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BJID 2006; 10 (June

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ISSN 1413-8670

1

Volume 10 •

Supplement 1

August 2006

THE BRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES
An Official Publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases

EDITOR Anastácio Q. Sousa

I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

PUBLISHED BY CONTEXTO

APOIO GlaxoSmithkline Brasil

August 2006
Printed in Brazil www.bjid.com.br

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BJID 2006; 10 (June)

THE BRAZILIAN SOCIETY OF INFECTIOUS DISEASES
The Brazilian Society of Infectious Diseases is conducted for scientific purposes, for the advancement and promulgation of knowledge relevant to infectious diseases.

OFFICERS 2005-2006

President João Silva de Mendonça

Vice President Denise Vantil Marangoni

First Secretary Juvêncio José D. Furtado

Second Secretary Érico Antônio Gomes de Arruda

First Treasurer Roberto Marcio da Costa Florim

Second Treasurer Flávio de Queiroz Telles Filho

Federal Alagoas - Raquel Guimarães Amazonas - Eucides Batista da Silva Bahia - Fernando Badaró Ceará - Anastácio Queiroz de Sousa Distrito Federal - Dea Márcia da Silva M. Pereira Espírito Santo - Carlos Urbano Gonçalves Ferreira Jr. Goiás - Luiz Antonio Zanini Maranhão - Graça Viana Mato Grosso do Sul - Andréa L. de S. Campos Minas Gerais - Carlos Starling Pará - Helena Andrade Zeferino Brígido Paraíba - Luciana Holmes Simões Paraná - Alceu Fontana Pacheco Jr. Pernambuco - Martha Maria Romeiro F. Fonseca Piauí - Kelsen Dantas Eulálio Rio de Janeiro - J. Samuel Kierszembaum Rio Grande do Norte - Hênio G. Lacerda Rio Grande do Sul - Luciano Goldani Rondônia - André Luis de Freitas Alves Santa Catarina - Silvia Cristina C. Flores São Paulo - Hamilton Antônio Bonilha de Moraes Sergipe - Angela Maria Silva Tocantins - Hertz Ward de Oliveira

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THE BRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES
An Official Publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases EDITOR Anastácio Q. Sousa Esper Georges Kallas (BR) Flávia Rossi (BR) Guido Levi (BR) Guillermo Prada (CO) Henry Masur (US) Jefrey Shaw (BR) John R. David (US) Jorge Arias (BR) José Tavares Neto (BR) Kleber Luz (BR) Marcelo Ferreira (BR) Marcos Antônio de Ávila Vitória (BR) Maria Aparecida Shikanai Yasuda (BR) Marinella Dellanegra (BR) Mark Wainberg (CA) Mauro Schechter (BR) Mitermayer Galvão dos Reis (BR) Naftale Katz (BR) Raimundo Paraná (BR) Raúl Istúriz (VE) Reinaldo Salomão (BR) Ricardo Diaz (BR) Richard Guerrant (US) Richard Locksley (US) Richard B. Roberts (US) Robert Schooley (US) Rod Hay (GB) Rodolfo Teixeira (BR) Rogério de J. Pedro (BR) Sérgio Cimerman (BR) Sérgio Coutinho (BR) Sylvia Lemos Hinrichsen (BR) Warren D. Johnson, Jr. (US) Zilton Andrade (BR)

ASSOCIATE EDITORS Adauto Castelo (BR) André Villela Lomar (BR) Antônio C. Pignatari (BR) Carlos Brites Alves (BR) Hélio Sader (BR) João Silva de Mendonça (BR) Márcio Nucci (BR) Roberto Badaró (BR) Roberto Focaccia (BR)

PRODUCTION STAFF Luciana Bastianelli, Managing Editor Heloísa Carvalho, Submissions Manager Taís Cupertino, Secretary

EDITORIAL BOARD Achilea L. Bittencourt (BR) Aluízio Prata (BR) Antônio Alci Barone (BR) Antônio Andrade (BR) Antônio Campos Neto (BR) Antônio Carlos Nicodemo (BR) Arnaldo Colombo (BR) Celso Ramos Filho (BR) Cláudio Sérgio Pannuti (BR) Diana Pedral-Sampaio (BR) Dirceu Grecco (BR) Eduardo Gotuzzo (PE) Eduardo Netto (BR)
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The Brazilian Journal of Infectious Diseases is an official publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases and is published bimonthly by Contexto - Rua Alfredo Magalhães, 04/ Barra, 40140-140, Salvador-Bahia-Brazil. The editorial offices are at Contexto.

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CAPA: Hepatite C. Da direita para a esquerda: corte histológico 1 = hepatite auto-imune pré-tratamento; corte histológico 2 = hepatite auto-imune pós-tratamento; corte histológico 3 = fibrose pré-tratamento; corte histológico 4 = fibrose pós-tratamento.

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L. Grupo de Consenso Aline G.com. Vigani Ana Teresa Rodrigues Viso André Cosme de Oliveira Antonio Alci Barone Edgard DeBortholi Edson Abdala Evaldo Stanislau Affonso de Araújo Evandro S. Diaz Roberto Focaccia Rodrigo Angerami* Umbeliana Barbosa Oliveira Venâncio Avancini* * Revisores não participantes da reunião de consenso.Pavan* Marta Heloísa Lopes* Neiva S.bjid. de Melo Fátima Mitiko Tengan Fernando Lopes Gonçales Jr João Silva de Mendonça José Carlos Fonseca José Fernando de Castro Figueiredo* Marcel Cerqueira* Marcelo Simão Ferreira Maria Helena P. Junior Evaldo Stanislau Affonso de Araújo.BJID 2006. www.br . 10 (June) 5 I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) Coordenação Organização Evaldo Stanislau Affonso de Araújo Sociedade Brasileira de Infectologia – Comitê de Hepatites João Silva de Mendonça Roberto Focaccia Fernando Lopes G. Gonçales Norma de Paula Cavalheiro Ricardo S.

bjid.Maria Helena Postal Pavan (UNICAMP) Professor Marcelo Simão Ferreira (UF-Uberlândia) Prevenção da Hepatite B e Delta Professora Marta Heloísa Lopes (HC-FMUSP) Abreviaturas de Instituições DMIP: Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias HC FMUSP: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo LIM 47: Laboratório de Investigação Médica 47 FMUSP: Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo IIER: Instituto de Infectologia Emílio Ribas HSPE: Hospital do Servidor Público Estadual UNICAMP: Universidade de Campinas www. Rodrigo Nogeuira Angerami (UNICAMP) Mensuração do HBV DNA Professor João Silva de Mendonça (HSPE) Professor Ricardo S.C. Machado (HC-FMUSP) Indicações para o Transplante Hepático e Manuseio Pré e Pós-transplante na Hepatite B Professor Edson Abdala (HC-FMUSP) Professora Fátima Mitiko Tengan (HC-FMUSP) Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de ReAgudizações (Flare) Professor Roberto Focaccia (IIER) Dra.br . Gonçales (UNICAMP) Perfis Sorológicos Anômalos. Gonçales (UNICAMP) Professor Fernando Lopes Gonçales Jr.André Cosme de Oliveira (HC-FMUSP) Professor Marcel C. 10 (June) I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) Histórico das Hepatites B e Delta Dr. Genótipos e Mutantes do VHB Professora Neiva S. Diaz (UNIFESP) Anatomia Patológica da Hepatite B Professor Venâncio Avancini Ferreira Alves (HC-FMUSP) Professor Evandro Sobroza de Mello (HC-FMUSP) História Natural e Manuseio do Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B Dr. L.6 BJID 2006. Umbeliana Barbosa Oliveira (IIER) Terapia da Hepatite B Crônica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia Professor Evaldo Stanislau Affonso de Araújo (HC-FMUSP) Professor Antônio Alci Barone (HC-FMUSP) Abordagem Terapêutica Sequencial dos Pacientes com Hepatite B Crônica Submetidos a Tratamento Prévio Professor Fernando L. Ana Teresa Rodriguez Viso (HC-FMUSP) História Natural da Hepatite B Aguda e Crônica Professor João Silva de Mendonça (HSPE) Dra.Aline Gonzalez Vigani (UNICAMP) Marcadores Sorológicos da Hepatite B e sua Interpretação Professora Norma de Paula Cavalheiro (HC-FMUSP) Professora Neiva S. Edgard DeBortholi Santos (IIER) Professor Roberto Focaccia (IIER) Dra. José Carlos Ferraz da Fonseca (AM) Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Saúde Professora Fátima Mitiko Tengan (HC-FMUSP) Professor Evaldo Stanislau Affonso de Araújo (HC-FMUSP) Patogenia da Hepatite B e Delta Professor Antônio Alci Barone (HC-FMUSP) Dra. Gonçales Jr. L. (UNICAMP) Aconselhamento a Doadores e Infecção Oculta pelo VHB Professor José Fernando de Castro Figueiredo (FMUSP – Ribeirão Preto) Dr. (UNICAMP) Tratamento da Hepatite D Professor José Carlos Ferraz da Fonseca (AM) Co-Infecção: HIV-VHB Dr.com.

Machado. C.com.bjid. 29 Aconselhamento a Doadores e Infecção Oculta pelo VHB José Fernando de Castro Figueiredo. Evaldo Stanislau Affonso de Araújo 46 Indicações para o Transplante Hepático e Manuseio Pré e Pós-Transplante na Hepatite B Edson Abdala. Fernando Lopes Gonçales Jr. Antônio Alci Barone 23 Perfis Sorológicos Anômalos. Genótipos e Mutantes do VHB Neiva S. Fátima Mitiko Tengan 11 Patogenia da Hepatite B e Delta Ana Teresa Rodriguez Viso. 10 (June) 7 THE BRAZILIAN BRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES August 2006 Volume 10 • Supplement 1 1 Apresentação Evaldo Stanislau Affonso de Araújo 40 H i s t ó r i a N a t u r a l e M a n u s e i o d o Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B Marcel C. João Silva de Mendonça 67 Co-Infecção HIV-VHB Marcelo Simão Ferreira.BJID 2006. Rodrigo Nogueira Angerami 63 Tratamento da Hepatite D José Carlos Ferraz da Fonseca 32 Mensuração do HBV DNA Ricardo S. L. Aline Gonzalez Vigani 19 Marcadores Sorológicos da Hepatite B e sua Interpretação Neiva S. Norma de Paula Cavalheiro 53 Terapia da Hepatite B Crônica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia Evaldo Stanislau Affonso de Araújo.Roberto Focaccia. Gonçales. 57 Abordagem Terapêutica Seqüencial dos Pacientes com Hepatite B Crônica Submetidos a Tratamento Prévio Fernando Lopes Gonçales Jr. Umbeliana Barbosa Oliveira 15 História Natural da Hepatite B Aguda e Crônica João Silva de Mendonça. André Cosme de Oliveira 2 6 Histórico das Hepatites B e D José Carlos Ferraz da Fonseca Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Saúde Fátima Mitiko Tengan. Venâncio Avancini Ferreira Alves 72 Prevenção da Hepatite B e Delta Marta Heloísa Lopes www. Antônio Alci Barone 50 Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de Re-Agudizações (Flare) Roberto Focaccia. Diaz.br . Edgard DeBortholi Santos. Gonçales. Maria Helena Postal Pavan 36 Anatomia Patológica da Hepatite B Evandro Sobroza de Mello. L.

If other authors want to check the status of their article via on-line. The authors now can consult the review process of the submitted articles via on-line. After he comments in a specific form. they can also register a proper login and password. Immediately after the submission of the article.bjid.br. they need to ask the permission to our office). The reviewer will receive a message with a login an a password. Full instructions for authors are provided in English and Portuguese.BJID 2005. including spaces for advertising) Editors (This section includes all the editorial board of BJID) Subscriptions (In this section. The BJID is published bi-monthly by Contexto Publishing (Salvador/BA. the authors now can consult the review process of the submitted articles via on-line. Brazil) since 1997. abstracts.br . With them. Immedialely after the submission of the article. it will be available the full text of last volumes 1997 to 2003 in pdf format) Sponsors (This space is reserved to the advertising board of the BJID and the institutions that support the Journal. following the specific rules described in this section. it will be sent to the author automatically. and can help the authors who want to submit papers to BJID to follow. Also. e-mail. On-line Review Process (The reviewers now can receive the article and make all the edition process by internet. the main author will receive a login and a password. review process.com. and extend the BJID´s instructions for authors to infectious-disease specialists worldwide. The aim of this site is to familiarize visitors with BJID' contents by providing online subscriptions. they can also register a proper login and password. the abstracts will be available to be consulted. Index Listing (The visitors can check the status of the BJID in the medicus indexa round the world. The visitors can be addressed directly to the sponsor they want by a link) About us (This section inform the visitors about the production staff of the Journal. phone number. and the contacts of the BJID) Links (Interesting links about infectious diseases and institutions) This website reserved a new space to the authors who have already submitted papers to the Journal and/or those have papers in the submission process in BJID with the following sections: On-line Submission Process (The authors now could send the papers by e-mail. www. 9 (June) 185 BJID on line The Brazilian Journal of Infectious Diseases (BJID) is now present in a new Web Site: www. For example: every each issue. If other authors want to check the status of their article via on-line. the main author will receive a login and a password. There are the rules for publishing in the Journal). past publications. If the visitors would like the full text.bjid. The BJID is an official publication of The Brazilian Society of Infectious Diseases and it is a vehicle for original publications in this field. In a nearly future. with which the author will be able to consult the status of the article. This new website is divided into the following sections: Home (A new design was established for BJID. Publications (In this section. with which the author will be able to consult the status of the article. the address. the visitor could subscribe the BJID online) Instructions to Authors (This section is in Portuguese and in English.com. submission process. he could access the entire article. we will include a service to check the impact of each article published in BJID) Abstracts (The visitors have free access to the abstracts of the current year.

reforçados por colegas de outros centros do Brasil e com a força da SBI. a maior causa de transplante hepático no mundo. para atingir esse objetivo. “aidólogos”. As hepatites virais não foram citadas antes de forma proposital para o destaque em separado que merecem. social e econômica. o das Hepatites Virais. apoiou a reunião dos especialistas e a edição de uma separata no The Brazilian Journal of Infectious Diseases (BJID).bjid. somos hoje. com medicamentos desenvolvidos de forma moderna. “hepatitólogos”. o Comitê de Hepatites da SBI deliberou entre suas prioridades a realização desse I Consenso sobre Hepatite B. representado não apenas pela profunda erudição do grupo. na atualidade. certamente. Pretendemos.com. na terapia. Colegas de larga experiência e dedicação ao estudo das hepatites virais e áreas correlatas realizaram uma discussão profunda.br . constituem. que resultou em uma revisão do tema e no Consenso propriamente dito. em que pese todo o sub-diagnóstico existente. As discussões e o clima fraterno se ampliam a cada reunião. mas sempre temos novos desafios. Desde a antiguidade lutamos contra infecções bacterianas. As doenças crônicas do fígado. assim. as infecções hospitalares e em imunodeprimidos. esperamos que nossas reflexões sejam úteis e. Na verdade. Essa é a terceira vez que o núcleo desse grupo de consenso se reúne. como alguns dizem. Não foi diferente agora. sempre em datas atreladas a um de nossos congressos nacionais ou regionais. virais e parasitárias. as doenças emergentes e re-emergentes. contribuir para que a assistência se aprimore e se difunda.BJID 2006. discutimos o Consenso da Sociedade Paulista de Infectologia para o manuseio e terapia da Hepatite C. nesse sentido. mas pelo conhecimento de nossa realidade médica. Pelo apoio ético e a não-interferência em nosso trabalho. Se existem revisões Grupo do I Consenso da SBI para Manuseio e Terapia da hepatite B (e Delta) internacionais. as mesmas não possuem nosso “tempero”. Nas duas ocasiões anteriores. O surgimento da Aids. No entanto. franca e independente. Assim. com tecnologias inimagináveis há poucos anos. entre os quais. externamos nosso agradecimento ao Laboratório GlaxoSmithkline Brasil. nos propusemos a realizar o I Consenso da SBI para o Manuseio e Terapia da Hepatite B e. atualizar o Consenso de Hepatite C. aos portadores da hepatite B. Boa leitura e até a próxima ! Evaldo Stanislau Affonso de Araújo Comitê de Hepatites da SBI e Grupo de Consenso www. a Infectologia é uma das especialidades em que essa assertiva é mais perceptível. Nosso desafio futuro sempre é superar e aprimorar os anos anteriores. mormente as causadas pelas hepatites virais. acarretam a morte de milhões de pacientes e consomem. Aos leitores. auxiliando a quem necessita. no melhor conhecimento da interação parasita-hospedeiro e. de forma ética. Tudo isso foi percebido pela Sociedade Brasileira de Infectologia que constituiu os seus diversos Comitês. Avançamos ainda nas ferramentas diagnósticas. aos pacientes. onde publicamos o Proceedings do “I Consenso da SBI para o Manuseio e Terapia da Hepatite B (e Delta)”. que lhes traga a possibilidade de uma assistência médica tecnicamente adequada e a garantia do tão desejado acesso ao médico competente. a exemplo das outras edições. Dessa vez. as “velhas” doenças tropicais e a tuberculose estão todas aí a nos ameaçar. em 2007. mais uma vez tivemos o decisivo apoio da indústria farmacêutica que. as hepatites são tão relevantes que não cabem entre os “hepatitólogos” apenas e. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 1 I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) A Medicina é uma área da ciência na qual os desafios nunca são fáceis ou menores e. significativo montante de recursos econômicos. evidentemente.

Testada para o AgAu. Especialista em Hepatologia (Sociedade Brasileira de Hepatologia) Histórico da Hepatite B Na história das grandes descobertas da medicina. O referido antígeno descoberto foi denominado pelos autores como Antígeno Austrália (AgAu). findaram na descoberta de um novo agente viral das hepatites. Um outro exemplo da descoberta “por acaso” na medicina foi a do vírus da hepatite D (Delta) em 1977 por Mário Rizzetto e cols. a referida investigadora tinha servido de controle negativo para o AgAu.2 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. “What is this Australia antigen?”. hoje designado de vírus da hepatite D. Qual a razão destes achados. uma investigadora do laboratório de Blumberg.3%) foram positivas. ao estudarem por técnicas de imunofluorescência fragmentos de tecido hepático obtido por biópsia hepática de pacientes italianos soropositivos para o HBsAg. um outro americano e pertencente a equipe de Blumberg. Segundo Louis Pasteur. Independentemente dos achados de Blumberg em 1965 e 1967. A peça final da ligação entre o AgAu e a hepatite aconteceu quando Barbara Werner. 23/3 (13%) e aborígines australianos. Em 1967. A distribuição do AgAu em várias populações. um questionamento o deixava perplexo e uma devida pergunta o deixava preocupado. levantou a hipótese de que a presença de tal antígeno entre pacientes leucêmicos poderia ser uma predisposição herdada para leucemia ou um agente causal ou até um fator predisponente para o desenvolvimento da leucemia. De acordo com Blumberg B (2002). Posteriormente.Faculdade de Ciências da Saúde.7%). sugeriram pela primeira vez que a alta freqüência do AgAu no soro de pacientes com hepatite aguda poderia estar relacionada com um suposto “vírus” introduzido entre humanos por transfusões de sangue. 208/12 (5. fato não observado entre os AgAu negativo. quando comparada com pacientes leucêmicos (10%) e portadores de Down vivendo em casa (1%). enquanto as tubulares cerca de 22nm de largura e 150 nm de comprimento. Tais partículas reagiam com o soro dos pacientes convalescentes www. comprovou-se que o antígeno SH de Prince AM era o mesmo Antígeno Austrália de Blumberg. como reportado no estudo inicial e pioneiro de Blumberg. 38 (2. isolou um outro antígeno no sangue durante o período de incubação de uma hepatite póstransfusional. Estudos posteriores. como descreveremos a seguir. No mesmo ano da descoberta de Prince. identificaram no soro pertencente a um aborígine australiano a presença de um antígeno que reagia como o soro de dois doentes hemofílicos politransfundidos. estudando anticorpos contra lipoproteínas séricas em pacientes que tinham recebido transfusão de sangue. com objetivos completamente diferentes dos objetivos iniciais e achados finais da pesquisa. Prince AM em 1968.Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias. os autores identificaram um novo sistema antígeno/anticorpo distinto do VHB. algumas esféricas e outras tubulares. chamado Bayer M (citado por Blumberg BS. já que os portadores da síndrome de Down eram todos negativos para o AgAu ao nascimento? Testando amostras de soro dos portadores de Down.. 2002).com. revelou os seguintes resultados: de um total de 1704 amostras testadas para o AgAu. analisou por microscopia eletrônica o soro de um portador crônico do antígeno Austrália e encontrou numerosas partículas. Fica patente com os dois exemplos acima citados que as grandes descobertas da Medicina podem ser produtos finais de observações inesperadas. sejam de caráter experimental ou de biologia molecular. Certo dia. A princípio. em 1964. tal publicação foi rejeitada inicialmente e aceita após intensa revisão dos autores. Inicialmente. ou seja. As esféricas mediam cerca de 22nm de diâmetro.bjid. 10 (Supplement 1-August) Histórico das Hepatites B e D José Carlos Ferraz da Fonseca Professor Adjunto da Universidade Federal do Amazonas. ele verificou que a ALT apresentava níveis significativos e elevados entre os positivos para tal antígeno. O referido antígeno foi denominado por Prince de antígeno SH.br . a chamada descoberta “acidental” ou “por acaso” é notória e podemos citar como exemplo a conhecida história da descoberta da penicilina (Alexander Fleming. um geneticista americano chamado Baruch Blumberg e cols. Entretanto. Após a descoberta do referido antígeno e de acordo com próprio Blumberg. relativo a hepatite sérica. desenvolveu quadro clínico e bioquímico de hepatite aguda. 1929). com o título “A New antigen in Leukemia sera”. sendo que a maioria foi reativa entre nativos de Taiwan. ela foi positiva. “o acaso favorece apenas as mentes preparadas” e a descoberta do VHB teve também caráter puramente acidental ou “por acaso”. Os revisores da revista Annals of Internal Medicine informaram ao autor que os resultados encontrados não eram convincentes para suportarem a hipótese de que o AgAu estaria associado à hepatite. Estudos subseqüentes sobre o AgAu revelaram uma alta freqüência deste entre portadores da Síndrome de Down institucionalizados (30%). Blumberg e cols. em razão da origem da amostra do paciente e publicado no Journal of the American Medical Association (JAMA) em 1965. Previamente. o maior louvor dessas descobertas científicas está na competência dos técnicos em decifrar tais achados inesperados e explaná-los corretamente. Blumberg focando a associação da leucemia com o AgAu.

a vacina contra o VHB produzida por engenharia genética. e Demyter J et al. de pacote viral completo do VHB. G. e ayr. de boa tolerabilidade e eficaz. Almeida J e cols. caracterizaram o que chamaram de Partícula de Dane. somente em 1981 foi registrada a vacina derivada do plasma de portadores saudáveis do HBsAg. de acordo com as publicações de Greennberg HB et al. o uso de plantas e infusões de várias naturezas foram utilizadas no tratamento dos pacientes portadores da então chamada icterícia infecciosa ou por soro homologo. em 1986. Diferenças antigênicas no antígeno de superfície do vírus B (HBsAg) estabelecem quatro subtipos: adw.6% para o AgAu. As dificuldades de obter as referidas drogas e seu custo exorbitante fizeram caí-las em esquecimento www. tais com alfa interferon humano leucocitário e interferon humano fibroblasto.bjid. Os resultados obtidos nesses dois estudos. invólucros virais vazios não infectivos. No entanto. O vírus B foi o primeiro vírus humano patogêncio a ser seqüenciado. Confirmada a relação da descoberta de Blumberg com o VHB. Em 1989. que eles chamaram de antígeno e do vírus da hepatite B (HBeAg). A presença sérica do HBeAg entre portadores do VHB foi identificada como um marcador de replicação viral e de alta infectividade com o HBV-DNA. estudos dirigidos entre pacientes de origem italiana e grega revelaram uma rápida e progressiva doença hepática crônica HBsAg reativa. Em 1972. apesar de preliminares e do número pequeno de pacientes estudados. sendo que o invólucro externo correspondia ao antígeno Austrália. Estudando amostras de pacientes brasileiros para o referido antígeno. demonstraram que o emprego do interferon humano leucocitário e fibroblasto ocasionavam significativa queda dos marcadores de replicação viral do VHB. de 4. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 3 de hepatite. Tais partículas seriam. Durante a década de setenta. fazia-se necessário encontrar drogas que pudessem atuar sobre a replicação do vírus e interferissem na patogenia da doença crônica. em 1970. Estudos recentes sugerem que os genótipos do VHB possam influir na gravidade da doença e resposta ao tratamento. Grande parte das amostras estudadas pertenciam a indivíduos e pacientes nativos de Porto Alegre (RS) e Florianópolis (SC). New York” o soro MS2 (vírus inativado pelo calor de 98° durante um minuto). Finalmente. Dane DS e cols. Conhecida a história da descoberta do VHB e os meios de prevenir a doença que o vírus provoca. o uso de corticóide (prednisona) no tratamento da hepatite crônica de qualquer etiologia. Magnus e Espmark. o próximo desafio dos pesquisadores seria descobrir uma vacina capaz de prevenir a doença. os autores revelaram uma prevalência de 0. apesar de serem HBeAg negativos. na realidade. fez parte do arsenal terapêutico em todo mundo. a vacina derivada de plasma foi substituída pela nova descoberta da medicina. sendo constituída por um ácido nucléico (DNA) e do antígeno central do VHB (HBcAg). Até o início dos anos setenta. até hoje utilizada. como também seu anticorpo correspondente (anti-HBe). C. adr. A partícula de Dane constituía-se de um invólucro externo e um núcleo.br . Os resultados forma parciais. O efeito conseguido pelas duas drogas era temporário. revelaram que a maior causa da discrepância entre a presença do HBV-DNA e ausência do HBeAg estaria relacionado com a infecção de uma cepa variante do VHB incapaz de produzir o HBeAg (mutante precore 1896). com prevalência total de 0. Uma retrospectiva na história da descoberta da vacina contra o VHB começa em 1971 com Samuel Krugman.BJID 2006. tinham evidências de alta replicação viral e eram positivas para o HBV-DNA. D. O autor inoculou em crianças americanas portadoras de deficiência mental da escola “Willowbrook State School for the Mentally Handicapped.com. Os referidos pacientes.0% entre portadores de leucemia. Todavia. negativa para o HBeAg e positiva para o anti-HBe. ocorreu no ano de 1976. Estudos posteriores revelaram que as partículas encontradas por Bayer eram apenas um produto da síntese em excesso do antígeno de superfície pelos hepatócitos infectados. sem proteção adequada. descobriram antígenos distintos do HBsAg. B. E. ou seja. passando posteriormente a ser designado de antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg). protegendo os vacinados contra o VHB em 95% dos casos. Estudos posteriores confirmaram que a partícula de Dane de 27 nm representava o virion completo do VHB. Finalmente. que são associados com diferentes mutações nas regiões dos genes pré-core e promoter core basal durante a soroconversão do HBeAg para anti-HBe.5% entre indivíduos sadios. evitando assim a progressão para as formas mais graves de doença. Novas descobertas com relação a biologia do VHB revelam que este vírus tem uma diversidade viral complexa e apresenta diferentes subtipos e genótipos. estudos retrospectivos conduzidos em 1974 revelaram que a retirada abrupta da droga durante o tratamento estava freqüentemente associada à elevação das aminotransferases e a efeitos colaterais de média gravidade. H). Entre 1975 e 1976 diversos grupos de pesquisa publicaram resultados do emprego de uma vacina mais purificada. Em 1986. utilizando testes de imunodifusão. dois estudos independentes e realizados entre pacientes anti-HBe positivo originários de algumas áreas do mediterrâneo. Estudos randomisados mostraram que tal vacina era bem tolerada e eficaz. F. principalmente ocasionada pelo VHB. A primeira publicação sobre a presença do AgAu no Brasil deu-se em 1970 por Salzano FM& Blumberg BS. ayw. O% entre portadores de Hansen. sugerindo que o AgAu estaria presente na sua superfície. A primeira tentativa científica de tratar pacientes com hepatite crônica B com drogas de efeito antiviral. Correntemente o VHB é dividido em oito genótipos (A. Em 1971. demonstraram por microscopia eletrônica em soros positivos para o antígeno Austrália uma terceira partícula de forma esférica e medindo cerca de 42nm.

