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ENDOCRINOLOGIA Sommario

Introduzione................................................................................................................................ 1 Patologie della tiroide ................................................................................................................ 5 Ipofisi......................................................................................................................................... 17 Massa corporea......................................................................................................................... 22 Corticosurrene ......................................................................................................................... 24 Malattie delle paratiroidi .......................................................................................................... 31 Prof.Biolo 03.03.11

Introduzione

Le malattie endocrine sono numerose, ma le pi importanti sono quelle della tiroide, e le alterazioni endocrine legate al metabolismo. Il sistema endocrino deputato a: 1.Mantenimento dell'omeostasi: a.Ormone tiroideo: controlla il 25% del metabolismo basale in molti tessuti; b.Cortisolo: favorisce l'azione di altri principi attivi, ha azione diretta; c.PTH, regola Ca e fosforo; d.ADH o vasopressina, che regola l'osmolarit sierica, controllando l'escrezione di Na a livello renale; e.Mineralcorticoidi: controllano il volume ascolare e la concentrazione di Na e K; 2.Funzione riproduttiva; 3.Crescita. Struttura chimica degli ormoni Derivano da 3 molecole, ogni ghiandola produce un tipo solo di molecola: per es la corticale del surrene e le gonadi producono ormoni steroidei 1.Peptidi: ipofisi, pancreas endocrino, rene, paratiroidi; 2.Aminoacidi: midollare surrene, sistema simpatico: producono catecolamine; 3.Steroidei:corticale del surrene, gonade. Questa distinzione importante perch da essa dipende la via di somministrazione: per es parenterale, sottocute per insulina, che peptidica. Terapia sostitutiva con molecole ad alta lipofilia ha il vantaggio aggiuntivo che pu essere somministrato per via transdermica. I glucorticoidi vengono assorbiti per via orale. Ipotiroidismo: trattato con tiroxina (eutirox): efficace terapia sostitutiva: comoda perch anche se ci si dimentica per alcuni giorni la terapia, non ci sono problemi. Mentre se il diabetico si dimentica di assumere la terapia-->necessita di ricovero assoluto per chetoacidosi diabetica.

Si ricorda la terminologia del signaling cellulare: 1.Endocrina: l'azione si esplica a distanza, tramite passaggio a livello ematico; Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 1

2.Paracrina: l'azione si esercita sulle cellule vicine; 3.Autocrina: si esercita sulle cellule stesse che li producono; 4.Intracrina: che si ha mediante la conversione, nella cellula, di un ormone debolmente attivo in un secondo ormone che trasmette il segnale a livello cellulare. 5.Neuroendocrina: l'ormone secreto da un neurone, a livello ematico, ed esplica la sua azione a distanza. Si ricorda anche il concetto di feedback, di asse ipotalamo-ipofisi e organo bersaglio. Il feedback pu essere negativo o positivo. Per es in caso di ipotiroidismo da malattia autoimmune: ipofisi produce TSH-->i suoi livelli saranno elevati, mentre saranno bassi quelli degli ormoni tiroidei, proprio perch non funziona la ghiandola. I feedback sono alla base della diagnostica endocrinologica: un TSH elevato patognomonico di ipotiroidismo primitivo, causato da atrofia della ghiandola. Se secondario invece non sar associato a TSH alto, ma basso. Cause di disfunzioni endocrine Dal PDV fisiopatologico le malattie endocrine sono classificate in 3 categorie: 1.Da ipofunzione: le pi frequenti sono il dibete I, la tiroidite di Hashimoto... Cause: a.Immunitarie: le ghiandole sono dei bersagli predominanti per le malattie autoimmuni; b.Altre meno frequenti sono: iatrogenica, infettiva, infiammatoria, deficit enzimatici, mutazioni di ormoni...

2.Da iperfunzione: a.Di norma attivato da proliferazione neoplastica, benigna di solito: noduli che si formano nelle ghiandole, e producono l'ormone in modo autonomo, cio indipendente dai sistemi di regolazione: adenomi ipofisari, tiroidei, corticale o midollare del surrene... . Di solito non maligna perch viene mantenuta la capacit di produrli: il livello di differenziazione infatti elevato, c' una bassa anaplasia, cosa che avverrebbe nella patologia maligna. A questo si somma il capitolo a parte delle sindromi paraneoplastiche e la secrezione ectopica di ormoni (cancro a piccole cellule del polmone per es); b.Meccanismi autoimmuni, come la malattia di Graves-Basedow, in cui autoanticorpi vanno a stimolare il recettore per il TSH. Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 2

La patologia associata ad esoftalmo, ossia la protrusione del globo oculare. Ci causato non dall'ipertiroidismo in se ma dall'associazione di un fenomeno casuale che per qui si verifica assieme con elevata frequenza.ossia: l'alterazione del sistema immunitario parallelamente alla produzione di autoanticorpi, attiva una reazione cellulomediata dei tessuti retrorbitari, causando flogosi, che determina esoftalmo; c.Infiammazione: come nell'infarto del miocardio, o nell'epatite si ha lisi cellulare e fuoriuscita di enzimi-->per la tiroide avviene la medesima situazione: un organo in cui si ha un grosso accumulo di ormoni: se c' una lisi, si avr loro liberazione. d.Forma iatrogena: per es l'amiodarone, usato per controllare le tachiaritmie, la FA... molto ricco di iodio, superiore 100-200 volte del fabbisogno giornaliero-->pu portare a tiroidite; oppure la sindrome di Cushing in terapia con glucocorticoidi, per trattare patologie autoimmuni; e.Attivazione di recettori mutati: c' una perdita del controllo che trasforma la secrezione, che diventa autonoma, senza controllo centrale. Un esempio classico l'iperproduzione di GH, che causa gigantismo nel preadolescente, acromegalia nell'adulto: quindi una iperfunzione ha una diversa azione in base all'et del paziente. In questi 2 casi principali quindi il quadro clinico derivabile dall'azione ormonale: conoscendo gli effetti degli ormoni, si pu dedurre il quadro clinico. In pi, in genere, i 2 quadri sono abbastanza opposti uno con l'altro. A tali categorie si somma la terza: 3.Resistenza all'azione ormonale: la malattia principale la resistenza all'insulina, che non riguarda solo il diabete mellito insulinoresistente (tipo II): a.Il diabete mellito di tipo II e l'insulinoresistenza sono correlate tra loro: l'insulinoresistenza definita come necessit di un aumento di insulina per mantenere il livello di glicemia adeguato: questo perch le cellule bersaglio sono meno sensibili all'insulina. Esistono situazioni in cui una resistenza insulinica, anche avanzata, pu non portare a diabete, quando cio il pancreas compensa la situazione di squilibrio. Il diabete si verifica per quando le cellule del pancreas non riescono pi ad agire per compensare, cio c' uno sforzo eccessivo da parte di tali cellule; b.L'insulinoresistenza si instaura anche in caso di obesit addominale; c.Nonch in caso di flogosi acuta o cronica, indipendentemente dal tessuto adiposo: ci si osserva facilmente nel reparto di TerapiaIntensiva, nonch nei malati acuti e gravi e in quelli soggetti a flogosi cronica: si ha una iperglicemia, questo perch la flogosi causa insulinoresistenza in se. Epidemiologia Malattie della tiroide, obesit, diabete sono le pi frequenti. Anche osteoporosi considerata come malattia endocrina: calo ormoni sessuali. Si ricorda infatti che gli ormoni catabolici per l'osso sono paratormone, tiroidei, cortisolo -->portano ad osteoporosi. Meccanismi fisiopatologici dell'endocrinopatia Come si fa diagnosi? 1.Dosaggio ormonale: vale in parte, cio si per alcuni ormoni, come per gli ormoni tiroidei, secreti in modo costante, non ci sono variazioni giornaliere o sensibili: basta la misurazione di F (free)T3,T4 e TSH per diagnosi di tireopatia. Per altri ormoni (ipotalamici e ipofisari per es) non vale tale tecnica: si parla di secrezione pulsatile di ormone: cio: nell'arco di alcuni minuti, ci possono essere dei picchi diversi di ormoni, soprattutto per l'asse ipotalamo ipofisi surrene: ipotalamo produce l'ACTH ReleasingHormone, mentre ipofisi produce ACTH o corticotropina-->surrene. RH ACTH Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 3

Ipotalamo------------->Ipofisi-------------->Surrene Il cortisolo viene secreto in quantitativo massimo alla mattina, minimo alla sera, con oscillazioni continue durante la giornata. Una misurazione estemporanea non avrebbe senso, quindi: infatti le diagnosi di ipercorticosurrenalismo o ipocorticosurrenalismo non vengono effettuate con una sola misurazione. Tale meccanismo e concetto vale anche per i livelli di gonadotropine, soprattutto nella donna. 2.Uno dei metodi di misurazione migliore il tasso di escrezione urinaria: sempre nell'esempio precedente, la cortisoluria nelle 24 ore una misura attendibile per la valutazione della ghiandola. Altre misurazioni giornaliere sono, o sarebbero, indicate per la proteinuria: ma scomodo dal punto di vista pratico, non si fa. Si devono quindi elaborare altri sistemi per raggiungere tale obiettivo: per es si rapporta la creatininuria alla cortisoluria, cos come la creatininuria con la microalbuminuria: infatti la creatinina plasmatica, marker di funzionamento renale, viene valutata con attenzione, criticamente, (fino a 1 mg normale), cio va valutata in base alle masse muscolari e molte altre variabili. Essendo escreta con urine, viene prodotta in modo costante e ripetitivo, viene liberata la stessa quantit. Misurare gli ormoni in questo modo permette di annullare il ritmo circadiano; 3.Test dinamici di valutazione della funzione endocrina: per comprendere se alterati livelli di ormoni sono dovuti a meccanismi svincolati dal normale controllo fisiologico, sfruttano la fisiologia per determinare eventuali deficit o attivit esagerata della ghiandola: si eseguono: a.Test di inibizione: per bloccare la secrezione della ghiandola: se non si blocca a seguito di tale test c' una alterazione per cui la secrezione autonoma, svincolata dal controllo: Per modulare l'azione dei vari meccanismi si deve inibire l'asse di controllo: si impiegano farmaci ad azione glucorticoide pi potente del cortisolo, ma che non fanno reazione crociata, come il desametasone, che ha azione maggiore, ma distinguibile dal cortisolo. Se si somministra desametasone, il cortisolo dovrebbe essere a 0, non essere prodotto nel soggetto sano. Se invece non soppresso, la secrezione non regolata in modo fisiologico: ci potrebbe essere un adenoma; b.Quando si sospetta una ipofunzione invece si faranno test di stimolazione: per es somministrando ACTH prodotto biotecnologicamente, si valuta il livello di cortisolo prima e dopo stimolazione. Per quanto riguarda le patologie della tiroide sono sufficienti i normali test; 10.03.11 4.Una volta stabilita una alterazione, si dovr individuare la localizzazione, tramite ecografia, TC, risonanza... Per l'endocrinologia il test principale la scintigrafia: si somministra un tracciante radioattivo, captato in modo elettivo dall'organo in esame, e visualizzato con metodica radiologica: si ha una informazione radiologica e funzionale insieme. Per quanto riguarda il surrene, che produce ormoni steroidei, si user colesterolo marcato, radioattivo. Tale tecnica molto usata nella tiroide (vedi sotto).

