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FARMACODINMICA E FARMACOCINTICA Cap.

01 Quando um frmaco entra no corpo, o organismo comea imediatamente a processalo: absoro, distribuio, metabolismo (biotransformao) e eliminao. Esse processo conhecido como farmacocintica. Os mecanismos de ao dos frmacos so os processos conhecidos como farmacodinmica. FATORES FSICO-QUMICOS ENVOLVIDOS NO TRANSPORTE DOS FRMACOS ATRAVS DAS MEMBRANAS A absoro, a distribuio, o metabolismo e a excreo de um frmaco dependem do seu transporte atravs das membranas celulares. As caractersticas de um frmaco que preveem seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ao so: peso molecular e configurao, grau de ionizao, lipossolubilidade relativa dos seus compostos ionizados noionizados e sua ligao s protenas sricas e teciduais. MEMBRANAS CELULARES A membrana plasmtica consiste em uma camada dupla de lipdios anfipticos, com suas cadeias de carboidratos orientadas para o interior de modo a formar uma fase hidrofbica continua, enquanto seus polos hidroflicos esto orientados para o exterior. Cada molcula lipdica dessa camada dupla varia de acordo com a membrana em questo e pode mover se lateralmente e combinar-se com o colesterol, conferindo a membrana fluidez flexibilidade, organizao, resistncia eltrica elevada e impermeabilidade relativa s molculas altamente polares. As protenas incrustadas na camada dupla da membrana plasmtica funcionam como receptores canais inicos ou transportadores para a transduo dos sinais eltricos ou qumicos, atuando como alvos seletivos para a ao dos frmacos. TRANSPORTE PASSIVO PELA MEMBRANA No transporte passivo, a molcula do frmaco geralmente penetra por difuso seguindo um gradiente de concentrao, em virtude de sua solubilidade na camada lipdica dupla. Quanto maior for o coeficiente de partio, maior ser a concentrao do frmaco na membrana e mais rpida a sua difuso. A maioria dos frmacos consiste em cidos ou bases fracas, presentes em soluo sob as formas ionizada e no ionizada. Em geral as molculas no ionizadas so mais lipossolveis e podem difundir-se facilmente pela membrana celular. Por outro lado, as molculas ionizadas geralmente no conseguem penetrar a membrana lipdica, pois so pouco lipossolveis. TRANSPORTE MEDIADO POR CARREADORES O transporte ativo, caracteriza-se pela necessidade imediata de energia, pelo movimento contra um gradiente eletroqumico, por saturabilidade e seletividade e pela inibio competitiva por compostos co-transportados. A Na-K-ATPase um mecanismo de transporte ativo. O termo difuso facilitada descreve um processo de transporte mediado por carreador, no qual no h gasto de energia e, portanto, a transferncia facilitada da substancia segue um gradiente eletroqumico: esse processo exemplificado pela penetrao da glicose na membrana da clula muscular, a qual mediada pelo transportador de glicose sensvel a insulina conhecido como protena GLUT4. ABSORO, BIODISPONIBILIDADE E VIAS DE ADMINISTRAO DOS FRMACOS

Biodisponibilidade o termo usado para descrever a porcentagem na qual uma dose do frmaco chega ao seu local de ao, ou a um liquido biolgico a partir do qual o frmaco chegou ao seu local de ao. Por exemplo, um frmaco administrado por via oral precisa ser absorvido primeiramente pelo estomago e intestino, mas este processo pode ser limitado pelas caractersticas da preparao do frmaco e por suas propriedades fsico-qumicas. Alm disso, depois o frmaco passa pelo fgado, onde podem ocorrer metabolismo e excreo biliar antes que ele chegue circulao sistmica. Por essa razo, uma frao da dose administrada e absorvida do frmaco ser inativada ou desviada, antes que chegue a circulao sistmica e seja distribuda para seus locais de ao. Se a capacidade metablica ou excretora do fgado for grande para o frmaco, a biodisponibilidade ser reduzida significativamente (efeito de primeira passagem). A ingesto oral o mtodo mais comumente usado para administrar os frmacos. Tambm o mais seguro, conveniente e econmico. Suas desvantagens so a absoro limitada de alguns frmacos em funo de suas caractersticas. Na ingesto oral, a absoro pelo TGI determinada por fatores como rea disponvel a absoro, fluxo sanguneo na superfcie absortiva, estado fsico (soluo, suspenso ou preparao solida) e hidrossolubilidade do frmaco e sua concentrao no local de absoro. Como a maior parte da absoro do frmaco pelo TGI ocorre por difuso passiva, a absoro facilitada quando o frmaco estiver em sua forma no ionizada lipoflica. Por essa razo, a taxa de absoro de um frmaco pelo intestino ser maior do que a do estomago, mesmo que o frmaco esteja predominantemente em sua forma ionizada no intestino e na forma no ionizada no estomago. Administrao parenteral Em alguns casos, essencial para que o frmaco seja liberado em sua forma ativa. Em geral a biodisponibilidade mais rpida, ampla e previsvel quando o frmaco for administrado por via injetvel. Por essa razo, a dose eficaz pode ser administrada com maior preciso. Preparaes de liberao controlada Foram desenvolvidas para produzir absoro lenta e uniforme do frmaco ao longo de 8 horas ou mais. As vantagens potenciais dessas preparaes so a reduo da frequncia de administrao do frmaco, em comparao com as preparaes convencionais ( ue q possivelmente contam com maior adeso do paciente); manuteno do efeito teraputico ao longo da noite; e reduo da incidncia e/ou intensidade dos efeitos indesejveis (por eliminao do pico de concentrao do frmaco) e dos nveis sanguneos no teraputicos do frmaco (por eliminao dos desnveis das concentraes), que geralmente ocorrem depois da administrao das preparaes de liberao imediata. Administrao sublingual A absoro pela mucosa oral tem importncia especial para alguns frmacos, apesar do fato de que a superfcie disponvel para a absoro ser pequena. A drenagem venosa da boca dirige -se a veia cava superior, que protege o frmaco do metabolismo rpido causado pela primeira passagem pelo fgado. Absoro transdrmica Nem todos os frmacos penetram facilmente pela pele intacta. A absoro daqueles que o fazem depende da superfcie sobre a qual so aplicados e de sua lipossolubilidade, pois a

epiderme comporta-se como uma barreira lipdica. Por essa razo, a absoro sistmica dos frmacos ocorre mais facilmente pela pele que sofreu abraso, queimadura ou desnudamento. Inflamao e outros distrbios que aumentam o fluxo sanguneo cutneo tambm ampliam a absoro. Administrao retal usada comumente quando a ingesto oral estiver impedida porque o paciente est inconsciente, ou quando apresentar vmitos uma condio particularmente importante nas crianas pequenas. Cerca de 50% do frmaco que absorvido pelo reto passaro pelo fgado, por isso, a amplitude do metabolismo heptico da primeira passagem menor do que a com a preparao oral. Entretanto, a absoro retal geralmente irregular e incompleta e alguns frmacos podem causar irritao da mucosa retal. As principais vias de administrao parenteral so a intravenosa, a subcutnea e a intramuscular. Os frmacos administrados na circulao sistmica por qualquer via, com exceo da intra arterial, esto sujeitos a eliminao potencial na primeira passagem pelos pulmes, antes da distribuio para o restante do corpo. Via intravenosa Os fatores importantes para a absoro so anulados pela injeo intravenosa dos frmacos em soluo aquosa, porque a biodisponibilidade completa e rpida. Alm disso, a liberao do frmaco controlada e assegurada com preciso e rapidez, o que no possvel por qualquer outra via. A administrao intravenosa dos frmacos exige monitorao cuidadosa da resposta do paciente. Alm disso, depois da injeo do frmaco, geralmente no h como retir-lo. Via subcutnea A injeo de um frmaco por via subcutnea pode ser usada apenas para os compostos que no causam irritao dos tecidos, caso contrrio, pode provocar dor intensa, necrose e descamao dos tecidos. Em geral, a taxa de absoro aps a injeo subcutnea de um frmaco suficientemente constante e lenta para produzir um efeito prolongado. Via intramuscular Os frmacos em soluo aquosa so absorvidos muito rapidamente aps a injeo intramuscular, mas isto depende da taxa de fluxo sanguneo no local da injeo. A absoro pode ser modulada ate certo ponto pelo aquecimento local, pela massagem ou exerccio. Devido vasodilatao, o banho quente acelera a absoro dos frmacos aplicados em todas essas reas. Bioequivalncia Os produtos farmacolgicos so considerados equivalentes farmacuticos se tiverem os mesmos ingredientes ativos se forem idnticos em potencia ou concentrao, apresentao e via de administrao. Em termos farmacuticos, dois frmacos equivalentes so considerados bioequivalentes quando as taxas e amplitudes da biodisponibilidade do ingrediente ativo em dois produtos no forem significativamente diferentes sob condies experimentais adequadas. DISTRIBUIO DOS FRMACOS Depois da absoro ou administrao sistmica na corrente sangunea, o frmaco distribui se para os lquidos intersticiais e intracelulares.

Inicialmente o fgado, os rins, o crebro e outros rgos bem irrigados recebem a maior parte do frmaco, enquanto a liberao aos msculos, a maioria das vsceras, a pele e aos tecidos adiposos mais lenta. Dessa forma a distribuio tecidual determinada pelo fracionamento do frmaco entre o sangue e os tecidos especficos. O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos a ligao relativa do frmaco as protenas plasmticas e macromolculas teciduais. A frao de todo o frmaco presente no plasma ligado as protenas determinada pela concentrao do frmaco, pela afinidade e pelo numero dos locais de ligao do frmaco. Como a ligao dos frmacos as protenas plasmticas no seletiva e tendo em vista que o numero de locais de ligao relativamente grande, alguns frmacos com caractersticas fsico-qumicas semelhantes podem competir entre si e com outras substancias endgenas por estes locais de ligao, provocando deslocamento significativo de um frmaco pelo outro. Ligao aos tecidos Alguns frmacos acumulam-se nos tecidos em concentrao mais altas do que as detectadas nos lquidos extracelulares e no sangue. Em geral, a ligao tecidual dos frmacos ocorre com os componentes celulares como protenas, fosfolipdios ou protenas nucleares e geralmente reversvel. Uma frao expressiva do frmaco no corpo pode estar ligada dessa forma e funciona como reservatrio, que prolonga a ao do frmaco nesse mesmo tecido ou em locais distantes, depois do transporte pela circulao sangunea. Tecido adiposo como reservatrio Muitos frmacos lipossolveis so armazenados por solubilizao fsica na gordura neutra. O tecido adiposo um reservatrio muito estvel, porque sua irrigao sangunea relativamente escassa. Ossos Os antibiticos do grupo da tetraciclina e os metais pesados podem acumular-se nos ossos por adsoro a superfcie dos cristais sseos e por incorporao final a sua estrutura cristalina. Os ossos podem tornar-se reservatrios para a liberao lenta de agentes txicos como chumbo ou radio para o sangue, por esta razo, os efeitos desses txicos podem persistir por muito tempo depois de cessada a exposio. Redistribuio A cessao do efeito farmacolgico depois da interrupo do uso de um frmaco em geral ocorre por metabolismo e excreo, mas tambm pode ser causada pela redistribuio do frmaco do seu local de ao para outros tecidos ou locais. A redistribuio e um fator importante para a cessao do efeito farmacolgico, principalmente quando um composto altamente lipossolvel que atua no crebro ou sistema cardiovascular for administrado rapidamente por injeo intravenosa ou inalao. EXCREO DOS FRMACOS Os frmacos so eliminados pelo processo de excreo sem qualquer alterao, ou so convertidos em metabolitos. Com exceo dos pulmes, os rgos excretores eliminam mais eficazmente os compostos polares do que as substancias altamente lipossolveis. Por essa