foi proposta e aceita uma nova nomenclatura para o agente Delta: vírus da hepatite Delta. Lamivudina. recomeçaram os estudos no tratamento da hepatite crônica B e o pioneiro nesses estudos foi Schalm SW em 1982. II (IIa. Em 2002. a história da hepatite B ainda não pode e nem deve ser considerada como penúltimo capítulo. Provavelmente. Krugman S. sendo o subtipo Ia e tipo III considerados os mais graves. Hammond J. Alter H. A “new” antingen in leukemia sera. Na década de noventa. do ponto de vista científico. A serum antigen (Australia antigen) in Down’s syndrom.4 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.. Gerystley B.. Journal of the American Medical Association 1967. Blumberg B.66:924-31. 2005. a história da “hepatite sérica” ou do próprio VHB. A junção da medicina profilática e terapêutica seria o suporte ideal para que possamos num futuro bem próximo. Histórico da Hepatite D Em 1977. 10 (Supplement 1-August) temporário. Annals of Internal Medicine 1967. Nesse mesmo estudo. 2002: Interferon alfa peguilado. merecido ganhador do premio Nobel de Medicina (1978) por tal achado.br . A primeira tentativa científica de tratar pacientes com hepatite crônica D com drogas imunossupresivas (corticóide) e imunoestimulantes (levamisole). leukemia and hepatitis. De acordo com o ano de aprovação da Federal Drugs Association (FDA). ensaios controlados com interferon alfa recombinante no tratamento da hepatite crônica B revelaram uma resposta virológica por grupo estudados que variou de 26% a 32%. ocorreu no ano de 1983.191:541-6. seria uma nova variante do VHB ou um novo agente viral. Como podemos observar. como a Ribavirina e Lamivudina.J.. Desde os primeiros pacientes tratados com o interferon alfa recombinante em 1982 e até o presente momento. et al.P. Hungerford D.A. Infectious hepatitis: evidence for two distinctive clinical. constituído pelo antígeno Delta (HDAg) e anticorpo anti-Delta (anti-HD). para que a história do VHB possa ser concluída? Com certeza.IIb) e III. 2. 3. previamente designado de Agente Delta. sendo identificados até o presente momento três genótipos do VHD. associado à infecção pelo VHB. o mesmo era altamente infeccioso. www. estudos genéticos e seqüenciais do genoma do VHD revelam uma alta heterogeneidade deste vírus. tal sistema. que receberam vacina contra a varíola (via parenteral). na Alemanha. Esses resultados e os obtidos através de infecções induzidas em experiência em primatas não humanos confirmaram que a expressão deste novo agente infeccioso somente ocorria em indivíduos e animais infectados pelo vírus da hepatite B (VHB). apresentou resultados não satisfatórios. Contudo. demonstraram que os anticorpos específicos do sistema delta (anti-delta) eram somente detectados em portadores do antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg). Blumberg B..J. Mario Rizzetto et al. Estudos posteriores a 1977 revelaram que este novo agente viral das hepatites poderia ser encontrado em outras regiões do mundo e que. Em 1990. cinco drogas fazem parte do tratamento da hepatite crônica B: Interferon alfa recombinate. diferenciados e denominados de tipo I.S. 1988. Giles J. O referido estudo ainda hoje é considerado como um modelo nos estudos epidemiológicos das hepatites de etiologia viral. 1982.S. descreviam pela primeira vez um novo sistema imunológico. com ou sem doença hepática. estudo piloto e de caráter clínico sugeriu que o Interferon alfa poderia inibir a replicação do VHD e o controle da hepatite D em um mesmo grupo de pacientes.. epidemiological. descrever uma outra história. Rizzetto e cols. preparada a partir de linfa humana. Cada genótipo do vírus D apresenta uma distribuição geográfica diferente e doença hepática associada. a expansão total e mundial da vacinação contra o VHB e a descoberta de novas drogas capazes de destruir ou suprimir o vírus definitivamente. com a descoberta do interferon alfa recombinante. inciou-se em 1895 com o estudo e publicação de Lürman A dos fatos ocorridos entre trabalhadores do estaleiro de Breman. o Interferon alfa (IFN) tem sido a única opção terapêutica no tratamento das hepatites crônicas pelo VHD. Entre 1985 e 1987. já que o uso de outras drogas antivirais. Inicialmente. Até o presente momento. De acordo com os autores. Adefovir. nos demais o HBsAg fora negativo. estudos de análise do genoma do VHD entre pacientes infectados de origem africana sugerem a existência de mais três tipos diferenciados de genótipos do VHD. O que falta. apesar da existência da vacina há mais de vinte anos. 191 dos 1289 trabalhadores do porto de Bremen (Alemanha). constituído de antígeno e anticorpo..200:365-373. Somente em 1982. novas drogas surgiram e são referenciadas como opção de primeira linha no tratamento da hepatite crônica B. Em 1983. pelo período de incubação. Referências Bibliográficas 1. 2005. Journal of American Medical Association 1965. A descoberta do VHB por Blumberg em 1965. Visnich A. com várias seqüências isoladas.. os descobridores desse novo sistema denominaram-no de sistema Delta.bjid. não sendo positivo dentro do grupo-controle. é considerada como um dos fatos mais importantes da medicina no último século. através de estudos de transmissão parenteral em chimpanzés. o agente transmissor seria o ainda não descoberto vírus da hepatite B (VHB). já que o número de portadores crônicos do VHB ainda encontra-se em fase de ascensão.com. Entecavir. De acordo com os resultados obtidos no referido estudo (citado por Freitas J). erradicar totalmente a doença ocasionada pelo VHB e quem sabe. and immunological types of infection. desenvolveram quadro de icterícia após 2 meses a 8 meses da aplicação.S.

com/hepatitte. Rizzetto M. 2003.S. Anais P. Radjef N. Schoedel F. 6.. Heijtink R. interferon trial. Administration of human fibroblast interferon in chronic hepatitis B infection. Iitalain Journal of Gastroenterolgy 1989.S.295:517-22. Gut 1993..A. Virus-like particules in serum of patients with Australia antigen-associated hepatitis. 25. 22. Spontaneous disappearance viral replication and liver cell inflammation in HBs-Ag positive chronic active hepatitis: result of placebo vs... Lancet 1989. Canese M. Alter H.C. Reuben A. Historical treatment of chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. 11.H. Rizzetto M. Rosina F.M. Almeida J.br . et al. Lancet 1971. em 01 de junho de 2006 às 21:33h. Hadziyannis S.. Identification of HBV variant which cannot produce precore derived HBeAg and may b responsible for severe hepatitis..J. Effect of human leukocyte interferon on hepatitis B virus infection in patients with chronic active hepatitis. 18. 5.BJID 2006.. The Autralia antigen in Brazilian healthy persons and in leprosy and leukemia patients. An antigen detected in the blood during the incubation period of serum hepatitis. Journal of Hepatology 1990. Freitas J.. Lutwick L. 8.35:181-90.D. Hepatitis D virus (HDV) genome analysis from Africa suggest the existence of more than three world-widw genotypes. Blumberg B. 16.. De Groote J. Hepatitis Delta: The virus and disease.2:1224-7.F..J.23:39-42.18:997-1003.2:645-7. Journal of Viral Hepatitis 2005.B. Lancet 1976. Greenberg H. Pollard R.bjid. Proceeding of the National Academy of Sciences USA 1968.F. GUT 1977. et al.... Kuo G. Journal of Hepatology 2001.. Rosina R.39:149-52. Hepatology 2002. et al. Demyter J..B. viral replication and hepatitis B virus DNA in liver and serum of HBeAg versus anti-HBe positive carriers of hepatitis B virus. Cameron C. Ivannuishina V. Lieberman H. Hepatology 1983..L. Canese M.. Journal Clinical Pathology 1970. et al. 12.11:145-8. Desmet V. Hepatitis B: The hunt for a killer virus. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A. et al. 22..18:997-1003.com.90:1268-73. Journal of Hepatology 2003. The unexpected outcomes of medical research: serendipity and the Australia antigen. Analysis of liver. Weiner A. Rizzetto M.. Prince A..J. 14.. New Jersey... Brunetto M. Immunofluorescence detection of a new antigen/antibody system (Delta/anti-Delta) associated with hepatitis B virus in liver and serum of HBsAg carriers. Blumberg B. 13. Chronic hepatitis in HBsAg carriers with serum HBV-DNA and anti-HBe. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 5 4. 9.36:770-3. 19..W.G. nuclear HBcAg....S. Hadziyannis S. Gastroenterolgy 1986.1:695-8. et al. Briggs M. Karvountzis G.2:791-4.. Salzano F.-L. Stemler M. Aricó S. Immunofluorescence detection of a new antigen/antibody system (Delta/anti-Delta) associated with hepatitis B virus in liver and serum of HBsAg carriers. Jacyna M.. 10. Carman W. New antigen-antibody system in Australia-antigen positive hepatitis. Schalm S.34(Supplemnt 1):120. Rubenstein D.1:588-90.R.12:2-9. Acessado no site http://www. Hepatology 1982.244:359-62. www.. Princeton University Press. Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection. 17. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2002. Ferenci P. Choo Q... 23.R. Treatment of hepatitis D. 15. Landmarks in hepatology: the thin red line.A...3:656-62. Niro G. 20. Aricó S.60:814-9. et al. Bonino F. Stott E. Rizzetto M.M..J. et al. New England Journal of Medicine 1976.I.. 21.. Dane D.G. Science 1989. Fonseca J. Hepatites Víricas: Perspectiva histórica. 24.M. The Lancet 1970. et al. non-B viral hepatitis genome.J. Rizzetto M.34(2Suppl):S69-S73. GUT 1977.G.aidsportugal. Hepatite D..21:151-4. et al. 7.

Em áreas do mundo com padrão intermediário de infecção pelo HBV (Europa oriental e central. ayw. os genótipos B e C são encontrados predominantemente na Ásia oriental e no sudeste asiático incluindo China e Japão.bjid. o genótipo D é encontrado principalmente na área do Mediterrâneo. prevalecem os padrões mistos de transmissão no lactente. somente o soro. Nessas áreas. nove diferentes subtipos foram identificados. o sêmen e a saliva mostrou-se contagioso. com uma estimativa de 240 milhôes de pessoas infectadas com o genótipo B/C e 40 milhões infectados com o genótipo D.6 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. 10 (Supplement 1-August) Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Saúde 1 Fátima Mitiko Tengan1. as mutações virais. Alguns dados recentes sugerem que essas associações entre certos genótipos e a soroconversão de HBeAg. medida sorologicamente. a prevalência da infecção crônica pelo HBV é menor que 1% e a taxa total de infecção é de 5-7%. adr e ayr) do HBV foram definidos por dois pares de determinantes mutuamente exclusivos. as taxas de portador de HBsAg variam de 8% a 25% e as prevalências de anti-HBs de 60% a 85%. Este fato é influenciado principalmente pelo predomínio da idade de aquisição da infecção. um fato que é responsável pelas altas taxas de infecção crônica pelo HBV nessas populações. Quatro sorotipos da HBsAg chamados subtipos (adw. Epidemiologia dos Sorotipos e Genótipos da Hepatite B O HBV apresenta uma substancial heterogeneidade genética. O genótipo G foi bem identificado em poucas amostras nos EUA e França. O genótipo A infecta aproximadamente 3 milhões e o genótipo E 20 milhões de pessoas. Nessas áreas. 70-90% da população geralmente possui evidências sorológicas de infecção prévia pelo HBV. mas sua real contribuição para a alta taxa de infecção é insignificante. Estudos recentes da Ásia indicam que o genótipo B do HBV está associado com a soroconversão precoce de HBeAg mais do que o genótipo C. A análise genética permitiu-nos classificar o HBV em sete genótipos distintos (A-G) que possuem diferentes distribuições geográficas e associações com diferentes grupos de risco para infecção. Eles mostram algumas distribuições geográficas distintas. Em áreas altamente endêmicas como a Ásia. explicando assim a doença menos progressiva em pacientes com genótipo B. O significado clínico dos genótipos não foi inteiramente avaliado. enquanto o leite materno e a urina permanecem www. d/y e w/r a um determinante comum a. África abaixo do Saara e no Pacífico. No total. na infância e no adulto. 2Assistente-Doutor da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP. América do Norte e África Central. Transmissão do HBV O vírus é encontrado nas mais altas concentrações no sangue e nos exsudatos serosos. A incidência da infecção pelo HBV e os padrões de transmissão variam muito no mundo em diferentes subgrupos de populações. Pela subdivisão dos quatro maiores subtipos no meio da década de 70. Exposições percutâneas ou de membranas mucosas ao HBV em sangue contaminado ou secreções corpóreas derivadas do soro são responsáveis por praticamente todas as infecções pelo HBV. Embora o HBsAg tenha sido identificado em uma grande variedade de fluidos corpóreos. gravidade da doença hepática e a resposta ao tratamento podem existir. o mais divergente. Os genótipos B. genótipo F é encontrado exclusivamente entre as populações indígenas na América Central e Sul. Oriente Médio. Evaldo Stanislau Affonso de Araújo2 Professora Assistente da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. o genótipo E é predominantemente na África ocidental e. subcontinente indiano e a Bacia Amazônica).com. O sequenciamento dos genomas virais tornou-se a ferramenta mais importante utilizada na virologia descritiva e os dados do sequenciamento são utilizados agora para reconstruir a história filogenética dos vírus e delimitar os subtipos genéticos. a prevalência de positividade do HBsAg varia de 1% a 8%. O genótipo A é predominantemente encontrado no noroeste da Europa. A endemicidade da infecção é considerada alta naquelas partes do mundo onde pelo menos 8% da população é HBsAg positivo. Médico do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP Epidemiologia da Hepatite B Estima-se que mais de 2 bilhões de pessoas no mundo estão infectadas pelo vírus da hepatite B e que cerca de 360 milhões sofrem de infecção crônica por esse agente. O risco de infecção pelo HBV continua após os primeiros cinco anos de vida. C e D são predominantes no mundo. Médica do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP. Assim a exposição ao HBV em áreas endêmicas. pode aproximar-se de 100%. Quase todas as infecções ocorrem tanto durante o período perinatal ou infância precoce. Na maioria das regiões desenvolvidas do mundo.br . cerca de 45% da população global vive em áreas de alta prevalência de HBV crônico. evidências sorológicas de infecção passada é encontrada em 10-60% da população e o risco total de tornar-se de tornar-se infectado pelo HBV é esstimado em 20-60%.

10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 7 Figura 1.com.BJID 2006.bjid. Distribuição geográfica da infecção crônica pelo HBV Figura 2. Distribuição geográfica dos genótipos do HBV www.br .

A infecção tendia a ocorrer nos primeiros anos de vida. Contudo. O risco da infecção perinatal entre os recém-nascidos de mães HBeAg-negativas varia de 10% a 40%. a disseminação de HDV é irregular na região. que se ocupam no uso 120 de droga de injeção e atividade sexual desprotegido de alto risco.br . Exposição Percutânea As exposições de percutâneas que resultaram na transmissão do HBV incluem a transfusão de sangue ou derivados de sangue. Além do mais. A distribuição geográfica da infecção de HDV não acompanhou aquela do HBV.118’ 119 Contudo. embora HBsAg ou as partículas do HBV tenham sido identificados em tais fluidos a possibilidade da transmissão por artrópodes que se alimentam de sangue tem sido discutido. 10 (Supplement 1-August) controversos. afetando principalmente crianças e adultos jovens. o número de virions em montantes até muito pequenos de sangue ou fluidos corpóreos pode ser bastante alto. Além do mais. Transmissão sexual A transmissão de HBV de pessoas com a hepatite aguda ou crônica B aos seus parceiros sexuais é uma fonte importante da infecção. A presença de HBeAg no soro está relacionado com maiores títulos de HBV e maior contagiosidade. A disseminação pessoa-a-pessoa pode ocorrer em situações que implicam contato interpessoal não-sexual por longos períodos. a maior parte (de 80-85 %) das infecções agudas da hepatite B ocorrem entre adultos jovens. a infecção pelo HDV ocorreu esporadicamente na população geral de HBV no mundo ocidental. a inoculação indireta de HBV também pode ocorrer através de objetos inanimados. Contudo. a contaminação de HBsAg de superfícies é comum em casas de pessoas cronicamente infeccionadas. Nas áreas que mantêm endemicidade. saliva é o veículo mais provável de transmissão. Atualmente. Aproximadamente 90% destas crianças permanecem cronicamente infectadas. Epidemiologia da Hepatite D Dados coletados na década de 80 indicaram que menos que 5% dos portadores HBsAg no mundo estavam infectados pelo HDV. com 40-70% desses recém-nascidos tornarem-se cronicamente infectados.com. Nas décadas de 1970 e 1980. o freqüente o contato interpessoal de pele ou membranas mucosas nãointatas com secreções ou sangue. A transmissão intrafamiliar era comum e provavelmente associada a hábitos higiênicos inadequados. não menos que 15 000 000 de pessoas deveriam estar infectadas pelo HDV. e o HBV permanece contagioso por períodos de tempo longos em condições ambientes. inclusive aqueles na Europa do norte e Ocidental. www. Como o número de portadores de HBV estimado na época era de 300 000 000. lágrimas. bile ou suco pancreático não foi relatada. mas nunca provado. Este risco é maior em recém-nascidos de mulheres HBeAg-positivas e varia de 70% a 90% aos 6 meses da idade. A via de transmissão principal era a propagação através da inoculação inaparente em pele e mucosa. Por causa da concentração extremamente alta do vírus no sangue. leite materno. uso de droga injetável. Três padrões epidemiológicos de infecção pelo HDV foram descritos: os padrões endêmico e epidêmico e os grupos de alto risco para aquisição do HDV (Figura 4): Padrão Endêmico A infecção pelo HDV era endêmica nas populações que vivem em torno do mar mediterranean até a década de 1990. quipamento contaminado usado para injeções terapêuticas e outros cuidados de saúde relacionado procedimentos. No Brasil. as cepas de HBV que possuem mutações na região pré-core do genoma viral que previnem a expressão de HBeAg (variantes de HBeAg-negativo/anti-HBeAg-positivo) também se associaram com a transmissão. os mecanismos exatos da transmissão são desconhecidos. embora a transmissão a animais por inoculação subcutânea de saliva tenha sido demonstrada. pois algumas áreas endêmicas para HBV quase que não tinham HDV. o HDV permanece endêmico em áreas tropicais e subtropicais. Como o HBV é estável em superfícies ambientais por mais de 7 dias. a maior parte de pessoas com HBV crônico em ¬ os fection não são conscientes que eles são infeccionados. mas foi endêmica nas subpopulações de HBsAg que compartilhavam dos fatores de risco que predispunham à transmissão do viral.8 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. os casos esporádicos da hepatite B associaram-se com tatuagem e acupuntura. Crianças nascidas de mães HBsAgpositivas que não se infectaram no período perinatal permanecem sob alto risco de infecção durante a infância. Nos países mais desenvolvidos. Transmissão Horizontal e Vertical O risco da transmissão horizontal e vertical do HBV foi bem descrito. Essas transportadoras silenciosas são a fonte mais provável da infecção para por ¬ filhos com múltiplos parceiros sexuais. urina. 79 ‘102 e os adultos HBsAg-positivos que se ocupam na atividade sexual de alto risco estão no alto risco de transmitir HBV. Kenya e China.bjid. A infecção por fezes. como entre contatos domiciliares de uma pessoa cronicamente infectada. Nenhuma infecção foi demonstrada em pessoas suscetíveis expostas à saliva HBsAg-positiva. bolsões de infecção foram identificados perto de áreas onde a prevalência de HDV era insignificante.

10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 9 Figura 3.com. Fatores associados à infecção pelo vírus da hepatite B 1990-2000 (EUA) Figura 4.bjid. Distribuição geográfica da Infecção pelo HDV www.br .BJID 2006.

A cirrose por hepatite B é uma das principais indicações para o transplante de fígado. Zuckerman AJ. a melhor medida a se considerar é a ampliação do acesso à Vacina contra a hepatite B. O genótipo III é encontrado exclusivamente no norte da Ámérica do Sul. O diagnóstico por Biologia Molecular ainda não existe no SUS.br . Han S. Churchil Livingstone.107-14. Epidemiologia Molecular do HDV A análise genética dos isolados de HDV em várias regiões do globo mostrou que existem. The New England J of Medicine 2006. 1998. especialmente em portador de HBsAg com doença hepática progressiva é infectado pelo HDV. ainda de abrangência modesta entre populações susceptíveis.B. porém. como os jovens e adolescentes. Second Edition.M.B. Churchil Livingstone.. onde a infecção pelo HDV ocorre em surtos epidêmicos entre os índios e exibe uma evolução particularmente grave.5 milhões.-H. ambas associadas a uma taxa elevadaa de hepatite fulminante. ressaltando a relevância da adoção de um critério seletivo para usar os marcadores sorológicos diagnósticos. o HDV foi praticamente restrito a grupos de alto risco que compartilham dos mesmos fatores de risco predisponentes como ser portador de HBsAg e exposição parenteral aparente ou inaparente a sangue não fiscalizado ou condições de promiscuidade e superpopulação. Epidemiology and Diagnosis in Viral Hepatitis. 5. O custo da triagem sorológica entre candidatos a doador de sangue no Brasil e na rotina diagnóstica do Sistema Único de Saúde (SUS) atingiu entre 2000 e 2005 a representativa quantia de R$ 356.. sem um tempo definido de tratamento. O mais disseminado geograficamente é o genotipo I. Second Edition. Hoofnagle J. o impacto da Biologia Molecular per se não será tão representativo quanto a triagem sorológica. 6. que foi identificado na América do Norte. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006. Dieterich D. Hepatitis B – Preventable and now treatable. Wright T. Almeida D.10 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Ásia oriental e ocidental e o Pacífico Sul e está associado com uma grande diversificação de manifestações crônicas. 10 (Supplement 1-August) Em áreas endêmicas. pelo todo.T. Surtos em pequena escala de infecção pelo HDV foram relacionadas à transmissão nosocomial.. Grupos de Alto Risco Na America do Norte e norte da Europa. com prevalência na década de 1980 de 17% a 98% e uma presença consistente do anti-HDV em indivíduos anti-HBs positivos. pelo menos. Impacto na Saúde Pública do Brasil O impacto da Hepatite B crônica no Brasil ainda não se faz claro. Hepatitis D Virus. que precisam ser priorizados nas políticas de prevenção.354:1074-6. o HDV é a causa principal de hepatite fulminante. o advento de novas terapias. 4. American Journal of Gastroenterolgy 2006. Thomas HC. Uma análise farmacoeconômica poderá demonstrar se a incorporação dessas tecnologias será custo-efetiva. O valor unitário do Interferon convencional e da Lamivudina não é elevado..4(8):1-22. Paraná R. www. HBV epidemiology in Latin America. ocupando a segunda ou terceira colocação entre as principais indicações. se considerarmos o parâmetro da Hepatite C.bjid. 3.101:S1-S6. Introduction to chronic heptitis B infection.T. Usuários de droga intravenosa que compartilham de agulhas foram considerados vítimas principais da infecção de HDV no mundo ocidental. et al.A. Evans A.. DiBisceglie A. 3 genótipos filogeneticamente distintos agrupados em áreas geográficas diferentes. resultará em um impacto significativo. Um outro relevante aspecto está associado aos custos do transplante hepático e a prevenção da infecção maciça do enxerto. London W. Portanto. O genotipo II foi isolado somente no leste asiático.371-8. mormente os antivirais. razão pela qual seu impacto não pode ser avaliado.34:S130-S3. e pode ser responsável por algumas das formas mais leves da doença pelo HDV desta região. 2. Referências Bibliográficas 1. Epidemiology of Hepatitis B in Viral Hepatitis. Thomas HC.L. p. p. Europa. São descritas epidemias distintas entre os índios Yupca e Yanomanis na Venezuela. O problema gerencial e financeiro decorrerá da terapia dos casos diagnosticados. Journal of Clinical Virology 2005. Zuckerman AJ. porém.H. Padrão Epidêmico A infecção pelo HDV ocorre em surtos epidêmicos em algumas populações ou indivíduos de alto risco. Porém.com. 1998. tanto em pacientes fazendo haemodialysis como naqueles com câncer submetidos à quimioterapia. Keeffe E. hoje incluída no calendário vacinal básico.