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Patologie della tiroide

Patologie endocrine pi frequenti: 10% delle donne dopo i 70 anni: prevalenza delle malattie autoimmuni di per se pi alta nelle donne. E' la ghiandola pi facile da analizzare dal punto di vista semeiologico e dell'EsameObiettivo, che permette di rilevare per es un aumento di volume, di qualunque tipo o entit: definito gozzo, distinto poi in nodulare se parziale, o diffuso se totale; Cenni di anatomia, biochimica e fisiologia Anatomia Collocata a livello del collo, medialmente ai muscoli sternocleidomastoidei e alle carotidi, subito sotto la cartilagine tiroidea, anteriormente alla laringe e agli anelli tracheali. Mobile con gli atti della deglutizione: se difficilmente palpabile da ferma, si pu far deglutire il paziente per facilitare la manovra. 2 approcci: 1.Bimanuale posteriore: dietro al paziente, usando i polpastrelli delle dita mediane, e posizionarle medialmente, subito sotto la cartilagine tiroidea. Si valuta prima l'istmo, sotto la cartilagine tiroidea, e poi i lobi. 2.Frontalmente: eseguita valutando separatamente i lobi, cercando prima il punto di repere rappresentato dallo sternocleidomastoideo. Si valuta il volume, la consistenza, se c' simmetria, se ci sono noduli ed eventuale loro consistenza. Spesso a livello della tiroide, presente un nodulo, una ciste, ed quindi necessaria una DiagnosiDifferenziale: questo avviene perch l'unit funzionale di tale organo il follicolo, ripieno di tireoglobulina. Quando tali follicoli si rompono e collabiscono, si forma una cisti, anche in seguito a una piccola emorragia. Il problema pi grave rilevabile all'EsameObiettivo il cancro tiroideo: la metastasi si rileva frequentemente a livello dei linfonodi locoregionali, a livello del collo quindi: andranno analizzate le catene linfonodali preauricolari, postauricolari, occipitali, tonsillari, sottomandibolari, sottomentali, superficiali anteriori cervicali, sopraclaveari. In questo caso l'ecografia l'esame elettivo: da ricordare che tale esame ostacolato in presenza di aria, (infatti nel polmone poco efficace), di osso, e di liquidi: a livello tiroideo oltre alla cute, non c' altro al di sopra, ecco quindi perch un esame accurato, permette anche di sospettare dei gozzi affondati, non rilevabili all'EsameObiettivo. Inoltre permette di rilevare anche il contenuto di un nodulo, se cio solido o liquido: nel primo caso si deve procedere con un approfondimento diagnostico, perch potrebbe essere segno di una neoplasia, mentre nel secondo caso si sar di fronte ad una cisti. Biochimica Gli ormoni tiroidei sono composti da 2 anelli aromatici legati tra loro, associati a un gruppo COOH e amminico-->quindi un legame amminoacidico, e a un numero di atomi di iodio, legati all'anello benzenico, che come detto, saranno 3 in T3, 4 in T4.

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La tiroide produce preferenzialmente il T4, ma la forma pi attiva il T3: in circolo per il livello di T4 pi alto. T4 viene deiodato a T3 in diversi siti della ghiandola: si chiedono i valori di entrambi gli ormoni perch il valore di FT4 indicativo dell'attivit della ghiandola, mentre T3 dell'attivit periferica. Se il T3 tanto basso, probabilmente c' una inibizione della deiodazione, causata da: 1.Malattia critica (paziente in TerapiaIntensiva), causata da cortisolo: tale effetto pu essere usato in clinica: per ridurre una azione tireotossica di varia origine, la somministrazione di glucorticoide pu ridurre l'ormone circolante; 2.Azione dell'amiodarone, per controllare tachiaritmie sopraventricolari: causa come effetto collaterale tale alterazione: questo perch come anticipato contiene molto iodio-->pazienti trattati con tale farmaco devono essere ben osservati e ci si deve attendere tale variazioni dei valori. --L'ormone tiroideo, un aminoacido, entra liberamente nelle cellule tramite trasportatore, ed agisce a livello nucleare, attivando o deattivando l'espressione di geni. Il risultato finale l'attivazione della produzione di calore impiegando ATP, ha una azione disaccoppiante. La differenza con un ormone peptidico, come per es insulina, notevole: l'insulina necessita di un recettore presente a livello delle cellule bersaglio, mentre l'ormone tiroideo interessa globalmente tutte le cellule-->in tal modo la sua azione sar diffusa e capillare. Fisiologia La tiroide un insieme di unit funzionali, il follicolo, caratterizzato da un unico strato di cellule che delimitano una parte centrale, la colloide, gelatinosa, che garantisce l'accumulo dell'ormone prodotto ed unito alla tireoglobulina, proteina che caricata di tali ormoni. In caso di necessit dell'ormone, avviene degradazione di tale proteina all'interno della cellula e liberazione degli ormoni nel sangue. Ci ha delle implicazioni cliniche: la tiroide l'unico esempio in cui la secrezione va ad attivare delle vie di lisi, di catabolismo, e non di sintesi. Ci importante dal punto di vista fisiopatologico, infatti: l'ipertiroidismo si cura andando a inibire il complesso enzimatico che responsabile della sintesi e della iodazione: la perossidasi tiroidea. Ma in tali situazioni c' un notevole accumulo della colloide-->la cura va a inibire la sintesi, quindi ci vuole del tempo per far smaltire alla cellula tutto l'ormone preservato, grazie alla capacit di accumulo dell'organo stesso. In altri casi, la lisi di tali depositi pu causare anche un importante quadro di ipertiroidismo. Ecco quindi perch nella diagnostica delle immunopatie si effettua ricerca di anticorpo anti tireoglobulina e anti perossidasi:, che sono marker di flogosi cronica autoimmune, segno di tiroidite di Hashimoto: questo perch di norma tali ormoni sono segregati dal sangue, all'interno dei tireociti e della colloide. In caso di reazione anticorpale si scatena flogosi che lisa le cellule, le quali liberano tali enzimi.

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Fisiopatologia L'ormone tiroideo non dotato di bersagli precisi, ed agisce diffusamente su tutto l'organismo aumentando la termogenesi e il fabbisogno di ossigeno proporzionalmente alla sua concentrazione: se le cellule aumentano la loro necessit o viceversa, il sistema cardiocircolatorio deve intervenire di conseguenza, deve adattarsi. Il paziente ipertiroideo avr una ridotta resistenza vascolare, nonch una aumentata inotropia e cronotropia a livello cardiaco: cute calda, tachicardia saranno quindi i segni tipici di tali pazienti. La riduzione delle resistenze fa diminuire la pressione diastolica, mentre la GC fa aumentare la sistolica. Viceversa per il paziente ipotiroideo: diminuizione della GC e della FC-->resistenza aumentata, e dal punto di vista dell'esame, la cute sar fredda, mentre la ridotta gittata cardiaca fa ridurre la pressione sistolica, e viceversa la diastolica per effetto della resistenza. Ci sar quindi un aumento della pressione differenziale. DOMANDA D'ESAME: qual' l'altra malattia che causa aumento della pressione differenziale per effetto della riduzione resistenze e aumentata GC? L'anemia. Gli ormoni tiroidei fanno variare in positivo o in negativo l'attivit di molti geni, capaci di attivare la produzione di energia cellulare: uno dei geni upregolati quello per i recettori beta1 adrenergici, fondamentali nella sintomatologia del paziente, come detto successivamente. In caso di alti livelli di ormoni tiroidei, si avr un maggior consumo di O2 e catabolizzazione: nell'ipertiroideo tutto l'organismo si adattato per fornire una maggior quantit di O2 a tutto il sistema. Chiaramente l'apparato pi interessato da ci quello cardiovascolare: aumento contrattilit cardiaca e frequenza: questo testimoniato anche dalla relazione tra ormoni tiroidei e catecolamine: all'aumento del primo si ha anche un aumento del secondo, tanto che si in una condizione clinica sovrapponibile a quella di una eccessiva attivit catecolaminergica: tali molecole agiscono infatti a livello di eecettori beta 1 che aumentano la FC: di conseguenza, in caso di paziente tachicardico e con palpitazioni, si dovr non solo ridurre l'ormone tiroideo ma anche ridurre l'attivit catecolaminergica tramite betabloccanti. Diagnosi Umorale/Laboratoristica Una atrofia della ghiandola porta a scarsa produzione di ormoni; viceversa in caso di ipertiroidismo, le cui cause pi frequenti sono: 1.Morbo di Graves-Basedow-Flaiani: autoimmune, una anomalia del sistema immunitario che produce anticorpi contro il recettore per il TSH. Sono dei marker di malattia e patogenetico-->tutte le ghiandole sono stimolate a produrre un eccesso di ormone; 2.Formazione di un nodulo autonomo, una neoplasia benigna (adenoma)-->la produzione dipende solo da tali cellule; 3.Gozzo tossico multinodulare, normofunzionale per molto tempo, si formano noduli autonomi ipersecernenti. Per distinguere le cause di ipertiroidismo si effettuer la scintigrafia. Per distinguere tra ipertiroidismo o ipotiroidismo, saranno sufficienti i livelli ematici di: TSH, FreeT3 e FreeT4 (3 e 4 indicano il numero di atomi di iodio), i cui valori normali sono riportati sotto.

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Sempre riferendosi all'immagine sottostante, alcuni esempi: 1.Bassi livelli di T3 e T4-->il livello di TSH sar alto, ma inefficace, la tiroide non risponde. Alla scintigrafia, che non servirebbe perch la diagnosi si pu fare con il solo esame dei valori ormonali, ipocaptante. Se si combina con l'ecografia, si rilevano aree di fibrosi in una tiroide piccola; 2.TSH ridotto, tiroide ridotta di volume per ridotta stimolazione di TSH, non captante; 3.La clinica suggerisce un ipertiroidismo, confermato dall'esame del sangue con alti valori di T3 e T4, con soppressione di TSH. La scintigrafia permette di rilevare 3 situazioni diverse, come detto: intera tiroide ipercaptante, tiroide che capta in una o pi aree definite; 4.Quadro biochimico di ipertiroidismo ipocaptante: tiroidite, flogosi, causata da infezione virale, con prima fase di ipertiroidismo: il meccanismo non dipende da aumentata sintesi e secrezione, ma alla rottura delle cellule a causa dell'infiammazione-->riversamento nel circolo degli ormoni. Una alternativa potrebbe essere un eccesso di somministrazione di farmaco (eutirox), oppure ormoni per dimagrire: diagnosi difficile, ma plausibile, pu accadere. Sempre in caso di autosomministrazione di ormoni, soprattutto in soggetti con habitus mentale alterato, da considerare la DiagnosiDifferenziale di ipoglicemia indotta da insulina, assunta dal paziente per dimagrire.

Strumentale Come anticipato, fondamentale l'esame scintigrafico: la tiroide capace di captare con molta specificit lo iodio. Per condurre tale esame preferibile impiegare il tecnezio grazie alla sua pi breve emivita: un'area di ipercaptazione sar visualizzata come un nodulo: il parenchima circostante non produce ormone, sano, e quindi sensibile alla regolazione del TSH: quindi si avr: nodulo ipercaptante + parenchima circostante non captante perch non producente, resto del parenchima non attivo. Se invece si ha morbo di Basedow: TSH soppresso ma non ha azione perch tutto il parenchima iperstimolato, l'immagine scintigrafica sar rappresentata da una ipercaptazione globale e uniforme. Si potr cos stabilire una DiagnosiDifferenziale: in base all'immagine, all'intensit che si ottiene si pu comprendere se la tiroide ipercaptante, ipocaptante, se viene persa la normale attivit e morfologia. Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 8

24.03.11 Clinica e sintomatologia delle patologie tiroidee ORGANO IPERTIROIDEO APPARATO SISTEMA Cardiovascolare 1.Aumentata GC, diminuita resistenza periferica; 2.Aumento della FC: all'anamnesi il paziente riferir percezione di palpitazioni, molto tipiche: sono correlate anche ad aumento della pressione differenziale, in quando quando questa aumenta, il paziente rilever palpitazioni. Non detto che il paziente sia iperteso. In caso di pre-esistenti patologie cardiache, nel paziente ipertiroideo ci pu essere una slatentizzazione di uno scompenso cardiaco, con meccanismo simile a quello dell'anemizzazione: scompenso ad alta portata. Complicanze cardiologiche 1.FibrillazioneAtriale: l'impulso che si diffonde dal nodo del SenoAtriale alterato: si generano delle frequenze di scarica molto alte che convergono al nodo atrioventricolare, che a sua volta porta a impulsi di depolarizzazione alterati. Si instaura quindi un blocco degli impulsi. a.All'EsameObiettivo si avr un polso aritmico con frequenza variabile; b.L'ECG dimostra una aritmia, quindi con distanza dei complessi QRS variabile, non regolare. Si andr a studiare la conformazione dei QRS, che, se normale, testimonia un focolaio fisiologico, atriale, se alterata, l'impulso potrebbe essere ventricolare. Se non c' onda P, la fibrillazione sar atriale; 2.Ischemia: l'aumento delle necessit di ossigeno porta a maggior stress il cuore. E' possibile slatentizzare delle ischemie coronariche silenti, fino a sviluppo di angina instabile o infarto miocardico. 1.Circolo ipercinetico; 2.Aumento del VolumeCircolante. Non rilevabili grosse complicanze, tranne che: 1.Versamenti pericardici non importanti per accumulo di lipoproteine e polisaccaridi in interstizio; 2.Riduzione del VolumeCircolante; 3.Bradicardia. IPOTIROIDEO

1.Bradicardia; 2.Riduzione della pressione differenziale: alcuni soggetti possono essere ipertesi, ma l'aumento della pressione arteriosa talvolta sar in particolare definibile come ipertensione diastolica isolata, cio sar limitato alla diastolica: riduzione di gittata e aumento delle resistenze: si ha una ipertensione diastolica.

