1

Sntesis de Paracetamol Jhosmar Hidalgo; Francisco Gmez; Arianni Galindez; Karol Mendoza Laboratorio de Qumica Orgnica II. Departamento de Qumica. Facultad Experimental de Ciencias. Universidad del Zulia. Maracaibo Estado Zulia. 08 de Julio de 2011 Resumen Se describe la sntesis de un frmaco con propiedades analgsicas mediante la secuencia de tres pasos partiendo del nitrobenceno el cual fue parcialmente reducido con el uso de NH4Cl y Zn manteniendo la temperatura a 60 C, obteniendo un precipitado color amarillo correspondiente a la N-fenilhidroxilamina, la cual se oxido por accin del oxigeno presente en la humedad. Se parti entonces del p-aminofenol para la sntesis del paracetamol, pero debido a lo degradado que estaba no se logro sintetizar el producto esperado. Se trato el p-aminofenol para acondicionarlo para la sntesis, obteniendo un precipitado rojo, correspondiente al compuesto esperado. Introduccin El paracetamol, tambin conocido como acetaminofn, N-acetil-p-aminofenol; es un frmaco con propiedades analgsicas, sin propiedades antiinflamatorias clnicamente significativas. Acta inhibiendo la sntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparicin del dolor. Adems, tiene efectos antipirticos. Se presenta habitualmente en forma de cpsulas, comprimidos, supositorios o gotas de administracin oral. Fue sintetizado en 1873 por Harmon Morse de Northrop mediante la reduccin del p- nitrofenol en cido actico glacial, y no se us con fines mdicos durante dos dcadas.1 En el laboratorio se puede sintetizar a travs de la nitracin de un anillo aromtico y la posterior reduccin del grupo nitro para dar acceso a aminas aromticas. La reduccin puede llevarse a cabo con zinc en medio cido, posteriormente el producto es tratado con anhdrido actico, obteniendo el paracetamol. El cual es el objetivo primordial de la siguiente prctica.2 A continuacin se muestra la ruta sinttica sealada para la obtencin del paracetamol
H NO2 Zn/NH4Cl N OH H2SO4 H2O OH OH NH2 (CH3CO)2O HN O

Reaccin 1: Reaccin general de sntesis de paracetamol

Parte Experimental Sntesis de la N-fenilhidroxilamina En un vaso de precipitado se aadi 160 ml de agua, 5,0491 g de cloruro de amonio y 8,3 ml de nitrobenceno. La mezcla se calent a 60 agitando vigorosamente y se aadieron en pequeas porciones, 12 g de zinc en polvo durante unos 10 minutos manteniendo la temperatura entre 60 y 65 C. Se mantuvo la agitacin durante 15 minutos ms, e inmediatamente se filtr en un Bchner para eliminar el xido de zinc. El slido se lav con 20 ml de agua y las aguas de filtrado se transfirieron a un erlenmeyer y se saturaron con cloruro de sodio. Sntesis del paracetamol En un erlenmeyer conteniendo 3,3028 g de de p-aminofenol y 9 ml de agua, se aaden gota a gota con precaucin 3,6 ml de anhdrido actico, agitando constantemente la mezcla. A continuacin se calienta en un bao de agua a 60 C hasta la disolucin completa del slido. Se mantiene la agitacin durante 10 minutos adicionales y seguidamente se enfra la disolucin en un bao de hielo hasta la aparicin de un producto cristalino levemente rosado. Tratamiento del p-aminofenol degradado Se tomo 3g del p-aminofenol degradado, y se le agrego hidrxido de sodio hasta la disolucin del slido. Se filtro por gravedad y a continuacin se le agrego carbn activado, calentndose hasta una ligera ebullicin. Se filtro por gravedad y la solucin se neutralizo con acido clorhdrico 6M, para luego extraerse tres veces con acetato de etilo. Se reuni los extractos orgnicos, se seco con sulfato de sodio anhidro y se elimino el disolvente obtenindose un slido color rojizo, color caracterstico del p-aminofenol Resultados y Discusin. Sntesis de la N-fenilhidroxilamina En esta primera parte, se utiliz nitrobenceno sin destilar, pero no se logro la sntesis de la N-fenilhidroxilamina. Se destilo entonces a presin reducida el nitrobenceno. En la Tabla 1 se muestran los ndices difraccin del nitrobenceno donde se puede observar que el impuro presenta una mayor diferencia con respecto al reportado en la literatura mientras que el destilado se encuentra ms prximo al reportado.