Pesquisas têm evidenciado que os LTCD8+ específicos contra VHB são detectados no sangue periférico na infecção aguda antes dos sintomas e aumentam até que haja redução sérica do DNA-VHB.5’-oligoadenilato sintetase [3. quando inicia multiplicação vigorosa que geralmente é controlada por LT. O VHB causa doença hepática de graus de severidade que podem variar de pessoa para pessoa.bjid. o INFα/β recruta e ativa macrófagos e estes secretam diversas citocinas como IL (interleucina) 12 e TNF (fator de necrose tumoral) α que por sua vez ativam células NK (natural Killer) [4]. Na hepatite B oculta há perda dos antígenos e anticorpos circulantes antiHBs e/ ou antiHBe devido a mutações da região core ou pré-core do VHB e geralmente estes pacientes tem doença hepática mais severa. Os LTCD8+ específicos contra VHB reconhecem peptídeos apresentados por MHC-I derivados de metabolização de proteínas endógenas e induzem a apoptose dos hepatócitos infectados. além do recrutamento de LT (linfócitos T) e células NK [5]. Afirma-se que. associada a lesão hepática leve. A eliminação do VHB na infecção aguda está associada a uma resposta vigorosa. como certos genótipos. Ela está associada a diferentes fases e evolução da infecção por este vírus. contribuem com a indução e manutenção dos LTCD8+ específicos [10] e permitem às células dendríticas ativar os LTCD8+ efetores. Isto pode dever-se a fatores do hospedeiro. embora menos importante que a resposta imune. As células de Kupffer são importantes na inibição da replicação do VHB através da produção de INFα/β. Doutoranda do DMIP-FMUSP. que é susceptível a ação mediada por TNFα e INFγ [12]. possa ocorrer lesão citopática direta causada pelo VHB [1]. Os anticorpos contra o AgHBe nas fases iniciais da infecção são sinal de doença auto-limitada. normalização da atividade das aminotransferases e diminuição da carga viral do VHB [6]. a resposta inata é induzida após a primeira semana de infecção e é mediada pelas próprias células infectadas que reconhecem a presença do vírus e respondem com a produção de interferon tipo I (INF-I) α/β que interfere na síntese viral por indução de diversas proteínas. quando diminuem mantendo-se.com.9]. como a resposta inata. Chefe da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP e do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 do DMIP HC-FMUSP 1 Patogenia da Hepatite B O vírus da hepatite B (VHB) é um vírus DNA que pertence à família hepadnaviridae e infecta preferencialmente hepatócitos. maiores níveis de aminotransferases e a carga viral mantémse alta [7. Estas células inflamatórias inespecíficas compõem a as alterações necro-inflamatórias do infiltrado intra-hepático que coincide com os sintomas e sinais da hepatite aguda e lesão hepática [1].8]. já que na presença de pequenas quantidades de antígenos AgHBs ou AgHBe os hepatócitos preferencialmente estimulam a degranulação dos LTCD8+ e há pouca expansão clonal e pouca apoptose [11]. Estudos sugerem que os hepatócitos requerem altas doses de antígenos do VHB para induzir a produção de INFγ por LTCD8 ativados. policlonal e multiespecífica dos LTCD4+ e CD8+ aos epítopos do VHB [1. Essas células também são ativadas após o reconhecimento do VHB pelo MHC-I (complexo de histocompatibilidade maior) e vão agir com destruição da célula infectada pelo VHB. 2Professor Titular da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. detectáveis após a eliminação viral [13]. que são responsáveis pela lesão hepática tanto na fase aguda como na fase crônica da doença [9].BJID 2006. TNFα e INFγ. A destruição de células infectadas pode não ser suficiente para eliminar o nucleocapsídeo VHB. produzem diversas quimiocinas que recrutam antígenos adicionais e células inflamatórias como neutrófilos e LT ao fígado [1]. mutações VHB e a carga viral do VHB [2]. diretamente ou mediada pela produção de TNFα e INFγ. Além disto. Antônio Alci Barone2 Médica do Centro de Referência e Treinamento em DST-AIDS. que é indicativa de injúria hepática mediada por LT [4. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 11 Patogenia da Hepatite B e Delta Ana Teresa Rodriguez Viso1. Os LTCD4+ reconhecem peptídeos virais resultantes de fagocitose ou clivagem das proteínas virais apresentados por MHC-II [1].4]. em algumas situações. Além disto. 10]. como também a fatores virais. A resposta celular contra o VHB é mediada por linfócitos T.br . porém. Na resposta aguda auto-limitada a maior parte dos virions do VHB são eliminados na fase de incubação sem a destruição de células do fígado www. A resposta humoral contra o VHB aparece por volta da décima semana após a infecção e é fundamental para eliminação do VHB na fase aguda. o que é revelado na histologia como corpúsculos de Councilman [1]. Anticorpos contra as glicoproteínas da região S são neutralizados com aparecimento de anticorpos específicos anti-HBS produzidos por LT e estes estão associados a proteção contra novas infecções quando títulos maiores do que 10 UI/mL [1]. O VHB fica quiescente até 4-7 semanas da infecção. além disto. Na infecção pelo VHB. Os macrófagos e células dendríticas fagocitam as proteínas virais e as transportam aos linfonodos regionais para a resposta imune adaptativa. a humoral e a resposta celular [1]. como a Proteína Kinase e a 2’. A diminuição da replicação viral é observada com o aumento proporcional das transaminases. tanto CD4+ como CD8+ específicos que podem ser detectados durante o aumento da replicação viral [10]. ativam a diferenciação dos linfócitos B.

o AgHBs [24]. sendo indentificados inicialmente 3 genótipos. com desestabilização e degradação do RNA-VHB [17]. cérebro. mas é perdido após 2. O genoma do VHD é circular. tipos I. mesmo com diminuição dos níveis de DNA-VHB [4]. Isto é seguido por uma amplificação antígenoespecífica do infiltrado intra-hepático que coincide com os sintomas e sinais da hepatite aguda e lesão hepática [1]. Este tipo de resposta com LTCD8+ específicos também acontece em pacientes cronicamente infectados que eliminam o vírus espontaneamente ou com tratamento [1]. Uma deficiente resposta T aos antígenos do VHB poderia reduzir sua apresentação e favorecer ao escape de reconhecimento do LT efetor. O escape viral e o aparecimento de mutações também dificultam o reconhecimento dos epítopos do VHB. pele. de tamanho de 36 a 43 nm. ou seja. Na fase crônica do VHB. de fita única. Essa resposta pode ser detectada no sangue periférico nas primeiras semanas de infecção e precedida de altos níveis de ALT. Os pacientes cronicamente infectados que adquirem VHB na idade adulta geralmente apresentam um defeito na resposta específica dos LT [19]. Há maior proporção de LTCD8+ no infiltrado intra-hepático de pacientes com menores níveis séricos de ALT e DNA-VHB do que em pacientes com altos níveis de ALT e B-DNA [21]. que tem um genoma de RNA. evidenciando o caráter não citopático da doença [15]. Há desenvolvimento de anticorpos neutralizantes específicos contra AgHBs que eliminam os antígenos do VHB e produção de LT de memória específicos contra o VHB que controlam os vírus remanescentes ou antígenos residuais e podem ser importantes no controle da infecção a longo prazo [1. clones de LT específicos contra VHB tem sido isolados em biópsias hepáticas. tecido endócrino e linfonodos. um antígeno codificado para o VHD (AgHD) e um envoltório de lipoproteína fornecido pelo VHB. II e III [25] e mais recentemente 7. Já o INFδ e TNFα inibem a replicação citoplasmática do VHB e podem remover o cccDNA do núcleo de células infectadas em experimentos com ratos [18]. mas a recuperação e proteção contra re-infecções não estão necessariamente associadas a imunidade perene [1]. O recrutamento de LT específicos e inespecíficos pelo fígado está associado a lesão hepática necro-inflamatória e a progressão da doença crônica [1]. inicia-se uma resposta celular que levará a doença hepática mais severa com maior progressão para cirrose. A alta incidência de cronificação na transmissão vertical do VHB pode decorrer de uma imaturidade do sistema imune do recém nascido determinando diminuição da ação dos LT.9]. agHBe e transaminases normais. O cccDNA pode sobreviver a mitose do hepatócito. Diversos trabalhos com chimpanzés demonstraram que as manifestações hepáticas da hepatite B aguda ocorrem quando os níveis de DNA-VHB tornam-se indetectáveis. Patogenia da Hepatite Delta A hepatite D é causada por um vírus pequeno e defeituoso. com menor secreção de TNFα e INFγ no fígado [22]. Estudos in vitro demonstraram que com re-estimulação utilizando peptídeos específicos do VHB os LT se proliferam rapidamente e produzem citocinas. A reativação do VHB ou a transmissão em indivíduos com anti-HBS positivos pode ocorrer em casos de imunossupressão como em transplantes devido à presença de mutações ou a persistência do cccDNA no núcleo dos hepatócitos. clearence dos antígenos AgHBe e AgHBs e síntese de anticorpos neutralizantes. a lesão resulta da ação dos LTCD4+ e CD8+ bem como da indução das citocinas como TNFα e INFγ no fígado.9]. Diversas citocinas interferem na replicação do VHB.bjid. já que diversos trabalhos mostram que os pacientes cronicamente infectados têm uma resposta T citotóxica menor dos que os pacientes que eliminam o VHB. Efeitos imunomodulatórios do AgHBe podem interferir neste processo. com uma fase de imunotolerância que pode se prolongar por décadas permitindo altos níveis de DNA-VHB.com. Na resolução da hepatite B aguda há diminuição dos LTCD4+ e CD8+ específicos no sangue e no fígado [1. 10 (Supplement 1-August) devido a ação de citocinas antivirais TNFα e INFγ produzidas pela resposta inata e adaptativa por mecanismo não citolítico mediado por células não T [14].12 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. pâncreas.6 turnover do fígado [16]. pois este antígeno é rapidamente secretado no sangue e é tolerado por LT em ratos trangênicos [23]. o vírus da hepatite D (VHD). O INFα/β está relacionado à eliminação do nucleocapsídeo do VHB e a clivagem de proteínas virais. mas a infecção de sítios extra-hepáticos pode não ser acessível aos LT específicos contra o VHB. O tipo de inóculo e a cinética de replicação do VHB podem induzir a uma grande resposta imune caso o VHB infecte rapidamente a maioria dos hepatócitos.br . com até 39% de heterogeneidade de sequências. sendo que uns parecem ser mais www. Por razões ainda controversas. como a tolerância imunológica do fígado. a exaustão dos LT devido a altos níveis de antígenos AgHBs e AgHBe [12] e a supressão da resposta pelos LT regulatórios [2]. É possível que insuficientes LTCD8+ ativados não sejam capazes de eliminar a infecção através da produção adequada de citocinas. previnem re-infecções.Apesar da diminuição ou perda da resposta T específica ao VHB no sangue periférico de indivíduos cronicamente infectados. além disto o TNFα e INFγ intra-celulares são produzidas em maiores quantidades em pacientes que eliminaram o VHB [20]. Diversos mecanismos têm sido propostos para explicar a disfunção dos LT. alguns pacientes conseguem eliminação tardia devido a produção de grandes quantidades de citocinas e LTCD8+ específicos que diminuem a carga viral do VHB[1]. mas o vírus já foi detectado em ductos biliares.A persistência do VHB pode estimular continuamente os LT específicos que por sua vez. Não se sabe exatamente em quais órgãos o VHB persiste.4. rins.

animais capazes de reproduzir a replicação do VHD e do VHB [29. Bertoletti A. 2. onde têm sido relatadas altas taxas de hepatite fulminante.23(1):21-37. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Immune response and viral tolerance during chronic HBV infection. www. 3. os novos vírus morrem antes de adequada produção do agHD e as lesões tendem a ser menos intensas. A apoptose parece ser um dos responsáveis pela citopatotoxicidade deste vírus após estímulo in vitro [34]. Durante esta fase não há evidência de hepatopatia e o VHD não pode ser detectado.10:258-61. da interação entre o VHD e o VHB e da resposta imune do hospedeiro contra ambos os vírus [27. et al. HCV genotype and “silent” HBV coinfection: two main risk factors for a more severe liver disease.. Rahermann B.BJID 2006. a infecção pode ser eliminada ou manter-se de forma inativa (infecção latente). 10. et al. Abstracts of the 12th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease.br . Fukuda R.E.30]. et al. A replicação do VHD é limitada aos hepatócitos e depende da presença do vírus da hepatite B (VHB) que fornece o envoltório de lipoproteína de seu antígeno de superfície [27]. além de direcionar os aminoácidos do vírion a interagirem com os aminoácidos da proteína S do VHB [32].. Referências Bibliográficas 1. Pasqueto V. Scolastico C. A evolução para a cronicidade ocorre em até 70% dos casos de superinfecção [27]. pois depende de sua patogenicidade.. Hepatology 2003. et al. Bonino F. O receptor do VHD nas células do hospedeiro ainda é desconhecido. a pequena (S-AgHD) e a grande (L-AgHD) [32]. 5:215-29. Antiviral actions of interferons. A associação entre o genótipo III do VHD e o genótipo F do VHB foi relacionada a formas mais graves de hepatite na região da Amazônia Peruana [35]. Muito do que se conhece sobre este patógeno deriva de estudos in vitro usando cultura de células ou estudos experimentais em chimpanzés e em marmotas (woodchuck).36]. 4. T cell immunity in hepatitis B and hepatitis C virus infection: implications for autoimmunity..38:4-13. He X. Host-virus interations during malaria infection in hepatitis B vírus transgenic mice. quando o VHB está em replicação. Ichiki Y. 7. J Exp Med 2000. July 1-5.S.G. mas na infecção crônica. Ferrari C. Paris. Immune Responses in Hepatitis B Virus Infection. Nat Rev Immunol 2005.27]. enquanto que na lesão crônica a lesão predominante é imunomediada [28].28]. há maior chance de que a superinfeção seja mais grave com possibilidade de desenvolver forma fulminante [36].. Shimoda S. sem envoltório. O VHD pode causar diretamente lesão hepática durante a infecção aguda [33]. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 13 patogênicos que outros [26]. 9.58(3):201-7. mas sabe-se que a região amino-terminal da proteína L do envelope do VHB participa da entrada do VHD na célula hospedeira [30. Samuel C. Na ausência do VHB a replicação pelo VHD não se completa e.. Autoimmun Rev 2005.. o vírion não pode ser liberado da célula. Michelina N. Na maior parte dos casos de superinfecção pelo VHD este suprime a replicação do VHB e a lesão hepática é essencialmente causada pelo VHD [27.4(2):82-95. seu RNA é transcrito em RNA complementar e forma-se AgHD dentro do núcleo.64(3):350-5. sendo que o II é que menos frequentemente causa este quadro.com. Há duas isoformas do AgHD. Serologically silent hepatitis B virus coinfection in patients with hepatitis C virus-associated chronic liver disease: clinical and virological significance. A patogenia do VHD é complexa e variável.. Kakimi K. Há alta viremia de VHD no início da infecção aguda e sua manifestação dependerá do estágio de replicação do VHB. A erradicação do VHB com o desenvolvimento de antiHBs protege os indivíduos contra a re-infecção pelos VHB e VHD. Niigaki M..31].. mas a erradicação do VHD com a persistência do agHBs mantém o risco de re-infecção pelo VHD. Ishimura N. J Med Virol 1999. O encontro de autoanticorpos anti-microssomais contra o citoplasma dos hepatócitos e a presença de infiltrado inflamatório lobular em hepatite crônica pelo VHD sugerem que a resposta imune ao VHD contribua para a destruição dos hepatócitos e pior evolução da doença [24. Kinetics of the immune response during HBV and HCV infection. Neste caso. 6.... Já a resposta humoral contra o VHD é ineficiente e a presença de anticorpos contra o VHD não lhe conferem imunidade. Quando há infecção simultânea por VHD e VHB (coinfecção) a hepatite aguda geralmente é auto-limitada devido a alta taxa de eliminação natural do VHB pela resposta humoral eficiente contra o VHB [10]. Por outro laldo. Após a entrada do VHD nos hepatócitos. O genótipo do VHB e o nível de replicação do mesmo também influenciam na expressão da doença hepática causada pelo VHD.14(4):778-809. Stemler M. 8. Na superinfecção aguda pelo VHD em portador crônico do VHB a lesão hepática costuma ser mais severa levando a maior risco de evoluir para hepatite fulminante do que a co-infecção VHB-VHD [27. 5. Coppola N. Bertoletti A. Quando a infecção do VHD ocorre em indivíduo com ausência de replicação do VHB (agHBE e VHB-DNA negativos) geralmente a superinfecção pelo VHD tem evolução lenta para a cronicidade [36].Teoricamente como o VHD é RNA. o VHD se replica rapidamente. a citopatogenicidade teria características semelhantes a esses vírus. O genótipo III foi relacionado doença hepática mais severa na América do Sul [2]. J Clin Virol 2006:S17. et al. Clin Microbiol Rev 2001. Sagnelli E. J Med Virol 2001. A new hepatitis B virus strain in patients with severe anti-Hbe positive chronic hepatitis B. Semin Liver Dis 2003. Guidotti L. J Hepatol 1990. exceto em casos de UDI.bjid.192:529-36.. Todos os genótipos do VHD podem ter manifestações fulminantes na fase aguda.. A SAgHD participa da replicação do VHD-RNA enquanto que grandes quantidades de L-AgHD suprimem a replicação viral..33]. No início da infecção. Brunetto M. Rehermann B.

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Aline Gonzalez Vigani2 HSPE1. geralmente maiores que 1. A probabilidade de um indivíduo com infecção aguda pelo VHB tornar-se cronicamente infectado depende da idade na qual o indivíduo adquire a infecção. anticorpo neutralizante e indicativo de cura da infecção.bjid. O paciente com infecção crônica pelo VHB pode transitar entre doença ativa e inativa. estágio da doença no momento do diagnóstico. dos hepatócitos infectados. artralgia. O período ictérico pode prolonga-se por aproximadamente 20 dias e após este período o paciente entra na fase de convalescença com melhora progressiva da sintomatologia por um período de 20 a 30 dias. intolerância alimentar. status imunológico do hospedeiro. Na fase ictérica as transaminases estão muito elevadas no soro. são encontrados em altas concentrações. desconforto abdominal e febre caracterizam o período pré-ictérico. tornam-se portadores crônicos do VHB. A hepatite B crônica é uma doença dinâmica. Infecção Crônica pelo VHB O início da infecção crônica é caracterizado pela persistência do HBsAg por um período maior ou igual a 6 meses. Adultos com infecção aguda pelo VHB desenvolvem doença auto limitada com resolução do quadro em até 6 meses. surge o anti-HBsAg. No início da doença aguda os marcadores de replicação viral. em geral. sexo. caracterizada pela eliminação do HBeAg e aparecimento do anti-HBeAg. Figura 1. 5% dos imunocompetentes e 20% daqueles com infecção pelo HIV. No entanto. Indivíduos com resposta imunológica suficiente para eliminação do VHB controlam a replicação viral.BJID 2006. respectivamente. altos níveis de VHB-DNA e a presença do HBeAg no soro (Webster). O anti-HBc IgM também se apresenta com títulos elevados neste momento. 90% e 20-50%. imuno-mediada. náusea. História natural da infecção pelo VHB R es oluç ão E s ta biliza çã o C irros e com pe ns ad a Infec ç ão ag ud a In fec çã o crônic a C irros e CHC Ó bito Ó bito P rog re ss ão 3 0-5 0 a nos C irros e d es co mp en sad a Infecção Aguda pelo VHB O período de incubação da hepatite B aguda varia de 50 a 180 dias.br . A partir da resposta imunológica do hospedeiro ocorre progressivo decréscimo da replicação viral e redução nestes títulos.000 UI/L. vírus da hepatite C e vírus delta. falham em produzir uma resposta imunológica eficiente para eliminar o VHB durante a infecção aguda e evoluem para cronicidade [1]. evolução e complicações (Figura 1). HBeAg e VHB-DNA. Por outro lado quando a resposta www. caracterizada pela interação entre o VHB e o sistema imunológico do hospedeiro.com. Mas somente 20% dos pacientes com infecção aguda desenvolvem icterícia clinicamente reconhecida. O surgimento de sintomas inespecíficos como anorexia. nível de replicação viral. Entre aqueles infectados na idade adulta. hipocolia fecal e colúria caracterizam o período ictérico que se segue à fase pré-ictérica. No momento em que surgem estes sintomas inespecíficos ocorre elevação das transaminases e os anticorpos anti-HBcAg das classes IgM e IgG estão presentes no soro. O curso da doença varia de acordo com alguns fatores como: idade no momento da infecção. fraqueza. Quando a resposta imune é suficiente para controlar a replicação viral a doença estabiliza (fase não replicativa) e o indivíduo torna-se um portador inativo do VHB. Cessando a replicação viral ocorrerá o desaparecimento do HBsAg e. O surgimento de icterícia. dependendo da interação “vírus e hospedeiro”. com duração média de 75 dias e caracteriza-se pela presença do antígeno de superfície do VHB (HBsAg) e ausência de sintomas. Hepatite fulminante é definida como desenvolvimento de encefalopatia e coagulopatia até 8 semanas após o início dos sintomas e apresenta altas taxas de letalidade. Unicamp2 A história natural da infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) caracteriza-se pela variabilidade no seu curso. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 15 História Natural da Hepatite B Aguda e Crônica João Silva de Mendonça1. especialmente HIV. resposta imunológica do hospedeiro à presença do VHB e concomitante infecção com outros vírus. Entre os recém-nascidos com infecção perinatal e crianças infectadas durantes os primeiros anos de vida. A ausência da soroconversão de HBeAg para antiHBeAg até o 3° mês da doença aguda pode indicar falha do sistema imunológico em controlar a infecção. demonstrando intensa lesão hepatocítica. após um tempo variável. vômitos. até o 3º mês de doença. uma minoria (1%) evolui para hepatite fulminante em decorrência da lise maciça.

declínio progressivo da replicação viral (DNA-VHB < 10 5 cópias / mL) e normalização dos níveis de ALT. Se a resposta imune contra o VHB for suficiente para controlar o vírus há aumento da inflamação hepática associada a soroconversão AgHBe / anti-HbeAg (definida como perda do HBeAg e presença do anticorpo Anti-HBeAg). 10 (Supplement 1-August) imune não é suficiente para controlar a replicação viral a doença progride com atividade inflamatória e fibrose hepática. 30% apresentam progressão da doença com evolução para cirrose e deste um quarto desenvolve descompensação hepática em 5anos e 5 . Caracterizada por períodos prolongados de inflamação hepática. 2) Fase de imunoeliminação. Durante esta período o sistema imunológico reconhece a presença do VHB e células ALT Serica HBeAg Fase Replicativa Anti . Caso durante a fase de imunoeliminação ocorra o controle da replicação viral. estimulando a lise dos hepatócitos que expressam esses antígenos.com. HBeAg indetectável e HBsAg detectável.16 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. HBsAg e HBeAg são encontrados em altas concentrações no soro e DNA-VHB > 109 cópias / mL. HBeAg indetectável e Anti-HBeAg presente. fibrose e cirrose. Hepatite B Crônica em Pacientes Infectados no Período Perinatal A história natural de hepatite B crônica em crianças geralmente é silenciosa e indolente. pode ocorrer recorrência da hepatite devida à presença de mutantes da região pré-core do VHB. atividade necro-inflamatória. Por outro lado. isso ocorre pela passagem transplacentária do HBeAg da mãe para o feto. sem doença hepática ativa. progressão da fibrose e desenvolvimento de cirrose. Não está completamente elucidado porque o sistema imune do hospedeiro não reconhece ou não responde à presença do vírus. Após a fase de imunotolerância segue-se a fase de imuoeliminação. a despeito da alta replicação viral. a lise de hepatócitos persiste com intermitente ou continua elevação de ALT e progressão da hepatite. Nesta fase o desenvolvimento da resposta imune pode controlar a infecção ou provocar inflamação hepática prolongada. provavelmente. durante a gestação.10% desenvolvem carcinoma hepatocelular (CHC) [2]. Durante esta fase. Neste período há baixo nível de vírus circulante.br . ocorre aumento dos níveis de DNA-VHB no soro (usualmente > 10 4 cópias / mL). Nesse casos. Figura 2.bjid.HBe Fase de Im unotolerâ ncia Fase Im uno elim inação Fase Não Replicativa 1) Fase de imunotolerância. A transição para a fase não replicativa pode ser rápida ou prolongada. Caracterizase por altos níveis de replicação do VHB.HBe Fase Não Replicativa www. 3) Fase não replicativa. A fase nãoreplicativa pode persistir por anos. Figura 3. A lesão hepatocelular na hepatite B crônica é produzida pela atividade do sistema imunológico. o paciente entra na fase não replicativa. Corresponde a fase inicial da infecção crônica e pode perdurar por 15 a 35 anos. pois o VHB não é diretamente citopático. aumento no nível de transaminases séricas. Dentre os indivíduos com infecção crônica aproximadamente 70% evoluem para estabilização da infecção. O curso da infecção crônica pelo VHB adquirida no período perinatal pode ser dividido em três fases (Figura 2). no entanto. Hepatite B em Pacientes Infectados na Idade Adulta O curso crônico da infecção adquirida na idade adulta pode ser dividido em duas fases (Figura 3). transaminases normais e ausência de inflamação hepática. mas. inclusive podendo ocorrer exacerbações recorrentes dos sintomas da hepatite aguda. Curso da hepatite B crônica adquirida no período perinatal HBV DN A CD4 reagem contra os antígenos virais. não há inflamação hepática e os níveis de transaminases são normais. Isto promove dano hepático progressivo e aumento nos níveis de aminotransferases. Como nesta fase o sistema imune é tolerante ao VHB. Curso da hepatite B crônica adquirida na fase adulta HBV DNA ALT Serica HBeAg Anti . se não ocorrer a soroconversão HBeAg / anti-HBeAg.

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1) Fase de imunoeliminação. Corresponde à fase inicial da infecção crônica com alta replicação viral, necro-inflamação e fibrose hepática, podendo evoluir para cirrose hepática. Cursa com a presença do HBeAg no soro, níveis elevados de VHBDNA (> 100.000 cópias/mL), ALT também elevada e progressão da doença. Nesta fase pode ocorrer a soroconversão HBeAg / anti-HBeAg, a qual é precedida por uma queda acentuada nos níveis séricos de DNA do VHB (de 107 – 1010 para menos de 105 cópias de genoma /mL), redução dos níveis séricos de ALT para níveis normais e persistência do HBsAg. Estima-se que 5-15% dos pacientes com infecção crônica pelo VHB soroconvertem espontaneamente para anti-HBeAg a cada ano [3]. A soroconversão usualmente representa a transição da fase replicativa para a fase não replicativa (“estado de portador inativo HBsAg”). Alguns fatores como idade, gênero, nível sérico de ALT e genótipo do VHB influenciam a probabilidade de soroconversão HBeAg / anti-HBeAg. Em um estudo em nativos do Alasca com hepatite B, a taxa de soroconversão entre indivíduos com 0 a 18 anos de idade foi 33%, naqueles entre 19 e 30 anos, 52% e naqueles entre 31 e 78 anos, 76% [4]. Liaw [5] demonstrou que 50% dos pacientes com eleveção do nível de ALT > 5 vezes o valor normal soroconverteram, no entanto somente 10% daqueles com nível de ALT < 5 vezes o valor normal apresentam esta evolução. Soroconversão HBeAg / anti-HBeAg também é mais freqüente em mulheres e naqueles com infecção pelo VHB genótipo C. Nesta fase também pode ocorrer soroconversão HBsAg / Anti-HBsAg, mas é raro (< 1% por ano). 2) Fase não replicativa. Caso ocorra parada da replicação viral, o paciente entra na fase não replicativa e apresentará evolução mais favorável mesmo apresentando fibrose avançada. Esta fase é caracterizada pela ausência de HBeAg no soro e presença de anti-HBeAg, baixos níveis (< 104 cópias /mL) ou níveis indetectáveis de VHB-DNA e ALT persistentemente normal. Nesta fase a doença hepática geralmente não progride e o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular raramente ocorre [6]. Esta fase caracteriza o portador inativo do VHB e pode persistir ao longo de toda a vida, porém 10% a 20% dos pacientes podem evoluir com reversão para o estado de HBeAg positivo e outros 20 a 25% dos pacientes evoluem com reativação da replicação viral, pela seleção de mutantes da região pré-core do VHB, freqüentemente acompanhado por elevações de ALT e reativação da inflamação hepática, caracterizando a hepatite B crônica HBeAg negativo [4]. A infecção crônica pelo VHB pode se classificada em duas categorias, dependendo do status do antígeno e: doença HBeAg-positiva (VHB tipo-selvagem) e doença HBeAgnegativa (VHB mutante da região pré-core). As duas categorias podem levar a cirrose e insuficiência hepática.