Volume circolante

1.Riduzione del volume. Altre patologie internistiche 9

che

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Alterazioni del volume sono dovute a possono dare riduzione del meccanismi ormonali secondari, VolumeCircolante sono lo scompenso e come per es iperaldosteronismo le ipoalbuminemie. secondario: all'aumento dell'ormone tiroideo, aumenta la necessit periferica, si riducono le resistenze, e si riduce il volume efficace-->aumenta l'azione del sistema RAS e quindi il VolumeCircolante. In tal modo viene ristabilita anche la GC.

Cute

Calda, vascolarizzata, arrossata, e Fredda, asciutta, pallida conseguente ad sudata per alterata termoregolazione. anemizzazione che pu verificarsi correlata all'ipotiroidismo. Diarrea cronica. Un tempo si dava molta importanza all'evocazione dei riflessi achillei e ai parametri del muscolo gastrocnemio: la reazione molto aumentata. Il paziente ipertiroideo sar anche: 1.Tachilalico; 2.Tachipsichico; 3.Tachiprassico. Stipsi. 1.Difficolt all'evocazione dei riflessi, che sono rallentati; 2.Rallentamento motorio e psichico; 3.In ambito pediatrico si ricorda che l'ormone tiroideo fondamentale per lo sviluppo degli strati della corteccia: in caso di assenza, si possono presentare fenomeni di cretinismo, cio importanti oligofrenie. Si verifica perch la madre ipotiroidea: gli ormoni possono attraversare la placenta. Inizialmente quindi un neonato con agenesia o disgenesia della tiroide non distinguibile da un neonato normale, se per il problema non viene identificato in settimane o mesi, si arriva ad una condizione di oligofrenia cronica. Attualmente individuata immediatamente. Nell'adulto il deificit tiroide completamente reversibile tramite terapia sostitutiva.

Intestino Sistema nervoso

Sangue

Non policitemie, o raramente.

Anemia normocitica. Si devono considerare anche altre cause, come nefropatia cronica: porta a perdite di produzione di EPO; L'ormone tiroideo va a stimolare la produzionedi EPO. Si avr in caso di deficit, una anemia normocitica.

Scheletro

Osteoporosi

clinicamente 10

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significativa. L'osteoporosi una riduzione della massa ossea, nella sua porzione minerale e in quella proteica: essa controllata dagli ormoni, che avranno effetto: 1.Anabolico: ormoni sessuali, come estrogeni ed androgeni: si avr osteoporosi in caso di: a.Ipogonadismo; b.Menopausa. 2.Catabolici: a.Paratormone: in caso di iperparatiroidismo IIario, correlato per esempio ad insufficienza renale cronica; b.Ormone tiroideo: come anticipato ipertiroidismo porta ad osteoporosi; c.Glucorticoidi:sia che siano endogeni (morbo di Cushing), sia in caso di somministrazione farmacologica, per patologie autoimmune per es: di conseguenza in caso di terapie cortisoniche di lunga durata si deve prestare attenzione a tale alterazione ossea. Alterazioni metaboliche Aumento dell'appetito e della spesa energetica. Sono due tendenze che si bilanciano, ma possono esserci importanti cali ponderali. In pi il livello di colesterolo totale inversamente proporzionale al livello degli ormoni tiroidei, quindi: ipercolesterolemia-->ipotiroidismo. 1.Obesit secondaria, ma vero parzialmente, in quanto cala si il consumo, ma diminuisce anche l'appetito in quanto gli ormoni tiroidei influiscono anche tale aspetto. 2.C' un aumento del colesterolo totale, che porta ad un aumento del rischio cardiovascolare: da porre attenzione in pazienti che assumono statine, cio si dovrebbe sospettare un ipotiroidismo.

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Ipertiroidismo 3 forme prevalenti: 1.Morbo di Graves-Basedow: maggioritario in et giovanile, e nel 60-70% si accompagna ad interessamento oculare con esoftalmo per via della patogenesi autoimmune: si ricorda che tale segno tipico solo per tale tipologia di ipertiroidismo. Altre manifestazioni connesse al meccanismo autoimmune sono per es edema a livello delle superfici tibiali anteriori, cio mixedema pretibiale, con interessamento simmetrico; 2.Gozzo multinodulare tossico: prevalente in anziano, la pi frequente a carico della tiroide, ben definibile e curabile. Per gozzo si intende qualunque forma, che pu essere diffuso, nodulare, multinodulare. In passato erano comuni gozzi dovuti a carenza di iodio, definiti gozzi endemici da carenza di iodio appunto, in particolare per popolazioni delle zone montuose: tale deficit di assunzione causa l'incapacit di produrre gli ormoni, e conseguenze iperstimolazione da parte del TSH, che, se viene prodotto per molto tempo, si ha gozzo ma normale funzionamento della ghiandola. Attualmente sono rari, perch gli alimenti che assumiamo hanno un contenuto sufficiente di tale sostanza. Il gozzo pu essere inizialmente diffuso, con alcune aree che possono essere pi reattive di altre: si formano noduli, oppure aree di ischemia + fibrosi: saranno gozzi con fenomeni regressivi con cisti o cicatrici. Si possono anche formare cisti colloidi, per unione di follicoli pieni di colloide. Non sempre i gozzi semplici eutiroidei derivano da tale carenza, ma per es da: a.Inefficienze genetiche di produzione dell'ormone tiroideo: frequenti, e tardivamente, si ha ipertiroidismo da autonomizzazione di uno o pi noduli, che portano a soppressione del TSH; b.Adenoma benigno o di Plummer, nodulo isolato che produce un eccesso di ormone tiroideo; c.Possono esserci dei rari casi di adenoma ipofisario che produce TSH, unico caso di ipertiroidismo con TSH elevato. Eventualmente ci saranno anche adenomi che secernono ormoni della crescita o ACTH. Prognosi Ci sono pi differenze per quanto riguarda la prognosi piuttosto che la terapia: 1.Morbo di Basedow: va in remissione in qualche anno, l'ipertiroidismo si risolve anche se resta una autoimmunit, che pu anche manifestarsi tardivamente: alla scintigrafia si rileva una tiroide tutta ipercaptante; 2.Gozzi multinodulari tossici o uninodulari: non guariscono spontaneamente: alla scintigrafia ci sar un'unica area ipercaptante nell'adenoma di Plummer, mentre in quello multinodulare pi noduli. Terapia 1.Inibitore della perossidasi tiroidea: in Italia si usa il metimazolo (tapazole): c' una notevole latenza, effetti sulla sintesi si intravedono dopo qualche settimana o 1 mese. Ovviamente non verrano usati in ipertiroidismo da lisi cellulare, n nell'ipertiroidismo ipofisario, in cui la soluzione chirurgica. Utilizzata prevalentemente nel morbo di Basedow. L'effetto collaterale pi problematico una leucopenia, tra 0.5-1% dei casi, caratterizzata da calo imprevedibile dei GB con conseguente incapacit alla risposta contro patogeni, che si manifesta di solito con faringiti: sar necessario informare il paziente di ci e seguirlo attentamente nel follow -up con emocromo; 2.Terapia chirurgica: non banale, questo perch non solo, come ricordato, lateralmente ai lobi tiroidei si trovano i nervi ricorrenti, che se lesi portano ad alterazioni della voce, ma anche perch, sempre lateralmente, si trovano le paratiroidi, che se danneggiate costringono il paziente ad Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 12

assumere vitamina D e calcio. Di conseguenza soprattutto associata all'asportazione di patologie neoplastiche; 3.Terapia con iodio 131: radioattivo, una volta somministrato elimina le cellule della tiroide, in particolare quelle ipercaptanti, usata nelle patologie che non regrediscono spontaneamente, non associata ad aumentata incidenza di neoplasie. Meno costoso della terapia antitiroidea. E' caratterizzata da 3 difetti principali, come la latenza, potenzialmente pu causare tiroiditi e aumento degli ormoni in circolo, citolisi indotta dallo iodio 131, con conseguente liberazione dell'ormone preformato. Impiegata principalmente per i noduli secernenti. Morbo di Basedow Si potrebbe parlare di un'unica entit nosologica, ossia malattia autoimmune tiroidea. Spesso il paziente presenta una patologia autoimmune che causa tiroidite di Hashimoto, ma l'autoimmunit si pu manifestare anche in un altro modo, cio pu esserci infiltrazione, ma ad un certo punto le cellule producono autoanticorpi che hanno cross-reattivit per il recettore del TSH, per azione delle plasmacellule-->si scatena un ipertiroidismo, e si parla del morbo di GravesBasedow. Il paziente tipico ha circa 40 anni, in buona salute, che sviluppa con il tempo un quadro compatibile con tale diagnosi. In caso di analisi di TSH, si osserva che elevato, se si studiano gli autoanticorpi, saranno positivi. Il quadro poi pu andare in remissione, dopo 3-5 anni, e scompaiono i livelli di autoanticorpi. Il paziente pu per riammalarsi anche dopo 20 anni, e sviluppare un ipotiroidismo autoimmune. Nella clinica quindi i quadri non sono semrpe perfettamente distinti o distinguibili. Pu esserci un lungo periodo di ipotiroidismo subclinico, dovuto ad una anormalit isolata di TSH, che elevato, in risposta all'ipofunzione della ghiandola. Esoftalmo Protrusione dei globi oculari, questo per accumulo di connettivo a livello retrobulbare, con infiltrato cellulomediato linfocitico a livello di tali tessuti. Se eccessiva, si pu avere grave compromissione dell'occhio, per alterata vascolarizzazione. Non sono gli ormoni tiroidei che causano la reazione, ma sono crossreattivit che si instaurano di frequente. Di solito bilaterale, avviene nel 50-60% dei casi, e raramente insorge senza ipertiroidismo. La terapia basata su cortisonici. Si devono distinguere gli effetti degli ormoni a livello oculare: il soggetto avr una tendenza alla contrattura dei muscoli palpebrali, sguardo fisso, con maggior esposizione della sclera. Nell'esoftalmo c' un vero e proprio aumento della protrusione invece. Cause di ipotiroidismo 1.Secondarie: legate ad insufficiente stimolazione da parte di ipotalamo (si parla anche di ipotiroidismo terziario) e ipofisi; 2.Primitive: a..Cause pi rare: iatrogena da tiroidectomia, trattamenti con iodio 131, irradiazione per neoplasia-->tiroide si infiamma e diventa atrofica; b.Congenita; c.Raramente malattie infiltrative della tiroide. d.Autoimmune: la tiroide uno dei bersagli prediletti del sistema immunitario Come nel diabete, si ha una reazione di tipo cellulomediato, la differenza che qui il processo pi lento, nell'ordine dei decenni, tanto che pu anche non vedersi la patologia conclamata in quanto il paziente muore prima. Si deve quindi rassicurare il paziente perch potrebbe anche divenire mai ipotiroideo, e che in ogni caso il trattamento semplice, tramite terapia sostitutiva. Si parla di tiroidite di Hashimoto, caratterizzata da infiltrazione linfomonocitaria della tiroide, Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 13