razo, os frmacos lipossolveis no so facilmente eliminados ate que sejam metabolizados em compostos mais polares. O rim o rgo mais importante para a excreo dos frm acos e seus metabolitos. As substancias excretadas nas fezes so predominantemente frmacos ingeridos por via oral que no foram absorvidos, ou metabolitos dos frmacos excretados na bile ou secretados diretamente no trato intestinal e que no foram reabsorvidos. A excreo dos frmacos no leite materno importante, no por causa das quantidades eliminadas, mas porque as substancias excretadas podem causar efeitos farmacolgicos indesejveis na amamentao do lactente. A excreo pulmonar importante principalmente para a eliminao dos gases anestsicos. Excreo renal A excreo dos frmacos e metabolitos na urina inclui trs processos independentes: filtrao glomerular, secreo tubular ativa e reabsoro tubular passiva. Nos recm-nascidos, a funo renal baixa, em comparao com a massa corporal, mas se desenvolve rapidamente nos primeiros meses aps o nascimento. Na vida adulta, h um declnio lento da funo renal (cerca de 1% ao ano) e, por esta razo, os indivduos idosos podem ter graus signifcativos de i limitao funcional. METABOLISMO DOS FRMACOS O metabolismo dos frmacos e outros compostos xenobiticos em metabolitos mais hidroflicos so essenciais a sua eliminao do organismo, bem como a cessao das suas atividades biolgica e farmacolgica. Em geral, as reaes de biotransformao geram metabolitos inativos mais polares, facilmente excretados pelo organismo. Entretanto, em alguns casos, o organismo produz metabolitos com atividade biolgica potente ou propriedades txicas. Alguns dos sistemas enzimticos que transformam frmacos em metabolitos inativos tambm geram metabolitos biologicamente ativos dos compostos. O metabolismo ou as reaes de biotransformao dos frmacos so classificados em dois tipos: reaes de funcionalizao da fase I e reaes de biossntese da fase II (conjugao). Os pr-frmacos so compostos farmacologicamente inativos produzidos a fim de maximizar a quantidade de substancia ativa que chega ao local de ao. Os pr -frmacos inativos so convertidos de pronto em metabolitos biologicamente ativos, em geral por hidrolise de uma ligao ster ou amida. Se no forem excretados rapidamente na urina, os produtos das reaes de transformao da fase I podem ento reagir com compostos endgenos para formar conjugados altamente hidrossolveis. As reaes de conjugao da fase II resultam na formao de uma ligao covalente entre um grupo funcional do composto original ou do metabolito da fase I e o cido glicurnico, sulfato, glutationa, aminocidos ou acetato formados pelos processos endgenos. Em geral, esses conjugados altamente polares so inativos e excretados rapidamente na urina e fezes. Os sistemas enzimticos envolvidos na biotransformao dos frmacos esto localizados principalmente no fgado, embora todos os tecidos examinados tenham alguma atividade metablica. Outros rgos com funo metablica significativa so o TGI, os rins e os pulmes. O assim chamado metabolismo de primeira passagem limita de modo significativo a disponibilidade oral dos frmacos amplamente metabolizados.

Os sistemas enzimticos envolvidos nas reaes da fase I esto localizados principalmente reticulo endoplasmtico, enquanto os sistemas enzimticos de conjugao da fase II so predominantemente citoslicos. FARMACOCINTICA CLNICA Os quatro parmetros mais importantes que governam a disposio dos frmacos so depurao, que uma medida da eficcia do organismo na eliminao do frmaco; volume de distribuio, que uma medida do espao aparentemente disponvel no organismo para conter o frmaco; meia-vida de eliminao, que uma medida da taxa de remoo do frmaco do organismo; e biodisponibilidade, ou fraco do frmaco absorvido sem alterar a circulao sistmica. MECANISMOS DE AO DOS FRMACOS Os efeitos da maioria dos frmacos so atribudos a sua interao com os componentes macromoleculares do organismo. Essas interaes alteram a funo do componente envolvido e, desta forma, produzem as alteraes bioqumicas e fisiolgicas que caracterizam a resposta ao frmaco. O termo receptor refere-se ao componente do organismo com o qual a sustncia qumica parece interagir. Sob o ponto de vista quantitativo, as protenas constituem o grupo mais importante de receptores farmacolgicos. Os frmacos que se ligam aos receptores fisiolgicos e simulam os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endgenos so conhecidos como agonistas. Outros frmacos ligam-se aos receptores que no produzem efeito regulador, mas sua ligao impede o acoplamento do agonista endgeno. Esses compostos que no possuem ao estimuladora intrnseca, mas ainda assim produzem efeitos uteis por meio da inibio da ao de agonista so conhecidos como antagonistas. Os compostos que mostram apenas eficcia parcial como os agonistas, independentemente da dose administrada, so descritos como agonistas parciais. J os frmacos que estabilizam o receptor em sua conformao inativa so conhecidos coo agonistas inversos. ANESTSICOS LOCAIS Cap. 14 Os anestsicos locais ligam-se reversivelmente a um receptor especifico existente no poro dos canais de sdio dos nervos e bloqueiam o transporte dos ons por essa abertura. Quando aplicados localmente nos tecidos nervosos em concentraes ad equadas, eles podem atuar em qualquer parte do sistema nervoso e em qualquer tipo de fibra nervosa, bloqueando de forma reversvel os potenciais de ao responsveis pela conduo nervosa. Desse modo, em contato com um tronco nervoso, podem causar paralisia sensorial e motora da rea inervada. Na maioria das aplicaes clinicas os seus efeitos em concentraes clinicamente significativas so reversveis com recuperao da funo nervosa e nenhuma evidencia de leso das fibras ou clulas nervosas. Mecanismo de ao Os anestsicos locais atuam na membrana celular e impedem a gerao e conduo dos impulsos nervosos.

Efeitos adversos No SNC: inquietude e tremor, podendo progredir para convulses clnicas. No sistema cardiovascular: reduo da excitabilidade eltrica, velocidade de conduo e fora de contrao. A maioria deles causa dilatao arteriolar. Na musculatura lisa: deprimem as contraes do intestino intacto e dos segmentos intestinais isolados, alm de relaxar a musculatura lisa dos brnquios e vasos sanguneos. Hipersensibilidade: essa reao pode evidenciar-se por dermatite alrgica ou uma crise tpica de asma. Cocana As aes clinicamente desejveis da cocana so o bloqueio dos impulsos nervosos e a vasoconstrio local secundaria a inibio da recaptao local da norepinefrina.Os efeitos txicos desse anestsico so decorrentes da diminuio da captao das catecolaminas nos sistemas, nervoso central e perifrico. As suas propriedades euforizantes so atribudas principalmente inibio da captao das catecolaminas no SNC, em especial da dopamina. Hoje a cocana utilizada principalmente como anestsico tpico para procedimentos no trato respiratrio superior. O cloridrato de cocana administrado em soluo de 1, 4 ou 10% para obter anestsica tpica. Lidocana Ela produz anestesia mais rpida, intensa, prolongada e ampla do que as concentraes equivalentes da procana. uma opo alternativa para indivduos sensveis aos anestsicos locais do tipo ster (ex. Cocana). Os efeitos colaterais observados so: sonolncia, tinido disgeusia, vertigem e tremores. medida que as doses aumentam, o paciente apresenta convulses, coma, depresso e parada respiratria. A lidocana pode ser usada em quase todas as situaes onde for necessrio produzir anestesia local de durao intermediaria, alm de tambm ser usado como frmaco antiarrtmico. Bupivacana um frmaco potente capaz de produzir anestesia prolongada e essa ao, combinada com sua tendncia a produzir mais bloqueio sensorial do que motor tornou esse anestsico popular para produzir analgesia prolongada durante o trabalho de parto ou perodo ps -operatrio. A bupivacana mais cardiotxica que a lidocana. Na pratica clinica isso se evidencia por arritmias ventriculares e depresso miocrdica. Anestsicos locais prprios para injeo Articana, cloroprocana, etidocana, mepivacana, prilocana, ropivacana, procana, tetracana. Anestsicos locais para anestesiar mucosas e peles Dibucana, cloridrato de diclonina, cloridrato de pramoxina. Anestsicos locais restritos principalmente ao uso oftlmico Tetracana e proparacana. As aplicaes clnicas dos anestsicos locais podem ser: tpica, por infiltrao, por bloqueio regional, por bloqueio nervoso, por bloqueio de bier, espinhal e epidural.

ANALGSICOS E ANTIPIRTICOS Cap. 26

AINES Mecanismo de ao Os principais efeitos teraputicos dos AINE derivam da sua capacidade de inibir a produo de prostaglandinas. Dor Os AINE costumam ser classificados como analgsicos suaves. Entretanto, importante considerar o tipo de dor, bem como sua intensidade, na avaliao da eficcia analgsica. Os AINE so particularmente eficazes quando a inflamao causou sensibilizao dos receptores de dor a estmulos mecnicos e qumicos normalmente indolores. A dor que acompanha a inflamao e a leso tissular resulta provavelmente da estimulao local das fibras de dor e de um incremento da sensibilidade dor (hiperalgesia), em parte como consequncia da maior excitabilidade dos neurnios centrais na medula espinhal. Febre A regulao da temperatura corporal requer um equilbrio delicado entre a produo e a perda de calor; o hipotlamo regula o ponto de configurao no qual a temperatura corporal mantida. Esse ponto de configurao est elevado na febre, e os AINE promovem seu retorno ao normal. Esses frmacos no influenciam a temperatura corporal quando ela est elevada por fatores como exerccio ou em resposta a temperatura ambiente. Efeitos teraputicos Todos os AINE, incluindo os inibidores seletivos da COX-2, so antipirticos, analgsicos e antiinflamatrios, com exceo do paracetamol, que praticamente no apresenta atividade antiinflamatria. Efeitos adversos No TGI: hemorragias, perfurao, dor abdominal, nuseas, diarreia. No sistema renal: reteno de agua e sal, reduo da eficcia dos anti-hipertensivos, edema. No SNC: cefaleia, vertigem, confuso, depresso. Classificao dos AINE Salicilatos AAS Doses baixas de AAS (< 100mg) so usadas amplamente pelos seus efeitos cardioproterores. A ingesto de Salicilatos pode resultar em desconforto epigstrico, nuseas, vmitos, ulcerao gstrica, hemorragia, gastrite, etc. Os Salicilatos podem causar leso heptica, habitualmente em pacientes tratados com altas doses. A leso no aguda, iniciando-se caracteristicamente aps vrios meses de tratamento. Quando administrados durante o terceiro trimestre, os Salicilatos tambm resultam em aumento da mortalidade perinatal, anemia, h emorragia anteparto e ps-parto, gestao prolongada, e partos complicados, razo pela qual seu uso durante esse perodo deve ser evitado. O acido saliclico tambm irritante para a pele e as mucosas, alm de destruir as clulas epiteliais. Posologia: 325 a 650mg a cada 4 ou 6 horas) Outros Salicilatos: Diflunisal

Derivados do paraminofenol Paracetamol O paracetamol bem tolerado e tem baixa incidncia de efeitos colaterais gastrintestinais. Entretanto a overdose aguda pode causar leso heptica. O us crnico de menos de 2g/dia o no se associa tipicamente a disfuno heptica. particularmente til em pacientes nos quais o AAS est contra-indicado. O efeito adverso agudo mais srio da overdose de paracetamol uma necrose heptica potencialmente fatal. O diagnostico e o tratamento precoces da overdose de paracetamol so essenciais para otimizar o desfecho. O carvo ativado, quando dado at 4 horas aps a ingesto, diminui a absoro de paracetamol em 50 a 90% e o mtodo preferido e descontaminao gstrica. A N-acetilcistena indicada para os que correm risco de leso heptica. Posologia: 500 a 750mg a cada 4 horas, no excedendo o mximo de 5 doses por dia. Derivados do cido actico Indometacina um inibidor no seletivo da COX cerca de 10 a 40 vezes mais potente que o AAS, porm a intolerncia dos pacientes geralmente limita seu uso a tratamentos de curto prazo. A indometacina eficaz em aliviar a dor, a tumefao e a sensibilidade dolorosa articular. As queixas gastrintestinais so comuns e podem ser srias, porm o efeito colateral mais comum a grave cefaleia frontal, que ocorre em 25 a 50% dos pacientes que tomam o frmaco por longos perodos. Posologia: 25mg a cada 8 ou 12 horas. Outros derivados do cido actico: Etodolaco, Sulindaco. Femanatos Do ponto de visto teraputico, eles no tem vantagens claras sobre os vrios outros AINE e frequentemente causam efeitos gastrintestinais. So usados principalmente no tratamento a curto prazo da dor por leses de tecidos moles, dismenorreia, artrite reumatoide e osteoartrites. O uso desses frmacos em crianas e gestantes no recomendado. Aproximadamente 25% dos usurios desenvolvem efeitos colaterais gastrintestinais em doses teraputicas. Outros Femanatos: cidos mefenmico, meclofenmico e flufenmico. Tolmetina Est aprovada nos EUA para tratamento da osteoartrite, da artrite reumatoide e da artrite reumatoide juvenil. A dose mxima recomendada de 2 g/dia dadas tipicamente em doses fracionadas as refeies, com leite ou anticidos, para reduzir o desconforto abdominal. Os efeitos gastrintestinais colaterais so mais comuns (15%) e j se observou ulcerao gstrica. Posologia: 400 a 600mg a cada 8 horas. Cetorolaco um analgsico potente mais um antiinflamatrio apenas moderadamente eficaz. amplamente usado em pacientes ps-operatrio, mas no deve ser empregado para analgesia obsttrica de rotina. O Cetorolaco tpico (oftlmico) aprovado pelo FDA para o tratamento da conjuntivite alrgica sazonal e da inflamao ocular ps -operatria aps extrao de

catarata. Efeitos colaterais das doses orais habituais incluem sonolncia, tonturas, cefaleia, dor gastrintestinal, dispepsia, nuseas e dor no local da injeo. Posologia: 10mg a cada 4 ou 6 horas. Diclofenaco Tem atividade analgsica, antipirtica e antiinflamatria. Sua potencia contra a COX -2 substancialmente maior do que a da indometacina, do Naproxeno e de vrios outros AI E. N Esta aprovado nos EUA para tratamento sintomtico a longo prazo da artrite reumatoide, da osteoartrite e da espondilite anquilosante (inflamao das articulaes quadris, ombros, etc.). O Diclofenaco induz efeitos colaterais, particularmente gastrintestinais, em cerca de 20% dos pacientes, em decorrncia dos quais aproximadamente 2% dos pacientes interrompem o tratamento. Posologia: 50mg a cada 8 horas. Derivados do cido propinico Ibuprofeno fornecido em comprimidos de 200 a 800mg, sendo que ape nas os comprimidos de 200mg esto disponveis sem prescrio mdica. Doses de ate 800mg 4 vezes/dia podem ser usadas no tratamento da artrite reumatoide e da osteoartrite. considerado mais bem tolerado que o AAS e a indometacina. 5 a 15% dos pacientes experimentam efeitos colaterais gastrintestinais. Ele pode ser usado ocasionalmente por gestantes, mas h preocupao quanto aos seus efeitos no terceiro trimestre, entre os quais atraso no parto. A excreo no leite materno tida como mnima, de modo que o Ibuprofeno tambm pode ser usado com cautela em mulheres que estejam amamentando. Posologia: 200 a 400mg a cada 4 ou 6 horas dose analgsica / 300mg a 800mg a cada 6 ou 8 horas dose antiinflamatria. Outros derivados do cido propinico: Naproxeno, Fenoprofeno, Cetoprofeno, Oxaprozina.