Hepatite B crônica HBeAg-positivo caracteriza-se por altos níveis de DNA-VHB sérico (105 – 107 cópias/mL) e níveis aumentados de transaminases. Se não tratados a maioria dos pacientes nesta categoria mantém altos níveis de replicação do VHB e necroinflamação hepática a qual é associada com o desenvolvimento de fibrose, progressão para cirrose e risco aumentado de CHC. Doença HBeAg-negativa caracteriza-se por persistente replicação do VHB (104 – 105 cópias/mL) mas em níveis inferiores àqueles da doença HBeAg-positiva, níveis flutuantes de ALT, progressiva necroinflamção e fibrose, ausência do HBeAg e presença do anti-HBeAg. A replicação viral é mantida por variantes do VHB, decorrentes de mutações nas regiões precore ou core promoter do genoma do vírus, que impedem ou reduzem a produção do AgHBe. Estas mutações podem ocorrer espontaneamente na fase de imunoeliminação da infecção crônica pelo VHB ou em decorrência da reativação da replicação viral. Remissão espontânea da doença HBeAg negativa é rara. Esta população de pacientes precisa ser distinguida daqueles indivíduos em um verdadeiro estado de portados inativo HBsAg, nos quais os pacientes soroconvertem espontaneamente de HBeAg para anti-HBeAg sem emergência da forma mutante do VHB. Hepatite B e “Flare” O chamado “flare” na infecção crônica pelo VHB é uma exacerbação aguda da hepatite crônica caracterizada por grande elevação no nível de ALT sérica, em geral superior a 10 vezes o valor da normalidade, em conseqüência da lise imunemediada dos hepatócitos infectados. É precedida por elevação do nível circulante de DNA VHB com sucessiva queda destes níveis. Pode ocorrer precedendo a soroconversão HBeAg / anti-HBeAg e, também, em resposta à re-emergência da replicação viral. O “flare” pode ser assintomático e diagnosticado somente durante o seguimento de rotina. Embora alguns possam ser acompanhados por sintomas de hepatite aguda e reaparecimento do anti-HBc IgM, o que pode levar a um diagnóstico equivocado de hepatite B aguda em pacientes sem diagnóstico prévio de infecção crônica pelo VHB. As conseqüências desse quadro de exacerbação aguda podem resultar em soroconversão HBeAg / anti-HBeAg, mas também podem ocorrer múltiplos episódios de “flare” com progressão acelerada da hepatite e risco aumentado de desenvolvimento de cirrose. Em pacientes com fibrose hepática avançada, este quadro de exacerbação aguda pode levar a descompensação hepática e óbito por necrose maciça. Hepatite B e Cirrose A incidência anual de cirrose em pacientes com infecção crônica pelo VHB varia de 2 a 6%. Alguns

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fatores, incluindo idade avançada, replicação viral persistente e longos períodos de necroinflamação hepática, influenciam a taxa de progressão para cirrose [4]. A média de idade dos pacientes com diagnóstico de cirrose em estágio inicial é aproximadamente 40 anos. Chen e colaboradores demonstraram um risco aumentado de cirrose em indivíduos com DNA VHB ≥ 10 4 cópias / mL [7]. Pacientes com episódios recorrentes de “flare” também podem apresentar taxa de progressão mais acentuada para cirrose. A taxa de sobrevida, em cinco anos, para pacientes com cirrose hepática compensada varia de 80 a 85%, já entre pacientes com cirrose descompensada, essa taxa é aproximadamente 14% [8]. Hepatite B e Carcinoma Hepatocelular (CHC) CHC ocorre aproximadamente 30 a 50 anos após infecção pelo VHB. A incidência anual de CHC, entre pacientes com infecção pelo VHB e ausência de cirrose, é aproximadamente 0,5%, já naqueles com cirrose varia entre 2 e 6% [9]. Fatores de risco para desenvolvimento de CHC em pacientes com hepatite B crônica incluem: história familiar de CHC, infecção na infância pelo VHB, presença de cirrose (embora CHC possa ocorrer na ausência de cirrose), consumo crônico de álcool e sexo masculino.A presença do HBeAg e HBV DNA é associada com aumento do risco para CHC. Yang [10] demonstrou que pacientes com alta carga viral do VHB (> 106 cópias /mL) possuíam um risco 12 vezes superior para desenvolver CHC quando comparado com aqueles com níveis baixos de VHB DNA (< 300 cópias / mL), indicando a importância da replicação viral em determinar o desenvolvimento de CHC.

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Marcadores Sorológicos da Hepatite B e sua Interpretação
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Neiva S. L. Gonçales1, Norma de Paula Cavalheiro2 Grupo de Estudos das Hepatites, Disciplina de Moléstias Infecciosas, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas-UNICAMP;2Laboratório de Hepatites, LIM 47 Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias, HC/FMUSP

Durante o curso da infecção pelo vírus da hepatite B (VHB), os antígenos virais induzem uma resposta imune específica. Para uma melhor compreensão dos marcadores sorológicos que se desenvolvem durante a infecção é necessário considerar a própria estrutura do vírus (Quadro 1). O VHB é um vírus hepatotrópico da família Hepadnavirus, de aproximadamente 42 nm de diâmetro, com um nucleocapsídeo icosaédrico (27 nm) que contém o antígeno do core da hepatite B (HBcAg), envolto por um envelope viral composto de proteínas, lipídeos e carboidratos. Exposto sobre a superfície do envelope está um mosaico de glicoproteínas conhecido coletivamente como HBsAg (antígeno de superfície do VHB). No interior do core está o genoma viral que é composto por uma fita dupla de DNA circular incompleta codificada por uma DNA polimerase. Um antígeno viral adicional, embora não seja um componente estrutural, aparece no soro durante o curso da infecção pelo VHB e é conhecido como antígeno e (HBeAg). O gene do core (C) no genoma viral é subdividido em duas regiões; a região C que codifica o antígeno c e a região do pré C que codifica o antígeno e. Assim, os antígenos e e c contém praticamente os mesmos aminoácidos, porém um acréscimo de 29 aminoácidos na porção terminal da proteína codificada pela região pré C (antígeno e) resulta em moléculas com estrutura e antigenicidade diferentes. A proteína do antígeno c (core) forma monômeros que resultam no nucleocapsídeo, não permitindo sua circulação no soro, enquanto que a proteína do antígeno e é solúvel e secretada pelos hepatócitos infectados. A resposta imune em portadores do VHB imunocompetentes, cedo ou tarde, leva à produção dos correspondentes anticorpos contra os antígenos virais que são: anti-HBc, anti-HBe e o anti-HBs. Todos os antígenos e anticorpos podem ser identificados e utilizados no diagnóstico, durante o curso da infecção pelo VHB. A identificação dos constituintes do VHB, nas diferentes fases evolutivas da infecção, pode ser realizada por testes sorológicos (pesquisa de antígenos e anticorpos) e moleculares (pesquisa qualitativa e quantitativa do DNAVHB). Além disto, pode ser realizada a pesquisa dos antígenos HBsAg e HBcAg no tecido hepático (marcadores virais teciduais) pela imunohistoquímica. Os testes mais utilizados no diagnóstico sorológico são os ensaios imunoenzimáticos (EIA). Estes ensaios são baseados na imobilização do antígeno ou anticorpo em um suporte sólido, geralmente no fundo de microplacas. Um

antígeno ou anticorpo complementar, presente na amostra a ser testada é adicionado por simples aplicação, então este complexo antígeno-anticorpo é detectado por um outro antígeno ou anticorpo marcado com enzima. Esta enzima acoplada ao antígeno ou anticorpo é capaz de catalisar a reação, quando o substrato é adicionado, produzindo uma reação de oxidação que gera uma cor. Esta reação colorimétrica é medida e pode gerar resultados quantitativos ou qualitativos (reagente ou não reagente). O período de incubação (PI) do VHB varia de 50 a 180 dias. Um resultado confirmando a presença do HBsAg indica, na maioria das vezes, uma infecção pelo VHB. Na prática, todos os indivíduos HBsAg positivos devem ser considerados infectantes. Em indivíduos recentemente infectados, o HBsAg é o único marcador sorológico detectável durante as primeiras 3 a 5 semanas após a exposição, persistindo por um período variável. O tempo médio para a detecção do HBsAg, após a exposição, é de 30 dias. Entre 2 a 6 semanas antes do aparecimento da icterícia, o HBsAg e o HBeAg podem ser detectados, no soro, indicando a presença do VHB replicante e infectante. O HBeAg é, portanto, um marcador de replicação e infectividade do VHB e sua presença, usualmente, se associa à positividade do DNA do VHB, no soro, com alto risco de transmissão da infecção. Testes de detecção do ácido nucléico, com altíssima sensibilidade, podem detectar o DNA do VHB no soro de uma pessoa infectada, 10 a 20 dias antes da detecção do HBsAg. Positividade transitória do HBsAg pode ser observada, 18 dias após vacinação contra a hepatite B, sem nenhum significado clínico. O HBcAg é um antígeno intracelular, insolúvel, que não pode ser detectado no soro. O anti-HBc IgM aparece no início dos sintomas, até 30 dias após o aparecimento do HBsAg, ou durante o período que os testes bioquímicos hepáticos ficam alterados, na infecção aguda. A fração IGM do anti-HBc pode estar elevada, de maneira intermitente, em parte dos pacientes com hepatite pelo vírus B crônica, HBeAg positiva, durante os períodos de reativação da doença. Em adição, resultados falso-positivos para o antiHBc IgM, podem ocorrer. Porque o valor preditivo positivo é baixo em indivíduos assintomáticos, para o diagnóstico de HVB aguda, o teste do anti-HBc IgM só deve ser considerado em indivíduos com evidências clínicas de HVB aguda ou em casos que tenham ligações epidemiológicas. O anti-HBc total geralmente persiste por toda a vida do indivíduo infectado pelo VHB. O anti-HBc total é considerado um marcador de infecção pregressa do VHB.

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Quadro 1. Principais padrões sorológicos encontrados na infecção pelo VHB
HBsAg (+) HBeAg (+) Anti-HBc IgM (+) Anti-HBc Total (+) Anti-HBe (-) Anti-HBs (-) Interpretação HVB aguda (Fase Inicial) HBV aguda (Fase Tardia) HBV crônica (Ag e +) HBV crônica (Ag e -) Janela Imunológica HBV aguda (baixa antigenemia) HBV pregressa imune Vacinação Prévia HBV pregressa ou Reação cruzada

(+) (+) (+) (-) (-) (-) (-) (-)

(-) (+) (-) (-) (-) (-) (-) (-)

(+) (-) (-) (-) (+) (-) (-) (-)

(+) (+) (+) (+) (+) (+) (-) (+)

(+) (-) (+) (+)/(-) (+)/(-) (+) (-) (-)

(-) (-) (-) (-) (-) (+) (+) (-)

Figura 1. Infecção Aguda pelo VHB com curso sorológico típico de recuperação

Sintomas HBeAg anti-HBe anti-HBc Total

Título

HBsAg

IgM anti-HBc

anti-HBs

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

52

100

Source: US CDC and Prevention

Semanas de exposição

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Em outras ocasiões. enquanto que pessoas imunizadas por vacina contra o VHB. com baixa prevalência para o VHB. porque em pacientes com mutação do pré-core ou do core promoter o HBeAg não é detectável. o anti-HBs pode ser detectado vários meses após a administração de imunoglobulina hiperimune (HBIG). o encontro do antiHBc isolado representa na maioria das vezes resultado www.br . mas podem ser fontes diretas para contaminação percutânea de receptores susceptíveis as baixas quantidades de vírus (transfusão de sangue.bjid. Já. Habitualmente. Também. pois. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 21 Figura 2. aqui. mas nas quais a concentração do anti-HBs é ainda muito baixa ou quando ainda o mesmo não foi sintetizado. Estes indivíduos não eram são considerados infectantes. por toda a vida. o HBsAg e o anti-HBc persistem positivos. Em 0. O aparecimento do anti-HBe geralmente evidencia que o indivíduo está caminhando para recuperação. na maioria das vezes. não podendo ser detectado por nenhum ensaio sorológico comercial. ficam incluídos os casos onde o nível de HBsAg circulante é muito baixo (menor que 10 8 partículas/mL). transplante de órgãos). habitualmente. em indivíduos fora de áreas endêmicas. e o anti-HBs será positivo na maioria destes casos. imunidade à infecção pelo VHB (exceto em mutações da região S). com perda do anti-HBs. o diagnóstico de infecção pelo VHB é evidenciado pela pesquisa do anti-HBc. Neste período. o HBsAg é eliminado do sangue.5 a 2% dos pacientes com infecção crônica. habitualmente dentro de 3 a 4 meses. O anti-HBc isolado pode ocorrer após a infecção aguda pelo VHB entre pessoas que se recuperaram. ao longo da evolução da doença. Em populações com alta prevalência do VHB. Existe um período chamado janela imunológica onde não se detecta o HBsAg no soro e.com. só apresentarão o anti-HBs positivo (Figura 1). aumentando progressivamente a concentração do antiHBs no soro. Em indivíduos que se recuperam da infecção pelo VHB. A presença do anti-HBs indica. A maioria dos indivíduos que se recuperam de uma infecção natural apresentam positividade para o anti-HBc e anti-HBs. é considerado indicativo de diminuição de replicação viral com conseqüente queda na infectividade (exceto em mutante pré-core e core promoter). Curso sorológico típico da progressão da infecção crônica pelo VHB Aguda (6 meses) HBeAg Crônica (anos) anti-HBe HBsAg anti-HBc Total Título IgM anti-HBc 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Anos Semanas de exposição Source: US CDC and Prevention A presença do HBeAg (positivo) indica replicação ativa do VHB.BJID 2006. O perfil sorológico será de anti-HBc isoladamente positivo. o anti-HBc isolado provavelmente indica infecção prévia. O DNA do VHB pode ser detectado no sangue de pelo menos 5% das pessoas com anti-HBc isoladamente positivos. à freqüência de anti-HBc isolado está diretamente correlacionado com a freqüência do VHB na população. Entretanto a sua ausência não pode ser assumida como ausência de replicação viral. Infecção ou imunização com um genótipo do VHB confere imunidade à todos os outros genótipos. Nos indivíduos com infecção crônica pelo VHB. também. ainda não está presente o anti-HBs. o HBsAg irá se tornar indetectável.

associado a negativação do DNA do VHB no soro (exceto nos casos de mutação da região do pré-core). Gerlich W.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/faqb.. Imunodiagnóstico.htm 6. Hepatology 2002.. Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid in liver of chronic carriers: correlation with serum markers and changes associated with loss of hepatitis B e antigen after antiviral therapy. geralmente. 7.S.bjid. 8.C. Goncales N.cdc. Braz J Med Biol Res.10(4):718-20.T.H.39(4):525-31.gov/mmwr/pdf/rr/rr5416.. www. Arie Zuckerman – 3rd ed.... pode ocorrer em um número restrito de pacientes com infecção crônica pelo VHB (Figura 2). Gonçales-Jr. caracterizada pela perda do HBsAg e desenvolvimento do anti-HBs.. Goncales N.cdc. Structure and molecular virology. Viral Hepatitis. Refências Bibliográficas 1..S. 2003.Edited by Howard Thomas. Gonçales N. Nas HBV crônicas o HBeAg poderá permanecer reagente por vários anos ou apresentar soroconversão em um período de tempo variável. 10 (Supplement 1-August) falso-positivos. por mais de 6 meses.G. Jr.93:1236-41. o HBsAg permanecerá detectável..S. Yeh C. Di Bisceglie A. Stanley Lemon. P01.S. F.M.. Goncales F. por transferência passiva dos anticorpos maternos Em pacientes que evoluem para a HBV crônica. p149-79. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. editor. In: Focaccia R. FAQ/ CDC Viral Hepatitis. Chien R. 2003:167-73. da Silva L.N... Lok A. podem apresentar o anti-HBc detectável por até 24 meses. associado ao anti-HBs. São Paulo: Editora Atheneu. no soro. Tratado de hepatites virais. Da Silva C. et al. 3rd ed. Hepatology 2004. The influence of occult infection with hepatitis B virus on liver histology and response to interferon treatment in chronic hepatitis C patients. ser detectado durante a fase de antigenemia do HBsAg (fase aguda). o anti-HBc pode. p: 09-20. Hoofnagle J. Pereira J. 2006. December 23. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Waggoner J.pdf. 9..S. Recomendations and Reports. Silva C. A soroconversão é caracterizada pelo surgimento do anti-HBe com o conseqüente desaparecimento do antígeno e. Crianças nascidas de mães HBsAg positivas e que não se tornaram infectadas. et al.35:1522–7. et al. Clin Diagn Lab Immunol 2003 Jul. http:// www. Silva LC editor.H. 11.L. Parte 3 Hepatite B. Gastroenterology 1987. Braz J Infect Dis 2004. A maioria destas pessoas tem uma resposta primária ao anti-HBs após 3 doses da vacina. Silva C.. et al.. Vol 54/RR-16. Hepatitis B. Granato C. Hepatitis B virus DNA in sera of blood donors and of patients infected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. 2005.L. 4.br .. São Paulo: Sarvier. 2. após o nascimento. www. A fase de convalescença da infecção.p4-5.. Assim.S. Hsu Y.L.com. McMahon B. 2005.8(6):431-9. Características dos vírus e dos marcadores sorológicos – Importância clínica.22 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. HBV vaccination of HCV-infected patients with occult HBV infection and antiHBc-positive blood donors. Chapter 10. na fase intermediária (janela imunológica) e durante a fase de convalescença e de imunidade. Pereira J. 5. 3. Secton IV Hepatitis B virus and other Hepadnaviridae. MMWR. 10. Pereira J.39:857-61. Kann M.S.. Hepatites agudas e crônicas.S.

América do Norte. ela traduz melhor a diferença que o sorotipo. Índia e África Central. 9 sorotipos baseados na imunoreatividade dos anticorpos para um número limitado de aminoácidos do antígeno de superfície do VHB. Região Mediterrânea. principalmente. quando as cepas virais são do tipo europeu. O genótipo B geralmente se associa com quadros histológicos menos intensos e com uma menor taxa de progressão para doença hepática avançada.2 x 105 substituições/nucleotídeo/ sítio/ano. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 23 Perfis Sorológicos Anômalos. O VHB foi inicialmente classificado por sorotipos (a/d e y/ r). resultaram na emergência de pelo menos oito genótipos. A taxa de mutação é influenciada principalmente pela fase clinica da doença. O genótipo A é mais freqüente no Noroeste da Europa. como a imunotolerância. Grupo de Estudo das Hepatites (GEHEP). provavelmente. o H na América Central e do Sul.bjid. possam ter um papel definido no manuseio de pacientes com hepatite pelo vírus B (HVB). L.BJID 2006. e apresentam doença hepática menos severa que a do genótipo D.FCM/UNICAMP Variações no genoma do vírus da hepatite B (VHB). foram obtidos de pacientes asiáticos. A distribuição do VHB nas várias regiões brasileiras mostra um maior predomínio do genótipo A (50-89%) seguido pelo genótipo D (24-38%). Mutantes do VHB A freqüência de mutações do VHB tem sido estimada em aproximadamente 1. no decorrer dos anos. O genótipo A também foi associado a uma melhor resposta terapêutica com o interferon que outros genótipos. Genótipos e Patogênese Distintos estudos têm avaliado o impacto dos genótipos do VHB sobre a patogênese e seguimento clínico da HBV. Alguns estudos consideram que o genótipo D está mais associado com as hepatites fulminantes que os outros genótipos. Gonçales. o F na América Central/Sul e Polinésia. mostram um maior índice de soroconversão espontânea após seguimento prolongado. Fernando Lopes Gonçales Jr. para que a genotipagem do VHB se torne um fator relevante na decisão da terapêutica e no seguimento clínico de pacientes com hepatite B. Além disto. estabelecerem ser o genótipo F altamente prevalente no Brasil. porém. apresentam altas taxas de remissão sustentada e eliminação do HBsAg. É importante lembrar que a distribuição dos genótipos não é estática e pode variar com o tempo e com as migrações populacionais (Figura 2). evidências se acumulam. A relação entre os genótipos do VHB e os sorotipos tem sido estabelecida. imunossupressão e/ou transplante e pelo tratamento. sugerindo que os mesmos podem afetar a história natural da doença hepática e. quando comparado com o genótipo C. tem se mostrado como um fator independente para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. Genótipos e Mutantes do VHB Neiva S.4 a 3. principalmente na Amazônia. Enquanto a relevância clínica e terapêutica dos genótipos do VHB continua a ser investigada. Os principais métodos com suas vantagens e desvantagens estão esquematizados no Quadro 1. sendo esta taxa 10 vezes maior que a encontrada em outros vírus DNA. Métodos para Genotipagem Existem vários métodos que são disponíveis para a genotipagem do VHB. Os genótipos de A a H são classificados baseados na divergência de mais de 8% na seqüência de nucleotídeos do genoma inteiro (Figura 1). com diferentes vias de transmissão. uma vez que existem os mesmo sorotipos em distintos genótipos. Os genótipos C e F são encontrados em freqüência bem menor (3-4%). enquanto que o G tem sido encontrado na França. com genótipo A. Foram identificados.com. ou sob diferentes características clínicas e epidemiológicas. a despeito de algumas revisões internacionais. Foi observado que os pacientes com infecção pelo VHB. Análises futuras são necessárias para assegurar que estes achados se repetem em populações de diferentes grupos étnicos. Disciplina de Moléstias Infecciosas. Existem populações do VHB www. mais informações são necessárias. Departamento de Clínica Médica. enquanto que os genótipos B e C são encontrados no leste da Ásia e Pacífico. As evidências até agora encontradas não permitem colocar a genotipagem dentro das decisões rotineiras para a abordagem e manuseio clínico dos pacientes infectados pelo VHB. então. imunoeliminação. O genótipo D tem sido detectado no Sudoeste da Europa. Desta forma. O genótipo C. Na verdade. enquanto que os dados referentes aos genótipos A e D foram obtidos de pacientes europeus. O genótipo E foi descrito no Oeste África. como a genotipagem é baseada na seqüência inteira do genoma. por sua vez. Os dados de comparação de genótipos B e C.br . com doença transmitida verticalmente. Alemanha. América do Norte e Índia. México e Estados Unidos. Os pacientes infectados com genótipo B apresentam maiores taxas de soroconversão precoce para o HBeAg que os com genótipo C. sabese que o genótipo F apresenta altas prevalências entre os ameríndios.

pela pressão seletiva do sistema imune do hospedeiro ou por pressão exógena. do core promoter. eram considerados como portadores ‘sãos’ do VHB.bjid. Métodos Seqüenciamento Direto Vantagens Melhor Método . Estas são mantidas.br . Estudos recentes www. com ALT normal. como a administração de imunoglobulinas para a hepatite B (HBIg). Hoje estes pacientes considerados como portadores inativos do HBsAg. Distribuição geográfica dos genótipos do VHB gibbon AJ131573 gorilla AJ131572 AJ135767 AF222322 98 AF160501 chimpanzee AB032432 D00220 93 AB032433 91 94 93 89 78 98 G X69798 X75658 E X75664 58 X75657 F 79 78 AB048702 AB048703 97 99 98 80 99 83 96 X75663 98 99 100 100 X02496 M57663 Z35717 X02763 D00331 D00330 X97848 X52939 M12906 X75656 D Z35716 91 AB048705 AB048704 C A D00329 B Quadro 1. estão as do gene core/pré-core. Distribuição dos genótipos do VHB de acordo com árvore filogenética orangutan AF193863 AF193864 U46935 Figura 2.Padrão Ouro Detecta novos genótipos ou recombinação entre eles Desvantagens Muito caro e trabalhoso Geralmente difícil de ser realizado em larga escala em investigação clínica Amplificação por PCR Mudança em um nucleotídeo pode afetar a análise RFPL Relativamente fácil de executar ELISA Disponível Comercialmente Fácil de executar e barato Não requer amplificação por PCR Ainda não disponível no país Simples mudança de um nucleotídeo pode afetar a análise Sensibilidade reduzida em genótipos mistos e com baixos níveis de HBsAg LIPA Ainda não disponível no país Mais caro que os outros métodos Diferença em um nucleotídeo pode afetar a ligação e a hibridização da sonda predominantes entre um pool de variantes ou quasispécies.24 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. no passado. vacinas e terapêuticas antivirais. do gene da polimerase e da região do envelope.com. de interesse clínico. 10 (Supplement 1-August) Figura 1. Pacientes HBeAg negativos. Mutações da Região Pré-Core e Core Promoter O HBeAg geralmente é visto como um marcador de replicação e. pacientes HBeAg negativo eram considerados não replicativos para o VHB. Entre as principais mutações do VHB.

impedindo a seleção da mutação G1896A. após a amplificação da região pré-core que estes eram incapazes de sintetizar o HBeAg. que não significa necessariamente soroconversão para o anti-HBs. O códon pré-core leva à síntese do HBeAg. Entretanto. tem sido observado em pacientes tratados com lamivudina. na região de Campinas.bjid. No genótipo A o nucleotídeo 1858 é a citosina (C). É uma droga altamente bem tolerada que é um potente inibidor da transcriptase reversa. podem apresentar mutações no core ou no core promoter. A mutação mais comum no pré-core (G1896A) é exclusiva de pacientes infectados com os genótipos B. A lamivudina é um nucleosídeo análogo da citosina. o HBeAg e o HBcAg são produzidos pelo mesmo gene. Mutações da Polimerase Mutações freqüentes e naturais têm sido encontradas na região da polimerase nos códons 15-18 e 30-41. No Brasil. Isso foi encontrado em pacientes com hepatite ativa ou hepatite fulminante. D. porém essa mutação (A1896). mostrou. levando a uma queda na regulação da produção do HBeAg. Parte da dificuldade em diagnosticar esta soroconversão é devido a expressão do gene do HBsAg que está no DNA-VHB www. cerca de 70% dos pacientes HBsAg positivos são HBeAg negativos. porque abrigavam mutantes. Estas variantes resistentes ocorrem devido a mutações na tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) da região responsável pelo sítio catalítico da transcriptase reversa. têm sido observadas durante o tratamento com a lamivudina e o famciclovir. como em infecções mistas com o VHB selvagem. Em suma.com. tem sido freqüentemente detectada em portadores assintomáticos HBeAg negativos Estes mutantes são os principais agentes de hepatite B crônica em vários países. A não detecção do HBsAg no soro.BJID 2006. E que possuem timidina (T) na posição 1858 do pré-core. O tratamento com a lamivudina pode levar à perda do HBsAg e ao clareamento do DNA-VHB do soro de pacientes com infecção crônica. também. os quadros hepáticos fulminantes poderiam ser conseqüentes ao aumento da virulência das cepas mutantes induzidas pelas alterações na região pré-core e do core promoter. A mutação na região pré-core do DNA-VHB que leva a uma falha na expressão do HBeAg. é uma das mais importante. dificultando o diagnóstico de replicação (pela ausência ou queda do HBeAg no soro) e a terapêutica específica (o tempo de tratamento aumenta consideravelmente e há menor porcentual de resposta virológica). variantes resistentes à terapêutica podem emergir em pacientes com tratamento prolongado (50%-60% em 3 anos de tratamento contínuo). Constituição do genoma do HBV com suas estruturas gênicas pré-S1 pré-S2 S HBsAg RNA Viral HBcAg C P pré-C HBeAg DNApolimerase X Constituição do genoma do HBV com suas estruturas gênicas mostraram que algumas mutações no genoma do VHB impedem a secreção do HBeAg mas não impedem a replicação viral. algumas mutações da região da polimerase têm afetado diretamente a resposta ao tratamento com alguns nucleosídeos análogos. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 25 Figura 3. Como se sabe. mas seu significado e clínico permanece incerto. Em adição. como a lamivudina.br . C. A análise pela PCR (reação em cadeia da polimerase) do soro de indivíduos anti-HBeAg reagente que paradoxalmente exibiam altos níveis séricos de DNA-VHB. O desenvolvimento destas mutações da região précore e do core promoter modificam a história natural da hepatite B. a intensidade da doença no fígado. As substituições no códon 550 (metionina) pela valina (M550V) ou por uma isoleucina (M550I) são comumente encontradas em pacientes sob terapêutica prolongada com a lamivudina. tanto em forma pura. Uma segunda mutação também conhecida é a mutação dupla básica do core promoter que envolve duas substituições de nucleotídeos (A1762T e G1764A). e o códon C codifica o HbcAg (Figura 3). Este gene tem dois códons únicos para a síntese protéica (pré-core e C). Entretanto. que surge quando o aminoácido glicina é substituído pelo aminoácido arginina no nucleotídeo 1896. produzindo maiores graus de morbidade e mortalidade que os observados nas infecções pelos VHB selvagens. Torna-se imprescindível que se realize a quantificação do DNA-VHB e se faça a pesquisa de mutantes do core e do core promoter em todos os pacientes HBeAg negativos com evidências clínicas de doença hepática em atividade. isto é. O mutante que troca a guanina (G) da posição 1896 por adenina (A) confere um aumento da estabilidade da estrutura secundária do sinal de encapsulação só em genótipos que possuem o nucleotídeo T na posição 1858. mutações dentro do domínio B da transcriptase reversa como a F512L ou a L526M. aumentando assim. Foi descrita uma mutação na região pré-core. Esta mutação foi associada a quadros de hepatites fulminantes e às exacerbações de quadros de hepatites crônicas produzidas pelo VHB. amplamente utilizada na hepatite B.