che pu essere diminuita o aumentata di volume. Con il passare del tempo l'infiltrato pu ridursi parallelamente all'atrofia della ghiandola. Pu anche esserci scomparsa della flogosi. Si sviluppano in parallelo 3 fenomeni: 1.Autoimmunit cellulomediata, che provoca morte delle cellule tramite apoptosi; 2.Perdita funzionale residua della ghiandola, che diventa fibrotica e secerne sempre meno ormone, fino a giungere a ipotiroidismo clinico, preceduto o meno da formazione di gozzo, che pu anche risolversi; 3.Aspetto umorale: progressivamente calano gli ormoni tiroidei, sale il TSH, che serve per monitorare la capacit secretiva della ghiandola. Evoluzione: nella prima fase quindi le cellule sono superstimolate da tale livello elevato di TSH, quindi clinicamente il paziente non presenta alterazioni, ma il TSH sar elevato: si paral di ipotiroidismo subclinico, un passaggio tra fisiologia e patologia. Talvolta compaiono note di ipotiroidismo. Successivamente la ghiandola diventa atrofica, dando il quadro patologico clinico. Talvolta pu osservarsi solo fibrosi, senza flogosi. Altri marker di progressione possono essere: 1.Autoanticorpi anti tireoglobulina; 2.Autoanticorpi anti perossidasi tiroidea. Sono degli antigeni che sono esposti quando c' lisi cellulare, e di norma non sono rilevabili. NON sono la CAUSA della patologia ma la conseguenza, non sono patogenetici quindi ma diagnostici, e comunque non sono il cardine della diagnosi, ma solo un elemento a supporto. Associazioni di autoimmunit Patologie autoimmuni a carico della tiroide sono molto comuni nella donna sopra i 70 anni, si tratta di un 20-25% di tale popolazione. Spesso sono associate ad altre patologie, per es: 1.In caso di diabete di tipo I, c' una certa possibilit che 10 anni dopo compaia un ipotiroidismo autoimmune; 2.Ipocorticosurrealismo o morbo di Addison e ipotiroidismo: tale morbo molto temibile, talvolta si possono presentare pazienti in pronto soccorso con shock settico da polmonite, questo perch viene bypassato il controllo del cortisolo. Se si osservano ipotiroidismo o vitiligine, si pu e deve supporre il paziente sia affetto da morbo di Addison; 3.Malattie autoimmuni non endocrine come vitiligine, celiachia (Ab anti gliadina), anemia perniciosa, alopecia, miastenia gravis. 31.03.11 Ipotiroidismo secondario Secondario ad alterazione della ghiandola ipofisi: essa infatti contenuta in una struttura ossea, quando si sviluppa un adenoma per es, esso comprime il tessuto circostante, portando ad atrofia del tessuto sano: si parla di panpituitarismo, cio riduzione dell'attivit complessiva dell'ipofisi. Si ricorda che tale ghiandola produce ACTH per stimolare la corticale del surrene, LH, FSH per le gonadi, GH per la crescita, prolattina, e inevitabilmente coinvolto anche il TSH. Ci si aspetterebbe una alterazione di tutti questi sistemi, in realt le cellule hanno una maggiore o minore resistenza: minore per le cellule che producono TSH e gonadotropine, mentre le altre linee sono pi resistenti, ultime quelle che producono ACTH, fondamentale per la sopravvivenza. Non sempre facile diagnosticare l'ipogonadismo: in un uomo, la sintomatologia sfumata e la diagnosi tardiva, nella donna in post-menopausa non ci sono problemi particolari, nella donna fertile si osserva invece l'assenza di mestruazioni. Nella maggior parte dei casi gli adenomi dell'ipofisi anteriore o non sono secernenti, e si manifestano con carenze ormonali, o producono prolattina, che d un quadro piuttosto silente di Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 14

difficile diagnosi. Diagnosi L'ipotiroidismo secondario quindi si inquadra in una sindrome di difficile diagnosi, a progressione subdola: non ci si deve aspettare un TSH totalmente soppresso, si ha una perdita progressiva di secrezione, che pu essere basso o ai limiti della norma, mentre si pu sospettare quando si ha una riduzione di T3 e T4. Sar quindi bene informarsi relativamente alla condizione dell'ipofisi, tramite TC o risonanza. Altre cause Rare: 1.Infarto della ghiandola; 2.Emorragia; 3.Neoplasia caratteristica che interessa l'area diencefalica, il cranifaringioma, un tumore di un residuo embrionale, la tasca di Ratke, che comprime poi l'ipofisi. Tiroiditi subacute Si verificano in tiroidi sane, con flogosi non autoimmune, forse con eziologia virale. Si manifesta tipicamente dopo sindrome influenzale, con dolore a livello del collo, anteriormente, che poi scompare. Evoluzione: iniziale flogosi a carico della ghiandola, con fenomeni di citolisi e conseguente rilascio in circolo di ormone preformato-->ipertiroidismo, non dovuto quindi ad aumentata produzione di ormone ma per aumentato rilascio. L'evoluzione limitata nel tempo, 2-4 settimane al massimo. Poi avvengono fenomeni di regressione, quindi all'ipertiroidismo si sussegue un ipotiroidismo, con successiva guarigione e restitutio ad integrum. Non rievabile un gozzo nodulare o multinodulare, se presente modesto e diffuso, e la palpazione evoca dolore. Non c' un gozzo evidente, e se c' modesto e diffuso. Si deve pensare a tale patologia perch la terapia da attuare completamente differente. La diagnosi non facile per via di tali alterazioni e quadri clinici variabili, e suggerisce un ipertiroidismo puro, con aumento di f-T4, TSH soppresso durante la fase ipertiroidea. Non si somministra tapazole perch successivamente si manifester ipotiroidismo che verr cos aggravato, e acutamente non avr alcun effetto, inoltre maschera il quadro clinico e rallenta la diagnosi. Una volta effettuata la diagnosi corretta, la terapia basata su cortisonici nelle forme gravi, FANS per quelle meno gravi. Per quanto riguarda la diagnosi di laboratorio, VES, PCR saranno alte, il pannello ormonale invece non utile, in quanto riferisce solo una condizione di ipertiroidismo. Saranno presenti anche aumentati i livelli di anticorpi anti perossidasi e anti tireoglobulina, a causa della flogosi locale. I livelli di tireoglobulina sono aumentati, ma un parametro presente anche in altre forme di ipertiroidismo, ed un marker molto utile in caso di diagnosi di CA tiroideo differenziato, curabile tramite iodio 131. Nel follow-up la tireoglobulina ideale perch presente solo a livello tiroideo, e non deve essere presente dopo tiroidectoma e irradiazione, quindi se presente indice di malattia residua, e si procede ad un ulteriore trattamento.

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Alterazioni tiroidee iatrogene Come accennato, l'amiodarone viene impiegato in cardiologia per trattare le aritmie sopraventricolari, senza ridurre contrattilit cardiaca. E una terapia a lungo termine, con effetti collaterali non di poco conto, infatti porta ad alterazioni tiroidee, in quanto una sostanza molto ricca di iodio, come se si assumesse 100 o pi volte il fabbisogno di iodio. Gli effetti saranno: 1.Inibizione della deiodazione, co sbilanciamento di T3 e T4, riduzione del primo e aumento del secondo, e con TSH normale, vero marker della funzione tiroidea: se normale non ci sono problemi, anche se gli altri sono alterati; 2.Ipotiroidismo: 5% dei casi, in particolari in soggetti di per se esposti come donne, con note di autoimmunit tiroidea, in terapia con eutirox...; 3.Ipertiroidismo: 3%, per via di 2 diversi meccanismi: a.Flogosi: induzione di un quadro simile ad una tiroidite subacuta virale: distruttiva, infiammazione senza autoanticorpi, aumento degli ormoni in circolo, diminuzione della capacit di captare il tracciante, e beneficia di alti dosi di corticosteroidi; b.Legato all'eccessiva quantit di iodio, che porta ad autonomizzazione del nodulo: meccanismo simile al gozzo multinodulare tossico. La terapia legata alla slatentizzazione dei noduli, tramite tapazole. All'interno della stessa tiroide si possono sommare 2 fenomeni: ipovascolarizzazione, e ipervascolarizzazione, che portano rispettivamente a flogosi e secrezione autonoma. Ecocolordoppler pu aiutare a distinguere che caso prevalga maggiormente. In caso di ipertiroidismo vero si deve sospendere l'amiodarone, risolvendo il quadro nel tempo con farmaci antitiroidei e corticosteroidi. In caso di ipotiroidismo da amiodarone, non si sospende e si intraprende terapia con eutirox. Noduli tiroidei Sono presenti nel 4-7% della popolazione, rilevandoli con la palpazione, mentre 20-60% tramite ecografia. Tra tutte tali alterazioni, si dovranno ricercare quei pochi che sono implicati in una trasformazione neoplastica maligna (5% dei noduli palpabili). I noduli sono di solito: 1.Adenomi; 2.Carcinomi: papillari sono ben captanti, e pochi sono anaplastici, follicolari, midollari che secernono calcitonina, non captano iodio e sono pi difficili da curare; 3.Cisti. I segni che devono allarmare nella diagnosi di CA sono: 1.Maschio, perch nella donna i noduli sono di altra causa, correlata al SI di solito; 2.Anziani; 3.Rapida crescita del nodulo con sintomi di invasione locale; 4.Disfonie, disfagia, dolore; 5.Precedente storia di irradiazione toracica. Clinicamente e dal punto di vista diagnostico si rileveranno: 1.Nodulo poco mobile; 2.Linfoadenopatia locale; 3.Ecografia: nodulo solido, di solito non ipercaptante, scintigrafia; 4.Si procede con agoaspirato, per studiare la citologia e non l'istologia, da cui si ricaver la natura della neoformazione.

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14.04.11

Ipofisi
Cenni anatomici e fisiologici Ghiandola di 1 cm, unica contenuta in un osso, la sella turciaca sotto il diencefalo. E' formata da 2 strutture diverse: 1.Anteriore: vera ghiandola endocrina, cio cellule che producono ormone e lo riversano nel sangue drenato nel circolo e azione a distanza; 2.Posteriore: struttura nervosa: estroflessione del SNC. No cellule ma terminazioni di neuroni, i cui corpi cellulari sono nel diencefalo. E' veicolo di secrezione dell'ormone. Origine embriologica diversa. Produzione di ormoni regolata da ipotalamo: esistono dei nuclei con cellule che producono sostanze stimolanti, in particolare a livello della base del III ventricolo esse sono veicolate all'ipofisi tramite una particolare organizzazione vascolare, un circolo costituito da sinusoidi: ogni tipo cellulare regolato da tale fattore ipotalamico veicolato tramite essi direttamente a ipofisi anteriore. Tale sistema vascolare passa attraverso il peduncolo ipofisario, che attraversato anche dagli assoni che terminano in ipofisi posteriore. Una mancata comunicazione per frattura da base cranica, tumori infiltranti il diencefalo porta a interruzione dei meccanismi fisiologici: di solito ipotalamo esercita un meccanismo stimolatorio: in caso di sezione del peduncolo, per tutti gli ormoni tranne uno (prolattina) si ha sindrome da iposecrezione. I fattori prodotti da ipotalamo non sono dosabili in circolo sistemico, raggiungono infatti valori misurabili solo a livello dei sinusoidi: essi sono: CRH, TRH, GnRH, GHRH, GnRH anche per prolattina: l'eccezione proprio la prolattina, regolata con il freno prolattina sale in tali casi di sezionamento. L'ormone che inibisce la secrezione di prolattina la dopamina tutte le cause di inibizione di dopamina determinano aumento pi o meno significativo di prolattina, in modo piuttosto frequente. Tipi di ormoni La porzione anteriore secerne: 1.ACTH corticale del surrene e produzione di cortisolo e androgeni; 2.TSH per tiroide; 3.Un unico tipo cellulare produce FSH e LH, per regolare la funzione delle gonadi. Nel maschio non si ha ciclicit mensile come nella donna, in cui post-menopausa ha cessazione di attivit, per atrofia delle gonadi femminili, nell'uomo non c' una vera andropausa; LH e FSH in donna in post menopausa: secrezione molto superiore, 10-20 volte al normale, perch androgeni ed estrogeni non sono pi prodotti a causa dell'atrofia fisiologica; 3.GH, importante in fase prepuberale, meno dopo e in adulto: ha azione diretta e indiretta: finalizzata a stimolare secrezione di IGF, ubiquitario, che deriva in maggior parte dal fegato. IGF1 ha azione autocrina, cio viene espresso anche da cellule come quelle muscolari, e agisce su cellula stessa che lo produce. I livelli circolanti quindi non testimoniano interamente la sua concentrazione. Una malattia rara il nanismo di Laron, per insensibilit di cellule che producono IGF 1 a GH; 4.Prolattina: molto importante, azione limitate nel periodo dell'allattamento, stimola la produzione di latte nelle ghiandole mammarie mature: nella produzione di latte nel postparto, intervengono pi ormoni: ci sono estrogeni che fanno maturare la ghiandola, mentre la prolattina agisce su cellule precedentemente sottoposte ad azione estrogenica. Infine ossitocina determina eiezione di latte dai dotti. Nell'uomo non c' galattorrea, cosa che pu avvenire nella donna, proprio perch la ghiandola non preparata all'azione estrogenica. Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 17