Derivados do cido enlico Os derivados do oxicam so cidos enlicos que inibem a COX-1 e 2 (no seletivos) e tem atividade antiinflamatria, analgsica e antipirtica. A principal vantagem sugerida para esses compostos sua longa meia-vida, que permite seu uso e dose nica diria. Piroxicam um antiinflamatrio eficaz. Os alimentos podem retardar sua reabsoro. Est aprovado para o tratamento da artrite reumatoide e da osteoartrite. necessrio cautela em pacientes que tomam ltio porque o Piroxicam pode reduzir de modo clinicamente significativo excreo renal desse frmaco. Posologia: 20mg por dia. Meloxicam Aprovado para uso na osteoartrite.

Posologia: 7,5 a 15mg por dia. Derivados da pirazolona Esses frmacos foram usados clinicamente por muitos anos, mas foram completamente abandonados pela sua propenso causa agranulocitose irreversvel. Inclui a fenilbutazona, oxifenbutazona, fenazona, aminopirina e a dipirona. Inibidores seletivos da COX-2 Supe-se que a inibio seletiva da COX-2 tem eficcia similar a dos AINE, mas com melhor tolerabilidade. Nenhum dos coxibes tem eficcia clinica superior a dos AINE, e o Celecoxibe no foi capaz de exibir superioridade sobre os AINE na reduo dos eventos adversos gastrintestinais. Celecoxibe Est aprovado para o tratamento da artrite reumatoide e osteoartrite. Devido as recentes informaes sobre o potencial risco cardiovascular, aconselha-se aos profissionais que usem a menor dose possvel durante o menor perodo possvel. Posologia: 100mg a cada 12 horas ou por dia. Outros coxibes Valdecoxibe, refecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe. Nimesulida Uma sulfonamida que demonstra uma seletividade para a COX-2 similar a do Celecoxibe. antiinflamatria, analgsica e antipirtica e, associa-se a baixa incidncia de efeitos adversos gastrintestinais. Dado seu perfil de seletividade, no uma alternativa logica para os pacientes que abandonaram os outros coxibes pelo risco de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares. FARMACOTERAPIA DA GOTA A gota resulta da precipitao de cristais de urato nos tecidos e da subsequente resposta inflamatria. A gota aguda em geral causa monoartrite distal excepcionalmente dolorosa, mas tambm pode causar a destruio da articulao, depsitos subcutneos, clculos e leses renais. Na maioria dos pacientes com gota a hiperuricemia surge de uma excreo insuficiente, e no da produo excessiva de urato. Quando eficazes os AINE devem ser dados em doses relativamente altas por 3 a 4 dias e ento reduzidos e mantidos por um total de 7 a 10 dias. Verificou que a indometacina o -se Naproxeno e o Sulindaco sejam os nicos AINE com aprovao do FDA para o tratamento da gota. O AAS no usado. Os ataques recorrentes de gota podem ser prevenidos com o uso de Colchicina. Colchicina A Colchicina atualmente um tratamento de segunda linha, por causa do seu estreito ndice teraputico e da alta taxa de efeitos colaterais, particularmente em doses mais altas. Nuseas, vmitos, diarreia e dor abdominal so os efeitos adversos mais comuns da colchicina e os sinais mais precoces de toxicidade iminente. O uso crnico da colchicina pode ocasionar

agranulocitose. Tambm pode ocorre trombocitopenia. No h tratamento especifico para o envenenamento agudo por colchicina. Devem ser usadas medidas de suporte, em particular a reposio de lquidos. O carvo ativado pode reduzir a exposio colchicina. A colchicina alivia espetacularmente os ataques agudos de gota. Deve tomar cuidado ao prescrever -se colchicina para pacientes idosos. Para os pacientes com doena cardaca, renal, heptica ou gastrintestinal, os AINE ou os glicocorticoides devem ser preferidos. Posologia: 0,6mg a cada hora em um total de trs doses. O tratamento com colchicina n o deve ser repetido antes de 7 dias, para evitar toxicidade por acumulo. Alopurinol O Alopurinol inibe a xantina oxidase e impede a sntese de urato a partir de hipoxantina e xantina. usado para tratar a hiperuricemia em pacientes com gota e preveni-la naqueles com doenas malignas hematolgicas em vias de serem submetidos quimioterapia. Embora a excreo insuficiente e no a produo excessiva seja o defeito subjacente na maioria dos pacientes com gota, o Alopurinol ainda assim um tratamento eficaz. contra-indicado em pacientes que exibiram efeitos adversos srios ou reaes de hipersensibilidade ao medicamento, em como mes que estejam amamentando e crianas, exceto naquelas com doenas malignas ou certos erros inatos do metabolismo das purinas. Posologia: 100mg a cada 8 horas. Doses dirias que ultrapassam 300mg devem ser fracionadas. AGENTES URICOSRICOS Os agentes uricosricos aumentam a taxa de excreo de acido rico. Em seres humanos, o urato filtrado, secretado e reabsorvido pelos rins. Probenecida A probenecida comercializada para administrao oral. Aproximadamente 2% dos pacientes desenvolvem leve irritao gastrintestinal. O uso concomitante de colchicina e ou AINE indicado precocemente no curso do tratamento, para evitar precipitar um ataque de gota, o que pode ocorrer em at 20% dos acidentes tratados apenas com probenecida. Posologia: 250mg a cada 12 horas, aumentando-se aps 1-3 semanas para 500mg. Outros agentes uricosricos: Sulfimpirazona, Benzobromarona. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Cap. 30 O sistema renina-angiotensina passou a ser reconhecido como um mecanismo que estimula a sntese e a secreo de aldosterona e como importante mecanismo homeosttico na regulao da presso arterial e da composio eletroltica. Renina O principal determinante da taxa de produo de angiotensina II consiste na quantidade de renina liberada pelo rim. A renina sintetizada, armazenada e secretada na circulao arterial renal pelas clulas justaglomerulares granulosas que se localizam nas paredes das arterolas aferentes que penetram nos glomrulos. Ela armazenada em grnulos no interior das clulas justaglomerulares e secretada por exocitose. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)

Captopril O primeiro inibidor da ECA a ser comercializado. Trata-se do nico inibidor da eca aprovado para uso nos EUA que contem um grupo sulfidrila. A dose oral de captopril mostra-se apropriado para o incio da terapia no tratamento da insuficincia cardaca ou da hipertenso respectivamente. A maioria dos pacientes no deve receber doses dirias superiores a 150mg. Como o alimento diminui a disponibilidade oral do captopril, o frmaco deve ser administrado 1 hora antes das refeies. Posologia: 6,25 a 150mg a cada 8 ou 12 horas. Enalapril O maleato de Enalapril foi o segundo inibidor da ECA aprovado nos EUA. um pr -frmaco que hidrolisado por esterases no fgado produzindo o enalaprilate. A disponibilidade oral do frmaco no diminuda na presena de alimentos. Posologia: 2,5 a 40mg por dia, podendo ser em dose nica ou fracionada. Enalaprilate No absorvido por via oral, porem esta disponvel para administrao intravenosa quando a terapia oral no apropriada. Posologia: 0,625 a 1,25mg por via intravenosa durante 5 min. Outros inibidores da ECA: lisinopril, fosinopril, trandolapril, quinapril, ramipril, moexipril, peridonpril. Os inibidores da ECA isoladamente normalizam a presso arterial em cerca de 50% dos pacientes com hipertenso leve a moderada. Em 90% dos indivduos com hipertenso leve a moderada, obtm-se um controle por meio da combinao de um inibidor da ECA com um bloqueador dos canais de clcio, um bloqueador dos receptores beta adrenrgicos ou um diurtico. H evidencias crescentes de que os inibidores da ECA so superiores a outros agentes antihipertensivos para pacientes hipertensos com diabetes, nos quais esses frmacos melhoram a funo endotelial e reduzem os eventos cardiovasculares mais do que os bloqueadores dos canais de clcio ou os diurticos e antagonistas dos receptores beta adrenrgicos. As reaes adversas graves aos inibidores da ECA so raras e, em geral, esses frmacos so tolerados de modo satisfatrio. Pode ocorrer, hipotenso, tosse seca (devido ao acumulo de bradicinina), hiperpotassemia, insuficincia renal aguda, etc. Antagonistas dos receptores de angiotensina II Foram aprovados para o tratamento da hipertenso. Ao contrario dos inibidores da ECA eles no causam tosse, porm eles possuem potencial teratognico e devem ser in terrompidos antes do segundo trimestre de gravidez. Tambm aumentam o efeito hipotensor de outros agentes anti-hipertensivos, um efeito desejvel, mas que pode exigir ajuste na dose. Alguns exemplos: eprosartana, irbesartana, losartana (25 a 100mg por dia), valsartana (80 a 320mg por dia), etc. SISTEMA CARDIOVASCULAR Cap. 31 Angina de peito

A angina de peito, que constitui o principal sintoma da cardiopatia isqumica, causada por episdios transitrios de isquemia miocrdica, devido a um desequilbrio na relao entre o suprimento e a demanda de oxignio do miocrdio. Esse desequilbrio pode ser produzido por um aumento na demanda de oxignio ou por uma diminuio no suprimento de oxignio do miocrdio. A angina tpica percebida como desconforto subesternal compressivo e, pesado (geralmente descrito como dor ), que frequentemente se irradia para o ombro esquerdo, para a face flexora do brao esquerdo, para o maxilar ou para o epigstrio. Na maioria dos pacientes que tem angina tpica, cujos sintomas so provocados por esforo, os sintomas so aliviados por repouso ou pela administrao de nitroglicerina sublingual. Os nitrovasodilatadores promovem relaxamento do musculo liso vascular. A nitroglicerina em baixas concentraes dilata preferencialmente mais as veias do que as artrias. Nitroglicerina Nos seres humanos so observadas concentraes mximas de nitroglicerina no plasma dentro de 4 minutos aps a sua administrao sublingual. O inicio de ao da nitroglicerina pode ser ainda mais rpido se for administrada em aerossol sublingual, em vez de comprimidos sublinguais. Em virtude de sua rpida ao, eficcia bem estabelecida e baixo custo, a nitroglicerina constitui o frmaco mais til entre os nitratos orgnicos administrados por via sublingual. O inicio de ao observado dentro de 1 a 2 minutos, porem os efeitos tornam-se indetectveis dentro de 1 hora aps administrao. Uma dose de 0,3mg de nitroglicerina frequentemente alivia a dor em 3 minutos. Em geral os comprimidos ativos produzem um a sensao de queimao sob a lngua, entretanto, a ausncia dessa sensao no indica com segurana a perda de atividade. Dinitrato de isossorbida A administrao sublingual produz concentraes plasmticas mximas do frmaco em 6 minutos, sendo rpida a queda da concentrao.Cerca de 20mg a cada 4 horas, diminuem a frequncia de ataques de angina e melhoram a tolerncia ao exerccio. Os efeitos tornam mximos dentro de 60 a 90 minutos e tem durao de 3 a 6 horas. Mononitrato de isossorbida Apresenta meia-vida significativamente mais longa que a do Dinitrato de isossorbida e foi formulado como comprimido simples e como preparao de liberao prolongada. Ambas as formas apresentam maior durao de ao do que as formas posolgicas correspondentes do Dinitrato de isossorbida. As respostas adversas ao uso teraputico de nitratos orgnicos so quase todas secundarias a aes sobre o sistema cardiovascular. A cefaleia comum e pode ser intensa. Em geral, diminui no decorrer de poucos dias se o tratamento for mantido e, com frequncia, pode ser controlada ao diminuir-se a dose. Podem surgir episdios transitrios de tonteira, fraqueza e outras manifestaes associadas hipotenso postural. A disfuno ertil constitui um problema frequentemente observado, cujos fatores de risco acompanham os da coronariopatia. Outros frmacos usados na angina de peito: verapamil, diltiazem (ambos bloqueadores dos canais de clcio), atenolol, propranolol, timolol e metoprolol (antagonistas dos receptores beta adrenrgicos).