Anticorpos neutralizantes contra o determinante “a” produzem proteção cruzada contra todos os subtipos do VHB. indicam que baixos níveis de DNA-VHB. Estudos recentes de pacientes sob tratamento com lamivudina. porque existe a possibilidade de incluir outros antivirais efetivos. Portanto.bjid. especialmente. O clareamento da infecção pelo VHB está sempre associado com a soroconversão do HBsAg para o anti-HBsAg. É importante a identificação precoce dos mutantes YMDD. Pelo fato de ocorrer uma sobreposição estrutural dos genes da região S e da polimerase do VHB. é importante que se utilizem ensaios sorológicos com alta sensibilidade e com capacidade comprovada de detecção de mutantes da região S. Em países com alta endemicidade para o VHB e com programas de imunização universal para este vírus.26 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. O desenvolvimento e a implementação www. Para diferenciar a ausência do DNA-VHB e a presença de baixos títulos deste existem algumas dificuldades. A mutação mais comum do determinante “a” é a substituição da glicina pela arginina no códon 145 do HBsAg (sG145R) ou aspartato para alanina no códon 144 (sD 144A) (Figura 4). sendo então considerada uma mutação por escape imune. indicando insucesso do anticorpo neutralizante.com. Entretanto alguns casos esporádicos de falha na vacinação têm sido observados. inclusive na sensibilidade dos ensaios utilizados. os programas de vacinação em massa e o uso da lamivudina. As partículas subvirais do HBsAg existem em excesso quando comparadas com a partícula de Dane. Por isto. A presença de altos níveis do DNA-VHB. Observações similares têm sido feitas em pacientes transplantados hepáticos que receberam tratamento com imunoglobulina anti-HBs (HBIg) e entre recém-nascidos de mães HBsAg positivas que receberam HBIg e vacina. De acordo com os dados disponíveis na literatura é imprescindível a realização da pesquisa de mutantes induzidos pelo tratamento em pacientes com evidências de doença hepática em atividade. Região de mutação de resistência a Lamivudine no gen da polimerase do VHB Proteína Terminal Spacer Transcriptase reversa RNA-ase H Mutações de Resistência a Lamivudine u I 1 F G A L 73 80m V1 L1 o DD 4V YM M20 344 B C D E integrado no hepatócito. na vigência de terapêutica. uma mutação no gene da polimerase pode levar a alterações no epítopo do HBsAg impedindo sua neutralização. O DNA-VHB como marcador virológico da HBV A quantidade de DNA-VHB no soro é uma medida do nível de replicação viral. contra estes mutantes e.br . Este é duplicacado por uma polimerase resistente a lamivudina mais eficiente que a polimerase não resistente adroga. pode indicar o surgimento de cepas com variantes da polimerase resistentes a diamba. podem ser indicativos de soroconversão para o anti-Hbe. O HBsAg e o anti-HBs podem ser encontrados no paciente simultaneamente. com conseqüente restauração da replicação do VHB. no soro. Estudos revelam que mutações no epítopo protetor do determinante “a” do HBsAg não permitem o reconhecimento do anticorpo neutralizante derivado da cepa selvagem. para monitoramento da terapêutica. A terapêutica com a lamivudina pode reduzir mutações no gene da polimerase que podem se associar a mutações adicionais no determinante ’a’ da proteína do HBsAg. que representam apenas uma pequena porcentagem da população viral. antes do tratamento. 10 (Supplement 1-August) Figura 4. podem propiciar a seleção destas mutações combinadas do gene da polimerase e do envelope. Mutações do HBsAg A imunidade protetora conferida pela vacinação contra a hepatite B está associada à um anticorpo neutralizante específico (anti-HBsAg) contra o grupo de antígenos do determinante “a” (aminoácidos 124-148) que é um epítopo conservado do VHB. em larga escala. evitar a piora do quadro. podem ocorrer mutantes por escape vacinal que são capazes de causar infecção em indivíduos já imunizados.

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a pesquisa do HBsAg e do anti-HBcAg é obrigatória nos Bancos de Sangue no Brasil.6.br .3% no Sul [4]. Clinicamente. sem necessidade de tratamento específico para a hepatite B. Gonçales et. 3) expressão de imunidade tardia: quando os níveis do anti-HBsAg decaem abaixo do limite de detecção dos testes e o anti-HBcAg permanece positivo. Em áreas de baixa prevalência do VHB tem sido registrado em cifras que variam de 1 a 4% da população [2]. provavelmente em razão da maior imunogenicidade do HBcAg. que hemoderivados contendo ambos anti-HBcAg e anti-HBsAg positivos apresentariam por sua vez baixa infectividade [12].frequentemente com níveis de VHB-DNA < 1000IU/mL [7] .12-14]. 2) hepatite crônica. são mais freqüentes nas regiões com baixa prevalência da infecção pelo VHB e devem ser suspeitadas quando ocorrem em títulos baixos nas reações imunoenzimáticas. definida pela presença do anti-HbsAg. Conclui-se. com taxas de infectividade alcançando 17% [12]. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 29 Aconselhamento a Doadores e Infecção Oculta pelo VHB 1 José Fernando de Castro Figueiredo1. sendo o VHB-DNA o único marcador passível de detecção [3]. Rodrigo Nogueira Angerami2 FMUSP-Ribeirão Preto. É usualmente detectado junto com o antígeno de superfície (HBsAg) nas hepatites B agudas e crônicas e junto com o anti-HBsAg nas infecções “resolvidas” [1]. onde a positividade do anti-HBcAg pode ocorrer concomitantemente com uma carga viral baixa do VHB. entretanto. com o objetivo de aumentar a segurança das transfusões de sangue. Em determinadas áreas de alta prevalência pela infecção pelo VHB. onde a cerca de 80% da população adulta apresenta o antecedente de infecção prévia pelo VHB.16] . e o HBsAg não é detectado pelos métodos sorológicos habituais. Assim. Nalpas et al. o que tem levado a uma considerável taxa de rejeição do sangue doado[5]. estima-se que aproximadamente 3% dessa população apresentem IOB [8]. Em Taiwan. com infecção relacionada à presença de cepas mutantes não detectadas pelos testes sorológicos convencionais. ao lado de áreas com prevalência elevada na região Norte.7% no Nordeste [5]. algumas publicações sugerem risco aumentado em indivíduos com IOB de progressão para cirrose [6] e hepatocarcinoma [6] . de 6% no Sudesten [1] e de 2.15]. Entretanto. alcançando 2. pouco se sabe sobre a evolução a longo prazo desses indivíduos. Vários estudos evidenciaram infecção pós-transfusão de hemoderivados e transplante de órgãos sólidos adquiridos a partir de doadores anti-HBcAg isolados [3. Os casos de “anti-HBcAg isolado” podem ser devidos aos seguintes fatores: 1) reações sorológicas falso-positivas: geralmente associadas ao tipo de “kit” utilizado. 2Faculdade de Ciências Médicas-Universidade Estadual de Campinas Os anticorpos contra o core do vírus da hepatite B (antiHBcAg) são os primeiros a serem produzidos após a exposição ao VHB.7%. com densidade óptica da amostra próxima ao ponto de corte da reação. além de suscitar discussão sobre o encaminhamento e aconselhamento do doador com anti-HBcAg isolado.bjid. 2) fase de “janela imunológica”: observada nas infecções agudas em resolução. Estudo recente em doadores de sangue brasileiros com anti-HBcAg isolado [1] avaliou o resultado da vacinação www.7% e 12. a IOB em indivíduos aparentemente saudáveis associa-se a quatro condições: 1) recuperação da infecção. Observou-se.principalmente quando em associação com o HCV [17] – e reativação viral em vigência de imunossupressão [6]. tais como China(70%) e Gana(83. Ainda hoje. isto é. No entanto. al detectou a presença de VHB-DNA em 4% de um grupo de doadores de sangue que apresentavam exclusivamente Anti-HBcAg positivo [9]. quando o HBsAg já se negativou e o anti-HBsAg ainda não é detectado. na maioria das vezes com viremia baixa [1. 4) hepatite crônica ou portadores assintomáticos que têm no VHB-DNA o único marcador detectável [3].com. A ocorrência do “anti-HBcAg isolado”.os pacientes evoluem freqüentemente como portadores assintomáticos do vírus [10]. dependendo da prevalência do VHB na localidade avaliada.BJID 2006. respectivamente [3]. surgindo algumas semanas depois. com ou sem a presença de anti-HbeAg. 4) infecção crônica. Vale ressaltar que em certas situações nas IOBs.6%). e constituem-se hoje o maior risco de infecção pós-transfusional pelo VHB em diversos países [8]. observou-se através da detecção de VHB-DNA através do nucleic acid amplification test (NAT) que 3%-30% de indivíduos com infecção prévia pelo VHB com HBsAg negativo e de 3%-15% de indivíduos com anti-HBsAg e anti-HBcAg positivos mantinham o VHB-DNA circulante [8].7]. Como a IOB cursa. Estes casos têm sido rotulados com “infecção oculta pelo VHB” (IOB) [3. A partir das situações supracitadas fica nítido o significativo papel das IOBs enquanto potenciais fontes de infecção [15]. em áreas com elevada prevalência. verificamse elevadas taxas de prevalência de anti-HBcAg isolado. tem sido registrada em freqüência variável na população. foram encontrados níveis de 3.10-13]. 3) hepatite crônica em portadores em fase assintomáticos que apresentam anti-HBcAg detectável. portanto.7. sua detecção na ausência do HBsAg e do anti-HBsAg. tanto os anticorpos anti-HBsAg quanto anti-HBcAg podem estar indetectáveis. estando presentes já na fase aguda da doença e geralmente persistem durante toda a vida após o contágio. No Brasil. que as IOBs são de grande importância epidemiológica . demonstrou a presença de VHB-DNA mesmo em indivíduos com anti-HBsAg isoladamente positivos [1.por sua capacidade potencial de transmissão do vírus [7.

. Paterlini P.br . Hepatology 1998... a identificação de portador do anti-HBcAg isolado em doadores de sangue implica no estabelecimento de condutas. Gonçales Jr. para eventual tomada de decisão em relação à infecção oculta pelo VHB. Transfusion 2001. Journal of Clinical Virology 2006. N Engl J Med 1978. Tais achados permitem considerar que o estímulo imunológico desencadeado pela imunização contra o VHB poderia cursar tanto com a resolução de IOBs.M. 17..36(suppl.36(suppl. 18.65:494-9. Fang C. Transmission of occult hepatitis B virus by transfusion to adult and pediatric recipients in Taiwan. já sendo considerado por muitos autores como a tecnologia a ser utilizada na rotina sobretudo de países com alta prevalência de infecção pelo VHB. 13. seja pelo custo ou pela carência de estrutura instalada. 5..S. resultado negativo na pesquisa do DNA viral.. Stevens C..8. Uma proposta de abordagem desses pacientes acha-se resumida no algoritmo abaixo da Figura 1. Berthelot P. sobretudo em áreas de baixa prevalência (< 3%) para o VHB ..51:249.B.. McMahon B. todos os doadores portadores de infecção oculta que foram vacinados apresentaram. HBV vaccination of HCV-infected patients with occult HBV infection and antiHBC-positive blood donors.. et al.W. Occult hepatitis B virus infection: implications in transfusion. Hepatology 1999.. www.. Epidemiology of hepatitis B virus and genotype. viáveis.. I) S51-S5... Low rate of occult hepatitis B infection among anti-HBc positive blood donors living in a low prevalence region in Brazil..15]. em países com elevada prevalência de positividade para o antiHBcAg a utilização deste marcador poderia implicar tanto na exclusão de vários potenciais doadores . Liu C.D. et al. Journal of Clinical Virology 2005.H..1:89-97.E.T. Clinical significance and management when antibodies to hepatitis B core antigen is the sole marker for HBV infection. Allain J. Costi C. Sugiyama K. Journal of Clinical Virology 2006. Em relação a possíveis técnicas de detecção do VHBDNA.C.39:525-31.com. et al.17:20-9. Andrieu J... et al. Thiers V. Silva C. et al..... J Med Virol 2000.. Nalpas B. Entretanto. Silva C.. o NAT vem recebendo crescente atenção. Frequent presence of HBV in the sera of HBsAg-negative.levando a uma eventual escassez de hemoderivados em várias regiões – como na falha em bloquear eventuais doadores com IOB – mantendo presente o risco de infecção pós-transfusional pelo VHB [8]. Seefe L. Gonçales N. 2. Lo S. et al. 10 (Supplement 1-August) contra a hepatite B em relação à soroconversão para antiHBsAg e à presença do DNA do VHB. avaliação da resposta (titulação de anti-HBsAg) pós-estímulo com administração de vacina contra hepatite B [1. et al. sugerindo a possibilidade da eliminação do estado de portador oculto do VHB após a vacinação. Moriya K. et al. Hepatitis B virus multiplication in the absence of usual serological markers. 6. Grob P. A study of 146 chronic alcoholics.34(suppl. Hwo T. Aach R. Bornhak H.. Silva C.. Mosley J... et al. Nalper B..62:4505.30 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Journal of Hepatology 2006. quanto melhor esclarecer o caso..35:5-12. 19.6:22939. Além disso. Jilg W. Transmission of hepatitis B virus from hepatitis B core antibody-positive donors in living related liver transplants. Lee P.F.19] e a utilização de técnicas de detecção do VHB-DNA em doadores anti-HBcAg isolados e em outras potenciais situações de IOBs [3. 4. Trepó C.F. Yasuda K.C.R. 10..mostrando-se ineficiente sobretudo em situações de “janela imunológica” [8].. 8. Referências Bibliográficas 1.10:718-20. Após três doses da vacina específica. J Infect 2005.45:137-40. The biological meaning of anti-HBc positive result in blood donors: relation to HBV-DNA and other serological markers Rev Inst Med Trop São Paulo 2003. a introdução de técnicas como NAT não seria factível.. Journal of Clinical Virology 2006. Blood screening for HBV DNA.P.28:231-6. Vox Sanguinis 2004. Hepatitis B virus DNA in sera of blood donors and of patients infected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus.B. Type B hepatitis after transfusion wuith blood containing antibodies to hepatitis B core antigen. Pereira J.. Chemin I. Allain J. Costa C. Wu J. 12.L.7. vêm sendo propostos a realização da titulação de anti-HBsAg [3]. Marusawa H. Persistence of hepatitis B and hepatitis C viral genomes in primary liver cancer from HBsAg negative patients: a study of a low-endemic area. et al.J.C.18] em diversos países. Bales Z. Zanetti A. Donor screening for antibodies to hepatitis B core antigen and hepatitis H virus infection in transfusion recipients. anti-HBc-positive blood donors.36(suppl..44:39-46.D. quanto a soroconversão do Anti-HBsAg em indivíduos anti-HBcAg isolados. 11. I):S30-2. 16.C. 7. Atualmente o screening utilizando a detecção combinada do HBsAg e do anti-HBcAg constitui-se em importante estratégia na triagem e exclusão de doadores na grande maioria das IOBs [3. et al. Clinical impact of occult HBV infections.86:83-91. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 2004. considerar que para vários países em que a introdução da detecção do VHB-DNA constituirse-ia um avanço na qualidade e segurança dos procedimentos transfusionais. 9. Transfusion 1995.S. É mandatório..R..I. et al. 3. 90% dos doadores de sangue exibiram níveis de anti-HBsAg acima de 10mIU/mL. Braz J Med Biol Res 2006.L. Zappa A..H. Transplantation 1998. Viral Hep Rev 2000.. F. Journal of Hepatology 1985. Romanò L.S..J. Ximenes R.P. Como alternativas. entretanto. I):S15-S21. em teste PCR com limite de detecção de 100 cópias de DNA/mL. Do exposto acima.. 15.bjid.J. et al. I):S12-7.. Yotsuyanagi H. Parkinson A. 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Abordagem de doadores de sangue Anti -HBcAg positivo HBsAg ne gativo Repetir o Teste Examinar D. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 31 Figura 1.O.com.BJID 2006.br . Encaminhar para Unidade Básica de Saúde Positivo Realizar Anti -HBsAg Encerrar o Caso Negativo Vacinação (3 doses) Repetir anti -HBsAg (após 1 mês da última dose) Positivo Negativo Encerrar o caso Encaminhar para Serviço de Referência Quantificar o DNA do VHB www.bjid.

Deve se salientar. São Paulo A dinâmica da infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) pode ser avaliada com o auxílio de parâmetros bioquímicos. sendo que estes resultados são expressos como coeficientes de variação. o PCR Cobas HBV Monitor da empresa Roche. o substrato emite luz que pode ser detectada por um luminômetro e quantificada quando comparada a uma curva padrão. Os testes para carga viral do HBV licenciados atualmente nos Estados Unidos e União Européia são os testes da captura de híbridos (erroneamente chamados de captura híbrida em nosso meio) da empresa Digene. mas sim o sinal formado pela ligação do DNA com sondas alvo. 2 Hospital do Servidor Público Estadual. Resumidamente.0 que utiliza a metodologia denominada branched-DNA ou b-DNA da empresa Bayer. principalmente com relação à sensibilidade. entretanto. Um terceiro grupo de sondas conhecidas como pré-amplificadoras hibridiza com as sondas de extensão. Mensuração do HBV DNA no Soro Pela sua importância. 10 (Supplement 1-August) Mensuração do HBV DNA 1 Ricardo S. hibridizam com as préamplificadoras. A metodologia do b-DNA utilizada pelos testes “VERSANT HBV DNA 1. Em tempo. algumas terminologias relacionadas a estes tipos de testes laboratoriais devem ser conhecidas. Os testes comerciais da empresa Digene tiveram na sua primeira geração o teste denominado “HBV Digene HybridCapture I”. e o teste Versanti HBV DNA 3. a avaliação da carga viral é útil na determinação da resposta ao tratamento e da possibilidade de emergência de resistência ao tratamento. o DNA do HBV é desnaturado. Após a desnaturação. Diaz1. A sensibilidade relacionase ao limite inferior de detecção do teste. anátomo-patológicos e virológicos.0” (geração anterior) e “VERSANT HBV DNA 3. A faixa dinâmica de detecção referese à diferença entre as concentrações máximas e mínimas que um teste pode detectar. na sua segunda geração o teste “HBV Digene Hybrid-Capture II” e atualmente a empresa conta com o teste “Ultra-Sensitive Digene Hybrid-Capture II”. Esta desnaturação é feita aumentando-se a temperatura para 94oC. Além disto é um determinador de infectividade e da necessidade de instituição de um tratamento. A união entre as sondas pré-amplidicadoras com as sondas amplificadoras formam uma estrutura que lembra uma árvore de natal.com.br . Um quarto grupo de sondas. Trata-se de uma técnica de hibridização sanduíche em fase sólida.32 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. João Silva de Mendonça2 Disciplina de Infectologia. a determinação basal da quantificação do DNA do vírus da hepatite B (carga viral para o HBV DNA) pode ser um indicador útil da atividade da doença e pode predizer de forma acurada a progressão da doença. muitos esforços têm sido realizados para a obtenção de melhores desempenhos destes testes.0” (atual) da Bayer também não amplificam o DNA. Uma seqüência de 10-20 pares de base conhecida como www. devendo ser feita conjuntamente com outros testes laboratoriais para determinação da patogenicidade e resposta ao tratamento. as amplificadoras. sendo que estas são conjugadas com a fosfatase alcalina. que originou o nome “branched-DNA”. Como parâmetro virológico. que a carga viral para o DNA do HBV é somente um dos marcadores com utilidade para a avaliação longitudinal de um paciente. no teste da captura de híbridos. A forca do sinal luminoso emitido é diretamente proporcional à quantidade de DNA na amostra. Escola Paulista de Medicina. Os anticorpos marcados emitem luminosidade que é detectada e quantificada. Um último grupo de sondas é composto de sondas marcada. Esta metodologia conta com algumas etapas fundamentais. Universidade Federal de São Paulo. Um substrato de fosfatase alcalina quimioiluminescente é adicionada e após desfosforilada pela fosfatase alcalina. onde a primeira delas é a desnaturação que transforma o DNA com fita dupla em DNA com fita única.bjid. Os híbridos de DNA e RNA são alvos da ligação de anticorpos marcados e capturados em uma placa. Um segundo grupo de sondas conhecidas como sonda de extensão hibridizam no DNA capturado. A metodologia da reação em cadeia pela polimerase (PCR) utilizada pela empresa Roche conta com os testes AMPLICOR HBV MONITOR (primeira geração) e COBAS HBV MONITOR (atual). É importante salientar que o entendimento da metodologia e das características relacionadas ao desempenho do teste favorece uma correta interpretação dos resultados. passando de um DNA de fita dupla para um DNA de fita simples. A linearidade é a habilidade de um teste em fornecer resultados que sejam proporcionais às concentrações de DNA na amostra. o DNA do HBV é capturado por sondas sintéticas de oligonucleotideos que foram fixadas em microplacas. Já a especificidade refere-se à habilidade do teste em detectar exclusivamente o DNA do HBV. De forma longitudinal. sendo que cada sonda pré-amplificadora pode hibridizar com 14 sondas amplificadoras. A reprodutibilidade supõe que um mesmo teste quantitativo propiciará o mesmo resultado em uma mesma amostra quando repetido diversas vezes com o mesmo tipo de ensaio (intra-ensaio) ou com ensaios diferentes (interensaios). Em seguida ocorre a hibridização das fitas de DNA com pequenas seqüências (sondas ou probes) de RNA complementares a regiões específicas do DNA.

Foram então introduzidos padrões de HBV DNA da Organização Mundial da Saúde.bjid. se a opção do clínico for pelo uso desta metodologia a partir de laboratórios clínicos que desenvolveram o teste. É normalmente preferível a interpretação de acordo com o modelo logarítmico que permite a melhor diferenciação entre as alterações reais e as alterações relacionadas à reprodutibilidade do teste. a maioria das metodologias comerciais relacionadas a quantificação de acido nucléico devem migrar para as amplificações em tempo real. Após isto se efetua a extração do DNA contido na reação. O controle interno é um DNA de quantidade conhecida que é adicionado à reação e coextraido e co-amplificado com a amostra do paciente. Desta forma. Enquanto ocorre a polimerização. a primeira etapa de manipulação deste teste consiste na inclusão do controle interno e da amostra do paciente na reação. Desta forma. larga faixa dinâmica de amplificação. como quilograma. Apresenta como vantagens a alta sensibilidade. por exemplo. A detecção e quantificação são feitas por hibridação reversa cuja leitura é feita em uma placa de ELISA. A PCR em tempo real conta com uma sonda que possui em uma das extremidades o reporter que emite luz e na outra o quencher que absorve esta luz. alta capacidade de amplificar grande número de amostras simultaneamente. permitindo que a DNA polimerase se ligue aos iniciadores e polimerise uma nova fita de DNA complementar. A quantificação é feita a partir da comparação do resultado obtido da amostra com o resultado obtido de um controlo interno.5 log10. separando fisicamente o quencher do reporter e permitindo a emissão de luz que pode ser quantificada. Mais recentemente. Estes iniciadores são necessários porque a DNA polimerase requer um iniciador para sintetizar a nova fita de DNA. devendo. considera-se uma alteração real aquela que for superior a 0. A união (anelamento) destes iniciadores às seqüências de DNA se dá quando ocorre uma diminuição de temperatura para 50 a 65oC (cada par de iniciadores conta com uma temperatura de anelamento ideal dentro desta faixa). entretanto as metodologias em tempo real ocupar o lugar de destaque entre as metodologias para quantificação de ácido nucléico. As UI surgiram a partir da necessidade de padronização da quantificação. O Versant 1. enquanto o Versant 3. Este valor não representa. A temperatura é então elevada para 72oC. as unidades de Conversão em UI para os testes diferentes é de 1UI/mL para cada 5.0 da Bayer detecta entre 106 a 109. mas um valor arbitrário. não se controla adequadamente para as alterações no desempenho da extração e amplificação do DNA. deve-se sempre averiguar sobre a existência do controle interno. ela vai soltando os nucleotídeos um a um desta sonda. este teste é de desenvolvimento próprio e fornecido por alguns laboratórios. Outro detalhe relaciona-se ao fato do exame poder ser relatado em cópias por mL de amostra ou em unidades internacionais por mL (UI) de amostra. que inclui o DNA do HBV e do controle interno. As novas versões dos testes comerciais melhoraram a sensibilidade e a faixa dinâmica de detecção dos testes. posto que a reação acontece em tubos fechados do início ao fim. Desta forma são produzidos pelo National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC) controles feitos a partir de amostras positivas para o HBV DNA com títulos altos de vírus [1]. já que uma amostra tinha resultados consistentemente diferentes quando se usavam metodologias diferentes. portanto um número real de partículas virais. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 33 oligonucleotídeos iniciadores (primers) une-se de cada lado da seqüência a ser amplificada. alem de baixos custos.0 (bDNA) da Bayer sendo que 1UI/ mL equivale a 5.BJID 2006. uma nova metodologia conhecida como PCR em Tempo Real (Real Time PCR) foi desenvolvida. Não existe uma conversão para os testes de captura de híbridos da Digene.000.6 cópias de HBV/mL para o Cobas Amplicor HBV monitor da Roche. É impressionante www. O teste de Captura de hibridos I da Digene apresenta a faixa de detecção de 106 a 108 enquanto que a Captura de hibridos II apresenta a faixa de detecção entre 105 a 108 e o Ultrasensível II entre 104 a 107. Trata-se de uma reação de PCR cuja detecção dos amplicons (produtos da amplificação) é simultânea à amplificação. Os testes de carga viral para o HBV pode ter o resultado relatado em números absolutos ou log10. O PCR da Roche AMPLICOR HBV MONITOR por sua vez detecta entre 103 a 106 enquanto o COBAS HBV MONITOR detecta entre 102-105UI/mL. no mesmo dia e pelo mesmo técnico de laboratório. Todo este ciclo é repetido por cerca de 20 a 40 vezes permitindo assim uma amplificação em escala exponencial do DNA contido na amostra. sendo que esta última é preferível. Desta forma. baixo risco de contaminação por produtos de PCR. alta precisão e reprodutibilidade. Interessante notar que este tipo de reação química só se possibilitou pelo uso de DNA polimerases termoestáveis e que não se degradem em altas temperaturas. visto que um teste realizado duas vezes na mesma amostra. Em tempo. O grande desafio e problema das metodologias de desenvolvimento próprio para PCR em tempo real é a construção de um controle interno e a padronização de uma curva externa padrão.5 log10. No momento. uma enzima associada à polimerase que é uma exonuclease vai limpando o caminho para a ação da polimerase e no momento que esta enzima se aproxima da sonda.br . Estas amostras foram diluídas em cripreservativos e liofilizadas e a quantidade de partículas virais dentro destas amostras foi arbitrariamente definidas em um valor de 1.000 de UI. Provavelmente no futuro.2 cópias de HBV/mL para o teste Versant HBV DNA 3.0 detecta entre 103 a 107. Principalmente sem um controle interno adequado.com. pode ter uma variação de até 0. fase esta conhecida como extensão.