Ipofisi posteriore Secerne 2 ormoni, 1 fondamentale, ADH, e 1 un po' meno, la prolattina: se non esistesse l'ormone antidiuretico, una persona produrrebbe 30-40 litri di urina: esso deputato a concentrare l'urina nel tubulo collettore terminale: diabete insipido causa poliuria, cio produzione di urine sopra i 3 litri. Iperfunzione della ghiandola 1.Eccesso di ormoni: adenomi, quindi neoplasia benigna, che derivano dai tipi cellulari descritti: adenoma nasce unicamente da 1 tipo cellulare di solito, sar a carico di ipofisi anteriore, perch quella posteriore non ha ghiandole. Sono abbastanza frequenti, 10% di neoplasie a livello cranico. All'autopsia delle ipofisi hanno microadenomi, se sotto di 1 cm, altrimenti detti macro: la maggior parte restano a livello della sella turcica, mentre il macroadenoma pu comprimere le strutture adiacenti, dando sintomi in base ai rapporti che ha: inferiormente, si colloca il seno sfenoidale, separato da un piccolo diaframma osseo, ed subito sopra la faringe, ben aggredibile chirurgicamente. Lateralmente decorrono nervi cranici, come oculomotore, trocleare, trigemino, nonch seno cavernoso e carotide interna. Infine da notare che la sella turcica sta subito sotto chiasma ottico: le fibre che raccolgono sensibilit retina sono raccolte dai nervi ottici: parte laterale della retina, ch vede la parte mediale, sono raccolte da porzione esterna del nervon e non decussa, cio non si incrocia, vanno ai nuclei occipitali direttamente. Viceversa per quelli mediali, che decussano: in caso di neoplasia c' compressione delle fibre che provengono da parte mediale delal retina compressione chiasma ottico d deficit visione laterale: oculista pu dare topografia precisa del campo visivo. Dal punto di vista semeiologico si pu chiedere al paziente di guardare in fronte e dire quando vede il dito posto davanti agli occhi, facendolo scorrere lateromedialmente. + segni neurologici dovuti a deficit nervi cranici. Risonanza e TC aiutano nel visualizzare gli adenomi. Una volta con RX si osservava se c'era allargamento di sella o erosione del tessuto osseo. Se adenoma piccolo e non infiltrante: aggressione per via transnasale, interrompendo le lamine ossee che arrivano alla base della sella turica, altrimenti si deve considerare un intervento maggiormente invasivo; 2.Ipofisi autoimmune rarissima. Caso clinico Paziente donna di 22 anni che vuole una gravidanza, interrope contraccettivo orale ma non c' ripresa del ciclo mestruale, e diventa amenorroica: DiagnosiDifferenziale di amenorrea secondaria: si devono mettere in causa ogni aumento di prolattina. La paziente inizia a presentare anche galattorrea, cio emissione di liquido lattescente al di fuori della gravidanza. Pu essere ricercata e provocata dalla spremitura della ghiandola. Prima di tutto test di gravidanza, poi dosaggio prolattina. Valutazione di TSH per vedere che non sia la causa. Eseguita RMN che visualizza massa di 3 mm. Iperprolattinemie L'aumento di prolattina provoca relativa inibizione delle gonadotropine a livello di ipofisi anteriore, in particolare influisce sull'andamento ciclico: e da qui che si arriva all'amenorrea secondaria. Nel periodo postmenopausale una ipersecrezione non rivela una sindrome clinica di facile riconoscimento. Nell'uomo la ghiandola non preparata dagli estrogeni e quindi no galattorrea: nell'uomo si avr una sintomatologia sfumata, caratterizzato da lenta e modesta e parziale regressione dei caratteri sessuali secondari, calo libido, erezione... Sfumata e poco specifica. Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 18

Eziologia Varia origine: si deve pensare che viene regolata in modo inibitorio da dopamina, ubiquitaria nel SNC. Pu essere spesso deficitaria: molte iperprolattinemie sono funzionali quindi: 1.persecrezione fisiologica: gravidanza; 2.Stress di varia origine: calo dopamina che come effetto secondario causa aumento prolattina e amenorrea secondaria; 3.Ipersecrezione per adenoma ipofisario: prolattinoma; 4.Tumore base cranica che causa interruzione ipotaloamo-ipofisi: craniofaringioma, spesso gi presente alla nascita e poi si estrinseca in et giovanile, non rarisima. Altri processi espansivi, traumi, o causa iatrogena di rimozione del peduncolo; 5.Farmaci: molti pazienti trattati con farmaci psichiatrici come neurolettici e antidepressivi, portano a calo produzione di dopamina come meccanismo d'azione (fenotiazina, alloperidolo come serenase) ricerca di farmaci con meno effetti collaterali. Altri non psichiatrici come ranitidina, non danno problemi ora perch sostituiti da inibitori di pompa protonica, oppure alfametildopa in gravidanza, ma un tempo, ora abbandonata. Infine la metoclopramide: plasil in terapia cronica. Valutazione ematica I livelli normali sono pi bassi di 100g litro, tra 20 e 100. Se >100, dovuto ad adenoma ipofisario, fino anche a valori migliaia di volte superiori. Se i livelli non sono troppo elevati, possibile controllarli. Trattamento 1.Valutazione della presenza dell'adenoma tramite TC o RMN -->se escluso si cercano altre cause; 2.Sar importante eseguire una anamnesi farmacologica: esistono farmaci dopaminergici, a cui le cellule secernenti prolattina sono sensibili: farmaci di questo tipo sono per es la bromocriptina, o attualmente la cabergolina. Le neoplasie spesso non rientrano in tale sistema di regolazione, non sono quindi curabili farmacologicamente, ma il prolattinoma pu essere controllato quasi sempre con un farmaco dopaminergico. La terapia pu durare mesi o tutta la vita, influenza molto la secrezione, ha effetto notevole sulla massa neoplastica e cos viene evitata l'operazione chirurgica. Dal punto di vista chirurgico si dividono in micro e macroadenomi, il primo pu evolvere nel secondo, quindi diagnosticare prontamente permette di intervenire prima della trasformazione. Se i microadenomi sono localizzati per caso, o diagnosticati rapidamente se provocano sintomatologia, i macroadenomi evolvono in un quadro di difficile diagnosi. Inoltre il primo aggredibile per via nasale, il secondo necessita di una craniotomia. Si cerca di risolvere il pi possibile il problema in ambito medico. Classificazione degli adenomi 1.Lattotropo; 2.Gonadotropo; 3.Somatotropo; 4.Corticotropo; 5.A produzione mista di ormone della crescita ed LH; 6.Null cell; 7.Mammosomatotropo; 8.Tireotropo ... Clinicamente si osservano, oltre ai prolattinomi (40%), adenomi non secernenti per eventuale disfunzione pituitaria (40%), adenomi che producono ACTH, dando il morbo di Cushing, adenomi che danno GH portando ad acromegalia, e adenomi che danno TSH e quindi ipertiroidismo secondario, molto raramente. Adenomi secernenti gonadotropine sono assimilabili ai non secernenti, non danno sintomi. Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 19

Tutte le forme indicate, tranne i prolattinomi e i non secernenti, rappresentano il 20% degli adenomi. Nei casi in cui non ci siano problemi endocrini, tali neoformazioni possono causare compressione alle altre cellule con ridotta secrezione di altri ormoni, tipico di ipotiroidismo secondario, o alle strutture circostanti (emianopsia bitemporale). Ipopituitarismo Qualunque processo meccanico che pu danneggiare la ghiandola, quindi processi espansivi che portano a compressione del parenchima: la causa pi comune l'adenoma compressivo o il craniofaringioma, che come citato si sviluppa a partire dalle cellule presenti nella tasca di Ratke. Altre cause: 1.Apoplessia ipofisaria post partum: durante la gravidanza, l'ipofisi anteriore molto attiva, successivamente, in caso di ipotensione, si pu avere apoplessia vascolare e conseguente ipotiroidismo; 2.Resezioni chirurgiche; 3.Infezioni. In ogni caso, il calo di ormoni si pu rilevare pi o meno marcatamente, infatti: 1.GH: se cala dopo la crescita non ce se ne accorge; 2.FSH e LH: ipogonadismo; 3.TSH: ipotiroidsmo; 4.ACTH: molto grave, porta a morbo di Addison, che non ha comparsa brusca ma nel corso degli anni. Come ricordato, la riduzione non in parallelo, ma c' una gerarchia di resistenza dei tipi cellulari: primo compromesso l'ormone della crescita, poi gonadotropine e TSH, e infine ACTH: non si diagnostica subito, inizia con una insufficienza relativa. 05.05.11 Gigantismo e acromegalia Ipersecrezione di ormone della crescita e di ACTH: microadenomi che producono alterazioni dipendenti da ipesecrezione: la cartilagine delle ossa lunghe la discriminante tra le patologie connesse all'ormone della crescita, legato strettamente a IGF1 o somatomedina (simile a catena insulinica). In fase prevalentemente prepuberale si ha accrescimento delle ossa: questo avviene anche grazie agli androgeni, che sono responsabili di accrescimento cartilagineo e anche della sua ossificazione. Gigantismo, malattia rara, preuberale, mentre dopo tale periodo si ha acromegalia, per eccesso di ACTH, quando le cartilagini sono ormai ossificate: si caratterizza per ingrossamento delle estremit come mani, piedi, bozze frontali, arcate sopraciliari...assumendo una facies caratteristica. Tutte le cause di acromegalia sono dovute all'ipofisi. Meccanismo d'azione GHRG ipotalamico ipofisi secrezione GH, che ha azione diretta, o indiretta tramite IGF1, che soprattutto di origine epatica, quindi la fine dell'asse arriva al fegato. IGF1 ha anche azione autocrina, agisce sulle cellule stesse dove prodotto, come muscolo. Effetti avversi in somministrazione non fisiologica Il doping molto diffuso, soprattutto in non professionisti, in particolare sotto forma di ormone della crescita: quindi un soggetto acromegalico spesso un soggetto che assume tale ormone. Meno frequentemente assume direttamente IGF1, costoso. GH aumenta sintesi proteine muscolari e aumenta il catabolismo lipidico le conseguenze sono deformazione ossea dopo molti anni, insulinoresistenza in tempi immediati, fino al diabete se persona predisposta, un fattore di rischio per aterosclerosi per attivazione di IGF1: il quadro clinico di acromegalia porta ad alterazioni ossee come artriti, artralgie, insulinoresistenza con conseguente tendenza a diabete ,sindrome metabolica, rischio cardiovascolare ridotta aspettativa Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 20

di vita per scompenso cardiaco e cardiopatia ischemica. Diagnosi I livelli di IGF1 non sono diagnostici, mentre utile il test di soppressione, si sfrutta la sensibilit dell'ormone della crescita alla glicemia, tramite carico orale di glucosio che sopprime la produzione di IGF1. Terapia chirurgica, esiste quella medica ma non curativa, sfrutta l'azione soppressiva della somatostatina, ormone prodotto dalle cellule delta delle isole pancreatiche: l'emivita breve, e si quindi sviluppato l'octreotide, che si pu iniettare anche sottocute. Nei primi mesi di vita importante l'ormone tiroideo, che subito dopo il parto causa di nanismo, deficit cognitivi se deficitario.

Diabete insipido Abbondante flusso di urina a basso PM, non concentrata. Senza ADH non si sopravvive: glomerulo filtra 180 l di acqua ogni giorno, mentre il volume urinario arriva a 1-2 litri. Come agisce? Pi ci si porta verso la midollare del rene, e pi si ha riassorbimento: la maggior parte dei 180 litri viene riassorbita insieme al Na nel tubulo prossimale, circa 140 l: in tal modo si ottiene anche ambiente iperosmotico. Da 36 a 24 litri sono assorbiti nel tubulo distale, in cui si trovano i recettori per l'ormone antidiuretico. Il recettore attivo, tramite cAMP, porta all'espressione delle acquaporine rendono la parete pi permeabile ad acqua, un passaggio passivo. Cause 1.Alterazioni di interesse neurochirurgico post operatorio possono essere abbastanza frequenti, ma comunque reversibile, perch ipofisi posteriore poi torna a produrre ormone; 2.Altre cause: paziente ambulatoriale, che si presenta con poliuria e polidipsia: polidipsia primaria frequente, ed una non inusuale manifestazione di disturbo psichiatrico: se il paziente ha invece veramente il diabete, per lesione encefalica, si fa la prova dell'assetamento, per poche ore, il parametro clinico fondamentale il peso delle urine, ovviamente monitorando spesso il paziente perch si rischia disidratazione grave: un soggetto normale concentra le urine, se non assume liquidi, invece un paziente con diabete centrale non ha tale fenomeno, il volume urinario resta costante e con la stessa osmolarit; 3.Diabete insipido nefrogenico: tubulo collettore diventa insensibile ad ADH, producendo sindrome simile al diabete centrale: in questo caso per si ha poliuria modesta, mentre per diabete insipido centrale no. Tale diabete insipido si verifica in: a.Ipercalcemia e ipercalciuria (per iperparatiroidismo primitivo per es o per cause neoplastiche), b.Ipopotassiemia pu rendere nefrone insensibile ad ADH; c.Litio per pazienti con malattie ciclotimiche; La terapia si indirizza alla correzione della causa. si ricorda che l'equilibrio idroelettrolitico regolato da ADH per riassorbire acqua, aldosterone per riassorire Na, ed infine l'ANP, prodotti da miocardio e grossi vasi, in risposta a loro dilatazione. I sensori che regolano la produzione degli ormoni sono 2, lo stato del circolo e ADH: quest'ultimo molto sensibile ad osmolarit plasmatica: aldosterone regolato dal volume circolante, (si attiva per es in caso di scompenso), mentre acqua regolata da osmolarit plasmatica, anche per ridotte variazioni.

