasi transplantasi jantung seperti yang telah didiskusikan sebelumnya, Barquist dan kawan-kawan membuat regimen resusitasi pada pasien cedera berat. Algoritma terapi

11

untuk mencegah dan menyingkirkan iskemia/cedera reperfusi dengan menggunakan antioksidan dan resusitasi langung splanknik telah diberikan pasien-pasien trauma cedera berat. Folat penghambat xantin oksidase dan manitol scavenger radikal bebas diberikan secara serempak. Agen vasoaktif meliputi isoproterenol, dobutamin, nitrogliserin, nitropruside dan prostaglandin E digunakan secara berurutan dalam rangka memperbaiki perfusi usus yang abnormal seperti terukur pada tonometri. Dengan menggunakan regimen terapi penulis menemukan penurunan insiden kegagalan multi sistem organ dan lama perawatan di ICU dibandingkan dengan pada kontrol historis. Selanjutnya, pada studi yang mirip pada institusi yang sama, regimen cairan resusitasi dimodifikasi juga untuk melibatkan lidokain, selenium, polimiksin B dan hidrokortison sebagai tambahan dengan glutamin, asetilsistein dan vitamin A dan E. Protokol ini menghasilkan normalisasi aliran darah splanknik pada 90% pasien dan menandai reduksi insiden kegagalan multi sistem organ dan lama perawatan di ICU. Meskipun studi ini menjanjikan, penting untuk diingat bahwa kelompok pembanding adalah kontrol historis. Hipotesis terbaru menyatakan bahwa kegagalan multi sistem organ adalah hasil dari respon proinflamatori eksagregasi yang koeksis dengan respon counterinflamatori eksagregasi, dengan manifestasi klinis yang bergantung pada derajat ketidakseimbangan antara respon antiinflamasi counterregulasi dan respon proinflamatori. Dengan hipotesis ini, antisitokin memiliki peran penting dalam modulasi patogenesis dari iskemia/cedera reperfusi segera setelah reperfusi dari respon counterinflamatorik eksagregasi seiring disfungsi imun mengakibatkan peningkatan infeksi. Berbagai studi klinis mendukung ide ini. Law dan kawan-kawan menunjukkan bahwa segera setelah resusitasi seorang pasien yang mengalami cedera yang secara serontak mengalami kegagalan organ, peningkatan level ICAM-I, IL-6 dan IL-8, sitokin proinflamatori TNFalpha dan IL-1 tidak ditemukan pada pasien-pasien ini. Bagaimanapun juga level TNF terlarut yang diduga sebagai sitokin counterinflamatori, meningkat pada pasien yang mengalami MOF dan derajat peningkatan sebanding dengan derajat kegagalan organ. Cinat dan kawan-kawan menunjukkan peningkatan yang mirip pada IL-Ira dan TNF terlarut yang ditemukan segera setelah cedera. Lebih lanjut yang memperumit ide ini, walau laporan ini menunjukkan bahwa insult subletal umumnya berhubungan terbentuknya MOF, Miner et al menunjukkan bahwa suatu episode awal dari iskemia/reperfusi pada usus kecil tikus

12

(30 menit diikuti dengan 24 jam reperfusi) merupakan cara untuk melindungi usus dari episode iskemia/reperfusi berikutnya. Binatang yang diteliti dengan 2 iskemia/reperfusi menunjukkan cedera mukosa yang lebih sedikit secara signifikan dari pada binatang yang mengalami 1 episode, disamping peningkatan infiltrasi neutrofil, leukotrien B4 dan adanya neutrofil teraktivasi sistemik menunjukkan bahwa episode inisial menyebabkan respon adaptasi terkait dengan preservasi sitoarsitektural mengikuti insult selanjutnya. Sehingga, berulangnya iskemia/reperfusi berpotensi menimbulkan respon inlamatori lokal dan aktifasi sistemik dari neutrofil. Studi ini mendukung ide dari episode-episode iskemia/reperfusi terkait dengan fase hiperinflamatori awal yang diikuti dengan fase sitokin counterinlamatori, yang menumpulkan efek dari stimulus proinflamatori berikutnya. Simpulan Kegagalan multi organ setelah iskemia/decera reperfusi dipengaruhi oleh keseimbangan sitokin-sitokin proinflamatoy dan counterinflamatori. MOF bisa terjadi pada kedua ujung dari spektrum. Jika iskemia/reperfusi menyebabkan respon hiperinflamatori berat, ia akan langsung menyebabkan MOF. Di sisi lain, sitokin counterinflamatori juga disebabkan oleh iskemia/reperfusi. Di bawah lingkungan yang sama, sitokin counterinflamatori dapat memproteksi dari episode iskemia/reperfusi lebih lanjut jika organ sembuh dari episode ini. Di sisi lain, di bawah lingkungan yang berbeda, sitokin counterinflamatori dapat membantu terjadinya MOF. Jika iskemia/reperfusi terjadi dalam keadaan adanya PMN primer, konsekuensinya cukup berat. Mirip, jika terjadi stimulus hiperinflamatori multiple secara simultan seperti pada pasien cedera multipel dengan iskemia/cedera reperfusi sistemik, tranfusi darah, dan cedera jaringan, konsekuensi terberat dapat terjadi. Terapi dari iskemia/cedera reperfusi pada dasarnya adalah teknik reperfusi terkontrol. Teknik ini telah dikembangkan dengan baik untuk transplantasi, bedah kardiothoraks, vaskular dan telah dimulai sebagai strategi untuk resusitasi pasien cedera. Modifikasi respon awal dari aspek lain dari syok dan cedera untuk memodulasi efek cedera jaringan dan tranfusi darah membutuhkan penelitian lebih lanjut. Sebagai tambahan, dibutuhkan peningkatan pemahaman tentang fase hipoinflamatori.

13

14