br . Da mesma forma.90 era de 13. HBV DNA como Marcador de Progressão e Gravidade de Doença Sabe-se que de forma geral. baixos índices de resistência à lamivudina foram relatados entre pacientes com alto grau de supressão viral.91 o risco era de 6. esta correlação entre carga viral e progressão pode ser observada de forma mais evidente entre os indivíduos HbeAg negativos. principalmente quando os resultados não forem relatados em UI.bjid. no caso da carga viral para o DNA do HBV.41–67. Já para o genótipo C.27). os HbeAg positivos ou os HbeAg negativos. tanto pontualmente quanto individualmente.1.3 (p=0. pode-se intuitivamente concluir que altos índices de replicação que refletiriam a carga viral basal elevada estariam relacionadas a menor probabilidade de redução efetiva da carga viral na vigência de tratamento aumentando assim os riscos de emergência de resistência. o estudo de Germanidis et al. A falha de tratamento primária é aquela onde não existe alteração na carga viral após a introdução da medicação e a falha de tratamento secundária é aquela onde após um benefício inicial ocorre um retorno da carga viral aos níveis basais ou um aumento de pelo menos um log10 do nadir obtido. decisões terapêuticas e monitoramento de resposta ao tratamento.23–19. De forma semelhante. para os pacientes com carga viral entre 4. Como exemplo de correlação entre os níveis de replicação viral e progressão da doença entre os HbeAg negativos. maximizando assim a durabilidade do efeito antiviral.23–5. Outro problema ainda a ser definido inclui as relações entre entidades biológicas diferentes (genótipos) e desempenho destes testes. O mesmo tipo de resultado foi detectado em estudos cuja intervenção foi com adefovir. quanto mais elevada a carga viral basal.75) e os com carga viral =5.3 +/. Baseados nestes resultados.31) e para os com carga viral =5. este teste é essencial para diagnóstico. Apesar de não existir uma correlação muito clara entre os níveis de carga viral para o HBV e progressão da doença entre os pacientes HbeAg positivos. Assim sendo.22 log10 era de 6.95 (intervalo de confiança entre ou IC entre 1. que se acompanhe um paciente preferencialmente com mensurações de carga viral usando uma mesma metodologia. sendo a potência do tratamento proporcional a queda da carga viral para um determinado paciente e esquema utilizado.99 (IC = 2.0009). o risco para os portadores de carga viral =4. Observe que a sustentabilidade da recrudescência (falha do tratamento) deve ser confirmada por pelo menos 2 mensurações com pelo menos 1 mês de intervalo entre elas.90 era de 2.com.23–5.49).29–6. www. Como mencionado neste texto. 10 (Supplement 1-August) o fato de que a faixa dinâmica de detecção da PCR em tempo real variar entre 101 e 1010. mas de instrumentos laboratoriais úteis para abordagem de patologias como a infecção pelo HBV. Considera-se uma resposta adequada ao tratamento aquela que proporciona uma queda de pelo menos 1 log10 na carga viral do paciente.000 UI/mL. Este tipo de raciocínio joga luz à possibilidade de intensificação de tratamento com terapia antiviral combinada. recomenda-se que o tratamento seja considerado em pacientes com HBV DNA >105 cópias/mL ou 20.00 (IC = 4.6 log10 enquanto que os pacientes A2A3 apresentaram carga viral de 6. HBV DNA e Resistência aos Antivirais A carga viral basal para o HBV tem sido correlacionada como um preditor de emergência de resistência a vários antivirais. Sugere-se também. para os com carga viral entre 4. [4] demonstraram que para o genótipo que não seja C.65–36. padrões de resistência aos antivirais e resposta ao tratamento. nosso esforço deve sempre caminhar na tentativa de disponibilização ampla não só de medicamentos. Yu et al. além da relação entre os genótipo e progressão da doença. o risco relativo para desenvolvimento de hepatocarcinoma para os pacientes com carga viral =4. o significado clínico do nível de HBV DNA no soro deve ser analisado junto aos dados clínicos e outros dados laboratoriais. Os pacientes HbeAg positivos normalmente apresentam níveis de carga viral superiores aos dos pacientes HbeAg negativos. onde os indivíduos com carga viral mais elevada tenderam a apresentar uma doença e lesão hepática mais grave [2]. Desta forma. Ainda existem limitações dos testes disponíveis.34 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Por outro lado. maior a chance de desenvolvimento de resistência.42). prognóstico. HBV DNA e Tratamento Da mesma forma. as cepas resistentes seriam mais rapidamente selecionadas dentre aqueles pacientes em tratamento e com carga viral elevada.22 log10 era de 1. Considerações Finais Torna-se evidente que um dos avanços de maior repercussão na manipulação de doenças infecciosas relacionase ao advento dos testes de análise de ácidos nucléicos.55 (IC = 2. estes últimos normalmente apresentando mutações no promotor pré-core ou core.91 era de 26. a probabilidade de seleção de mutantes resistentes durante o tratamento é diretamente proporcional a replicação viral residual na vigência deste tratamento.2+/-1. Existem também evidencias de que a carga viral para o HBV DNA também está relacionada a soroconversão de HbeAg para anti-Hbe de forma espontânea ou associadas ao tratamento com interferon [3].49 (IC = 10. especialmente relacionados à faixa dinâmica de quantificação e automação. os portadores do HBV podem ser divididos em dois grupos. [3] demonstraram que pacientes com metavir A0A1 apresentaram carga viral de 5.97–16. Obviamente.

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e excluir a presença de cirrose [9]. a cirrose e o carcinoma hepatocelular. HBV DNA indetectável ou com baixos níveis no PCR e transaminases repetidamente normais).bjid.Fibrose portal: ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (discreta. Por sua vez. sem formação de septos) ( ) 2 (com septos porta-porta) ( ) 3 (com septos porta-porta e porta-centro. que incluem as hepatites crônicas com graus variados de lesão histológica. biópsia em cunha.Inflamação portal ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (discreta) ( ) 2 (moderada) ( ) 3 (acentuada) ( ) 4 (muito acentuada) . presente nos pacientes de zonas endêmicas muitas vezes por longos períodos. Já no estado de portador crônico inativo. Nesta fase. com fenômenos particularmente proeminentes de peripolese (linfócitos aderidos à membrana dos hepatócitos) e de lesão centrolobular. muitas vezes refletindo-se na presença da chamada “displasia de grandes células”. ajudando nas decisões terapêuticas. O prognóstico dos portadores inativos é usualmente benigno. pode ser identificada hepatite crônica de gravidade variável (leve .br . servir como base para a avaliação da progressão da doença em biópsias futuras. as lesões portais e periportais predominam (Tabela 1).44 a 63%. Usualmente não se consegue detectar os antígenos virais no tecido (AgHBs e AgHBc) por imunohistoquímica nesta fase. inclusive. A hepatite aguda pelo VHB. conforme detalhado no protocolo a seguir. No caso das infecções pelo VHB. a presença de núcleos pálidos e granulosos (“sanded nuclei”) parece corresponder a acúmulos do antígeno “core” do nucleocapsídeo (AgHBc). apesar das lesões lobulares poderem estar presentes em graus variados. enquanto nas hepatites crônicas. Este consiste na presença de proliferação do retículo endoplasmático liso proliferado abarrotado de antígeno de superfície do VHB (AgHBs). ausência de HBeAg com anti-HBe +. Na fase imuno-tolerante. é a presença de hepatócitos com citoplasma em vidro fosco (“ground glass”). mas raramente pode haver o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) [8]. apresenta os aspectos necroinflamatórios lobulares convencionais das outras hepatites agudas virais. mesmo em pacientes não cirróticos. Uma vez realizada. outro 2) Tamanho da amostra Número de espaços-porta na biópsia: _____ 3) Variáveis histológicas: . ocorre regressão das alterações presentes na fase imuno-ativa. doença de Wilson ou hepatite medicamentosa. hepatite auto-imune e. Protocolo de Avaliação Histológica para Biópsias Hepáticas de Pacientes com Vírus da Hepatite B Esse protocolo pode ser aplicado às diversas etiologias de hepatite crônica. Outro marcador histológico muito freqüente da hepatite pelo VHB é a presença de anisonucleose . passando pelos fenômenos reacionais leves até as formas mais graves.peça cirúrgica de ressecção. desde a hepatite aguda. identificada mais frequentemente nos pacientes adolescentes e adultos. que a distingue de outras causas de hepatite crônica. inclusive com melhora gradual da fibrose [7]. as alterações necro-inflamatórias são leves ou ausentes.6]. vírus da hepatite C. 10 (Supplement 1-August) Anatomia Patológica da Hepatite B Evandro Sobroza de Mello. 1) Tipo de amostra: (biópsia por agulha.36 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. estas alterações são predominantemente lobulares (parenquimatosas). esboçando formação de nódulos – em “ transformação nodular”) ( ) 4 (cirrose) .Atividade peri-portal (atividade de interface) ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (presença apenas de “spill over”) www. da Sociedade Brasileira de Patologia (SBP) [10]. além dos achados sorológicos e virológicos (AgHBs +. Na fase imuno-ativa. há um largo espectro de alterações histológicas que podem ocorrer no fígado. quando indicada. moderada ou grave . sua avaliação inclui a graduação e o estadiamento das lesões de hepatite crônica. O achado histológico mais característico da infecção pelo VHB. além da hepatite B. a histologia se caracteriza pela ausência de alterações necro-inflamatórias significativas e fibrose mínima ou ausente [5.com. Existe uma relação aproximada dos achados histológicos no fígado com as fases clínico-sorológicas vistas na história natural da infecção pelo VHB (Figura 1) [1]. menos freqüentemente.24 a 63%. O protocolo está centrado nos critérios do Consenso Nacional das Hepatites Crônicas. inclui. Venâncio Avancini Ferreira Alves Divisão de Anatomia Patológica do Hospital das Clínicas de São Paulo/Faculdade de Medicina da USP e Laboratório CICAP/Hospital Alemão Oswaldo Cruz Aspectos Gerais Inflamação e lesão hepatocitária são as alterações histológicas essenciais das hepatites de qualquer causa – no caso das hepatites agudas. A biópsia hepática. tem várias utilidades dentro do contexto da infecção pelo VHB: avaliar a necessidade da terapia antiviral. cirrose ativa -10 a 24%) [2-4].variação do tamanho e forma dos núcleos.

Normalização de transaminases .Transaminases e histologia sem alterações HBeAg. www.e anti-HBs + .bjid. com septos até cirrose Vidro fosco variavelmente presente e pesquisa imuno-histoquímica positiva para AgHBs Fibrose ausente Vidro fosco ausente e Pesquisa Imuno-histoquímica negativa para AgHBs Figura 1. infiltrado linfocitário sinusoidal e ocasionais focos de necrose lítica hepatocitária) ( ) 2 (numerosos focos de necrose lítica hepatocitária) ( ) 3 (áreas de necrose confluente ocasionais) ( ) 4 (numerosas áreas de necrose confluente ou áreas de necrose pan-acinar) . Atividade de interface / “necrose em saca-bocados”) está presente na maioria dos casos.atividade histológica mínima Décadas nas regiões endêmicas Outras áreas Menos de 10% (30-50% hepatite aguda ictérica) Adolescentes e adultos -sexual -uso de drogas injetáveis 70% Fase imunoativa .HBV DNA em níveis muito baixos (soro ou tecido) . mas que pode se tornar importante nas crises de exacerbação – quando não há fibrose. Inflamação portal com linfócitos.Resolução das alterações histológicas ( ) 2 (necrose em saca-bocados discreta – focos ocasionais em alguns espaços-porta) ( ) 3 (necrose em saca bocados moderada – focos ocasionais em muitos espaços-porta ou numerosos focos em poucos espaços-porta) ( ) 4 (necrose em saca-bocados acentuada .Atividade parenquimatosa ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (tumefação. pode ser difícil distinguir a hepatite crônica em exacerbação de uma hepatite hepatite aguda com base puramente histológica.HBeAg+ e altos níveis de HBV DNA .br .Evidências histológicas de associação com outras condições: ( ) siderose grau ______ ( ) marcadores de esteato-hepatite ( ) outros:______ Além da classificação da SBP. histiócitos e plasmócitos. ativação de células dos sinusóides e peripolese).com. corpos apoptóticos e focos de necrose lítica) dispersos no lóbulo.Níveis normais de transaminases .Desaparecimento ou marcada diminuição dos níveis de HBV DNA . variável.Aumento de transaminases . 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 37 Tabela 1. regeneração (duplicação de traves.HBeAg+ e diminuição dos níveis de HBV DNA . até com “spill over” (extravasamento linfocitário).BJID 2006. por vezes mais proeminentes na região centrolobular Inflamação portal variável pode estar presente.numerosos focos em muitos espaços-porta) .aumento da atividade histológica . História natural da infecção pelo VHB com destaque para os aspectos histológicos vistos em cada fase da doença Áreas endêmicas (subclínica) peri-natal ou infância precoce 1-90% Fase imunotolerante . usualmente pouco pronunciada.e anti-HBe + . É caracterizada pela presença de extensão do infiltrado inflamatório portal com “necrose” dos hepatócitos (na verdade desaparecimento dos hepatócitos na área do infiltrado.hepatite leve 24-42%. mas sem morte hepatocelular (Hepatite de Interface / “necrose em saca-bocados”) Hepatite Crônica Alterações centradas nos espaços-porta Atividade lobular. provavelmente por apoptose) Expansão portal por fibrose pode estar presente em graus variáveis. moderada a severa 44-63% e cirrose ativa 10-24% Meses ou anos Parte dos pacientes 95-99% ro ra Fase não replicativa (portador inativo) Po m mu co co u Hepatite B resolvida HBsAg. dois outros sistemas têm sido amplamente utilizados em nosso meio: Metavir e de Ishak. Principais aspectos histológicos da hepatites aguda e crônica pelo VHB Hepatite Aguda Alterações centradas no parênquima Inflamação (células mononucleares. multi nucleação e mitoses dos hepatócitos) alterações degenerativas dos hepatócitos (balonização.

A busca ativa. que a histologia não permite diferenciação segura entre esteato-hepatite alcoólica ou não alcoólica. No caso de biópsias hepáticas obtidas durante cirurgias abdominais. por problemas de amostragem) [14-16]. Uma tabela com a equivalência aproximada desses três sistemas de classificação está exposta na Tabela 2. mesmo durante cirurgias abdominais realizadas por outros motivos [13]. ** correspondendo à atividade periportal e parenquimatosa independentemente para SBP e ISHAK. mais do que o achado incidental.38 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. A principal delas nos dias atuais. e um misto de periportal e lobular para METAVIR. A hepatite colestática fibrosante é uma importante variação clínico-patológica de hepatite B que ocorre no enxerto hepático e. doen. sem dúvida.5 cm na maior parte das vezes resultam em um número menor de espaços-porta. é fortemente recomendado o uso de amostras obtidas através de biópsia por agulha.ca de esteato-hepatite. hepatopatia alcoólica. 10 (Supplement 1-August) Tabela 2.bjid. facilitando a avaliação arquitetural. a realização da biópsia deve ser no início do ato cirúrgico. o que torna difícil o estadiamento arquitetural. 1994 * na classificação de ISHAK. mais raramente. de um padrão histológico que indique outra etiologia é essencial nestes casos. Tipo de Amostra Para diagnóstico e estadiamento de hepatite. são muito indicativos desta associação. especialmente. Equivalência aproximada das classificações mais usadas no estadiamento e graduação das hepatites crônicas Alteração Arquitetural (Fibrose)* SBP. no entanto. 1995 Atividade Periportal 0 1 ou 2 3 4 ou 5 6 0 ou 1 0 ou 1 2 2 2 3 3 4 Atividade Parenquimatosa A 0 1 ou 2 0–1 2 3–4 0–2 3–4 0–4 0 1 1 2 3 2 3 3 Atividade Inflamatória** SBP. A severidade e a velocidade de evolução da doença. em especial porque as primeiras produzem regularmente espécimes mais largos. a presença de balonização acentuada.com. para evitar alterações associadas à manipulação (especialmente infiltrado neutrofílico sinusoidal). Isso se deve ao fato de que biópsias em cunha resultam em amostras subcapsulares. descritos em detalhes nas respectivas referências abaixo[11. Esta é uma variante rapidamente progressiva e de prognóstico reservado de hepatite que tem www. 1995 Metavir. em outras condições em que há imunossupressão [18]. fibrose peri-sinusoidal. 2000 0 1 2 3 4 Metavir.5 cm ou 10 espaços porta.cãs metabólicas. esta pode ser uma hepatite crônica por uma variante do vírus B. Está muito bem documentado em estudos recentes que quanto menor a biópsia. muito mais frequentemente será obtido o diagnóstico de uma doença hepática leve (quanto menor a biópsia. Atenção especial deve ser voltada para os casos AgHBe negativos que apresentam hepatopatia [3] – evidentemente. Deve-se destacar. 2000 e Ishak. 3 enquanto em ISHAK e SBP vai até 4. que contém espaços-porta volumosos característicos da região (que muitas vezes têm septos porta-porta ou em direção à cápsula).12]. corpúsculos de Mallory e. Associação com Outras Condições A biópsia hepática tem como uma de suas grandes utilidades a possibilidade de detecção incidental de outras doenças. no entanto. são consideravelmente maiores do que no prétransplante. Pessoalmente. Biópsias com dimensões menores que 1. Além da esteatose. o escore de atividade vai até.br . incluindo superinfecção com outros vírus. mas a biópsia é de grande utilidade para afastar outras doenças hepáticas. pois limita seriamente a avaliação arquitetural. O uso de agulhas que resultem em amostras muito finas também deve ser desencorajado. preferimos as agulhas Trucut que as agulhas Menghini. Hepatite B no Transplante A hepatite B pode evoluir no transplante hepático de forma muito similar àquela vista no pré-transplante – inicialmente pode ou não ser identificado um quadro de hepatite aguda (hepatite lobular) e posteriormente de hepatite crônica estabelecida (inflamação portal com graus variáveis de fibrose e atividade) [17]. o escore de fibrose vai até 6. que não a hepatite B. Tamanho da Amostra O comprimento mínimo recomendado para uma biópsia para diagnóstico e estadiamento de hepatite é de 1. 1994 0 1 2 3 4 Ishak. enquanto na METAVIR e na SBP vai até 4. mais leve a hepatite. na classificação de METAVIR. hepatotoxicidade por drogas e hepatite auto-imune. é a presen.

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American Association for the Study of Liver Diseases. Oh H. Alguns anticorpos monoclonais têm se mostrado eficientes na detecção dessa proteína no tecido [22].H. www. 18. em que houve integração viral ao genoma do hospedeiro. Callea F. Hofmann W. Silva L. the milder the disease.. Baptista A. Bianchi L. Bedossa P. Virology Journal 2005.J.2:82.E. Cho E. Expression of hepatitis B virus X protein in HBV-infected human livers and hepatocellular carcinomas.21(2):279-83. Bedossa P.. O AgHBc é mais freqüentemente identificado no núcleo dos hepatócitos e reflete replicação viral [19]. e é sinônimo de infecção.. Serinoz E.. Carrilho F. 13.N.35(6):1522-7. Chien R. and et al.C. et al.F. Yeh C. hepatocyte proliferation. et al. Lok A.C. Chu C.. Schröder C..36(3):269-72.. Poynard T. Hepatitis B virus: Inactive carriers. Desmet V.F. Colloredo G. et al. Madruga C.G.39:239-44. 17. Apel R. Leandro G. freqüentemente abundante.br ....24:289-93.F. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. A expressão do AgHBe no tecido também reflete replicação viral.26(2):116-29. 20. Camma C.L.13(1):150-7. às vezes com diminuição gradativa de sua expressão nuclear. Nuclear localization of hepatitis B core antigen and its relations to liver injury. J Gastroenterol Hepatol 1997. Hepatic histological findings after transplantation for chronic hepatitis B virus infection. Paradis V.24(1):89-97. 14. mas não está claramente associada à atividade histológica. and Ruppert K. Spontaneous hepatitis B surface antigen clearance in a long-term follow-up study of patients with chronic type B hepatitis. Hepatology 2003. e para alguns pode ter relação com a produção do vírion completo. Hepatitis B virus infection in liver allografts. Cerski C. J Gastroenterol 1996. Hepatology 2002.BJID 2006.J. 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Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 39 um aspecto histológico bastante característico. 4. Fonseca L...31:696-701. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B.. A expressão de membrana do AgHBs tem forte associação com a presença replicação viral [21]. Ishak K. O’Grady J.J. Su Q. Di Bisceglie A.22:696-9. incluindo fibrose portal rapidamente progressiva com intensa reação ductular e bilirrubinostase ductular e canalicular. Persistence of hepatitis B virus DNA in the liver after loss of HBsAg in chronic hepatitis B. 8.J. sendo muito mais evidente nos casos de cirrose e carcinoma hepatocelular do que nos casos de doença leve. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Dargere D. et al. A expressão do AgHBs é vista no citoplasma ou menos freqüentemente na membrana celular.. De Groote J. fator associado com aumento da atividade inflamatória [20] e que possivelmente reflete a presença de maior regeneração celular. Di Marco V. et al.34(6):1225-41. de AgHBs no citoplasma dos hepatócitos.48(5):470-3. 7. McMahon B. Guido M. Lack of correlation with hepatitis C and D virus superinfection. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: an immunopathological study.27:1109-20...44(5):193-6. Portmann B.. Demetris A. 21. Hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: natural history and treatment. Feld J. Chu C.H.M.S.. Davies S.C. Kim T. Sonzogni A.. et al. The degrees of hepatocyte cytoplasmic expression of hepatitis B core antigen correlate with histologic activity of liver disease in the young patients with chronic hepatitis B infection.M. Guido M.J. 6. Rev Hosp Clin Fac Med São Paulo 1989. 3... 2003.. J Clin Gastroenterol. Hepatology 1998. tem crescido recentemente o interesse no estudo desse gene. Semin Liver Dis 2004.. 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a infecção crônica pelo vírus da hepatite B é responsável por quase 5. Isto é independente do fato que os homens são mais prováveis de desenvolverem a hepatite crônica pelo VHB do que as mulheres. O CHC é a neoplasia primária mais comum do fígado ocorrendo em alta freqüência no Sudeste da Ásia e na África Central.br . Fatores de risco para desenvolvimento de CHC Portadores de VHB Homens asiáticos ≥ 40 anos Mulheres asiáticas ≥ 50 anos Todos os cirróticos portadores de VHB História familiar de CHC Africanos com mais de 20 anos Transmissão vertical Aquisição precoce do VHB (infância) * Para os portadores do VHB não listados acima. (3) Cirrose hepática. encontraram uma incidência de CHC em japoneses de 0. em 90 a 95% dos casos. têm hepatite B crônica [1]. Tabela 1. Elevados níveis sanguíneos de VHB-DNA (≥ 10. até 40% dos casos de CHC pelo VHB não estão associados à cirrose. Na América Latina a incidência de CHC é de aproximadamente 0. Sakuma e col. Nos EUA a incidência de infecção pelo VHB apresentou uma queda de 14 casos por 100.9:1. Dentro dos fatores que influenciam o risco de desenvolvimento de CHC temos [9]: (1) Sexo. C. regeneração e fibrose – levem à cirrose e então posteriormente ao CHC. No Reino Unido a idade média do desenvolvimento de CHC é 66 anos. (2) Idade.5% e nos pacientes sabidamente cirróticos era de 2. De um modo geral.000 habitantes por ano. com uma proporção de 1.4% ao ano [8]. para 3 casos por 100. O risco do desenvolvimento de CHC é muito maior no homem para a maioria das etiologias. considera-se que um portador de cirrose tenha um risco de 5% ao ano de desenvolver CHC e nos pacientes não-cirróticos ocorre geralmente em jovens (variante fibrolamelar) e nas pessoas mais idosas (aparentemente carcinoma hepatocelular de novo. (4) Etiologia da doença hepática.. sendo responsável por 4.25 milhões de Norte Americanos. Nas áreas de alta prevalência de VHB.bjid. Nos EUA. com uma incidência de 20 a 25% nos pacientes com VHB.000 habitantes em 1998 [4]. aparecendo em 90% dos casos em pacientes com cirrose [5]. a vigilância é recomendada principalmente no grupo de pacientes que apresentam um maior risco de desenvolvimento de CHC (Tabela 1). O CHC pode ocorrer em pacientes não-cirróticos com doença viral no fígado.5% ao ano [6. onde ocorre a integração viral direta do DNA no genoma da célula hepática. o risco de carcinoma hepatocelular varia de acordo com a severidade da doença do fígado e da intensidade da atividade inflamatória hepática.9 casos por 100. em estudo controlado prospectivo demonstrou que a incidência anual de CHC em portadores do hepatite B era de 0. André Cosme de Oliveira2 Professor Titular da Disciplina de Transplante e Cirurgia do Fígado HC-FMUSP. Frente a estes fatos. Durante a infecção pelo VHB pode ocorrer a incorporação precoce do seu genoma ao DNA da célula hepática e mesmo a cura sorológica ou o tratamento eficaz. incluindo 1. o CHC ocupava a sétima posição. Os pacientes com concentrações elevadas de VHB-DNA e atividade inflamatória presente apresentam maior risco para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. Machado1.682 óbitos. 10 (Supplement 1-August) História Natural e Manuseio do Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B 1 Marcel C. podendo ser que a injúria crônica – infecção.000 óbitos por ano decorrentes da cirrose e do carcinoma hepatocelular (CHC) [1]. De acordo com dados sobre mortalidade por câncer no Brasil de 1999.40 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.com. com o desaparecimento do VHB-DNA no sangue pode não ser o suficiente para erradicar este potencial oncogênico [10].no qual um grupo de hepatócitos pode dar origem ao tumor). No entanto. 2Médico Assistente e Coordenador do Ambulatório de Tumores Hepáticos da Disciplina de Transplante e Cirurgia do Fígado HC-FMUSP Mais de 400 milhões de pessoas. Está presente na maioria dos pacientes com CHC no Reino Unido e na Europa.7].000 cópias/mL) pode ser também um forte preditor de risco de desenvolvimento de CHC [11]. A infecção crônica pelo VHB é o fator mais freqüentemente associado ao desenvolvimento do CHC em todo o mundo sendo que os mecanismos de desenvolvimento não são totalmente conhecidos. No Reino Unido 1.7 a 9. o CHC tem uma distribuição bimodal da idade com picos nas idades 45 e 65 anos. particularmente pelo VHB.000 habitantes em 1980. A estimativa é que um terço da população mundial apresente evidência sorológica de infecção prévia pelo VHB e que o vírus cause mais de 1 milhão de mortes anuais [3]. em áreas onde a infecção crônica pelo VHB é o principal fator de risco para o desenvolvimento do CHC. Beasley e col. www. inflamação.500 óbitos por ano são decorrentes do CHC [2].