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Terapia Peptidi corti possono essere assorbiti per via nasale: pazienti a domicilio con terapia sostitutiva per ADH possono evitare la via parenterale e fare inalazioni di miniril. 21.04.11 Impiego clinico degli ormoni e fattori connessi ReleasingHormone: disponibili farmacologicamente, possibile somministrarli ai pazienti per fare dei test dinamici, per accertarsi che manca la secrezione: vengono fatti molto raramente: per es: 1.Sospetto di deficit di GH: si usa GHRH; 2.Test all'insulina: relazione stretta tra secrezione GH e glicemia: ipoglicemia stimola secrezione GH e viceversa test di stimolo: si esegue test all'insulina in bolo 6-7 unit; 3.Se si sospetta invece acromegalia, iperglicemia sar test di inibizione dell'ormone della crescita; 4.Doping da insulina: viene somministrata in modo non regolamentare, e non viene individuata perch identica praticamente a quella umana; 5.TSH: test di stimolo si usa TRH; 6.Gonadotropine: GnRH; 7.Prolattina: deficit non ha significato, viene stimolata fisiologicamente sempre come detto, inibita da dopamina. Esiste per l'ormone stimolante, il TRH, prodotto da ipotalamo. Quando tale meccanismo rilevante? Quando viene secreto TRH, in ipertiroidismo primario, quando tutto l'asse attivato si ha moderata iperprolattinemia, sufficiente per a causare amenorrea nelle donne fertili. Terapia sostitutiva non si usa ACTH ma direttamente i corticosteroidi come idrocortisone, per via parenterale, cortisone acetato, orale , prednisone, orale (DA SAPERE): dal punto di vista fisiopatologico interessante perch si vuole mimare la secrezione fisiologica: glucorticoide hanno pi alti livelli alla mattina e meno alla sera, inoltre la secrezione varia in base allo stato di salute, sono cio ormoni dello stress fisico in particolare, contribuiscono all'adattamento metabolico. Di conseguenza la terapia sostitutiva deve essere adattata in base a tali cicli fisiologici: per es 25 mg alla mattina di cortisone e 12.5 alla sera. Prednisone (deltacortene), chimico, pi potente, quindi sono sufficienti 5 grammi alla mattina e 2.5 alla sera. Nel paziente malato i livelli saranno raddoppiati, proprio per la funzione fisiologica appena descritta.

Massa corporea

Massa corporea si pu dividere in massa grassa e massa magra: ci sono delle metodiche per poter misurare tali masse. Indice di Massa Corporea valuta semplicemente il peso e altezza e il loro rapporto normale da 20 a 25, da 25 a 30 sovrappeso, sopra: obesit. Grave sottopeso i 18. Il rapporto massa grassa e magra determinato dal bilancio energetico: se 0, una persona non cambia peso, se in positivo si ingrassa. Il bilancio energetico dipende dall'introito di energia e il consumo; esso regola il tessuto adiposo. La massa magra regolata dall'attivit fisica. Il consumo energetico varia in base all'attivit fisica, ma ha anche una componente fissa/stabile, il metabolismo basale a riposo, che la quantit di energia necessaria pr far funzionare gli organi a riposo, muscoli compresi: pu essere calcolato tramite apparecchiature, basante sul fatto che le cellule producono ATP, partendo dal consumo di O2 e CO2 prodotta. Basalmente una persona ha bisogno di tanta pi energia quante sono le sue cellule: se per motivi patologici si ha una riduzione della massa muscolare, si ha un calo del fabbisogno di energia: questo importante anche per decidere quante calorie dare ad un paziente: se cachettico avr un fabbisogno basale molto ridotto: 700-800 Kcal.

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Con l'andare del tempo aumenta la massa grassa e si perde quella muscolare: il peso corporeo quindi non un indice fedele della composizione. Dal PuntoDiVista endocrinologico, produttore di ormoni, il primo individuato la leptina, prodotta in quantit proporzionale al tessuto adiposo: un ormone anoressizzante, regola l'appetito. Ci si accorse poi che ha azione anche nella risposta infiammatoria, regola il sistema immunitario: citochine proinfiammatorie vengono prodotte anche dal tessuto adiposo: TNF alfa, IL-6, IFN... In pi, si ricorda l'azione insulinica nel tessuto muscolare: muscolo insieme al fegato il principale obiettivo dell'insulina: di conseguenza, una perdita del muscolo porta ad insulinoresistenza. Se si ha flogosi sistemica cronica di lunga durata si avr aterosclerosi, osteoporosi... Flogosi cronica causa catabolismo, e, sommato alla ridotta attivit fisica che di solito ha invece la capacit di mantenere il trofismo osseo, si pu avere osteoporosi, insulino-resistenza e dislipidemia: si deve intervenire preventivamente per evitare tutto ci. La cachessia, definita come grave malnutrizione per perdita di muscolo e grasso, causa perdita di muscolo, acuta o cronica: si verifica sia perch sono pazienti che mangiano poco, sia perch ci sono meccanismi che fanno perdere muscolo legati ai mediatori citochinici, ormonali come cortisolo, sono cachetizzanti: il tessuto adiposo e il muscolo, dal PDV endocrino comunicano tra loro, ma le alterazioni che subiscono sono diverse: il muscolo alterato per malattie, se c' anche perdita di energia si pu alterare anche la massa grassa. La perdita di muscolo si pu avere anche in soggetto ben nutrito...: neoplasia, scompenso, IR, BPCO sono le principali cause cachetizzanti: se la persona mangia lo stesso, pu sembrare sana ma in realt ha una notevole perdita di muscolo: si pu parlare di obesit sarcopenica.

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Corticosurrene

Molto importante, la chiave per comprendere molte patologie internistiche, soprattutto quelle relative al sistema RAS. Cenni anatomofisiologici E' una ghiandola endocrina con una porzione corticale e una midollare, contiene cellule che producono ormoni steroidei: glucocorticoidi, mineralcorticoidi, ormoni sessuali come testosterone, estrogeni. La corticale l'unica fonte di androgeni nella donna: la produzione di tale ormone da parte di questa ghiandola uguale sia nell'uomo che nella donna. Produce per lo pi DHEA (deidroepiandrosterone) ed androstenedione. Anatomicamente divisa in parte: a.Glomerulosa, produce aldosterone; b.Reticolata, pi interna: androgeni; c.Fascicolata, ancora pi internamente, per cortisolo, anche se alla fine queste ultime due producono entrambi questi ultimi 2 ormoni. Partendo da un unica molecola derivante dal colesterolo si ottengono 3 classi diverse di ormoni quindi. La parte midollare produce adrenalina e noradrenalina tramite ganglio simpatico. Sono retroperitoneali, attualmente si riesce ad accedere anche per via laparoscopica. Asse ipotalamo ipofisi corticosurrene: ACTH va a regolare glucocorticoidi e androgeni, mentre aldosterone viene regolato dal RAS. Nelle sindromi da ipofunzione si avr: ipocorticosurrealismo primario: mancano cortisolo ed aldosterone, mentre in ipocorticosurrealismo secondario, derivato da atrofia di ipofisi, manca solo il cortisolo. Le cellule di ipofisi anteriore che producono ACTH, peptide, producono prima la pro-opiomelanocortina, che viene tagliata in pi parti: 1.ACTH; 2.Beta lipotropina, a sua volta divisa in gamma lipotropina e beta endorfina; 3.Ormone melanocitostimolante. ACTH aumenta in modo importante in caso di atrofia delle surrenali: malattia di Addison, con iperpigmentazione cutanea di cute, gengive, a causa di uno dei frammenti della POMC.

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19.05.11 Cortisolo Il rilascio avviene a feedback negativo tramite asse ipotalamo-ipofisi-surrene in caso di: 1.Stress per es in caso di malattia acuta: infezione, trauma, infarto, IRA, polmonite; 2.Ipoglicemia: aumenta la glicemia con una certa latenza, non come glucagone e catecolamine: in caso di ipoglicemia quindi vengono attivate prima queste ultime, e poi GH e cortisolo. Azione Glucocorticoide che permette adattamento metabolico alle situazioni acute: 1.Agisce sul metabolismo proteico: si ha aumento del flusso aminoacidico dai muscoli al fegato/SistemaImmunitario: si avr proteolisi muscolare con aumento del suo catabolismo: questo perch il cortisolo attiva il meccanismo ubiquitina-proteaosoma. Gli altri distretti che vengono coinvolti per questo motivo sono : a.Cute: collagene, portando a fragilit cutanea; b.Osso: portando ad osteoporosi; 2.Metabolismo del glucosio: a.Gluconeogenesi: il glucosio epatico viene esaurito in massimo mezza giornata, il cortisolo attiva tale via , sfruttando anche gli aminoacidi derivati dal catabolismo proteico. I digiuni prolungati sono coperti dalla gluconeogenesi; b.Induzione di insulinoresistenza a livello muscolare: con questo meccanismo si instarua il diabete di tipo 2: in questo modo il cortisolo riesce ad aumentare la glicemia; 3.Regola secondariamente l'emodinamica: nei soggetti sottoposti ad elevati livelli di cortisolo per periodi lunghi, come anni, aumentano le resistenze periferiche e quindi la pressione: dosi elelvate di cortisolo si possono impiegare nel trattamento dello shock, mentre nella sindrome di Cushing tipicamente associata ipertensione; 4.Regola la flogosi: inibisce sintesi di citochine proinfiammatorie, immunit cellulomediata, immunit umorale, la sintesi di PGE agendo a livello di acido arachidonico. Tende ad aumentare i leucociti neutrofili, non per aumentata sintesi ma per aumentato rilascio in circolo: si riducono i linfociti T e gli eosinofili; 5.Effetti centrali: alte dosi farmacologiche, s.di Cushing: psicosi, delirio, aumento dell'appetito; 6.Effetti sul tessuto adiposo: redistribuzione di tale tessuto, a livello periviscerale che predispone anche ad OSAS se a livello tracheale, e sindrome metabolica. Estremit degli arti sono sottili, per ridistribuzione del grasso, atrofia muscolare, grasso a livello del collo porta alla cosidetta gobba di bufalo, e si ha la facies lunare. 7.Infine si possono verificare irsutismo ed amenorrea: si ricorda che ACTH stimola glucocorticoidi e androgeni surrenalici, quindi la sindorme di Cushing caratterizzata da ipersecrezione e ACTH stimolati ormoni sessuali. Cause di aumento del livello di cortisolo 1.Ipersecrezione endogena: rara: a.Sindrome di Cushing: secondaria ad adenoma secernente ACTH a livello di ipofisi anteriore: 10% di tutti gli adenomi quindi rara, ma la pi frequente delle altre, secondaria ad adenoma della corticale, o a sua iperplasia. Pu comparire come sindrome paraneoplastica: questo per il fatto che la cellula neoplastica assume capacit secretorie anormali: il tumore pi frequente in questo caso il CA bronchiale a piccole cellule; b.Effetti collaterali di terapia antinfiammatoria prolungata: pi frequenti.