TERAPIA DA HIPERTENSO Cap. 32 A hipertenso definida, de modo convencional, como uma elevao duradoura da presso arterial, ou seja, maior ou igual a 140 por 90mmHg. A terapia no farmacolgica constitui um importante componente do tratamento de todos os pacientes com hipertenso. Em alguns, com hipertenso de estagio 1, a presso arterial pode ser adequadamente controlada por uma combinao de perda ponderal (nos indivduos de peso), restrio do aporte de sdio, aumento do exerccio aerbico e mod erao no consumo de lcool. A presso cardaca produto do debito cardaco pela resistncia vascular perifrica. Os frmacos diminuem a presso arterial por meio de suas aes sobre a resistncia perifrica, o debito cardaco ou ambos. Diurticos Os diurticos exercem efeitos anti-hipertensivos quando utilizados isoladamente e aumentam a eficcia de praticamente todos os outros agentes anti-hipertensivos. Os tiazdicos constituem a classe de anti-hipertensivos utilizada com mais frequncia nos EUA. Seu mecanismo de ao basicamente bloquear o co-transportador de sdio/cloro. Em muitos pacientes, os efeitos podem ser obtidos com uma dose de apenas 12,5mg de clortalidona ou de hidroclorotiazida ao dia. Alm disso, quando utilizados como monoterapia, a dose diria mxima dos diurticos tiazdicos habitualmente no deve exceder 25mg. A perda urinaria de potssio, pode representar um problema com o uso dos tiazdicos. Como os efeitos diurticos e hipotensores desses agentes so acentuadamente intensifica dos quando administrados em combinao, deve-se ter o cuidado de iniciar a terapia de combinao com baixas doses. A administrao de inibidores da ECA ou de antagonistas dos receptores de angiotensina com outros agentes poupadores de potssio, ou com suplementos de potssio pode causar hiperpotassemia potencialmente perigosa em alguns pacientes. Antagonistas dos receptores beta adrenrgicos Os antagonistas dos receptores beta adrenrgicos proporcionam uma terapia eficaz para todos os graus de hipertenso. Apesar das notveis diferenas observadas nas suas propriedades farmacocinticas, o efeito anti-hipertensivo de todos os beta bloqueadores, de durao suficiente para permitir a sua administrao 1 ou 2 vezes/dia. As populaes que tendem a apresentar menor resposta anti-hipertensiva aos agentes beta bloqueadores incluem os indivduos idosos e afro-americanos. Alguns exemplos: propranolol, atenolol, metoprolol. Antagonistas alfa 1 adrenrgicos A disponibilidade de frmacos que bloqueiam seletivamente os receptores alfa 1 adrenrgicos, sem afetar os receptores alfa 2 adrenrgicos resultou em outro grupo de agentes anti hipertensivos. Esta classe de frmacos no recomendada como monoterapia para pacientes hipertensos. Por conseguinte, so utilizados primariamente em associao com diurticos, beta bloqueadores e outros anti-hipertensivos. Alguns exemplos:prazosina, terazosina, doxazosina.

Metildopa A metildopa um agente anti-hipertensivo de ao central. Trata-se de um pr-frmaco, que exerce sua ao anti-hipertensiva atravs de um metabolito ativo. Embora no passado tenha sido utilizada frequentemente como agente anti-hipertensivo, os efeitos adversos significativos da metildopa limitam o seu uso atualmente nos EUA ao tratamento da hipertenso durante a gravidez em virtude de sua segurana nessa condio. Agonistas alfa 2 adrenrgicos Em virtude dos efeitos observados sobre o SNC, essa classe de frmacos no constitui a principal opo para monoterapia da hipertenso. O entusiasmo por esses frmacos diminuiu em decorrncia da ausncia relativa de evidencias demonstrando uma reduo no risco de eventos cardiovasculares. A sedao e a xerostomia (dificuldade de falar e comer, geralmente a boca fica seca) constituem efeitos adversos proeminentes. Alguns exemplos:clonidina, guanabenzo, guanfacina. Reserpina Foi o primeiro frmaco a interferir na funo do sistema nervoso simptico em seres humanos, e o seu uso comeou na era moderna da farmacoterapia eficaz da hipertenso. Com a disponibilidade de novos frmacos que so eficazes e tolerados de modo satisfatrio, o uso da reserpina declinou, em virtude de seus efeitos colaterais no SNC. Os efeitos adversos mais comuns consistem em sedao e incapacidade de concentrao ou de executar tarefas complexas. Entretanto, tem havido algum interesse recente no uso da reserpina em baixas doses, em combinao com diurticos, no tratamento da hipertenso, particularmente no individuo idoso. Vasodilatadores Hidralazina Foi um dos primeiros anti-hipertensivos ativos por via oral comercializado nos EUA, entretanto, no inicio, era raramente utilizado, devido ocorrncia de taquicardia e taquifilaxia. Com a melhor compreenso das respostas cardiovasculares compensatrias que acompanham o uso dos vasodilatadores arteriolares, a Hidralazina foi associada a agentes simpaticolticos, e a diurticos, com maior sucesso teraputico. Entretanto, seu papel no tratamento da hipertenso diminuiu acentuadamente em decorrncia da introduo subsequente de novas classes de anti-hipertensivos. A Hidralazina no mais um frmaco de primeira linha na terapia da hipertenso, em virtude de seu perfil de efeitos adverso relativamente desfavorvel. Ela deve ser utilizada com extrema cautela em pacientes idosos e em hipertensos com coronariopatia, por causa da possibilidade de precipitar isquemia miocrdica, devido taquicardia reflexa. Minoxidil melhor reservar o Minoxidil para o tratamento da hipertenso grave que responde precariamente a outras medicaes anti-hipertensivas, sobretudo em pacientes do sexo masculino com insuficincia renal. Nunca deve ser utilizado isoladamente; deve ser administrado concomitantemente com um diurtico para evitar a reteno hdrica e com um agente simpaticoltico (geralmente um antagonista dos receptores beta) para controlar os efeitos cardiovasculares dos reflexos. Os efeitos adversos do Minoxidil podem ser graves e so: reteno de sais e lquidos, efeitos cardiovasculares e hipertricose (crescimento exagerado de pelos pelo corpo).

Nitroprusseto ou nitroprussiato de sdio um nitrovasodilatador, que atua atravs da liberao de oxido ntrico. O oxido ntrico ativa a via guanililciclase-GMP cclico resultando em vasodilatao. O Nitroprusseto de sdio utilizado primariamente no tratamento das emergncias hipertensivas. Alm disso, administrado para induzir hipotenso controlada durante a anestesia, a fim de diminuir o sangramento nos procedimentos cirrgicos. Os efeitos adversos em curto prazo do Nitroprusseto so decorrentes de vasodilatao excessiva, com hipotenso e suas consequncias. Terapia no farmacolgica da hipertenso As abordagens no farmacolgicas para reduzir a presso arterial so geralmente aconselhveis como conduta inicial no tratamento de pacientes cujas presses diast licas situam-se na faixa de 90 a 95mmHg. Algumas delas so: reduo do peso corporal, restrio de sdio, restrio de lcool, exerccio fsico, terapia de relaxamento e de retroalimentao, terapia com potssio, etc. FARMACOTERAPIA DA INSUFICINCIA CARDACA CONGESTIVA Cap. 33 Insuficincia cardaca congestiva o estado fisiopatolgico em que o corao incapaz de bombear sangue a uma taxa satisfatria as necessidades dos tecidos metabolizadores, ou pode faz-lo apenas a partir de uma presso de enchimento elevada. Insuficincia cardaca um complexo de sintomas (fadiga, dispnia e congesto) relacionados com a perfuso inadequada dos tecidos durante esforos e muitas vezes com reteno hdrica. Sua causa primaria a incapacidade do corao de enche ou esvaziar o ventrculo esquerdo r devidamente. Entre os diurticos de ala atualmente disponveis, a furosemida, a bumetanida e a torsemida so amplamente usadas no tratamento da insuficincia cardaca. Em virtude do risco mais alto de ototoxicidade, o acido etacrnico deve ser reservado para pacientes alrgicos as sulfonamidas ou que tenham apresentado nefrite intersticial aos demais frmacos. Uma das principais caractersticas da ICC a ativao marcante do sistema reninaangiotensina-aldosterona. Nos pacientes com insuficincia cardaca, as concentraes plasmticas de aldosterona podem aumentar at 20 vezes o nvel normal. A aldosterona exerce uma gama de efeitos biolgicos alm da reteno de sal. E o antagonismo das aes da aldosterona, no caso a espironolactona, pode ser benfico nos pacientes com insuficincia cardaca. O uso de vasodilatadores orais na farmacoterapia da ICC originou da experincia com os -se agentes parenterais fentolamina e Nitroprusseto em pacientes com insuficincia cardaca grave e resistncia vascular sistmica elevada. Embora diversos vasodilatadores possam melhorar os sintomas de insuficincia cardaca, mostrou-se que apenas a combinao Hidralazina-Dinitrato de isossorbida e os antagonistas do sistema renina-angiotensina aumentam a sobrevida. Os nitrovasodilatadores so h muito usados no tratamento da IC e permanecem entre os medicamentos vasoativos mais amplamente usados na pratica clinica. Relaxam o musculo liso vascular e atravs da oferta de xido ntrico e resultante ativao da guanililciclase solvel. FRMACOS ANTIARRTMICOS Cap. 34

O tratamento com frmacos antiarrtmicos pode ter dois objetivos: a cessao de uma arritmia em curso ou a preveno de uma arritmia. Ocorre arritmia quando h uma perturbao de sequencia normal de iniciao e propagao do impulso. Um defeito na iniciao do impulso pode resultar em frequncias cardacas baixas (bradiarritmias), nas quais a incapacidade do impulso em propagar-se normalmente do trio para o ventrculo resulta na omisso de batimentos ou em bloqueio cardaco, o que habitualmente reflete uma anormalidade no nodo AV ou no sistema de His-Purkinje. Essas anormalidades podem ser causadas por frmacos ou doena cardaca estrutural; no ultimo caso, pode ser necessrio um marca-passo cardaco permanente. Ritmos cardacos anormalmente rpidos (taquiarritmias) so problemas clnicos comuns, que podem ser tratados com frmacos antiarrtmicos. Trs principais mecanismos subjacentes j foram identificados: a intensificao do automatismo, o automatismo desencadeado e a reentrada. Os frmacos podem tornar mais lentos os ritmos automticos, alterando qualquer um dos quatro determinantes da descarga marca-passo espontneos: aumentando o potencial diastlico mximo, reduzindo a inclinao da fase 4, alterando o potencial limiar, ou aumentando a durao do potencial de ao. A adenosina e a acetilcolina podem aumentar o potencial diastlico mximo e os antagonistas do receptor beta adrenrgico podem diminuir a inclinao da fase 4. O bloqueio dos canais de sdio ou clcio habitualmente resulta em alterao do limiar e o bloqueio dos canais de potssio cardacos prolonga o potencial de ao. Bloqueadores dos canais de clcio Os principais efeitos eletrofisiolgicos resultantes do bloqueio do canal de clcio cardaco ocorrem em tecidos de resposta lentanos nodos, sinusal e AV. As dihidropiridinas, como o nifedipino, usadas comumente na angina e na hipertenso, bloqueiam preferencialmente os canais de clcio do musculo liso vascular; seus efeitos eletrofisiolgicos cardacos, como a acelerao da frequncia cardaca, resultam principalmente da ativao do reflexo simpticos, secundaria a vasodilatao perifrica. Nas doses utilizadas clinicamente, apenas o verapamil, o diltiazem e o bepridilo bloqueiam os canais de clcio das clulas cardacas. Esses frmacos em geral reduzem a frequncia cardaca, embora a hipotenso, quando notvel, possa causar ativao simptica reflexa e taquicardia. A velocidade da conduo nodal AV diminui, de modo que o intervalo PR aumenta. O bloqueio do nodo AV ocorre em consequncia da conduo decremental, bem como da maior refratariedade do nodo AV. Os ltimos efeitos formam a base das aes antiarrtmicas dos bloqueadores de canal de clcio nas arritmias reentrantes cujo circuito envolve o nodo AV, como a taquicardia reentrante. O principal efeito adverso do uso intravenoso do verapamil ou do diltiazem a hipotenso. Beta bloqueadores Os antagonistas do receptor beta adrenrgico reduzem a frequncia card ca, diminuem a a sobrecarga intracelular de clcio e inibem o automatismo mediado pelas ps-despolarizaes. Incluem-se o propranolol, timolol, metoprolol e atenolol. Os efeitos adversos do bloqueio beta incluem fadiga, broncoespasmo, hipotenso, impotncia, depresso, agravamento da insuficincia cardaca, piora dos sintomas devidos doena vascular perifrica e mascaramento dos sintomas de hipoglicemia em pacientes diabticos.