Ressonância Magnética O carcinoma hepatocelular na ressonância magnética geralmente apresenta hipersinal em T2.0 cm. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 41 Rastreamento O rastreamento do CHC nos pacientes com VHB. em bom estado nutricional. periférico.br . A alfa-fetoproteína apresenta uma baixa sensibilidade para o diagnóstico de CHC (45 a 64%). com diâmetros entre 0. Ultra-sonografia Abdominal A ultra-sonografia abdominal é um método acessível. Aproximadamente 15-20% dos pacientes são candidatos a condutas terapêuticas radicais e o restante destes receberão terapêuticas paliativas ou sintomáticos [14].6%. O aspecto do carcinoma hepatocelular é variável. uma vez que a instituição de um tratamento precoce aumenta o potencial de cura do mesmo. determinada pela classificação de Child-Pugh (Figura 5). Diversas formas de rastreamento têm sido propostas e atualmente a mais utilizada. principalmente naquela população de risco. sendo que os pequenos geralmente são lesões sólidas hipoecogênicas. devendo ser evitada quando a lesão é potencialmente operável [9].bjid. de baixo custo e não invasivo. com padrão de realce semelhante à tomografia computadorizada. também com um alto risco de recidiva e aparecimento de outros focos no fígado remanescente que supera os 50% em cinco anos [12.000 e sem hipertensão portal. bilirrubina normal.14].6 e 3. a infiltração de gordura. como o realce arterial pelo meio de contraste. adquirindo um aspecto heterogêneo (Figura 2). A combinação da alfa-fetoprotéina com a ultra-sonografia abdominal aumenta as taxas de diagnóstico de CHC. www. Nos pacientes cirróticos apresenta uma alta morbidade e uma mortalidade operatória em torno de 10%. circunscritas. deve ser uma preocupação constante. é a associação da dosagem sanguínea da alfa-fetoproteína e a realização de ultra-sonografia abdominal. a presença de cápsula peritumoral. O paciente ideal para a ressecção cirúrgica é aquele com menos de 70 anos. sinal variável em T1. apresentando uma sensibilidade de 90% para o diagnóstico de CHC. O transplante de fígado é a única terapia curativa tanto para o CHC como da cirrose hepática subjacente. A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) recomenda o rastreamento do CHC a cada 6 meses nos pacientes de risco e anualmente naqueles de baixo risco. a presença de invasão vascular (principalmente da veia porta) e de fístulas arteriovenosas [12] (Figura 3). A ultra-sonografia abdominal apresenta uma sensibilidade entre 65% a 80% e especificidade acima dos 90% quando usada para o rastreamento do CHC [13]. principalmente na Ásia e Europa. evitando assim a aparição de novos focos de CHC. Tomografia Computadorizada A tomografia computadorizada. plaquetas acima de 100. A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) [12] sugere a utilização da ultra-sonografia abdominal para o rastreamento do carcinoma hepatocelular (Figura 1). A biópsia do nódulo raramente é necessária e a disseminação pela punção pode ocorrer em 1 a 3% dos casos.com. com áreas de necrose. cada qual destes com até 3 cm de diâmetro. Está indicado naqueles casos onde há um nódulo único até 5 cm de diâmetro. Tratamento do Carcinoma Hepatocelular Opções de tratamento radical Ressecção cirúrgica Transplante de fígado Alcoolização Radiofreqüência Opções de tratamento paliativo Quimioembolização Ressecção Cirúrgica e Transplante de Fígado A ressecção cirúrgica é o tratamento mais eficaz para o CHC e a primeira opção para aqueles pacientes não cirróticos. sem invasão vascular. ou aqueles com até 3 nódulos. À medida que o tumor cresce torna-se mais vascularizado. permite avaliar algumas características do carcinoma hepatocelular. com tumor pequeno.BJID 2006. Somente pacientes cirróticos Child-Pugh A são candidatos à ressecção cirúrgica e ainda assim mais da metade destes evoluirá com descompensação no pós-operatório. principalmente com ascite [14]. sem invasão vascular ou doença extra-hepática [12]. contudo também elevam os custos e as taxas de falso-positivos. Diferem dos nódulos regenerativos que normalmente demonstram hipossinal em T2 e ausência de realce arterial pós-contraste [12] (Figura 4) Tratamento do CHC A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) [12] sugere que a escolha da terapia deve estar sempre baseada no estadiamento do tumor no momento do diagnóstico (Tabela 3) e no grau de disfunção hepática. fibrose e transformação gordurosa. o realce em mosaico. com sensibilidade de 86. porém tem ainda um grande papel diagnóstico naqueles pacientes cirróticos com nódulo hepático e níveis superiores a 200 ng/mL (Tabela 2).

0 87. Algoritmo sugerido pela AASLD durante o rastreamento do CHC.1 58.0 cm 1.3 60.0 63.0 Especificidade (%) 91. Trabalhos comparativos de sensibilidade e especificidade da alfa-fetoproteína Estudo Sherman Trevisani Limite de alfa-fetoprotéina (ng/mL) 20 20 200 400 20 50 20 20 20 Sensibilidade (%) 64.0 88. 10 (Supplement 1-August) Tabela 2.com.4 91.4 99.0 47.0 96.0 80.4 17.0 cm > 2.4 99.0 Gambarin-Gelwan Nguyen Peng Cedrone Figura 1.bjid.0 cm Repetir USG a intervalos de 3-4 meses Dois estudos dinâmicos de imagem (TC/RM) Um estudo dinâmico de imagem (TC/RM) Estável em 18-24 meses Aumentando Padrão vascular típico nos dois estudos dinâmicos Padrão vascular típico em um estudo dinâmico apenas Padrão vascular atípico em ambos estudos dinâmicos Padrão vascular atípico Padrão vascular típico ou AFP > 200 ng/mL Biópsia Diagnóstico de CHC Sem diagnóstico de CHC Outro diagnóstico Repetir a biópsia ou seguimento por imagem Mudança no tamanho ou no perfil Repetir estudo dinâmico de imagem ou a biópsia Positivo Negativo Tratar como carcinoma hepatocelular www.br .0 65.4 89. < 1.0 22.0 55.42 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.0 – 2.

bjid. Figura 3. Sobrevida após quimioembolização Autor 1 ano Bruix et al. Totalmente incapaz. Tabela 4. Estadios de performance da OMS Organização Mundial de Saúde Estadio 0 Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 Atividade normal. Ambulatorial 50% do tempo ou menos. Capaz de cuidar de si próprio. Não consegue cuidar de si próprio. Quimioembolização 77 70 81 63 www.com. Cuidados constantes. Ultra-sonografia demonstrando uma lesão heterogêneo (A) e uma lesão hipoecogênica (B). porém permanece ambulatorial. arterial. sendo capaz de trabalhos leves e de natureza sedentária. Pode necessitar de hospitalização. Restrição a atividades mais vigorosas.BJID 2006. Tomografia computadorizada demonstrando as fases sem contraste. Confinado a cama ou cadeira em mais de 50% das horas diurnas. Ambulatorial e não-acamado em mais de 50% do tempo Capacidade limitada de cuidar-se. Tabela 3. et al. Quimioembolização Tratamento conservador Llovet J.br Sobrevida (%) 2 anos 50 49 62 26 3 anos 27 31 28 16 .M. portal e de equilíbrio. Ressonância magnética com carcinoma hepatocelular. Acamado. mas incapaz de trabalhar. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 43 Figura 2. capacidade de exercer todas as atividades pré-doença sem restrição. Figura 4.

ausência de ascite. Child -Pugh C Estágio precoce Único < 2 cm Estágio inicial Único até 5 cm ou 3 nódulos até 3 cm.bjid. Têm sido amplamente utilizada pela sua boa tolerância. A energia emitida produz agitação iônica que se converte em calor e quando se alcança uma temperatura acima dos 50° C se induz necrose coagulativa mais homogênea e a lesão do tecido cirrótico ao redor é menor. Em pacientes cirróticos compensados com CHC menores que 5 cm apresentam uma taxa de sobrevida de 70-80% em três anos e 49-54% em cinco anos [14]. www. Até quatro lesões de até no máximo 5 cm de diâmetro. Algoritmo sugerido pela AASLD para tratamento do CHC. Estdio 0 Estágio avançado Invasão portal. situados a mais de 1 cm da cápsula de Glisson e a mais de 2 cm das veias hepáticas ou da veia porta podem ser tratados com radiofreqüência [14].br . rodeadas por parênquima hepático. Pode ser realizada por via percutânea guiada por ultrasom. ausência de coagulopatia grave (TP acima de 40%. M1. acoplada a um equipamento que promove a morte das células tumorais através de lesão térmica. presença de até 3 nódulos.14]. Estadio 1 -2 Estágio terminal Único 3 nódulos ≤3 cm Pressão portal / bilirrubina Aumentado Doenças associadas Invasão portal. em forma de guarda-chuva. M1 Normal (s/ varizes de esôfago.000) Não Sim Não Sim Ressecção Transplante de fígado Alcoolização Radiofreqüência Quimioembolização Novos agentes Tratamentos Curativos Trials controlados randomizados Sintomáticos Injeção Percutânea de Etanol (Alcoolização) A alcoolização do nódulo de CHC provoca necrose coagulativa e trombose vascular transformando o nódulo tumoral em uma área necrótica avascular. Child -Pugh A -B Estadio > 2. A eficácia desta técnica varia com o tamanho do nódulo. N1. Em nódulos com diâmetro igual ou inferior a 3 cm a resposta completa se obtém em até 80% dos casos. N1.000). 10 (Supplement 1-August) Figura 5. A recorrência de CHC com a alcoolização é tão alta quanto a ressecção cirúrgica e estimada acima dos 50% em três anos [12]. presença de “janela” ultrassonográfica segura para abordagem do nódulo e ausência de doença extrahepática [12. por via laparoscópica e também durante cirurgia.44 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Estadio 0 Estágio intermediário Multinodular. plaquetas acima de 40. Carcinoma hepatocelular Estadio 0. baixo custo e facilidade de acesso em qualquer centro hospitalar [14].com. plaquetas > 100. Radiofreqüência Usa-se uma agulha especial. ainda com a vantagem de necessitar de um número menor de sessões do que na alcoolização [14]. Em nódulos entre 3 e 5 cm a resposta cai para 50% e é menor ainda em nódulos maiores. Em tumores menores que 3 cm ocorre uma resposta completa superior a 90%. quando comparada à alcoolização. Child -Pugh A Estadio 0-2. Pode ser realizada em nódulos de 3/5 cm.

O lipiodol é captado seletivamente pelo tecido tumoral. Hwang L. 6. Srivatanskul P.52:1-8. Lin K. N Engl J Méd 1999. 9. Tsai J..N. insuficiência renal. Hepatitis B vírus as the etiologic agent in hepatocellular carcinoma. Mangement of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005. 19821998: implications for vaccination programs. Zuckerman J.L. Polo I. American Family Physician 2004..S. Hepatitis B.. 14.. 69.T.2(Suppl):21S-6S.C.3:179-87.J. Beasley R.F. El-Serag H. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B vírus DNA level.2:1129-33.B. Chien C.. Ryder S.42:1208... Mason A.34:74-7. Câncer Genet... et al. Bolondi L.. Hepatology 1982. Lynch H. Serrano A.T. o que poderia impedir a realização do mesmo [14].19(10). Jeng J. Jama 2006.J. Saitoh N.340:74550. Surveilance programme of cirrhotic patients for early diagnoses and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Cytogenet 1984... www. Kasai M. disseminação extra-hepática.Y.295:65-73. J Infect Dis 2002. Phornthutkul K. combinados ou não com lipiodol.J. Moreno-Osset E. Referências Bibliográficas 1.BJID 2006. trombose de veia porta. 12. et al. Lancet 1981. Tratamiento del carcinoma hepatocelular.T.. Hepatology 1988:8:1642-6. Beasley R.F. 10. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 45 Quimioembolização Baseado no fato que o CHC apresenta uma rica vascularização arterial a quimioembolização intrarterial hepática é uma opção terapêutica não-radical quando os demais tratamentos não podem ser empregados. Alter M. Siringo S.T. A cateterização da artéria hepática através da punção da artéria femural permite a identificação da artéria nutridora do nódulo e a administração de quimioterápicos no mesmo.bjid.E... et al. An Med Int 2002..11:11-8..P. Zuckerman A. et al. 7.. 13. Atualmente se utiliza a quimioembolização em pacientes em lista de espera de transplante de fígado com o objetivo de se evitar o crescimento do CHC.. A oclusão subseqüente da artéria tumoral pode ser realizada com micropartículas ou gelfoam.C.185:713-9. 8. Relative risks of death due to liver disease among Japanese male adults having various statuses for hepatitis B and e antigen/ antibody in serum: a prospective study. 3. Gut 2001. Lin C.O. Familial hepatocellular carcinoma in na endemic área of Thailand.D. The epidemiology of hepatitis B.V. Sherman M.. Sofia S. 5. Sakuma K.com. 11. As contra-indicações a quimioembolização são a presença de invasão vascular. ateromatose avançada. Chen C.. não sendo captado pelo parênquima hepático.P. Gut 2003. Kirchner J. 4. trombose de artéria hepática ou tronco celíaco e massa tumoral superior à 50% do volume hepático [14]. Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in adults. Williams I.W. Su J. J Méd Virol 1991. 2. Rising Incidence of hepatocellular carcinoma in the United States.I.br . Hepatitis B vírus antibody in hepatocellular carcinoma in Taiwan...48:251-9. Incidence and risk factors for acute hepatitis B in the United States. Bruix J. Clin Liver Dis 1999.. Antonana A.. Goldstein S. A prospective study of 22707 men in Taiwan. Yang H. Lynch J. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B vírus..

com alfa-fetoproteína acima de 250 ng/mL. sucessivamente. O critério adotado é o MELD (Model for End-stage Liver Disease). a inclusão em lista para Tx obedece aos seguintes critérios mínimos. Carcinoma hepatocelular restrito ao fígado. Indicações de Transplante Hepático Hepatopatia Crônica O momento para a indicação do Tx depende de características clínicas e virológicas. o advento de análogos nucleosídeos e nucleotídeos e a combinação de HBIG com estes antivirais [1. Este dilema torna-se maior em locais com curto período de espera [1].com. 2Professora Assistente da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. Hepatite Fulminante A indicação de Tx na hepatite aguda fulminante pelo VHB também é frequentemente fonte de incertezas [1]. surgiu gradualmente um consenso de que a supressão da carga viral antes do Tx poderia ser um importante objetivo a ser atingido. com sobrevida do enxerto e do hospedeiro superior a outras doenças hepáticas. em dois ou mais episódios que tenham requerido transfusão de sangue. segundo Portaria do Ministério da Saúde. o uso profilático de imunoglobulina anti-HBs (HBIG). independentemente de complicações. com resposta virológica e ainda sem definição de melhora clínica. Fátima Mitiko Tengan2 Assistente-Doutor e Médico Responsável pelo Ambulatório do Serviço de Cirurgia e Transplante Hepático do HCFMUSP. Critérios para Inclusão em Lista de Transplante No Brasil. desde que tenham apresentado uma das seguintes complicações: a) hemorragia digestiva alta. que no início dos anos 90 era tida como uma indicação marginal ao Tx.4. permitindo atingir este objetivo. É bem definido que a presença de antígeno e (HBeAg) e a detecção de alta carga viral (acima de 105 cópias/mL) pré-Tx estão associadas a maior risco de recidiva da infecção no enxerto. Consequentemente. O Tx para a hepatite pelo VHB deve ser discutido sob uma perspectiva histórica. Os fatores mais significativos foram. sem massa tumoral identificada. na infecção crônica pelo VHB. A melhor evolução se deve à adoção de medidas profiláticas contra a recidiva da infecção e às possibilidades terapêuticas com drogas antivirais [1. portanto. considerando também os dados de sobrevida após o Tx [3]. Cirrose hepática Child-Pugh B ou C. Em nosso meio. Médica do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP 1 O vírus da hepatite B (VHB) é a causa de doença hepática em 5 a 10% dos pacientes submetidos a transplante de fígado (Tx) nos centros europeus e americanos [1. no Brasil. e a 20% dos casos de Tx por hepatite fulminante. muitas vezes a dúvida quanto à indicação de Tx em pacientes nos primeiros meses de terapia antiviral. em até 6 meses. Cirrose hepática Child-Pugh A. a infecção pelo VHB. O desenvolvimento de drogas antivirais tem possibilitado o tratamento de pacientes com cirrose em estágio final. cretinina e INR). secundária à hipertensão portal. 3. Deve-se www.br . a variação deste estadiamento durante o tempo de espera parece ser o fator mais importante para a decisão sobre o Tx. c) encefalopatia portossistêmica. Gera-se. em seu cálculo. parâmetros laboratoriais (bilirrubina. Alta suspeita de doença maligna. 4. MELD ou outro) e indicação do Tx baseado em probabilidade de sobrevida. incluindo a infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) [1]. Desta maneira.3]. com nódulo único de até 5 cm. A abordagem clínica inclui um estadiamento (Child-Pugh. 1. O estadiamento por mapeamento ósseo e tomografia de tórax é obrigatório.46 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.5]. decorrer em melhora clínica do paciente. 2. b) síndrome hepatopulmonar com manifestações clínicas. estabelecidos e publicados em Portaria do Ministério da Saúde de 14 de maio de 2002 (Portaria MS541) [6]. Distribuição dos Órgãos A distribuição de fígado de doadores cadáveres. 10 (Supplement 1-August) Indicações para o Transplante Hepático e Manuseio Pré e Pós-Transplante na Hepatite B Edson Abdala1.bjid. que possibilidade avaliação prognóstica em 3 meses e utiliza. ou com até três nódulos de 3 cm cada. este tratamento pode. é atualmente considerada uma excelente indicação. passou a seguir um critério de gravidade a partir de 30 de junho de 2006. Os resultados do Tx nestes pacientes melhoraram significativamente durante as duas últimas décadas. publicada em 29 de maio de 2006 (Portaria MS1160) [7]. retardando ou mesmo evitando a indicação de Tx. corresponde a 8 a 10% dos pacientes em lista de espera para o Tx. Entretanto.2]. ou acima de 100 ng/mL com aumento progressivo em três dosagens séricas consecutivas. Entretanto. O risco de recidiva passou de até 80% para menos de 10%.

e ulteriormente doses semanais e mensais. em muitos casos. Profilaxia da Recidiva após o Transplante Imunoprofilaxia com HBIG O uso de HBIG foi a primeira medida a mostrar eficácia em prevenir a recidiva da infecção pelo VHB após o Tx [10]. b) Três das seguintes: TP>50 segundos ou INR>3. resistência ao adefovir também tem sido relatada nestes casos. A recidiva pode ser: viral. Nestas situações. Os antivirais são bem tolerados por estes pacientes. pelo risco de piora da função hepática durante um possível “flare” e de complicações infecciosas [3]. embora os dados disponíveis sejam principalmente com o uso de lamivudina. e < 20% em indivíduos de até 30 anos. mais comumente no domínio C da polimerase no loco tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) [1. concentração sérica de bilirrubina > 17. idade menor de 10 ou maior de 40 anos. No entanto. A maioria destes casos corresponde ao desenvolvimento de resistência ao HBIG por mutação do determinante “a” do antígeno de superfície [1. em lista para Tx. 2) diminuir o risco de recidiva após o Tx. O sucesso da profilaxia depende da administração de HBIG indefinidamente[10]. podendo haver agravamento da doença hepática nos pacientes que haviam obtido melhora clínica e aumento do risco de recidiva naqueles submetidos ao Tx [2. Determinou-se como nível adequado de anti-HBs pelo menos 100 UI/mL. Para a indicação do Tx. causada por mutações no gene da transcriptase reversa. atingindo cerca de 60% dos pacientes transplantados por cirrose (80% naqueles com alta carga viral) e 15% nos Tx por hepatite fulminante [9]. que a HBIG pode entrar nos hepatócitos e ligar-se ao HBsAg. Clichy: fator V < 30% em maiores de 30 anos. com este esquema. Tratamento do Vírus da Hepatite B em Cirróticos em Lista para Transplante O tratamento da infecção pelo VHB em cirróticos descompesnsados.5]. prevenindo a sua secreção celular e de vírions do VHB [2. Demonstrou-se também. no Brasil. podendo evitar o Tx [8]. duração da icterícia maior que 7 dias antes do início da encefalopatia. A lamivudina tem-se mostrado eficaz em suprimir a replicação viral e. e está geralmente acompanhada por replicação viral. há. A incidência de recidiva. Recidiva da Infecção pelo VHB Após o Transplante – História Natural O risco de recidiva da infecção pelo VHB após o Tx correlaciona-se diretamente com a carga viral pré-Tx. tem dois objetivos: 1) melhorar a função hepática e. O adefovir tem sido demonstrado como eficaz no tratamento de cirróticos descompensados com VHB resistente à lamivudina. Os estudos iniciais constavam de altas doses de HBIG EV (10.br . no entanto.5mg/dL. com o objetivo de manter altos níveis sanguíneos de ant-HBs. A melhor estratégia para a terapia antiviral dos casos com resistência à lamivudina parece ser a combinação de drogas. Pacientes submetidos a esta medida. apresentam índice de recidiva semelhante aos com HBIG. o paciente deve preencher um dos seguintes critérios [7]: 1.3]. 2. O maior problema do uso da lamivudina é o desenvolvimento de resistência durante o tratamento prolongado (até 70% em 4 anos). Adicionalmente. Alguns estudos têm demonstrado eficácia de adefovir. Nestas duas situações. A maior limitação da profilaxia com HBIG isoladamente é o custo. A positividade do HBsAg após o transplante é o critério mais comumente utilizado para a definição.5. eliminar a necessidade de Tx. entecavir ou tenofovir na circunstância de recidiva por desenvolvimento de resistência à lamivudina. ocorre em menos de 10% dos pacientes [3]. “in vitro”.000 UI) na fase anepática.3].3]. Profilaxia com Antivirais A estratégia profilática que se seguiu ao HBIG foi o uso de lamivudina para diminuir a carga viral antes do Tx. Nestas www.3]. para diminuir o risco de resistência múltipla e de descompensação hepática. varia conforme o transplante. eventualmente. ela reflete a persistência de infecção subclínica e pode ser o suficiente para induzir a mudança no esquema profilático adotado [7]. Kings College a) TP>100 segundos ou INR>6. Embora não haja estudos controlados. os dados publicados sugerem que o tratamento com lamivudina pode ser benéfico. A recidiva deve-se basicamente ao desenvolvimento de resistência à lamivudina. o uso de entecavir e de tenofovir também pode ser considerado [2. Com as medidas profiláticas atuais.3. O mecanismo exato de ação não é conhecido. e continuar sua administração para manter a inibição da replicação viral após o Tx. até 20% de recidiva da infecção. sorológica (reaparecimento do HBsAg) e histológica [4].3]. com maior incidência com o uso isolado [2.3].BJID 2006. em melhorar a função hepática. O interferon não é indicado para cirróticos descompensados. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 47 proceder ao Tx quando o risco de óbito supera aquele esperado para o procedimento. a chave é manter a supressão viral [1. apesar de não demonstrado em estudos prospectivos controlados. mas tem sido sugerido que a HBIG pode ligar-se ao vírus circulante e evitar a ligação a receptores dos hepatócitos.com. Apesar do significado clínico da detecção isolada de replicação viral não estar claro.bjid.5. sem o uso de profilaxia.

proporciona a possibilidade de uso de doses significativamente menores de HBIG.12]. Review article: hepatitis B and liver transplantation. b) Iniciar o tratamento com entecavir. Referências Bibliográficas 1.Y. Dan Y. January 12-14. 3. a combinação das drogas parece preferível à simples substituição [2. Schreibman I.. A abordagem depende dos antivirais usados previamente. Além disto. Prevention of hepatitis B recurrence after liver transplantation using lamivudine or lamivudine combined with hepatitis B immunoglobulin prophylaxis. embora outros relatem resultados desapontadores [14. Zheng S. Atualmente. A perspectiva de manutenção prolongada de profilaxia com dois antivirais é promissora..3]. Tratamento da Recidiva a) Associar antivirais e manter indefinidamente. e mesmo com HBIG IM. se o HBIG poderia ser suspenso após 1 a 2 anos do Tx.R. A associação previne o desenvolvimento de resistência a ambos agentes.com.G. A retirada da HBIG é necessária para que a vacina possa ter efeito. Esta abordagem.. e mostrou-se extremamente eficaz.bjid. O uso de adefovir tem demonstrado boa supressão viral e benefício clínico. e merece investigação [3. Protocolos utilizando profilaxia combinada com baixas doses de HBIG EV. c) Monitorar carga viral e sorologia a cada 3 meses. Berenguer M. d) Pacientes com desenvolvimento de resistência à lamivudina: associar adefovir. Prevention and treatment of recurrent hepatitis B after liver transplantation: the current role of nucleoside and nucleotide analogues. O Papel da Vacina Contra o VHB A eficaz combinação de análogos nucleosídeos e/ou nucleotídeos tem desvantagens a longo prazo. Forns X. 10 (Supplement 1-August) situações. e de que o tratamento combinado seja mantido indefinidamente [2. Samuel D. Yeoh K. Uma estratégia mais segura pode ser a substituição da HBIG por uma segunda droga antiviral.48 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.R.13]. Mantém-se a dúvida. requer maior investigação. estratégias para a manutenção da profilaxia. IM. podendo possibilitar a retirada da HBIG em 1 a 2 anos após o Tx.. Alguns estudos têm demonstrado segurança desta medida.. France. Mutimer D. Liang T. J Hepatol 2006. Liver Transpl 2006. a carga viral deve ser avaliada a curtos intervalos de tempo (3 meses).3]. www.5:8. a recidiva deve ser observada raramente.. têm sido investigadas [1. Aliment Pharmacol 2006. Lim S. O protocolo típico inicia-se com antiviral antes do Tx. adefovir ou lamivudina. 2..T.23:1031-41.. como custo. efeitos colaterais e inconvenientes para o paciente. Chen Y.G. Manuseio do VHB Pré e Pós-Transplante de Fígado – Recomendações Pré-Transplante A profilaxia combinada com HBIG e antiviral foi o próximo passo a ser avaliado. Wai C. em pacientes sob imunoprofilaxia [3]. têm demonstrado mais de 90% de eficácia [11. Liver Transpl 2006. diminuindo os inconvenientes de sua administração [1. 800 a 1000UI. mesmo em pacientes sob profilaxia combinada. Transplante a) HBIG IM. a) Tratar todos os pacientes em lista que apresentarem detecção de DNA sanguíneo positiva. Há um consenso de que a lamivudina deva ser mantida após a introdução do adefovir. b) Lamivudina ou outro antiviral: manter o esquema pré-Tx ou iniciar logo após o Tx para os pacientes que não estavam em uso. e estudos com entecavir estão em andamento [2]. Portanto. como no paciente cirrótico pré-Tx. na fase anepática. Prophylatic strategies for hepatitis B patients undergoing liver transplant: a cost-effectiveness analysis. Tratamento da Recidiva Com o desenvolvimento atual das medidas profiláticas.12:736-46. Alguns autores têm obtido resposta de anticorpos significativa. 5. 2006).3].3]. portanto. c) Monitorar carga viral a cada 3 meses. et al. 4. Schiff E.15]. e manter indefinidamente. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2006. et al. e após o Tx associa-se a HBIG.45:127-43.br . Profilaxia Combinada com HBIG e Antiviral O uso de tenofovir também tem se mostrado eficaz para o tratamento da infecção com vírus resistente à lamivudina pós-Tx. Várias vacinas e estratégias têm sido estudadas. Report of the Monothematic EASL Conference on LiverTransplantation for Viral Hepatitis (Paris.. Após o Transplante a) HBIG: manter dose semanal diária (800 A 100UI).12:253-258. depois: dose mensal ou conforme demanda (se anti-HBs menor do que 100 UI/mL) por 1 ano. como a vacina contra o VHB. a maioria dos casos deve corresponder a pacientes com vírus resistente à lamivudina. Nestes casos.