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Ritmo fisiologico di rilascio 1.Picco pi alto alla mattina; 2.Livelli pi bassi alla sera; 3.Secrezione pulsatile, cio oscillano nell'ambito di 15 minuti circa, non facile valutare la secrezione giornaliera. Per valutare se il ritmo circadiano mantenuto, possibile misurare la cortisolemia alle ore 8 e alle 20. Un altro modo per ovviare alle oscillazioni si effettua valutando la cortisoluria giornaliera: dato che la raccolta non agevole, la si rapporta con la creatininuria. Diagnosi di sindrome di Cushing 1.Tst dinamico: test di soppressione con desametasone alle ore 23: concentrazione 1 mg: in tal modo si cerca di sopprimere la produzione di ACTH: se non si ha calo, come dovrebbe avvenire fisiologicamente, si ha iperproduzione da parte del surrene; 2.TC o RMN: encefalica per valutare eventuale adenoma, surrenale o toracico per CA bronchiale; 3.Scintigrafia: usando colesterolo marcato per localizzare l'area di ipersecrezione. La terapia solo chirurgica. Aldosterone Lo stimolo al rilascio proviene grazie al RAS: la macula densa dell'arteriola afferente percepisce una riduzione del VCE e stimola la secrezione ormonale in caso di: disidratazione,emorragia, eccesso di diuretici (causa comune), scompenso caridaco, ipoalbuminemia, ipertensione nefrovascolare (stenosi arteria renale per es). L'ipertensione, nel 95% dei casi essenziale, si controlla ma non si cura, mentre nel 5% dei casi secondaria, quindi correggibile, e pu derivare da diverse cause, come per es adenoma ipersecernente della corticale del surrene che produce aldosterone. A monte ci sar una inibizione del sistema di produzione e quindi della renina plasmatica: per fare diagnosi bisogna quindi comparare l'aldosterone con la renina: se il rapporto superiore a 40 si parla di iperaldosteronismo primitivo. Iperaldosteronismo secondario molto pi frequente del primario: rapporto circa 1000:1: si verifica in caso di disidratazione, scompenso cardiaco, ipoalbuminemia. L'aldosterone stimola le pompe Na/K di tutto l'organismo: Na riassorbito con espansione del VCE con ipertensione arteriosa e ipopotassiemia conseguente, che si osserva sempre. Non si osserva quasi mai ipersodiemia, perch ci sono molti altri ormoni che regolano Na. La diagnosi si effettua tramite ACEi, come captopril che ha breve durata d'azione si dovrebbe osservare una soppressione dell'aldosterone, perch si blocca la cascata. Un altro test dinamico sfrutta la regolazione fisiologica, ossia si somministra soluzione fisiologica, che dovrebbe indurre un calo delal produzione di aldosterone. Questo non a pazienti con scompenso cardiaco. L'iperaldosteronismo secondario si verifica per 3 cause principali: 1.Ipovolemia; 2.Tre sindromi edemigene: scompenso, cirrosi, sindrome nefrosica; 3.Ipertensione nefrovascolare: causata per es da stenosi di arteria renale, si ha aumento della secrezione di renina, e il rapporto aldosterone/renina non sar alto come nei casi precedenti. Diagnosi tramite arteriografia. --Si verifica comunque in ogni caso ci sia una percezione del calo del VCE da parte di arteriola afferente. I farmaci che interferiscono tale meccanismo sono ace inibitori, sartani, che inibiscono recettori di Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 26

Angiotensina2, spironolattone, che inibiscono l'aldosterone. Ipocorticosurrealismo Come per tiroide e pancreas, anche il corticosurrene si inserisce nelle malattie autoimmuni endocrine. L'aggressione del SistemaImmunitario porta ad atrofia delal ghiandola e ipoproduzione di cortisolo ed aldosterone. Altre cause meno frequenti sono: 1.TBC surrenale bilaterale: non frequente si localizzi in entrambe le ghiandole; 2.Emorragia: shock settico da miningococco: sindrome di Waterhause-Friedriksen; 3.Metastasi surrenale: frequente, ma raramente bilaterale; 4.Malattia ipotalamico-ipofisaria: secrezione di aldosterone conservata. Frequentemente si verifica in caso di terapia prolungata con glucocorticoidi: ecco perch importante effettuare una terapia con descalation: se non si agisce in questo modo, l'ipofisi non riprende subito a secernere ACTH. Clinica In caso di fenomeni autoimmunitari il calo graduale, e non avvertito dal paziente. In condizioni di salute non emergono problemi, che si verificano invece se aumenta il fabbisogno di cortisolo scompenso crisi surrenalica. La diagnosi quindi non facile. La terapia molto semplice, salvavita: somministrazione di glucocorticoidi. 26.05.11 Iposurrenalismo-Insufficienza corticosurrenalica Eziologia 2: autoimmunitaria, TBC. Clinica Malattia temibile e rara, da sospettare se si presenta un paziente con: 1.Astenia, debolezza; 2.Iperpigmentazione della cute tipica, a livello di pieghe cutanee, mucose, areole mammarie, punti di pressione a livello delle palme della mano, unghie: questo perch ACTH secreto come POMC al livello dellipofisi anteriore, prima POMC viene frammentato in tanti segmenti attivi tra cui endorfine, MSH ecc qualsiasi stimolo a ipersecrezione di ACTH porta a ormoni melanociti stimolanti; 3.Perdita di peso; 4.Anoressia, nausea, vomito; 5.Ipotensione fino alla sincope; 6.Dolore addominale; 7.Costipazione; 8.Vitiligine. 9.Iperpotassiemia: questo perch aldosterone riassorbe Na scambiandolo con K: se nell'iperaldosteronismo primario il segno tipico l'ipertensione arteriosa e l'ipopotassiemia, nell'insufficienza corticosurrenalica da deficit combinato di aldosterone e cortisolo l'iperpotassiemia un segno abbastanza specifico. 10.Ipoglicemia: il cortisolo un ormone che stimola la produzione epatica di glucosio la sua carenza porta a ipoglicemia. Si ricorda che ipoglicemia anche tipica di: insulinoma, secrezione insulinica sbagliata, insuff epatica motlo grave o insufficiente produzione di glucosio, morbo di Addison, in quando non si ha produzione di cortisolo no gluconeogenesi e glicogenolisi di norma stimolate da cortisolo. Prestare attenzione ad alcuni segni del mordo di Addison cronico come calo ponderale, atenia progressiva...che possono essere segno anche di ipotiroidismo o di neoplasia maligna.

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Il paziente con calo progressivo della funzionalit surrenalica, senza altre comorbidit, sviluppa un compenso della carenza di cortisolo. Se per compaiono patologie di altro tipo comparsa di crisi addisoniana acuta, cio non si riesce a sopperire alla necessit aumentata di cortisolo: dominano sintomi gastrointestinali, fino ad entrare in DiagnosiDifferenziale con addome acuto: ipotensione, ipoglicemia, iperpotassiemia: per una corretta diagnosi si dovr osservare presenza di vitiligine, cio aree di ipopigmentazione cutanea dovuta al fatto che il mdA una malattia endocrina autoimmune, o iperpigmentazione cutanea. Valutare eventuale presenza anche di ipertiroidismo, morbo celiaco o similia. Diagnosi e terapia Non basta il dosaggio del cortisolo, si procede a test da stimolo tramite ACTH sintetico (sinacten): 250 microgrammi, e si misura la cortisolemia dopo 30-60 min, che deve essere aumentata oltre una certa soglia. Il morbo di Addison non deve essere sospettato molto spesso, si diagnostica raramente, ma la crisi addisonina in uninfezione pu essere molto spesso mortale: quindi in acuzia, dato che la cortisolemia del paziente viene rilevata solo dopo 2-3 gg dopo, si provede immediatamente con la terapia sostitutiva, anche senza confermata diagnosi, anche perch non ci sono molti effetti negativi di una somministrazione impropria di glucocorticoidi in tali casi. Nei casi cronici e diagnosticati, le dosi sono molto importanti: 1.Cortone acetato, molto simile al cortisolo, per via orale, 25 mg alla mattina e mezza alla sera per ricoprire la produzione fisiologica; 2.Corticosteroidi di sintesi: potenza pi elevata del cortisolo, come per es il deltacortene, 40 volte pi potente del cortisolo, mentre il prednisone 5 volte pi potente; 3.Mineralcorticoidi: in base alla necessit: prima si valuta se sufficiente la terapia con corticosteroidi, se non si riesce a controllare in modo efficace ionemia e pressione, si intraprende anche tale terapia. Si deve aumentare la dose sostitutiva se il paziente contra una patologia interocrrente: se non grave, si raddoppia la dose, se lo , si moltiplica anche per 3-4 volte. Ipertensione endocrina secondaria 1.Nella maggior parte dei casi lipertensione arteriosa essenziale, non ha una causa accertabile, e si tratta solo con la terapia anti-ipertensiva: 95% delle ipertensioni essenziale: in caso di aumento di PA si tender quindi a dire di default che essenziale, non facile attivare l'iter diagnostico per IT secondaria. Spesso per l'ipertensione essenziale ha una componente metabolica, infatti circa il 50% degli ipertesi ha una insulinoresistenza: si sar di fronte probabilmente ad una sindrome metabolica: SM insulinoresistenza insulinemia aumento riassorbimento tubulare di Na + attivazione simpatico aumento PA. Tramite corretto stile di vita spesso si abbassa la pressione: attivit fisica, perdita di peso, riduzione introito di Na...; 2.Secondaria: non si attiva la diagnosi per ipertensione secondaria se non ci sono sintomi specifici. Si sospetta quindi quando compaiono tali segni e sintomi, oppure quando la pressione non viene controllata da pi farmaci. Tale ipertensione ha causa ben definita ed guaribile rimuovendo la causa: per es: iperaldosteronismo primitivo da adenoma del surrene asportazione adenoma calo PA.

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Segni e sintomi 1.Ipertensione endocrina: non sempre facile perch hanno come unico segno la pressione alta: a.Iperaldosteronismo primitivo: si diagnostica tramite il rapporto tra aldosterone plasmatico e attivit reninica: se si ha secrezione autonoma di aldosterone, la renina soppressa. Si ricorda che l'iperaldosteronismo pu anche essere secondario a: eccesso di diuretici, cirrosi epatica, scompenso cardiaco... Caratterizzata anche da ipokaliemia, che di solito data da farmaci che condizionano la ionemia, come ACEinibitori, diuretici, beta bloccanti. Da sospettare quando l'ipertensione refrattaria a terapia farmacologica: in questo caso si dovr fare un wash out delle terapie farmacologiche, che alterano la ionemia; b.Stenosi arteria renale: si parla di ipertensione nefropvascolare: a valle della stenosi si ha un calo di flusso, si attiva il RAS eccesso di renina e aldosterone. La stenosi data da: 1.Aterosclerosi: sospettarla i pazienti anziani, con ipertensione. L'ipertensione essenziale invece si sviluppa in et matura, ma non a partire dal soggetto anziano; 2.Fibrodisplasia: in et giovanile, donna. Si pu rilevare un soffio in zona addominale, paraombelicale, punto di repere delle arterie renali. E' utile osservare l'andamento della creatininemia in seguito a somministrazione di un ACEi-: un suo eccessivo aumento infatti suggestivo di stenosi bilaterale: questo perch la filtrazione glomerulare mantenuta dall'aterosclerosi. Si ricorda infatti che ACEi inibisce l'azione dell'AT II sulle arteriole renali: in questo modo il glomerulo tende a ridurre la pressione di filtrazione: nel breve termine la conseguenza un aumento della creatininemia per riduzione di VFG. Ne consegue che gli ACEi, riducendo la pressione di filtrazione, risparmiano i glomeruli dalla progressione verso l'InsufficienzaRenaleCronica; c.Feocromocitoma: un adenoma che produce un eccesso di catecolamine:90% dei casi si trova nella midollare del surrene, nel 10% extrasurrenalico. L'ipertensione data dall'eccessiva stimolazione dei recettori alfa1 a livello arteriolare vasocostrizione aumento resistenze periferiche aumento PA. Vengono per stimolati anche i recettori beta cardiaci, dando palpitazioni, tachicardia, sudorazione, cefalea, crisi parossistiche... La diagnosi si effettua rilevando la pressione alta nonch i segni di iperstimolazione simpatica. Si misurano inoltre le catecolamine urinarie e i cataboliti, detti metanefrine, plasmatiche e urinarie, spesso rapportandoli alla creatininuria. Talvolta utile ricercare le catecolamine durante le crisi, facendo raccogliere le urine al paziente in tali momenti. d.Altre malattie endocrine: si pu rilevare talvolta solo ipertensione, la diagnosi non immediata perch si pu scambiare tale pressione alta per ipertensione essenziale: 1.Acromegalia: rarissima, si rilevano i livelli di ormone della crescita, studiando anche ipotalamo ed ipofisi; 2.Ipotiroidismo: diagnosticato tramite livello di TSH: si ha alterazione della pressione differenziale, con riduzione di gittata e aumento delle resistenze: si ha una ipertensione diastolica; 3.Ipertiroidismo: diagnosi sempre tramite livelli di TSH. Si ha alterazione della pressione differenziale, con aumento della gittata cardiaca e riduzione delle resistenze periferiche: ipertensione sistolica; 4.Cushing: diagnosticato tramite test di soppressione con desametasone; 5.Iperparatiroidismo: ipercalcemia, spesso c' associazione con calcolosi delle vie urinarie, deposizione di Ca nei tessuti e ipertensione. Diagnosticato tramite livelli di PTH, Ca2+. Se si ha una calcemia alta con PTH elevato, si di fronte a iperparatiroidismo primitivo, di solito ben controllabile, mentre se il PTH soppresso, si di fronte probabilmente ad una neoplasia maligna che ha infiltrato l'osso; Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 29