Frmacos antiarrtmicos Podem ser includos no grupo: adenosina, amiodarona, digoxina, digitoxina, diltiazem, lidocana, procainamida, propafenona, propranolol, verapamil, etc. FARMACOTERAPIA DA ACIDEZ GSTRICA, LCERAS PPTICAS E DOENA DO REFLUXO GASTRESOFGICO Cap. 36 As doenas acido-ppticas so aqueles distrbios nos quais o acido gstrico e a pepsina constituem fatores patognicos necessrios, porem habitualmente no so suficientes. Apesar de serem inerentemente custicos, o acido e a pepsina no estomago normalmente no provocam leso nem sintomas, devido existncia de mecanismos de defesa intrnsecos. As barreiras ao refluxo do contedo gstrico para o esfago constituem a principal defesa esofgica. Se essas barreiras protetoras falharem e houver refluxo, pode ocorrer dispepsia e/ou esofagite erosiva. A terapia nessa situao orientada para diminuir a acidez gstrica, fortalecer o esfncter esofgico inferior ou estimular a motilidade esofgica. No estomago, a mucosa gstrica protegida pelo muco e pelo bicarbonato, estimulados pela gerao local de prostaglandinas. Se houver ruptura dessas defesas, pode verificar a formao de ulcera -se gstrica ou duodenal. O tratamento e a preveno desses distrbios relacionados com a presena de acido consistem em diminuir o nvel de acidez gstrica ou em aumentar a proteo da mucosa. Por conseguinte, o lcool, o acido acetilsaliclico e outros frmacos que inibem a formao de prostaglandinas diminuem a secreo de muco e predispe ao de senvolvimento de doena cido-pptica. O bicarbonato neutraliza o cido na regio das clulas mucosas, elevando, assim, o pH e impedindo a leso mediada pelo cido. Inibidores da bomba de prtons Os supressores mais potentes da secreo de cido gstrico so inibidores da bomba de prtons. Nas doses tpicas, esses frmacos diminuem a produo diria de acido em 80 a 95%. Dispe-se de cinco inibidores da bomba de prtons para uso clnico: o omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol e o pantoprazol. Para impedir a degradao dos inibidores da bomba de prtons pelo acido no lmen gstrico, as formas posolgicas orais so preparadas em diferentes formulaes: 1) frmacos de revestimento entrico contidos em capsulas de gelatina ( meprazol, esomeprazol, o lansoprazol); 2) grnulos de revestimento entrico fornecidos na forma de p para suspenso (lansoprazol); 3) comprimidos de revestimento entrico (pantoprazol, rabeprazol e omeprazol); e 4) frmaco em p combinado com bicarbonato de sdio (omeprazol). Devido a necessidade de um pH acido nos canalculos cidos das clulas parietais para a ativao dos frmacos, e visto que o alimento estimula a produo de acido, a conduta ideal consiste na administrao desses frmacos cerca de 30 minutos antes das refeies. Os inibidores da bomba de prtons so utilizados principalmente para promover a cicatrizao de ulceras gstricas e duodenais e para tratar a doena por refluxo gastresofgico, incluindo esofagite erosiva, que complicada ou refratria ao tratamento com antagonistas dos receptores H2. Os inibidores da bomba de prtons tambm constituem a base para o tratamento dos distrbios hipersecretores patolgicos, incluindo a sndrome de Zollinger Ellison. O lansoprazol foi aprovado pelo FDA para tratamento e p reveno da recidiva de ulceras gstricas associadas ao uso de AINE em pacientes que fazem uso continuo desses

frmacos. Alm disso, todos os inibidores da bomba de prtons so provados pelo FDA para reduzir o risco de recidiva de ulcera duodenal associada a infeces por Helicobacterpylori. Nas crianas, o omeprazol seguro e efetivo. Os efeitos adversos mais comuns consistem em nuseas, dor abdominal, priso de ventre, flatulncia e diarria. Antagonistas dos receptores H2 Os antagonistas dos receptores H2 inibem a produo de acido ao competir reversivelmente com a histamina pela sua ligao aos receptores H2 na membrana basolateral das clulas parietais. Dispe-se de 4 antagonistas diferentes dos receptores H2 para uso clinico: a cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina. Esses frmacos so menos potentes do que os inibidores da bomba de prtons, porm ainda suprimem a secreo de acido gstrico em cerca e 70% durante 24 horas. As principais indicaes teraputicas dos antagonistas consistem em promover a cicatrizao de ulceras gstrica e duodenal, tratar a doena por refluxo gastresofgico no complicado e evitar a ocorrncia de ulceras de estresse. So fornecidas mais informaes sobre as aplicaes teraputicas dos antagonistas dos receptores H2 mais adiante, em distrbios acidoppticos especficos e estratgias teraputicas. Os efeitos colaterais so geralmente mnimos e incluem diarria, cefalia, sonolncia, fadiga, dor muscular e priso de ventre. Agentes que aumentam a defesa da mucosa Misoprostol O grau de inibio da secreo de acido gstrico pelo Misoprostol est diretamente relacionado com a dose; a administrao oral de 100 a 200 microgramas inibe significativamente a secreo de acido basal ou a secreo acida estimulada pelo alimento. O Misoprostol esta aprovado pelo FDA para preveno da leso da mucosa induzida por AINE. Est contra-indicado durante a gravidez, visto que pode aumentar a contratilidade uterina. Em at 30% dos pacientes que tomam Misoprostol, ocorre diarria, com ou sem dor e clicas abdominais. Anticidos Muitos fatores, incluindo a palatabilidade, determinam a eficincia e a escolha do anticido. Apesar de o bicarbonato de sdio ser efetivo na neutralizao do acido, ele muito hidrossolvel e rapidamente absorvido pelo estomago, e as cargas de lcali e de sd io podem representar um risco para pacientes com insuficincia cardaca ou renal. Dependendo do tamanho da partcula e da estrutura do cristal, o CaCO3 neutraliza o acido gstrico rapidamente e de modo eficaz, porem a liberao de CO2 dos anticidos conten do bicarbonato e carbonato pode causar eructao, nuseas, distenso abdominal e flatulncia. O clcio tambm pode induzir secreo acida de rebote, exigindo a sua administrao mais frequente.

As combinaes de hidrxido de magnsio (de reao rpida) e de hidrxido de alumnio (de reao lenta) so preferidas pela maioria dos especialistas, proporcionando uma capacidade de neutralizao relativamente equilibrada e mantida. O magaldrato um complexo de aluminado de hidroximagnsio, que rapidamente convertido no acido gstrico em hidrxido de magnsio e hidrxido de alumnio, os quais so pouco absorvidos e, portanto, exercem um efeito anticido sustentado. Embora as combinaes fixas de magnsio e alumnio neutralizem teoricamente os efeitos adversos um do outro sobre o intestino (o alumnio pode relaxar o musculo liso gstrico, produzindo esvaziamento gstrico tardio e priso de ventre, enquanto o magnsio exerce efeitos opostos), esse equilbrio nem sempre obtido na prtica. Para tratamento de lceras no complicadas, os anticidos so administrados por via oral, 1 e 3 horas aps as refeies, bem como ao deitar. Para os sintomas graves ou o refluxo no controlado, os anticidos podem ser administrados de 30 a 60 minutos. Os anticidos so removidos do estomago vazio em cerca de 30 minutos. Entretanto, a presena de alimento suficiente para elevar o pH gstrico para cerca de 5 durante aproximadamente 1 hora e prolongar os efeitos de neutralizao dos anticidos durante cerca de 2 a 3 horas. Por conseguinte, geralmente prudente evitar administrao concomitante de anticidos e frmacos destinados a absoro sistmica. possvel evitar a maioria das interaes se os anticidos forem tomados 2 horas antes ou depois da ingesto de outros frmacos. O Helicobacterpylori e os agentes exgenos, como os AINE, interagem de modo complexo, levando a formao de lcera. At 60% das lceras ppticas esto associadas infeco do estomago por H. pylori. O controle da doena cido-pptica representa uma grande conquista da farmacologia moderna. Os inibidores da bomba de prtons so considerados superiores para a supresso da secreo de acido na maioria das doenas cido-ppticas clinicamente significativas, incluindo doena por refluxo gastresofgico, lceras ppticas e lceras induzidas por AINE. Os inibidores da bomba de prtons tambm so empregados em associao com antibiticos para erradicar a infeco por H. pylorie, portanto, desempenham um papel na preveno das lceras ppticas recorrentes. Esses agentes substituram, em grande parte, o uso do Misoprostol e do sucralfato, embora esse ltimo ainda seja uma alternativa de baixo custo para a profilaxia contra as ulceras de estresse. Em virtude da demora no tempo necessrio para obter uma inibio mxima da secreo de acido com os inibidores da bomba de prtons (3 a 5 dias), esses frmacos so menos apropriados para uso no alivio dos sintomas, quando necessrio. Nesse contexto, os antagonistas dos receptores H2, apesar de menos eficazes que os inibidores da bomba de prtons na supresso da secreo de acido, possuem um inicio de ao mais rpido, tornando-os uteis no controle pelo prprio paciente dos sintomas leves ou infrequentes. TRATAMENTO DOS DISTURBIOS DA MOTILIDADE INTESTINAL E DO FLUXO DA GUA; ANTIEMTICOS; FARMACOS USADOS NAS DOENAS BILIARES E PANCREATICAS Cap. 37 O trato gastrintestinal est em constante atividade contrtil, absortiva e secretora. O controle desse estado funcional complexo e tem contribuies dos prprios msculos, dos ne rvos locais, do sistema nervoso central e das vias humorais. Dentre esses, talvez o regulador mais importante da funo intestinal fisiolgica seja o SNE, um conjunto autnomo de nervos situados dentro das paredes do trato gastrintestinal e organizados em duas redes de neurnios interligados: o plexo mioentrico esta localizado entre as camadas musculares circulares e longitudinais, enquanto o plexo submucoso esta situado sob o epitlio. O primeiro

responsvel pelo controle motor, enquanto o segundo regul a secreo, o transporte de a lquidos e o fluxo vascular. Antagonistas dos receptores da dopamina A dopamina esta presente em quantidades significativas no trato gastrintestinal e produz vrios efeitos inibitrios na motilidade, incluindo reduo das presses intragstricas e do esfncter esofgico inferior, efeitos que resultam aparentemente da supresso da liberao da ACh pelos neurnios motores mioentricos e so mediados por receptores dopaminrgicos D2. Com o antagonismo do efeito inibidor da dopamina nos neurnios motores mioentricos, os antagonistas dos receptores da dopamina so eficazes como agentes procinticos: alm disso, tais frmacos tem a vantagem adicional de aliviar as nuseas e os vmitos por meio do antagonismo aos receptores dopaminrgicos na zona de gatilho dos quimiorreceptores. Metoclopramida e domperidona so exemplos de frmacos desse grupo. METOCLOPRAMIDA A Metoclopramida tem sido utilizada em pacientes com doena de refluxo gastresofgico para conseguir alivio sintomtico da esofagite associada, embora no seja capaz de curar a ltima complicao. Em geral, a maior utilidade da Metoclopramida sua capacidade de aliviar as nuseas e os vmitos que geralmente acompanham as sndromes de dismotilidade do trato gastrintestinal. Os efeitos colaterais principais da Metoclopramida so reaes extrapiramidais semelhantes s observadas com as fenotiazinas. DOMPERIDONA Ao contrario da Metoclopramida, a domperidona antagoniza principalmente o receptor dopaminrgico D2, sem afetar significativamente os outros receptores. A domperidona exerce efeitos nas estruturas do SNC que no possuem t barreira, dentre elas os centros que al controlam os vmitos, a temperatura, e a secreo de prolactina. Moduladores dos receptores da serotonina A serotonina (5-HT) desempenha um papel importante nas funes motoras e secretoras normais do intestino. Na verdade, mais de 90% da quantidade total de 5-HT do corpo esto no TGI. Alguns exemplos de frmacos: tegaserode, cisaprida, prucaloprida, etc. Laxantes, catrticos e terapia para priso de ventre Com a reduo da motilidade e a remoo excessiva de lquidos, as fezes podem ficar endurecidas e impactadas e o paciente desenvolve priso de ventre. Quando a capacidade de absoro de lquidos do coln suplantada, o individuo apresenta diarria. A priso de ventre tem muitas causas reversveis ou secundarias inclusive baixa ingesto de fibras dietticas, frmacos, problemas hormonais, distrbios neurognicos e doenas sistmicas. At 60% dos pacientes que apresentam com priso de ventre tem transito do clon normal. Em muitos casos, a priso de ventre pode ser corrigida com uma dieta rica em fibras (20 a 30g/dia), pela ingesto adequada de lquidos, pelos hbitos intestinais e treinamentos apropriados e evitando frmacos que a causam. Os termos laxantes, catrticos, purgantes, laxativos e evacuantes frequentemente so utilizados como sinnimos. Entretanto, h uma diferena entre laxao (evacuao do material

fecal formado no reto) e catarse (evacuao do material fecal no formado, geralmente na forma liquida presente em todo o intestino grosso). Em geral os laxantes podem atuar pelos seguintes mecanismos: 1) acentuar a reteno de lquidos intraluminares por mecanismos hidroflicos ou osmticos; 2) r eduo da absoro global de lquidos por aes no transporte de lquidos e eletrlitos nos intestinos delgado e grosso; ou 3) alterao da motilidade por inibio das contraes segmentares ou estimulao das contraes propulsoras. Agentes osmoticamente ativos Os laxantes que contem ctions magnsio ou nions fosfato, geralmente so conhecidos como laxantes salinos: sulfato de magnsio, hidrxido de magnsio, citrato de magnsio ou fosfato de sdio. Eles podem produzir uma evacuao liquida em torno de 1 a 3 horas aps administrao. Os sais de fosfato so mais bem absorvidos que os compostos a base de magnsio, razo pela qual precisam ser administrados em doses maiores para produzir catarse. Alguns aucares no absorvveis, como a lactulose, o sorbitol e o manitol, estimulam a motilidade propulsora do clon por atrarem osmoticamente a agua para o lmen intestinal. So eficazes no tratamento da priso de ventre causada pelos opiides e pela vincristina; da priso de ventre dos pacientes idosos; e da priso de ventre crnica idioptica. O inicio dos efeitos pode demorar 24 a 48 horas depois da primeira dose. Desconforto ou distenso abdominal e flatulncia so relativamente comuns nos primeiros dias de tratamento, mas em geral regridem com a manuteno do uso. J as solues aquosas dos polietilenoglicis (PEG), quando so administradas em grande volume, provocam catarse eficaz e so amplamente utilizadas para limpeza do clon antes de procedimentos radiolgicos, cirrgicos e endoscpicos. Laxantes estimulantes (irritantes) Os laxantes estimulantes exercem efeitos diretos nos entercitos, nos neurnios intestinais e na musculatura lisa do TGI. Esses frmacos provavelmente induzem inflamao branda e limitada dos intestinos delgado e grosso, que promove o acumulo de agua e eletrlitos e estimula a motilidade intestinal. Alguns exemplos de laxantes estimulantes: fenolftalena, bisacodil, cascara sagrada e sene (derivados das antraquinonas), leo de rcino. Embora vrios frmacos descritos antes estimulem a motilidade, seus mecanismos de ao so indiretos ou inespecficos. O termo procinticos geralmente reservado para os compostos que aumentam o transito gastrintestinal por meio da interao com receptores especficos envolvidos na regulao da motilidade. Os agentes procinticos disponveis hoje no so muito uteis ao tratamento da priso de ventre. Contudo, os frmacos mais modernos, principalmente os agonistas mais potentes dos receptores 5-HT (tegaserode), podem ser eficazes no tratamento da priso de ventre crnica. Em geral a priso de ventre pode ser controlada por medidas simples como aumentar a ingesto de fibras, evitar frmacos que causam priso de ventre e utilizar criteriosamente laxantes osmticos de acordo com a necessidade. Embora sejam eficazes, os laxantes estimulantes devem ser evitados como tratamento prolongado.

Agentes antidiarreicos O termo diarria significava basicamente uma evacuao muito rpida de fezes muito liquidas. Por essa razo, a terapia de reidratao oral uma medida essencial para os pacientes com doenas agudas e diarria significativa. Os coloides ou os polmeros hidroflicos pouco fermentveis como a carboximetilcelulose e a policarbofila clcicaabsorvem gua e aumentam o volume fecal. Em geral so utilizados para priso de ventre. O mecanismo desse efeito no esta claro, mas eles parecem atuar como gis e modificar a consistncia e a viscosidade das fezes, gerando uma sensao de reduo da fluidez das fezes. A colestiramina, o colestipol e o colessavalam ligam-se eficazmente aos cidos biliares e a algumas toxinas bacterianas. A colestiramina til no tratamento da diarria provocada pelos sais biliares. O bismuto tambm parece produzir efeitos anti-secretores, antiinflamatrios e antimicrobianos. As nuseas e as clicas abdominais tambm so aliviadas pelo bismuto. O subsalicilato de bismuto tem sido amplamente utilizado para a profilaxia e o tratamento da diarria dos viajantes, mas tambm eficaz em outros tipos de diarria transitria e na gastrenterite aguda. Os opiides ainda so amplamente utilizados no tratamento da diarria. Atuam por vrios mecanismos diferentes, incluindo alteraes da motilidade intestinal, secreo intestinal, e da absoro. Alguns frmacos opiides:loperamida, difenoxilato, codena, elixir paregrico, octreotida. Na maioria dos casos, deve-se fazer uma tentativa de descobrir a causa subjacente e administra tratamento especfico. Se no for possvel encontrar qualquer cau especfica, a sa diarria crnica pode ser tratada empiricamente e a abordagem mais simples a administrao de formadores de bolo fecal e agentes higroscpicos, seguidos de opiides como a loperamida ou difenoxilato. Agentes antiemticos e atinauseantes Em geral, a ao de vomitar e a sensao de nuseas que a acompanha so consideradas reflexos protetores que ajudam a livrar o estmago e o intestino das substancias toxicas e impedir sua ingesto subsequente. O vmito um processo complexo, que consiste nas fases de pr-ejeo (ao rtmica dos msculos respiratrios que precede os vmitos e consiste na contrao dos msculos abdominais e intercostais e do diafragma contra a glote fechada) e ejeo (contrao vigorosa dos msculos abdominais e relaxament do esfncter esofgico o superior). O vmito acompanha-se de vrios fenmenos autnomos, como salivao, tremores e alteraes vasomotoras. Durante os episdios prolongados, pode haver alteraes comportamentais marcantes, como letargia, depresso e retra O processo parece ser o. coordenado por um centro do vmito localizado na formao reticular lateral do mesencfalotronco cerebral, prximo da zona de gatilho dos quimiorreceptores (ZDQ). Alguns exemplos de frmacos: ondansetrona, Metoclopramida, hioscina (escopolamina), clorpromazina, haloperidol, etc. Agentes antiflatulentos

Os gases so uma queixa gastrintestinal comum e relativamente vaga, usada para descrever no apenas a flatulncia e a eructao, como tambm a distenso ou sensao de plenitude. O frmaco mais conhecido a dimeticona. QUIMIOTERAPIA DAS INFECES POR PROTOZORIOS Cap. 40 Amebase mais comumente observada em indivduos que vivem na pobreza, em condies de aglomerao e em reas onde as condies sanitrias so precrias. Existem duas espcies: Entamoeba histolytica e Entamoeba dspar. Entretanto apenas a E. histolytica capaz de causar doena e por esse motivo requer tratamento. Os dois organismos podem ser diferenciados mediante a deteco de antgenos por ensaios de imunossorvncia ligados a enzima (ELISA) ou atravs do diagnostico feito com base na reao em cadeia da polimerase. (PCR). Os seres humanos so os nicos hospedeiros conhecidos desses protozorios, transmitidos quase que exclusivamente pela via fecal-oral. Cistos de E. histolyticaingeridos com alimentos ou agua contaminados sobrevivem ao acido gstrico e transformam-se em trofozotos que residem no intestino grosso.A E. histolytica penetra na mucosa do clon, o que resulta em colite e diarria sanguinolenta. O tratamento da amebase composto por metronidazol ou tinidazol. iardase uma infeco causada pelo protozorio flagelado Giardia intestinalis. Sua infeco resulta da ingesto da forma cstica do parasito, encontrada na agua ou em alimentos com contaminao fecal. A infeco por Giardia resulta em uma de trs sndromes: um estado de portador assintomtico, uma diarria aguda autolimitada ou uma diarria crnica. O tratamento com um curso de 5 dias de metronidazol habitualmente bem-sucedido, porm, uma dose nica de tinidazol provavelmente superior ao metronidazol no tratamento da giardase. Tricomonase causada pelo protozorio flagelado Trichomonas vaginalis. Esse organismo habita o trato geniturinrio do hospedeiro humano, onde causa vaginite nas mulheres e, incomumente, uretrite nos homens. A Tricomonase uma doena sexualmente transmissvel. O metronidazol continua sendo o frmaco de escolha para o tratamento. O tinidazol, outro nitroimidazol recentemente aprovado pelo FDA, parece ser mais bem tolerado que o metronidazol e tem sido usado com sucesso em doses mais altas para tratar T. vaginalis resistente ao metronidazol. Toxoplasmose Causada pelo protozorio intracelular obrigatrio Toxoplasma gondii. Seus hospedeiros naturais so os gatos e outras espcies de felinos. As quatro vias de transmisso mais comum em seres humanos so: 1) ingesto de carne mal cozida contendo cistos tissulares; 2) ingesto de matria vegetal contaminada com solo contendo oocistos infectantes; 3) contato oral direto com fezes de gatos que eliminam oocistos; e 4) infeco fetal transplacentria com taquizotos provenientes de mes com infeco aguda.

A doena aguda habitualmente autolimitada e o tratamento raramente necessrio. Existe tratamento quando ocorre encefalite toxoplasmtica consistindo na administrao de pirimetamina e sulfadiazina dados juntamente com acido flico. Criptosporidiose Os Cryptosporidium so protozorios que podem causar diarria em varias espcies animais, incluindo seres humanos. Os oocistos infecciosos presentes nas fezes podem disseminar-se por contato direto de homem a homem ou pela contaminao do suprimento de agua, sendo esta ultima modalidade de disseminao de comprovada importncia nas infeces epidmicas. A nitazoxanida atualmente o nico frmaco aprovado para o tratamento da Criptosporidiose. Tripanossomase A tripanossomase americana, ou doena de Chagas, uma infeco zoontica causada pelo Trypanossoma cruzi. A forma crnica da doena em adultos uma importante causa de cardiomiopatia, megaesfago, megaclon e morte. O que ocorre mais comumente a transmisso dessa infeco a crianas pequenas por insetos triatomdios hematfagos que infestam as moradias rurais pobres: a transmisso transplacentria tambm pode ocorrer nas reas endmicas. A doena aguda evidencia-se por um ndulo cutneo elevado e doloroso (o chagoma) no local da inoculao; outros sinais podem estar ausentes ou variar desde febre, adenite, exantema e hepatesplenomegalia at, embora raramente, miocardite aguda e morte. Os indivduos habitualmente permanecem assintomticos durante anos. Uma frao crescente dos adultos manifesta, medida que envelhecem, doena crnica do corao e do TGI. Dois frmacos, o nifurtimox e o benzonidazol, so usados para tratar essa infeco. Ambos os agentes suprimem a parasitemia e podem curar a fase aguda da doena de Chagas em 60 a 80% dos casos. Leishmaniose uma complexa zoonose transmitida por vetor, causada por cerca de 20 espcies diferentes de um protozorio obrigatoriamente intramacrofgico do gnero Leishmania. Pequenos mamferos e candeos geralmente servem como reservatrios para esses patgenos, que podem ser transmitidos a seres humanos por picadas das fmeas de mais de 30 espcies diferentes de flebotomnios. As formas cutneas de leishmaniose so geralmente autolimitadas, ocorrendo a cura em 3 a 18 meses decorridos da infeco. Entretanto, essa forma da doena pode deixar cicatrizes desfigurantes. As formas mucocutnea, cutnea difusa e visceral da doena no resolvem sem tratamento. O tratamento clssico de todas as espcies de Leishmaniose o antimnio pentavalente; entretanto, tem-se encontrado crescente resistncia a este composto. A anfotericina B lipossmica um agente altamente eficaz para a leishmaniose visceral e atualmente o frmaco de escolha para doena resistente ao antimnio, embora seu alto custo tenha sido um obstculo ao seu uso clinico. QUIMIOTERAPIA DAS INFECES POR HELMINTOS Cap. 40