9. Combination low-dose hepatitis B immune globulin and lamivudine therapy provides effective prophylaxis against posttransplantation hepatitis B. captação e Distribuição de Órgãos – CNCDO. et al. et al.O. Muller R... implantando o critério de gravidade de estado clínico do paciente. 15. 14.. Trinito M. Transplantation 1996.seção 1:47-48. A randomized study comparing lamivudine monotherapy after a short course of hepatitis B immune globulin (HBIg) and lamivudine with long-term lamivudine plus HBIg in the prevention of hepatitis B recurrence after liver transplantation. Brasília. Prieto M.B. Gane E. Han S.... Modifica os critérios de distribuição de fígado de doadores cadáveres para transplante. J Hepatol 2003.. Liver Transpl 2000. McGory R. Grande L.61:1358-64. McCaughan G. Brasília. 15 de março de 2003. Liver Int 2004.. Dispõe sobre os Critérios para Cadastramento de Candidatos a Receptores de Fígado – doador cadáver. Portaria MS nº 160 de 29 de maio de 2006. Liver Transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen.seção 1. Edelstein M.. 11. Schmilovitz-Weiss H..35:176-81. N Engl J Med 1993..com. Failure of a reinforced triple course of hepatitis B vaccination in patients transplanted for HBV-related cirrhosis. Sikuler E. Angus P..11:496-501.38:811-817. et al. Lamivudine treatment for acute severe hepatitis B: a pilot study. 7.J.W. Rimola A... Hepatology 2000. 13.bjid. Alexander G.BJID 2006. Di Paolo D. Samuel D. Mas A.. Brasil. et al. Bem-Ari Z. et al.br . 8. Ishitani M. Portaria MS nº 541 de 14 de março de 2002. Hepatology 2002. et al.M. 12... et al. no Cadastro Técnico de Receptores de Fígado – “lista única” – das Centrais de Notificação.9:182-7.. Oliveira W. Improved outcome of orthotopic liver transplantation for chronic hepatitis B cirrhosis with aggressive passive immunization.24:547-551.. DF..W. Liver Transpl 2003..329:1842-7. Hepatitis B immunoglobulin discontinuation followed by hepatitis B virus vaccination: a new strategy in the prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 49 6. Conversion from intravenous to intramuscular hepatitis B immune globulin in combination with lamivudine is safe and cost-effective in patients receiving long-term prophylaxis to prevent hepatitis B recurrence after liver transplantation.. Brasil. 10.W.H.6:429-33. et al. Buti M. Angelico M. Martin P. 31 de maio de 2006. www.. Sanchez-Fueyo A. DF.

com. C) Monitoramento da PIC: através do implante do catéter de PIC. euforia ou depressão. os pacientes desenvolvem edema cerebral.Os casos de piora da encefalopatia. confusão mental. .Hiperaguda: desenvolvimento de encefalopatia dentro de 07 dias após o início da icterícia.acetilcisteína prostaciclina. como fenitoína e tiopental. A identificação precoce da piora clínica é fundamental para a intervenção imediata. As manifestações clínicas são: hipertensão arterial. Umbeliana Barbosa Oliveira IIER A HVB fulminante é a principal causa de insuficiência hepática aguda grave (IHAG) em todo o mundo. aumentando a sobrevida destes pacientes. com sobrevida de 7%. Introduziram os termos de insuficiência hepática fulminante e subfulminante. Os pacientes com encefalopatia grau I e II têm melhor prognóstico. Estes pacientes evoluem com deterioração clínica rápida e devem ser submetidos à sedação e ventilação mecânica. A deterioração do SNC pode explicar a forma clínica ou subclínica de atividade epileptiforme.Subaguda: surgimento de encefalopatia no período de 5 a 26 semanas após o início da icterícia.50 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. desorientação temporo-espacial. Encefalopatia Hepática Fisiopatologia Resulta da falha da biotransformção e excreção de toxinas que são processadas no fígado. torpor. b) Farmacológico: manitol inibidores da ciclo-oxigenase 2 N. como Ásia e Europa Central. tomografia computadorizada de crânio. Deve-se manter o decúbito elevado a 30 °. evitar. Estas medidas diminuem a irritação cerebral. O monitoramento do tempo de protrombina (TP) e da função renal constituem importantes fatores preditivos do prognóstico e também de critérios de transplante hepático. principal causa de óbito nos pacientes com IHAG. dor abdominal. indicando o uso de anticonvulsivantes. estímulos de aspiração de vias aéreas. com sobrevida de 36%. desidratação e icterícia. asterixe. sobretudo nas regiões de maior prevalência de HVB. segundo O’ Grady e col. agressão. Ocorre principalmente pela elevação dos níveis plasmáticos de amônia e de outras substâncias como mercaptanos.bjid. Grau III: maior sonolência.Aguda: aparecimento de encefalopatia entre 8 e 28 dias após o incio da icterícia. Nos graus III e IV. a medida do possível. também auxiliam no controle da hipertensão intracraniana. alterações na pupila. ideação lenta.br . . Grau II: sonolência. postura de descerebração. bradicardia. aguda e subaguda: . em hiperaguda. ácido aminobutírico e alguns metais. como Unidade de Transplante de Fígado. necessitando de suporte de alta complexidade. com sobrevida de 14%. acidose metabólica e hipoglicemia devem ser removidos imediatamente para um Centro de transplante de Fígado. mantendo a temperatura corpórea entre 32 a 33°C. A hiperventilação criteriosa e hipotermia. vômitos. Classificação Grau I: alteração do ritmo de sono. agitação. encefalopatia e coagulopatia. O conceito de insuficiência hepática aguda foi definido por Trey e Davidson como um quadro de icterícia. sem resposta aos estímulos. A sua abordagem ainda constitui um desafio. cursando com elevação da pressão intracraniana (PIC). Grau IV: coma. convulsões e alteração do padrão respiratório. ácidos graxos. ressonância magnética de crânio e dosagem de www. 10 (Supplement 1-August) Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de Re-Agudizações (Flare) Roberto Focaccia. É uma condição clínica de alta morbidade e mortalidade. Apresentação Clínica As manifestações clínicas iniciais são inespecíficas: náuseas. Doppler transcraniano. Edema Cerebral Cerca de 80% dos pacientes com encefalopatia grau IV têm edema cerebral. Classificação A insuficiência hepática aguda é classificada em 03 grupos. substâncias benzodiazepínicas-like. Tratamento a) Medidas gerais: todo paciente com encefalopatia grau III e IV deve ser sedado e submetido à ventilação mecânica. aminóacidos de cadeia aromática.

facilitando a translocação bacteriana e a liberação de citocinas e endotoxinas.bjid.surgiram opções terapêuticas que podem ser uma “ ponte “ para o transplante. coli e fungos (Candida albincans). Monitoramento invasivo da pressão arterial. Em 2º lugar. Os critérios estabelecidos do King’s College Hospital são os seguintes: . associado à diminuição de opsonização de fungos e bactérias. O tempo de protrombina (TP) é um importante marcador de prognóstico.TP > 100 segundos . isquemia renal e síndrome hepato-renal.hipotensão refratária . encontramos diminuição dos níveis de C3 e C5.6 mg/dL As contra-indicações ao transplante são as seguintes: . Tratamento Monitorar a pressão venosa central (PVC). alterações hemodinâmicas tais como as que ocorrem no choque séptico.Plasma fresco congelado. Na IHAG. necrose tubular aguda.PIC elevada associada a danos cerebrais . Uso de drogas vasoativas: noradrenalina. TNF-alfa e interleucina 6. Ocorre também disfunção das células polimorfonucleres e da fagocitose pelas células de Kupffer. Alterações da Circulação Sistêmica Resultam da diminuição da auto-regulação do tônus vasogênico. Tratamento Para os casos com hemorragia ativa e/ou instabilidade hemodinâmica. Devido às dificuldades e complexidade que envolvem o transplante hepático. Suporte Hepático Artificial Insuficiência Renal Ocorre em cerca de 50% dos casos de IHAG. . .Vitamina K por via intravenosa. epinefrina.doença cardiopulmonar avançada. Portanto. segundo Rolando et al. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 51 lactato cerebral. A antibioticoterapia de largo espectro deve ser administrada precocemente. Tais medidas melhoram o metabolismo. levando à diminuição da resistência vascular periférica. Monitoramento da artéria pulmonar: catéter de Swan.Hemofiltração venosa continua: melhor método. Estes pacientes apresentam neutropenia e incapacidade de apresentar resposta pirogênica e leucocitose frente às infecções. mantendo em níveis de 8 a 10 cm de H2O. A infecção pulmonar é a mais freqüente. E. Tratamento . as funções de síntese e desintoxicação. Manter o sódio sérico em níveis normais para diminuir o risco de piora do edema cerebral.Ganz. Expansão plasmática com albumina humana: uso controverso.AIDS (doença) . A diminuição do volume intravascular leva à hipoperfusão tecidual. Ocorre vasodilatação e hipotensão arterial. O ideal é manter a PIC abaixo de 20 mmHg. em torno de 50% dos casos. Esta última ocorre principalmente na doença hepática crônica. hipóxia e acidose lática. O principal agente infeccioso é Estafilo aureus. têm mau prognóstico. com elevação do débito cardíaco. que são na maioria sintetizados no fígado. Expansão com soluções cristalóides e colóides. Os casos mais estáveis não devem ser tratados.BJID 2006.Pelo menos 3 dos seguintes critérios: · Hepatite não A não B ou reação a drogas · Icterícia acima de 7 dias antes da encefalopatia · Idade < 10 anos ou > 40 anos · TP > 50” / INR > 3.Hemodiálise . Infecção O fígado é responsável pela síntese do sistema de complemento. temos as bacteriemias e em 3º a infecção de trato urinário. Nos casos em que a PIC ultrapassa 40 mmHg.com. para não perdermos o parâmetro do TP como fator de prognóstico. É mutifatorial: hipovolemia.br . Transplante de Fígado O transplante hepático ortotópico constitui o tratamento definitivo da IHAG.Expansão plasmática .5 · Bilirrubina > 17. www. Coagulopatia Na insuficiência hepática ocorre diminuição de produção e aumento de consumo dos fatores de coagulação.

Pode levar à IHAG e morte.encontra-se altos níveis de anti-HBc IgM.32:635-9.O quadro clínico da IHAG na infecção aguda é idêntico aos casos de infecção crônica pelo VHB. precedendo a negativação do HBeAg.perda espontânea do HBeAg com soroconversão para antiHbe . a reintrodução de lamivudina.27:467-76.reativação da doença crônica .br . Na IHAG pelo VHB ocorre resposta imune exacerbada. 10 (Supplement 1-August) Tais medidas são: · · · · · Hemodiálise Plamaferese Sistema de recirculação de adsorventes moleculares Perfusão extra-corpórea com hepatócitos humanos ou porcinos Transplante de hepatócitos Reagudização da HVB (“Frare”) Representa uma exacerbação aguda da infecção crônica pelo VHB. como acontece na IHAG pela HVB.. Tratado de Hepatites Virais. Ocorre também naqueles pacientes com doença avançada.. devido à ausência de hepatócitos viáveis que possam sustentar a replicação viral. 38:322-7. que pode ser após a retirada do tratamento farmacológico (interferon ou anti-virais).naqueles pacientes com níveis de Bb pré-tramento acima de 20mg/dL. Os pacientes com HVB crônica que apresentam maior risco de desenvolver IHAG são aqueles que evoluem com reativação grave da doença. portadores crônicos do HBsAg. 2. pela técnica de PCR (reação de cadeia de polimerase). È definido como elevação abrupta dos níveis de ALT.32:734-9. Roberto Focaccia.com. Hepatology 2000. 7. a reagudização pode ser fator preditivo independente de resposta virológica sustentada em pacientes com altos níveis de HBV-DNA no pré-tratamento (acima de 100pg/mL).34:1021-6. nos pacientes com níveis de bilirrubina (Bb) pré-tratamento < 20mg/dL. pelo menos 3x os limites basais. Hepatology 2000. Rahman T. ocorre rápido clareamento viral. associado a altos níveis de HBV-DNA. encontramos apenas o HBVDNA no sangue ou no tecido hepático. 4. desencadeando necrose hepática maciça. Journal of Hepatology 2003. Hepatology 2001. geralmente estão negativos. o tratamento com lamivudina não mostrou benefício. segundo Estudo de Honkoop e col.Intensive Care Med 2001. Referências Bibliográficas 1. mostrou que o tratamento com lamivudina da reagudização de HVB. Nos casos ocorridos após a retirada de interferom.bjid. Chien et al. Nestes casos.. 33:972-6. a IHAG ocorre nas seguintes situações: . Hepatology 2001. Nos casos de flare após retirada do tratamento com lamivudina. 2003. Nestes casos. 5. nos pacientes que apresentaram icterícia. HVC.associação da HVB a outras infecções agudas: HVA. Diagnóstico Na HVB fulminante. 8. e geralmente relacionada à reativação do HBeAg. a exacerbação aguda está associada ao aumento da replicação viral.38:91-7. Os casos de reagudização espontânea ocorrem mais freqüentemente com pacientes HBeAg positivos. IHAG pelo VHB (Vírus da Hepatite B) É a principal causa de IHAG em algumas regiões do mundo. Tratamento com Lamiduvida na Descompensação Hepática Num Estudo. Journal of Hepatology 2003. segundo Estudo de Nair e Perrillo. www. Na infecção crônica.Clinical management of acute hepatic failure. Pode ser espontânea ou após retirada do tratamento farmacológico da HVB crônica. Os níveis de HBV-DNA podem ser baixos ou indetectáveis. Os outros marcadores sorológicos. Hodgson H. dificultando o diagnóstico etiológico. Nos pacientes HBeAg negativos. HVD. 3. Nos casos de HVB aguda. mostrou benefício. levando a rápida eliminação do VHB.pode evitar a fatalidade. como HBsAg e HBeAg. 6. estamos diante da infecção oculta pelo VHB.52 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.

onde temos as formas mutantes. Alguns podem desenvolver. com HBV DNA ≥ 104 UI/mL.e a redução do HBV DNA . ALT elevada constituí-se num preditor de resposta sorológica (perda ou conversão do HBeAg). A fim de padronizar as medidas. ALT/AST persistente ou transitoriamente elevadas e uma biópsia hepática evidenciando hepatite crônica. Pacientes com ALT normal porém. pacientes HBeAg. porém. aproximadamente. Dados preliminares sugerem que os genótipos A e B possuem maiores taxas de resposta ao Interferon. Africano. algum grau de resposta. Em um paciente com aquisição perinatal – comum em asiáticos – há um padrão de tolerância imune caracterizado por persistência do HBeAg. A hepatite B crônica caracteriza-se pela positividade do HBsAg por mais de seis meses. com elevações persistentes ou intermitentes de ALT e negativação do HBeAg. Um critério a se considerar ao definir o tipo de terapia é a análise da epidemiologia da população em questão. e manter baixo. como já referido. merecem terapia. Finalmente. em particular a soroconversão HBeAg do genótipo A após terapia com Interferon peguilado alfa 2a e maior taxa de perda do HBeAg após o uso do Interferon peguilado alfa 2b nos www. em particular se maiores que 35 a 40 anos. portanto. Há uma correlação direta dos níveis de HBV DNA – e sua alteração – com marcadores de atividade da doença (estadiamento histológico. ainda. Um segundo padrão é caracterizado pela transmissão na infância.e níveis abaixo de 20. O nível de HBV DNA relevante deve ser discutido e considerado. é reduzir. também devemos considerar os níveis de ALT/AST (em conjunto com o nível de HBV DNA e a idade) ao definir pela terapia. quando ocorre. obtém-se a melhora histológica e a normalização da ALT. o HBV DNA. Chefe da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP e do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 do DMIP HC-FMUSP 1 O Vírus da Hepatite B (VHB) possuí duas formas clinicamente relevantes.bjid. por sua vez. Embora nem sempre fidedignos e correlacionados com o grau de lesão hepatocítica.br . um terceiro padrão – ocidental – caracteriza-se pela aquisição na vida adulta e elevados níveis de ALT e HBV DNA. corepromoter e induzidas pela terapia). quanto o HBV-DNA. o genótipo viral pode influenciar na decisão da terapia. os resultados devem ser expressos em UI/mL. um resultado em cópias/mL deve ser dividido por 5 para sua conversão em UI/mL. a reversão para negatividade é ainda mais desejada pois. Assim valores de 30 UI/mL para homens e 19 UI/mL para mulheres são recomendáveis quando se avalia a indicação de terapia [1]. A perda do HBsAg é um objetivo raramente atingido. a razão da terapia é impedir a progressão da doença pela soroconversão HBeAg+ para HBeAg. ALT pouco elevada ou normal e HBV DNA elevado. selvagem e mutante (pré-core. As crianças apresentam HBeAg+ com ALT elevada e eventual soroconversão na adolescência. após décadas. os candidatos à terapia podem ser alocados no subgrupo Hepatite B crônica HBeAg positivo (HBeAg+ e Anti HBe -) e HBeAg negativo (HBeAg. reduzir o risco de desenvolver uma forma crônica HBeAg-.De forma prática.000 UI/mL podem representar níveis elevados de cccDNA e HBV DNA intra-hepático. baixo risco de cronicidade e melhor resposta à terapia.000 UI/mL. HBV-DNA sérico >20. Terapia da Hepatite B Crônica O principal objetivo da terapia. se dividir em HBeAg negativo com ALT normal (carreador inativo do HBsAg) e HBeAg negativo com ALT alterada. Por conseguinte. Antônio Alci Barone2 Assistente-Doutor da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP. Finalmente. devem ser submetidos a uma biópsia hepática e avaliar o grau de fibrose e atividade inflamatória presente. refletindo uma resposta imune vigorosa.6 cópias). Sabemos que existem flutuações do HBV DNA ao longo do tempo. Médico do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP. se correlacionam com replicação viral que. Vale ressaltar que o limite superior do normal para ALT deve ser mais baixo que os estabelecidos por várias instituições. o limite de HBV DNA associado com a progressão da doença é desconhecido . sendo que cada UI equivale a. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 53 Terapia da Hepatite B Crônica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia Evaldo Stanislau Affonso de Araújo1. potenciais candidatos à terapia. Nos pacientes HBeAg+.BJID 2006. Assim. Após a infecção. HBV DNA ≥ 104 UI/mL e ALT elevada. resposta sorológica e bioquímica). está associada a um benefício duradouro que se mantém após o término da terapia. 2Professor Titular da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. Tanto o HBeAg. Se houver lesão significativa.e AntiHBe+). ao menor nível possível. Pacientes HBeAg+ tendem a possuir maiores níveis de HBV DNA (105 a 108 cp/mL) que pacientes HBeAge. sem no entanto.com ALT normal. Esse subgrupo pode. 5 cópias (5. merecem tratamento. Portanto. bem como manter o risco de progressão para o CHC. deveriam ser monitorados seriadamente para diferenciá-los entre carreadores sadios ou portadores de hepatite crônica HBeAg-.com. pelo convívio social – padrão Mediterrâneo.devido as flutuações. se associa com a progressão da doença. independentemente da biópsia. 3 a 5% dos adultos e até 95% das crianças infectadas vão se tornar portadores crônicos do VHB e.

000 UI/mL ALT Normal Normal Elevada Recomendação Terapêutica Monitorar a cada 6-12 meses* Considerar terapia baseado em biópsia** Terapia *** Entecavir. considerando as drogas licenciadas. ou Adefovir. As principais. A utilização rotineira da genotipagem nos parece ainda uma recomendação prematura.000 UI/mL Cirrose Recomendação Terapêutica C* Monitorar ou tratar (Adefovir ou Entecavir) ≥ 2. O aparecimento da resistência pode ser avaliado precocemente pelo tipo de resposta virológica precoce. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir.com. encontram-se resumidos nas Tabelas 1 a 3 e no Fluxograma 1. com a Telbivudina. Tabela 2. Lamivudina. Tabela 1. I169. Pacientes HBeAg negativos [adaptado 1] HBV DNA < 20. quando serão discutidas [3-8]. eventualmente. seguida da elevação da ALT (breakthrough bioquímico) e. potencialmente como estratégia para evitar a resistência. se não como sinergia. o Interferon Peguilado alfa 2a e os antivirais Lamivudina.bjid. como demonstrado. p. Induzida por pressão seletiva de análogos nucleosídeos (p. Pacientes com mau e bom perfil são definidos de forma algo subjetiva. promissora. da reversão dos benefícios histológicos e progressão e/ou exacerbações da doença hepática. sendo identificadas mutações na polimerase ou transcriptase reversa viral [1. mais idosos. Tenofovir. Estabelecidas as questões epidemiológicas. Emtricitabina). ** Se terapia: PegInterferon ou Entecavir. Os antivirais aparentemente não são influenciados pelos genótipos. Existem atualmente cinco drogas aprovadas para a terapia da Hepatite B crônica em pacientes monoinfectados pelo VHB [2]. razão pela qual a associação não é considerada uma opção na terapia dos virgens de tratamento. Telbivudina. Prevenção da Resistência aos Antivirais A utilização de antivirais possuí como conseqüência o potencial aparecimento de resistência ao VHB. mas aplicáveis aos demais antivirais [11]. bioquímicas e virológicas. São elas o Interferon alfa. Outras drogas estão em desenvolvimento (Emtricitabina. Pacientes cirróticos [adaptado 1] HBeAg +/+/+/HBV DNA < 2. sendo os de mau perfil os cirróticos. alteração do esquema se a resposta precoce for inadequada. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir.000 UI/mL ≥ 20.000 UI/mL ALT Normal Normal Elevada Recomendação Terapêutica Monitorar a cada 6-12 meses* (carreador inativo) Biópsia para definir terapia ou monitorar ALT** Terapia *** * No primeiro ano a cada 3 meses..ex. Se terapia: Interferon ou PegInterferon. Transcriptase reversa: A181V/T e/ou N236T – confere resistência ao Adefovir. S202. 10 (Supplement 1-August) genótipos A e B.000 UI/mL C Adefovir ou Entecavir Qualquer Em lista Associação Lamivudina + detecção (Tx) Adefovir (ou Entecavir) * C=compensada.br . Assim uma queda da carga viral nos primeiros seis meses de terapia maior que 4 log10 se associa. são: YMDD (polimerase): mutação da polimerase viral com alteração do sítio de atividade. conforme demonstrado na Tabela 5. Adefovir e www. M250 – confere resistência fenotípica ao Entecavir em pacientes previamente expostos a Lamivudina e resistentes à mesma. ***PegInterferon. A prevenção da resistência se dá pela utilização de agentes potentes com uma elevada barreira genética a resistência. * No primeiro ano a cada 3 meses.ex. Clevudina) ou podem ser utilizadas em situações de co-infecção com o HIV. A Tabela 4 faz uma comparação entre os diferentes medicamentos aprovados para terapia da Hepatite B. ou Entecavir ou Adefovir. como boa resposta e pequena chance de aparecimento de resistência ao término de um ano. A associação do Interferon Peguilado alfa-2b com a Lamivudina não foi superior à monoterapia com Peguilado [9]. A caracterização da resistência se dá pelo incremento do DNA do VHB – 1 log10 em relação ao nadir obtido – caracterizando o breakthrough virológico. evitando-se monoterapia seqüencial e com a associação de compostos. T184. Pacientes HBeAg positivos [adaptado 1] HBV DNA < 20.000 UI/mL ≥ 20. Tabela 3.54 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. ** Biópsia principalmente em pacientes com mais de 35-40 anos. As mutações associadas à terapia podem ser diagnosticadas de forma genotípica ou fenotípica. portadores de co-morbidades e alta carga viral. A resistência viral é um tema que será objeto de discussão no próximo capítulo.000 UI/mL ≥ 20. *** Interferon ou PegInterferon. habitualmente. os esquemas propostos para a terapia.10].000 UI/mL ≥ 20. conferindo resistência a certos antivirais.

BJID 2006. 15% 4 anos 91% na semana 55 82% na semana 24 ? Boa 10 mg dia ? Boa 0. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 55 Fluxograma 1.bjid. Lamivudina) 48 sem 25%(40%) 30%(22%) S48 34%(21%) S72 27%(20%) S48 32%(19%) S72 39%(62%) 38%(34%) S72 Não Lamivudina (vs. placebo) 48S 21%(0) 24%(11%) 46% S96 53% S144 12%(6%) 33%S96 46%S144 48%(16%) 53%(25%) 0%1ano. Aparecimento de resistência aos antivirais [adaptado 1] Medicamento Lamivudina Adefovir Entecavir (virgem LAM) Entecavir (LAM prévia) Ano 1 24% 0% 0% 7% Ano 2 42% 3% 0% 9% Ano 3 53% 11% ND ND Ano 4 70% 18% ND ND Ano 5 ND 29% ND ND www.com.5 mg dia Via de administração VO VO VO Tabela 5.br .6] HBeAg Positivo Negativo Bom Perfil Mau Perfil PegIFN Entecavir(1) Adefovir(2) IFN PegIFN Adefovir Entecavir Tabela 4. Comparação entre os medicamentos aprovados para terapia da Hepatite B [adaptado 1] IFN (vs. Lamivudina) 48S 67%(36%) 22%(20%) Parâmetro Perda HBV DNA Perda HBeAg Soroconversão HBeAg Normalização ALT Melhora histológica Resistência 18% 16-18%(4-6%) 50% com 5 anos 41-72%(7-24%) 49-56%(23-25%) 14% a 65% 5 anos 21%(18%) 23% Sem dado Não 68%(60%) 72%(62%) 0% anos 1 e 2 Durabilidade da soroconversão Terapia tempo-finito Tolerância Posologia 80-90% em 5 anos Sim Efeitos adversos 5M/dia ou 10M/TIW por 16 semanas SC Não disponível Sim Efeitos adversos 180 mcg/sem 48 semanas SC 77% aos 37 meses ? Boa 100 mg dia 2% 2 anos. Entecavir (vs. não-terapia) 12-24S 37%(17%) 33%(12%) PegIFNa2a (vs. Esquema terapêutico a partir do status do HBeAg [3. placebo) 52 sem 44%(16%) 32%(11%) Adefovir (vs.

F. van Zonneveld M.L. et al.44(2):S24.....S. Janssen H. Locarnini S.br .101:S13-S8.354:1074-6.44:S77-S83.. J of Hepatology 2006.A. American J Gastroenterology 2006.H. Cellular and virological mechanisms of HBV drug resistance. Mason W.-H. 6.S. Lai C. Wong S. Lok A.L..N. Senturk H. Craxi A. Hepatology 2006. Zeuzem S. Han S.. et al. Osborn M. Tenofovir Disoproxil Fumarate: role in hepatitis B treatment. American J Gastroenterology 2006.K. 2. Optimal Virologic and Clinical efficacy at one year is associated with maximal early HBV supression in nucleoside-treated hepatitis B patients..57:1030-4. Keeffe E. Emtricitabine. 5. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HbeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.. Looking to the future: New agents for chronic hepatitis B.44:422-31. 8. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006..L. Antiviral options for the treatment of chronic hepatitis B. 10 (Supplement 1-August) Referências Bibliográficas 1. 11. J of Hepatology 2006.56 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. www. a new antiretroviral agent with activity against HIV and Hepatitis B Virus.101:S19-S25.bjid. Dienstag J.com....42:126-31. et al. Lok A. Hepatitis B – Preventable and now treatable.B. Jacobsen I. Hoofnagle J.F. 7. Gane E.. Saag M.4(8):1-22. Journal of Hepatology 2006. Treatment options in HBV.T.M.S. 3.44:30911. Dieterich D. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006. 9.S. The New England J of Medicine 2006.B. 4. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. 10. Clinical Infectious Diseases 2006. Lancet 2005. Cammà.365:123-9. Therapeutic options for chronic hepatitis B: considerations and controversies. Antonucci G.

Na Tabela 2 estão sumarizadas as recomendações básicas para uma adequada abordagem terapêutica inicial dos pacientes com hepatite B [1. Os guidelines existentes apontam diferentes níveis do DNA-VHB. 2. Além disto .Nos últimos anos várias entidades médicas internacionais têm patrocinado encontros buscando estabelecer guidelines para melhor diagnosticar e tratar os pacientes com infecção crônica pelo virus da hepatite B (VHB. Para pacientes HBeAg positivos este cut-off deveria ser de 105 cópias/mL e para pacientes HBeAg (-) de 104 cópias/mL [3]. mas sim. devem ser tratados: 1. o da Conferência do National Institutes of Health [2]. portanto que no momento. como o entecavir. De maneira geral todos os guidelines preconizam que devem estar presentes uma combinação de alterações laboratoriais bioquímicas (nível de ALT). a manutenção . Por outro lado . que pode sere finito ou infinito e estabelecer um adequado follow-up buscando manter o paciente sob controle e identificar possiveis complicações de longo prazo como o carcinoma hepatocelular . na hepatite B crônica .BJID 2006. