Tugas Kimia Medisinal

Nama NIM

: Bayyinah : 108102000026

FARMASI VI A

Dosen: Bu Ofa Suzanti Beta

Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA 2011 1

Seri homolog alkana, polimetilen dan siklopolimetilen dapat disintesis dengan mudah. Sayangnya tidak ada hukum yang pasti tentang sifat farmakologis dari senyawa seri homolog. Meskipun demikian, didapatkan ada beberapa tipe umum perubahan aktivitas dari seri homolog alkana dan polimetilen, yaitu: 1) Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai dicapai aktivitas maksimum, bila jumlah atom C ditambah lagi maka aktivitas akan turun secara drastis. Hal ini disebabkan dengan makin bertambahnya jumlah atom C, makin berkurang kelarutan senyawa dalam air, yang berarti kelarutan dalam cairan luar sel juga berkurang, sedang kelarutan senyawa dalam cairan luar sel berhubungan dengan proses transpor obat ke tempat aksi atau reseptor Oleh karena itu kelarutan dan koefisien partisi lemak/air merupakan sifat fisik penting senyawa seri homolog untuk menghasikan aktivitas biologis.

Hal ini dapat diamati terutama pada senyawa yang berstruktur tidak spesifik, seperti anastesi sistemik, insektisida yang mudah menguap, dan desinfektan. Kadang-kadang hal tersebut juga terjadi pada senyawa berstruktur spesifik, meskipun jarang, seperti pada obat anastesi setempat. Contoh: n-alkohol, alkilresorsiol, alkil fenol dan alkilkresol. Aktifitas antibakteri turunan 4-alkil fenol terhadap Bacillus typhosus (Tabel 42) Tabel 42. Aktivitas antibakteri turunan 4-alkil fenol terhadap Bacillus typhosus

R CH3 C2H5 n-C3H7 n-C4H9 n-C5H11 n-C6H13 n-C7H15

Koefisien Fenol 2,5 7,5 20 70 104 90 20

(Disadur dari Korolkovas A. Essentials of Molecular Pharmacology, Background for Drug Design, New York, London, Sydney, Toronto: Wiley Interscience, 1970, hal.76)

Aktifitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsinol terhadap Bacillus typhosus mencapai maksimum pada jumlah atom C = 6, yaitu 4-n-heksilresorsinol, sedang terhadap Staphylococcus aureus aktivitas mencapai maksimum pada jumlah atom C = 9 (4-n nonilresorsinol) . Hal tersebut menunjukkan bahwa ada perbedaan sensitifitas dari senyawa seri homolog terhadap kuman yang berbeda. Seri Homolog n-alkohol

Seri

homolog

n-alifatik

alcohol primer, pada jumlah atom C1-C7 menunujukkan aktifitas antibakteri terhadap Bacillus semakin typhosus meningkat yang dan

mencapai maksimum pada jumlah atom C= 8 (oktanol). Hal ini disebabkan makin panjang rantai atom C, maikn bertambaha bagian molekul yang bersifat non polar, koef partisi lemak/air meningkat, penembusan senyawa kedalam membran bakteri meningkat, sehingga aktivitas antibakteri juga meningkat sampai tercapai aktivitas maksimum. Pada jumlah atom C lebih besar 8 aktivitas meuun secara drastic. Hal ini disebabkan senyawa mempunyai kelarutan dalam air sangat kecil yang berarti senyawa praktis tidak larut dalam cairan luar sel, sedang kelarutan senyawa dalam cairan luar sel berhuungan dengan proses transpor obat ke tempat aksi atau reseptor. Terhadap Staphylococcus aureus aktivitas turunan n-alifatik alcohol primer mencapai maksimum pada jumlah atom C = 5 (amilalkohol) Rantai alcohol yang bercabang, seperti alcohol sekunder dan tersier mempunyai kelarutan dalam air lebih besar, nilai koefisien partisi lemak/air leih rendah disbanding alcohol primer sehingga

aktivitas antibakterinya lebih kecil. Contoh : aktivitas n-heksanol 2 kali lebih besar disbanding heksanol sekunder dan 5 kali lebih besar disbanding heksanol tersier. Adanya ikatan rangkap dapat meningkatkan kelarutan dalam air dan menurunkan aktivitas antibakteri.Alkohol dengan berat molekul besar seperti setilalkoholpraktis tidak larut dalm air sehingga tidak berkhasiat sebagai antibakteri. Pada senyawa amina alifatik, pembentukan misel mulai terjadi pada kira-kira C12. Hal ini menyebabkan senyawa tidak mempunyai kemungkinan untuk berantaraksi dengan reseptor yang memerlukan liganda monomer. 2) Aktivitas meningkat secara tidak teratur, mencapai aktivitas maksimal, kemudian menurun juga secara tidak teratur. Contoh: aktivitas atropinik dari turunan ester benzilik. (Tabel 43) Tabel 43. Aktivitas seperti atropine dari turunan ester benzilik

R H CH3 C 2H 5 n-C3H7 n-C4H9 n-C5H11

Potensi Relatif Molar (Atropin = 100) Pada Tekanan Darah (Kucing) Pada Mata (Tikus) 9,8 12,6 103 31 182 104 98 22 63 10,5 32 13

(Disadur dari Korolkovas A. Essentials of Molecular Pharmacology, Background for Drug Design, New York, London, Sydney, Toronto: Wiley Interscience, 1970, hal.78)

3) Aktivitas meningkat (atau menurun), mencapai maksimum (atau minimum, kemudian tetap untuk beberapa anggota seri homolog yang lebih tinggi. Salah satu contoh terlihat pada bahan muscarinic homolog dari formula R-N+(CH3)3, bahan farmakologis yang paling besar saat atom berjumlah 5 pada rantai. Pada bahan penghambat atau ganglion dari turunan R3N+(CH2)n N+R3 aktifitasnya akan mencapai maksimal bila n=4, 5 atau 6.

Dalam tipe polimethylen, bergantung dari formula umum R3NC6H4(CH4)nNR3 aktivitas maksimal pada senyawa dengan N=2. Sebaliknya, anestetika lokal bergantung pada kelarutannya dalam lemak membran. Lama pembiusan oleh turunan nuperkaina beragam antara 10 dan 600 menit untuk deret substituen alkil dari - H sampai - n-pentil. Contoh klasik efek rantai alkil terhadap aktivitas: a. Heksametonium, merupakan senyawa biskuaterner dengan enam gugus rnetilena yang memisahkan dua gugus kation yang ada. Heksametonium merupakan kelompok obat antikolinergik, zat perintang ganglion. Zat perintang ganglion mengganggu reseptor AK (asetilkolina) nikotinik pada ganglion. Meskipun ganglion berfungsi sebagai reseptor biasa, strukturnya mungkin berbeda dari reseptor pada lempeng ujung neuromuskular, dan cara untuk mencapainya juga berbeda. Karena itu, zat perintang ganglion dan neuromuskular merupakan dua yang strukturnya berbeda. b. Dekametonium, suatu perintang neuromuskular. Zat perintang neuromuscular banyak digunakan dalam pembedahan. Zat golongan ini mampu mengendurkan otot perut tanpa perlu pembiusan kuat. Dekametonium, suatu konformasi terentang, mendekati jarak N+N+ 1,1 nm , dan merupakan prototipe zat perintang yang mendepolarisasi. Obat ini terikat secara biasa pada RAK (Reseptor asetilkolina) dan memicu respons yang sama seperti halnya AK pengerutan otot sejenak, namun diikuti dengan perintangan transmisi dalam jangka lama disertai kelumpuhan otot.

4) Aktivitas bergantian, anggota seri dengan jumlah atom C genap lebih aktif dibanding anggota seri dengan jumlah atom C ganjil, atau sebaliknya. Contoh: aktivitas antimalaria dari turunan 6-metoksi-8-aminoquinolin. Aktifitas berubah, anggota seri yang lebih tinggi. Sering anggota yang lebih tinggi memberikan efek antagonis terhadap seri anggota yang lebih rendah. Contoh: turunan Nalkil norefinefrin, gugus alkil yang lebih besar akan menurunkan aktivitas hipertensi dengan urutan NH2, NHCH3, NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3. Efek hipotensi terjadi bila gugus alkilnya isopropyl atau butyl, hal ini disebabkan karena senyawa berinteraksi dengan reseptor yang berbeda, pada kasus pertama senyawa berinteraksi dengan reseptor

 dan -adrenergik, sedang pada kasus kedua senyawa hanya berinteraksi dengan reseptor . (Tabel 44) Tabel 44. Perubahan aktivitas secara bertahap dari turunan N-alkil epinefrin terhadap tekanan darah kucing

R H CH3 C 2H 5 n-C3H7 i-C3H7 n-C4H9 i-C4H9

Hipertensif ++ ++ + -

Hipotensif + + ++ ++ ++

(Disadur dari Korolkovas A. Essentials of Molecular Pharmacology, Background for Drug Design, New York, London, Sydney, Toronto: Wiley Interscience, 1970, hal.79) Contoh terkenal lain adalah perubahan kualitatif yang besar pada kerja antara prometazina, yaitu obat antihistamina-H1 yang mempunyai dua gugus -CH2- yang memisahkan cincin dan nitrogen rantai samping, serta promazina (dan klorpromazina) yang mempunyai 3 gugus metilen dan menunjukkan sifat menenangkan secara menonjol.

Klorpromazina X= Cl ; R= CH2CH2CH2N(CH3)2

Pada suatu deret, kadang-kadang homolog yang lebih tinggi dapat menjadi antagonis anggota yang lebih rendah.

DAFTAR PUSTAKA Siswandono dan Bambang Soekardjo. 1995. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University Press Siswandono dan Bambang Soekardjo. 1998. Prinsip-prinsip Rancangan Obat. Surabaya: Airlangga University Press (e-book) Thomas Nogrady. 1992. Kimia Medisinal Pendekatan Secara Biokimia terbitan kedua terjemahan Raslim Rasyid dan Amir Musadad. Bandung: Penerbit ITB (e-book)