Os principais nematdeos parasitos de seres humanos incluem os helmintos transmitidos pelo solo e as filrias. As principais infeces causadas por helmintos, incluindo a ascaridase, a tricurase e as ancilostomases, esto entre as mais prevalentes em pases em desenvolvimento. Os frmacos mais amplamente usados so: albendazol e mebendazol. Ascaris lumbricoides As pessoas infectam-se pela ingesto de alimentos ou solo contaminado com ovos embrionados de A. lumbricoides. O mebendazol, o pamoato de pirantel e o albendazol so os agentes preferidos. A cura pode ser obtida com qualquer um desses frmacos em quase 100% dos casos e todas as pessoas infectadas devem ser tratadas. Em raras instancias, os scaris hiperativos podem migrar para locais incomuns e causar srias complicaes como apendicite, ocluso do ducto biliar comum, obstruo intestinal e perfurao intestinal com peritonite. O pamoato de pirantel considerado seguro durante a gestao, ao passo que o albendazol e o mebendazol devem ser evitados durante o primeiro trimestre. Ancilostomases O Necator americanus o ancilostomdio predominante em todo o mundo, especialmente nas Amricas, na frica Subsaariana, no sul da China e no sudeste da sia, ao passo que o Ancylostoma duodenale tem focos endmicos no Egito, e em regies ao norte da ndia e na China. A infeco ocorre em ambientes incomuns e relativamente mais quentes, como o interior de minas ou de grandes tneis de montanha, conhecida como doena de mineiros ou doena dos tneis . As larvas dos ancilostomdios vivem no solo e penetram a pele exposta. Depois de alcanar os pulmes, as larvas migram para a cavidade oral e so deglutidas. Aps fixarem-se a mucosa jejunal, os vermes adultos que delas evoluem alimentam-se do sangue do hospedeiro. O principal objetivo do tratamento remover dos intestinos os ancilostomdios adultos que se alimentam de sangue. O albendazol e o mebendazol so agora os agentes de primeira escolha. Quando usados em dose nica, o albendazol superior ao mebendazol para remover do TGI os ancilostomdios adultos.

Trichuris trichiura A infeco adquirida pela ingesto de ovos embrionados. Em crianas, cargas parasitrias macias por Trichuris podem leva a colite, a sndrome disentrica e ao prolapso retal. O mebendazol e o albendazol so considerados os agentes mais seguros e eficazes para o tratamento da tricurase. Strongyloides stercoralis As larvas infectantes, presentes no solo com contaminao fecal, penetram a pele ou as membranas mucosas, alcanam os pulmes e finalmente amadurecem em vermes adultos no intestino delgado, onde passam a residir. A maior parte dos indivduos infectados assintomtica, embora alguns experimentem exantemas cutneos e sintomas gastrintestinais. A ivermectina o melhor frmaco para tratar a estrongiloidase intestinal.

Enterobius vermicularis tambm conhecido como oxiro. Esse parasito raramente causa complicaes srias; o prurido nas regies perineal e perianal pode, entretanto, ser grave, e a coadura pode causar infeco secundaria. O medico deve optar pelo tratamento de todos os indivduos em contato ntimo com a pessoa infectada. O pamoato de pirantel, o mebendazol e o albendazolso altamente eficazes. Uma proporo muito alta de curas pode ser obtida quando o seu uso combinado com rgidos padres de higiene pessoal. Trichinella spiralis A infeco resulta da ingesto de carne insuficientemente cozida ou crua de animais infectados, especialmente porcos. Quando liberadas pela acidez estomacal, as larvas encistadas evoluem para vermes adultos no intestino. O mebendazol e o albendazol parecem ser eficazes contra as formas intestinais de T. spiralis presentes inicialmente na infeco. Wuchereria bancrofti Tambm chamado de filariose. Os vermes adultos que causa as filarioses humanas vivem no sistema linftico ou em outros tecidos. disseminada pela picada de mosquitos infectados. Nas filarioses as reaes do hospedeiro aos vermes adultos causam inicialmente inflamao linftica que se manifesta por febre, linfagite e linfadenite. Para a maior parte dos pases, a OMS recomenda o albendazol e a dietilcarbamazina. Onchocerca volvulus (oncocercose ou cegueira dos rios) A oncocercose tambm conhecida como cegueira dos rios, transmitida prxima a correntes e rios de fluxo rpido por borrachudos. As reaes inflamatrias, voltadas principalmente contra as microfilrias, e no contra os vermes adultos, afetam os tecidos subcutneos, os linfonodos e os olhos. A oncocercose em todo o mundo a principal causa de cegueira infecciosa, que resulta dos efeitos cumulativos da destruio das microfilrias nos olhos, nu processo que evolui durante dcadas. A ivermectina o melhor frmaco para uso isolado no controle e tratamento da oncocercose.

CESTDIOS Taenia saginata Os seres humanos so os hospedeiros definitivos da Taenia saginata, conhecida como tnia do boi. Essa forma mais comum de tnia habitualmente detectada aps a eliminao de proglotes nas fezes. Ocorre mais comumente onde h consumo de carne de boi mal cozida. Pode-se evitar pelo cozimento da carne de boi a 60 C por 5 minutos ou mais, essa infeco raramente produz doena clinica sria. O prazinquantel o frmaco de escolha para o tratamento da infeco por T. saginata, embora a niclosamida tambm seja usada, pois barata e disponvel. Taenia solium a tnia do porco. causada pela ingesto de carne mal cozida contendo cisticercos; por isso pode prevenir-se pelo cozimento adequado da carne infectada.

A cisticercose, uma forma de infeco produzida pelos ovos do parasito, habitualmente resulta da ingesto de material infectante contaminado com fezes ou da liberao de ovos a partir de um segmento grvido que ascendeu ao interior do duodeno, onde suas camadas externas so digeridas. Em qualquer caso, as larvas tem acesso circulao e aos tecidos exatamente como no seu ciclo no hospedeiro intermedirio, habitualmente o porco. A invaso do crebro (neurocicticercose) comum e perigosa. Pode surgir epilepsia, meningite e elevao da presso intracraniana. O prazinquantel preferido para o tratamento de infeces intestinais por T. solium o albendazol e o prazinquantel so os frmacos de escolha para tratar a cisticercose, embora a maior parte dos estudos sugira que o albendazol e mais eficaz. TREMATDEOS Schistosoma mansoni Caramujos de agua doce infectados agem como hospedeiros interme dirios na transmisso da infeco. A esquistossomose, ou doena esquistossomtica, que geralmente se correlaciona com a intensidade da infeco, envolve principalmente o fgado, o bao, o TGI e o geniturinrio baixo. As infeces crnicas podem resultar em comunicao portosssistmica, devida ao desenvolvimento, no fgado, de granulomas e fibrose periporta. O prazinquantel o frmaco de escolha para o tratamento de todos os esquistossomas que infectam seres humanos. Fascola heptica Afeta primariamente herbvoros ruminantes como bois e carneiros. Alimentar-se com plantas de agua doce contaminado, como o agrio, d inicio a infeco. Larvas migratrias penetram no intestino, invadem o fgado a partir do peritnio e passam finalmente a residir no trato biliar. A doena aguda caracteriza-se por febre, urticaria e sintomas abdominais. O triclabendazol o frmaco de escolha para a fasciolase humana.

AGENTES ANTIVIRAIS (NO RETROVIRAIS)

Cap. 49

Agentes anti-herpesvrus A infeco pelo herpesvrus simples tipo 1 (HSV-1) causa tipicamente doenas na boca, na face, no esfago ou no crebro. O herpesvrus tipo 2 (HSV-2) geralmente provoca infeces da genitlia, do reto, da pele, das mos ou das meninges. Ambos causam infeces graves em recm-nascidos. A infeco pelo HSV pode ser primaria em um hospedeiro sem infeco viral anterior, no primaria inicial em um hospedeiro previamente infectado por outros vrus ou resultar da ativao de uma infeco latente. O aciclovir o frmaco de escolha para o tratamento aos herpesvrus (HSV).

Outros frmacos antivirais: valciclovir (vrus varicela-zoster / VZV), cidofovir (citomegalovrus / CMV), fanciclovir e penciclovir (HSV e VZV), fomivirseno (CMV), foscarnete (CMV, HSV e VZV), ganciclovir e valganciclovir (CMV), idoxuridina (HSV e CMV). Agentes antiinfluenza A amantadina e a rimantadina mostram-se eficazes na preveno e no tratamento das infeces pelo vrus da influenza A. proporcionam uma proteo de cerca de 70 a 90% contra a doena causada pelo vrus. O oseltamivir mostra-se eficaz no tratamento e na preveno das infeces causadas pelos vrus da influenza A e B. Tem capacidade de inibir os vrus da influenza A, resistentes a amantadina e a rimantadina, bem como algumas variantes resistentes ao zanamivir. O zanamivir inibe a replicao dos vrus da influenza A e B in vitro, incluindo cepas resistentes a amantadina e rimantadina e diversas variantes resistentes ao oseltamivir. Agentes anti-hepatite O adefovir foi aprovado para o tratamento das infeces crnicas por hepatite B. As interferonas (IFN) so citocinas potentes que possuem atividades antivirais imunomoduladoras e antiproliferativas. Podem ser utilizadas no tratamento de hepatite B, C e papilomavrus. A lamivudina est aprovada para o tratamento da hepatite crnica por HBV em adulto e crianas. A ribavirina tornou-se o tratamento padro da infeco crnica por hepatite C. AGENTES ANTI-RETROVIRAIS E TRATAMENTO DA INFECO PELO HIV Cap. 50 A terapia de combinao anti-retroviral prolonga a vida e impede a progresso da doena causada pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV). Como o padro mnimo para o tratamento dessa infeco consiste em combinaes de trs frmacos, os agentes atualmente disponveis permitem a elaborao de pelo menos 1140 esquemas possveis. As caractersticas exclusivas dessa classe de frmacos consistem na administrao ininterrupta desses agentes durante toda a vida do individuo para controlar a replicao do vrus e na possibilidade do rpido aparecimento de resistncia permanente a esses frmacos, se n o forem utilizados de modo apropriado. O primeiro anti-retroviral efetivo, a zidovudina, foi sintetizada por Horwitz em 1964. Passados alguns anos, foram desenvolvidos antagonistas altamente seletivos da protease do HIV em 1987. Os estudos clnicos de fase I do primeiro desses frmacos, o saquinavir, comearam em 1989, e esses frmaco foi aprovado para uso em 1995. Dois outros inibidores da protease, o tironavir e o indinavir, foram aprovados nos quatro meses seguintes. Alguns exemplos de inibidores nucleosdicos e nucleotdicos da transcriptase reversa: zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, tenofovir, entricitabina.

Alguns exemplos de inibidores no nucleosdicos da transcriptase reversa: nevirapina, delavirdina, efavirenz. Alguns exemplos de inibidores da protease do HIV: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir. AGENTES HEMATOPOITICOS Cap. 54 A deficincia de ferro constitui a causa nutricional mais comum de anemia nos seres humanos. Pode resultar de aporte inadequado de ferro, m absoro, perda de sangue ou aumento das necessidades, conforme observado durante a gravidez. Os dois locais predominantes de armazenamento de ferro so o sistema reticulo endotelial e os hepatcitos, embora ocorra tambm algum armazenamento no msculo. A anemia ferropriva resulta de ingesto diettica de ferro inadequada para suprir as necessidades normais (deficincia nutricional de ferro), da perda de sangue ou de alguma interferncia na absoro de ferro. A deficincia de ferro em latentes e crianas de pouca idade pode levar a distrbios de comportamento e comprometer o desenvolvimento, o que pode no ser totalmente reversvel. O sulfato ferroso administrado por via oral constitui o tratamento de escolha da deficincia de ferro. A absoro de sais ferrosos cerca de trs vezes a dos sais frricos. Os efeitos colaterais observados so nuseas, desconforto gstrico superior e diarria ou priso de ventre. Os sinais de envenenamento grave podem surgir dentro de 30 minutos aps a ingesto do preparado, ou podem ocorrer mais tardiamente, depois de varias horas. Consistem em dor abdominal, diarria ou vmitos de contedo gstrico marrom ou sanguinolento contendo plulas. Os sintomas que causam maior preocupao incluem palidez ou cianose, cansao, sonolncia, hiperventilao devido acidose e colapso cardiovascular. Caso no ocorra morte dentro de 6 horas, pode observar um perodo transitrio de -se aparente recuperao, seguido de morte em 12 a 24 horas. O ferro presente no TGI superior pode ser precipitado por lavagem com bicarbonato de sdio ou soluo de fosfato, embora o benefcio clnico seja questionvel. J a terapia com ferro parenteral s deve ser utilizada quando claramente indicada, visto que pode ocorrer hipersensibilidade aguda, incluindo reaes anafilticas em 0,2 a 3% dos pacientes. A vitamina B12 e o cido flico so essenciais na dieta. A deficincia de uma dessas vitaminas compromete a sntese do DNA em qualquer clula que estejam ocorrendo replicao e diviso dos cromossomos. A anemia megaloblstica constitui um sinal precoce de deficincia dessas vitaminas. So produzidos eritrcitos macrocticos anormais, e o paciente tornar -se gravemente anmico. Esse padro de hematopoiese anormal denominado anemia perniciosa. Em consequncia de suprimento inadequado de vitamina B12, a replicao do DNA torna -se extremamente anormal. Quando uma clula-tronco hematopoitica esta condicionada a sofrer uma serie programada de divises celulares, o defeito na replicao dos cromossomos resulta em uma incapacidade das clulas em processo de maturao de completar as divises