e.Altre situazioni non endocrine che causano ipertensione: 1.Rene: malattia parenchimale: tutte queste patologie conducono a ipertensione, a causa della perdita progressiva della funzionalit d'organo. Vale anche l'inverso: un controllo ottimale della pressione pu rallentare l'ingresso in dialisi del paziente nefropatico. Oppure malattie renovascolari; 2.Sindrome da apnea notturna: causa ipertensione, dovuta ad un aumento dele catecolamine a causa dell'ipossigenazione e aumento di CO2; 3.Coartazione aortica: si sospetta in caso di mancanza dei polsi femorali. Interessa la parte superiore dellalbero arterioso, e non gli arti inferiori. Si diagnostica tramite assenza dei polsi femorali; 4.Eritropoietina: prodotta fisiologicamente in caso di necessit, finalizzata alla produzione di GR, sensibile all'ipo-ossigenazione. Aumenta nei casi di ipossia cronica, per es da BPCO, o in alta montagna...Diminuisce in IRC, in cui andr somministrata. Se usata impropriamente, come nel caso delle truffe sportive, pu portare ad ipertensione; 5.Farmaci, come estroprogestinici. Feocromocitoma Catecolamine sono prodotte dalla midollare del surrene, ma esistono anche altri tessuti simpatici extramidollari che le secernono. La caratteristica istologica di tale ghiandola la positivit per la colorazione cromaffinica. Si ricorda che le catecolamine derivano dalla tirosina dopamina noradrenalina adrenalina. I recettori su cui esse agiscono sono cos classificati: 1.Alfa1: pareti arteriolari: agiscono vasocostringendo: aumenta la PA; 2.Alfa 2: attivano le resistenze periferiche; 3.Beta1: aumentano la frequenza di contrattilit della membrana del miocardiocita; 4.Beta2: recettori metabolici, mediano gli effetti metabolici: quindi nel fegato aumentano la gluconeogenesi, nel tessuto adiposo la lipolisi, nel muscolo aumentano la massa muscolare (tanto che esiste una sostanza dopante, il clanbuterolo, che un beta 2 agonista), nei muscoli bronchiali, lisci, hanno effetto broncodilatatore (vedi ventolin per es, usato per gli attacchi d'asma). Esiste una certa selettivit per i recettori, che vale anche per i bloccanti: per es i beta bloccanti, che mirano verso i recettori beta 1 cardiaci. Oppure gli alfa litici centrali che inibiscono gli alfa2... Segni e sintomi Saranno prevedibili in base ai possibili effetti di queste molecole: aumento delle resistenze periferiche, della contattilit cardiaca, della produzione di glucosio, cefalee, palpitazioni, sudorazioni, dolore addominale...Il feocromocitoma pu slatentizzare una cardiopatia ischemica. Diagnosi 1.Catecolamine sono eliminate con le urine, tramite i cataboliti, le metanefrine. Diagnosi si basa su dosaggi urinari e plasmatici. Non si effettuano testi di inibizione, mentre quelli di stimolo sono pericolosi in soggetti ipertesi; 2.E' utile ricordare la regola del 10, cio: il 90% dei feocromocitomi surrenalico, 10% extrasurrenalico, quindi deriva da qualsiasi tessuto enterocromaffine: addome, pelvi, torace. !0% maligno, 10% familiare, si parla di sindrome MEN2, 90% monolaterale e 10% bilaterale; 3.La diagnosi morfologica si fa con la risonanza e con una particolare scintigrafia effettuata con metaiodio benzil guanidina, che si localizza nellurina, nel fegato e nelle aree inappropriate dove c il feocormocitma. Questo importante soprattutto per i feocromocitomi extrasurrenalici. Terapia Bloccanti alfa e beta: prima con gli alfa, poi si controlla la pressione, e quindi si introducono i beta. Ove possibile, asportazione chirurgica.

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Malattie delle paratiroidi

Le paratiroidi sono delle piccole ghiandole che si trovano lungo i margini sinistro e destro della tiroide, ma possono avere anche altre localizzazioni atipiche: per localizzarle meglio possibile impiegare una particolare scintigrafia, per sottrazione del contributo della tiroide. Metabolismo del Ca Pi del 50% del Ca2+ legato all proteine plasmatiche. E' regolato da: 1.Assorbimento intestinale: in questo modo se ne introita solo fino al max al 40%: il Ca introdotto con la dieta quindi in eccesso, tutto dipende dalla capacit di assorbimento, che dipende dalla vitamina D e dalle sua attivazione; 2.Vitamina D: ingerita con la dieta come precurosere inattivo: per essere attivaat deve esserci esposizione ai raggi solari, nonch essere idrossilata a livello epatico e renale, ottenendo il diidrossicolecalciferolo. Senza di essa impossibile assorbire il Ca; 3.Ossa: scambio continuo con tale tessuto; 4.Escrezione a livello renale. Tali ghiandole sono fondamentali per la secrezione di PTH, principale regolatore della calcemia, con effetto ipercalcemizzante: calcemia e PTH sono inversamente proporzionali: questo il meccanismo alla base dell'InsufficienzaRenaleCronica: infatti, in questa patologia, c' una tendenza all'ipocalcemia le paratiroidi sono stimolate a produrre pi ormoni: in questo caso la terapia si basa su somministrazione di carbonato di Ca e vitamina D. Le azioni del PTH sono: 1.Osteoclasti: vengono attivati, aumentando il riassorbimento osseo: avviene rilascio di Ca2+ dal tessuto osseo al circolo. Esso in oltre attiva il turnover osseo: infatti, nel caso di aumento patologico del PTH, si ha rimodellamento osseo con osservazione di fenomeni rigenerativi e non solo assorbitivi; 2.Tubulo renale: favorisce riassorbimento tubulare di Ca, scambiandolo con fosfati; 3.Attivazione di vitamina D. Calcitonina Effetto opposto a TSH su osteclasti e riassorbimento osseo. Minor effetto su clearance renale di Ca. Prodotta dalle cellule parafollicolari, situate nel follicolo della tiroide. In realt interviene in modo modesto sul metabolismo del Ca, che quindi affidato maggiormente a PTH e vitamina D. Ipercalcemia Il problema clinico quello dell'ipercalcemia la calcemia misurata a tutti i pazienti che entrano in ospedale: non solo frequente, ma anche importante correggere le alterazioni del metabolismo del Ca. Altre volte viene rilevata in caso di nefrolitiasi recidivante (diatesi nefrolitiasica). Cause 1.Paratiroidea: produzione autonoma di PTH: adenoma, sindromi MEN; 2.Neoplasie: mieloma multiplo, CA mammario, prostatico, polmonare, colon-retto: i meccanismi implicati sono 2: nel 20% dei casi dovuta a metastasi ossee estese flogosi locale aumento riassorbimento osseo aumento rilascio di Ca. Nell'80% dei casi dovuta a meccanismi di tipo paraneoplastico: rilascio di PTHrP, simile dal PuntoDiVista funzionale al PTH. Rilevabile in tumore polmone, rene, endometrio. 3.Legato a eccesso di vitamina D: tale situazione si verifica per es nella sarcoidosi: si ha formazione di granulomi in vari tessuti, soprattutto polmonare: la componente infiammatoria di monociti e macrofagi attiva la vitamina D; 4.Aumento turnover osseo: ipertiroidismo, immobilizzazione, diuretici tiazidici: sono ipercalcemizzanti per azione sul tubulo renale, trattengono Ca, ne accelerano il riassorbimento.

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La terapia prevede idratazione, infondendo ad alta velocit soluzione fisiologica e furosemide, che ha effetto ipocalcemizzante. Clinica 1.Ipertensione arteriosa sistemica; 2.Ipostenia, astenia; 3.Ipercalciuria, nefrolitiasi, coliche renali, deposizione al di fuori delle vie escretrici, dando nefrocalcinosi: la calciuria legata non tanto all'azione del PTH ma alla filtrazione renale: in caso di ipercalcemia la calciuria sempre alta, e si accompagna ad iperfosfaturia; 4.Inizialmente osteoporosi: PTH provoca effetto diretto su osteoclasti, accellerando riassorbimento osseo: nelle fasi iniziali della malattia il danno osseo non distinguibile dall'osteoporosi. In quadri tardivi ed estremi si pu verificare osteodistrofia, con fibrosi e formazione di tumori o cisti ossee; Diagnosi e DiagnosiDifferenziale 1.Iperparatiroidismo primitivo: elevazione di PTH e Ca; 2.Iperparatiroidismo secondario: soprattutto in seguito a IRC: Ca scende, PTH sale; 3.Ipoparatiroidismo primitivo: soprattutto dopo tiroidectomia: bassi livelli di Ca e PTH. 4.Ipercalcemie per aumenti di Ca non connessi a PTH: alterazioni estranee alla secrezione di PTH, come per es tumori: in teoria si ha soppressione di PTH. Quindi in caso di variazioni di Ca si deve dosare il PTH, per effettuare una corretta diagnosi, per es: 1.PTH alto: iperparatiroidismo primitivo; 2.PTH soppresso: neoplasia maligna o intossicazione da vitamina D; 3.Ipocalcemia e PTH alto: IRC ... E' utile sapere che esiste una proporzionalit inversa tra calcemia e QT dell'ECG: 1.Ipocalcemia: allunga il QT; 2.Ipercalcemia: lo accorcia. Terapia Soprattutto i bifosfonati, che riducono l'attivazione degli osteoclasti. Efficaci in iperparatiroidismo primitivo in ipercalcemia neoplastica. Vengono usati per prevenire l'osteoporosi. Ipocalcemia Cause 1.Pseudoipocalcemia: quando ci sono cali di albumine, che trasportano circa il 50% del Ca nel sangue; 2.Vera ipocalcemia: si considera la componente ionizzata, che per non viene di solito rilevata, data da: a.IRC: la riduzione del Ca ionizzato legata alla ritenzione di fosfati nel tubuli renale eccesso di fosfato porta a riduzione di Ca: basta una dieta povera di fosfati, cio di carne; b.Rabdomiolisi, lisi tumorale; c.Ipoparatiroidismo idiopatico: raro, autoimmune; d.Ipoparatiroidismo primitivo, post tiroidectomia radicale: lesione del peduncolo vascolare ischemia della paratiroide, con ipoparatiroidismo o permanente o reversibile dopo qualche giorno; e.Deficit di vitamina D: mancata esposizione ai raggi solari, IRC... f.Legame di Ca con proteine come in caso di pancreatite acuta, lisi tumorale, rabdomiolisi; g.Metastasi osteoblastiche che accumulano e captano Ca. Clinica Notevole soprattutto dopo rimozione della tiroide: 1.Aumento della contrattilit neuromuscolare sindrome tetanica, crisi convulsive: rilevabili 2 segn tipici: a.Di Chovstek: percussione del massetere all'altezza dell'inserzione dello zigomo: contrazione di emifaccia; Endocrinologia-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 32

b.Di Trousseau: si mantiene egonfiato lo sfigmomanometro per qualche minuto contrazione importante della zona metacarpofalangea. 2.Crampi muscolari; 3.Contrazioni generalizzate: DiagnosiDifferenziale con epilessia; 4.Tetania in casi estremi; 5.Aritmie e blocchi in sistole, prolungamento del tratto QT; Terapia Infusione di Ca, nel post chirurgico addizionando anche vitamina D.

In tali appunti sono contenuti SOLO gli argomenti trattati a lezione, e non tutti quelli elencati nel programma del corso. Non ho fatto integrazioni con libri o altro. Nota: possono esserci degli errori di battitura oppure di ortografia, chiedo scusa. Oltretutto potrebbero essercene di "contenuto", di concetto, quindi bene non fidarsi solo di questi appunti. :) Un grande grazie, al solito, a: Bellaminutti Serena Nappi Federico Perin Giordano che mi hanno prestato-donato parte del loro lavoro per controllare, correggere ed integrare i miei appunti.

Federico Pippo

Buono studio,

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