Compuesto ndice de Difraccin nD

Nitrobenceno Reportado 1.5562

Nitrobenceno sin destilar 1.5485

Nitrobenceno Destilado 1.5495

Tabla 1: ndices de refraccin del nitro benceno

Posteriormente se realizo la reaccin de la reduccin parcial del nitrobenceno con zinc en polvo, logrando la obtencin de un precipitado amarillo correspondiente al primer intermediario, la N-fenilhidroxilamina, siguiendo el siguiente mecanismo propuesto:

O Zn

+ N O

HO H + - Zn
+

+ N OH

Zn

H HO N OH H 2+ - Zn
+

HO

O H

H O

N Zn

- H2O

H HO N
+ +

HO N Zn H
+

N OH

Zn

2+

H2O

ZnO

H2

Mecanismo 1: Mecanismo de reaccin de la sntesis de paracetamol a partir de nitrobenceno

La N-fenilhidroxilamina se obtuvo en una cantidad muy baja, esto pudo deberse a dos factores, el primero, el zinc no estaba en condiciones optimas para realizar la sntesis, ya que estaba en su mayor parte oxidado, por lo cual no iba a reducir parcialmente a todo el nitrobenceno, y el segundo factor, no se logro saturar el sistema con cloruro de sodio lo suficiente para lograr la precipitacin del mismo. La N-fenilhidroxilamina, es una sustancia que cristaliza bastante bien, pero se descompone con facilidad, y solo puede conservarse unos das. En presencia de humedad, el oxigeno del aire la oxida rpidamente con formacin de nitrosobenceno, que, con una segunda

 H 2O

molcula de N-fenilhidroxilamina produce azoxibenceno 5

Imagen 1. Ruta de oxidacin de N-fenilhidroxilamina

Debido a la oxidacin de la N-fenilhidroxilamina, que deba trabajarse de inmediato para obtener el p-aminofenol, mas estable, y que por cuestiones de tiempo no se continuo la ruta sinttica, se partido del p-aminofenol ya preparado, para la posterior sntesis del Paracetamol

Sntesis de paracetamol. Se parti del p-aminofenol ya preparado, pero al aplicarse el procedimiento de sntesis de paracetamol, este no se obtuvo, consecuencia de que este estaba bastante degradado, por lo cual no se pudo realizar la reaccin de acilacin del p-aminofenol. El p-aminofenol se trato entonces disolvindolo en una solucin de hidrxido de sodio al 5%, y se trato con carbn activado para eliminar las impurezas, se observo un cambio en el color de la disolucin (de negro paso a marrn), y se procedi a realizar extracciones con acetato de etilo. Las capas orgnicas se reunieron y se elimino el solvente por calentamiento a ebullicin. Se obtuvo un slido de color rojo, al cual se le midi el punto de fusin, siendo este de 185C Conclusiones La sntesis de paracetamol se lleva a cabo mediante una serie de reacciones orgnicas bsicas. No se pudo cumplir los objetivos planteados, el cual era lograr la sntesis del paracetamol, ya que la N- fenilhidroxilamina sintetizada siendo muy inestable, se oxido haciendo difcil la obtencin del p-aminofenol. No obstante, se hizo uso del p-aminofenol ya preparado, pero debido al nivel de degradacin que tenia, tampoco se logro la sntesis. Referencias Bibliogrficas 1. Profa. Lindner .M; Profa. Fleita B, 2010, Segundo Seminario Taller Paracetamol, Instituto Superior Tecnolgico Buceo, Consejo de Educacin Tcnico Profesional, Recopilado el da 06 de Febrero de 2011.

5 2. Ellis, F. Paracetamol: a curriculum resource. Cambridge: Royal Society of Chemistry.

2002.
3. Smith, M. B. March, J. March avanced organic chemistry, Sixth edition, John wiley &

sons, inc. New Jersey. 2007. Pag 1817, 1818, 1819. 4. Jack Lie, J. Name Reactions. Third Expanded Edition. Springer Berlin Heidelberg. 2006. Pag 18. 5. F. Klages. Tratado de qumica orgnica. Tomo 1: Qumica orgnica sistemtica. Editorial Reverte. Pag. 671