nucleares, enquanto a maturao citoplasmtica prossegue em uma taxa relativamente normal, o que resulta na produo de clulas morfologicamente anormais e em morte das clulas durante a maturao, um fenmeno conhecido como hematopoiese ineficaz. A deficincia de vitamina B12 pode causar leso irreversvel do sistema nervoso. J no caso do cido flico, tal deficincia constitui uma complicao comum de doenas do intestino delgado que interfere na absoro do folato dos alimentos e na sua recirculao atravs do ciclo enterro-heptico. Outros problemas que podem ser ocasionados pela falta de folato, so: anemia hemoltica e megaloblstica. A anemia megaloblstica que resulta da deficincia de folato no pode ser diferenciada da causada pela deficincia de vitamina B12. Ao mesmo tempo, a deficincia de folato raramente ou nunca esta associada a anormalidades neurolgicas. Aps privao de folato, verifica-se o desenvolvimento de anemia megaloblstica muito mais rapidamente do que a que ocorre aps interrupo da absoro de vitamina B12. COAGULAO SANGUNEA, ANTIPLAQUETRIOS Cap. 54 ANTICOAGULANTES, TROMBOLTICOS E FRMACOS

Fibrinlise e tromblise O sistema fibrinoltico dissolve os cogulos intravasculares em decorrncia da ao da plasmina, uma enzima que digere a fibrina. O plasminognio, um precursor inativo, convertido em plasmina atravs a clivagem de uma nica ligao peptdica. A plasmina uma protease relativamente inespecfica, que difere os cogulos de fibrina e outras protenas plasmticas, incluindo vrios fatores da coagulao. A terapia com agentes trombolticos tende a dissolver tanto os trombos patolgicos quanto os depsitos de fibrina em locais de leso vascular. Por conseguinte, esses frmacos so txicos e provocam hemorragia como principal efeito colateral. O sangue coagula em 4 a 8 minutos quando colocado em tudo de ensaio. A coagulao evitada se for adicionado um agente quelante, como acido etilenodiaminotetractico (EDTA) ou citrato, para ligar o clcio. Anticoagulantes parenterais A heparina comumente extrada da mucosa intestinal suna ou do pulmo bovino e essas , preparaes podem conter pequenas quantidades de outros glicosaminoglicanos. utilizada no tratamento inicial da trombose venosa e da embolia pulmonar, em virtude de seu rpido inicio de ao. Em geral, administra-se concomitantemente um anticoagulante oral, e a heparina mantida durante pelo menos 4 a 5 dias para permitir que o anticoagulante oral exera todo o seu efeito teraputico. Utiliza-se tambm no tratamento inicial de pacientes com angina instvel ou infarto agudo do miocrdio, durante e aps angioplastia coronariana ou colocao de stent e durante a cirurgia exigindo derivao cardiopulmonar. Em contraste com a varfarina, a heparina no atravessa a placenta e no tem sido associada a malformaes fetais; por isso constitui o frmaco de escolha para anticoagulao durante a gravidez.

O sangramento constitui o principal efeito adverso da heparina. O seu efeito anticoagulante desaparece dentro de poucas horas aps a suspenso do frmaco. Se houver hemorragia potencialmente fatal, o efeito da heparina pode ser rapidamente revertido pela infuso intravenosa lenta de sulfato de protamina. Exemplos de drotrecogina. outros frmacos:lepirudina, bivalirudina, argatrobana, danaparide,

Anticoagulantes orais Os anticoagulantes orais so antagonistas da vitamina K. Eles so utilizados para impedir a progresso ou a recidiva da trombose venosa profunda aguda ou da embolia pulmonar aps um curso inicial de heparina. Alm disso, mostram-se eficazes na preveno da tromboembolia venosa em pacientes submetidos cirurgia ortopdica ou ginecolgica, bem como na preveno da embolizao sistmica em pacientes com infarto agudo do miocrdio, prteses de valvas cardacas ou fibrilao atrial crnica. Os anticoagulantes orais ao devem ser utilizados durante a gravidez, entretanto, conforme indicado anteriormente, pode-se utilizar a heparina com segurana nessa circunstancia. O sangramento constitui a principal toxicidade dos anticoagulantes orais. Exemplos de outros frmacos: femprocumona e acenocumarol, ximelagatrana, etc. Agentes fibrinolticos O cido aminocaprico um anlogo da lisina, que compete pelos locais de ligao da lisina no plasminognio e na plasmina, bloqueando, assim, a interao da plasmina com a fibrina. Por conseguinte, ele um potente inibidor da Fibrinlise, que tem a capacidade de reverter estados associados Fibrinlise excessiva. Esse cido tem sido utilizado para reduzir o sangramento aps a cirurgia de prstata ou aps extraes dentarias em hemoflicos. Frmacos antiplaquetrios As plaquetas proporcionam o tampo hemosttico inicial nos locais de leso vascular. Participam tambm em tromboses patolgicas, que levam a infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e tromboses vasculares perifricas. Nas plaquetas, o principal produto da ciclooxigenase o tromboxano A2, um indutor lbil da agregao plaquetria e um potente vasoconstritor. O AAS bloqueia a produo de tromboxano A2 atravs da acetilao de um resduo de serina, prximo ao local ativo da ciclooxigenase plaquetria (COX-1), a enzima que produz o precursor do tromboxano A2. Exemplos de outros frmacos:dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximabe. O papel da vitamina K Os anticoagulantes orais bloqueiam a formao de -carboxiglutamato e, portanto, inibem a coagulao; a vitamina K em excesso pode reverter os efeitos desses anticoagulantes orais. A vitamina K utilizada terapeuticamente para corrigir a tendncia ao sangramento ou a hemorragia associada a sua deficincia. A deficincia de vitamina K pode resultar de ingesto, absoro ou utilizao inadequada da vitamina, ou da ao de um antagonista da vitamina K. A principal manifestao clnica da deficincia de vitamina K consiste em tendncia aumentada ao sangramento.

Dispe-se de uma variedade de agentes anticoagulantes, trombolticos e antiplaquetrios, que esto entre os frmacos mais amplamente utilizados. A heparina e seus derivados de baixo peso molecular costumam ser utilizados no tratamento da tromboembolia veno angina sa, instvel e infarto agudo do miocrdio; esses frmacos tambm so utilizados na preveno da trombose durante e aps angioplastia coronariana, durante a cirurgia exigindo derivao cardiopulmonar e em outros pacientes de alto risco. Os principais efeitos adversos da heparina consistem em sangramento e na sndrome de trombocitopenia induzida por heparina, que frequentemente precipita trombose venosa ou arterial. Os inibidores diretos da trombina, como a lepirudina ou a argatrobana, esto indicados para pacientes com trombocitopenia induzida por heparina. A varfarina e outros antagonistas da vitamina K so utilizados para impedir a progresso ou a recidiva da tromboembolia venosa aguda aps um curso inicial de heparina. Alm disso, provoca tambm sangramento grave em um numero significativo de pacientes e provoca anormalidades fetais quando administrada durante a gravidez. Os agentes fibrinolticos, como o t-PA ou a estreptocinase, reduzem a mortalidade do infarto agudo do miocrdio e so utilizados em situaes nas quais a angioplastia no esta facilmente disponvel. Os agentes antiplaquetrios, incluindo o AAS, a ticlopidina, o clopidogrel e os inibidores da glicoprotena IIb/IIIa, so frequentemente utilizados na preveno da reestenose e trombose aps angioplastia coronariana, bem como na profilaxia secundaria do infarto do miocrdio e do acidente vascular cerebral. O sangramento constitui a principal toxicidade dos agentes antiplaquetrios; entretanto, podem ocorrer tambm trombocitopenia e neutropenia. AGENTES ANTINEOPLSICOS Os frmacos utilizados no tratamento do cncer matam as clulas cancerosas ou modificam seu crescimento. Entretanto, a seletividade da maioria dos frmacos limitada, e os agentes antineoplsicos esto entre os frmacos mais txicos utilizados em terapia. Nas doenas malignas, os frmacos so utilizados com os seguintes objetivos: 1) cura ou remisso prolongada; 2) paliao; e 3) quimioterapia adjuvante. Toxicidade geral dos agentes citotxicos A depresso da medula ssea resulta em graulocitopenia, agranulocitose, trombocitopenia e anemia aplsica. Constitui o efeito txico mais grave, que frequentemente limita a dose passvel de ser administrada. As nuseas e os vmitos so proeminentes com o uso de numerosos agentes citotxicos, o que se deve a estimulao direta da zona gatilho quimiorreceptora (ZGQ). A inibio das clulas gonadais provoca oligozoospermia e impotncia nos homens; nas mulheres, comum a ocorrncia de inibio da ovulao e amenorreia. Praticamente todos os agentes citotxicos administrados a mulheres gravidas provocam um profundo dano para o feto em desenvolvimento, como aborto, morte fetal e teratognese. Dentro de muitos anos aps o uso de agentes citotxicos, surgem com maior frequncia canceres secundrios, particularmente leucemias, linfomas e tumores.

Exemplos de alguns frmacos:metotrexato, ciclofosfamida, decarbazina, fluorouracila, vincristina, vimblastina, bleomicina, procarbazina, cisplatina, tamoxifeno. Princpios gerais na quimioterapia do cncer Na quimioterapia do cncer, pode-se fazer uma analogia com a quimioterapia antibacteriana: a clula maligna considerada um invasor. Uma nica clula maligna clonognica capaz de produzir uma prognie, passvel de matar o hospedeiro. Para obter cura, preciso matar ou remover todas as clulas malignas o tempo de sobrevida est relacionado com o numero de clulas que escapam do ataque quimioterpico. Em qualquer tipo de cncer, existem subpopulaes de clulas que diferem na sua taxa de proliferao e suscetibilidade aos agentes citotxicos. Tais frmacos matam as clulas cancerosas atravs da cintica de primeira ordem, isto , uma determinada frao das clulas presentes destruda por um tratamento. Os esquemas de frmacos com capacidade de paliar efetivamente grandes cargas tumorais podem ser curativos, quando aplicados a pequenas populaes de clulas tumorais residuais aps cirurgia e ou irradiao. Esta a base da abordagem de modalidade combinada. Sempre que possvel, a remisso complete deve constituir a meta da quimioterapia do cncer; com frequncia, os frmacos so administrados nas doses mximas toleradas. Os esquemas intensivos utilizados precocemente produzem resultados mais satisfatrios. Antigamente, os canceres eram tratados com um frmaco de cada vez. Hoje em dia, administra-se mais comumente uma associao de dois a seis frmacos em pulsos intermitentes, para obter a destruio total das clulas tumorais, estabelecendo um tempo entre os pulsos para a recuperao das clulas normais. So planejadas combinaes sinrgicas e sequenciais racionais ao utiliza: 1) frmacos eficazes, quando utilizados isoladamente; 2) frmacos com diferentes mecanismos de ao; 3) frmacos com diferentes efeitos txicos; 4) empiricamente por tentativa e erro (os esquemas timos so, em sua maioria, desenvolvidos atravs desse procedimento); e 5) classificao cintica. Os agentes citotxicos so ciclo especficos ou ciclo no especficos. Nos ciclos no especficos, os agentes matam as clulas tanto em repouso quanto em diviso, como, por exemplo, ciclofosfamida, fluorouracila, cisplatina, etc. Nos ciclos especficos, os agentes matam as clulas em diviso ativa, em geral, sua toxicidade manifesta-se na fase S. Todavia, esses frmacos podem exibir considervel seletividade de fase, como por exemplo: a vimblastina, metotrexato, bleomicina, vincristina, etc. A frao de crescimento dos tumores slidos frequentemente baixa; logico utilizar agentes ciclo especficos em cursos de tratamento de curta durao. Dessa maneira, as clulas que no esto no ciclo celular podem reentrar no ciclo entre os cursos de tratamento.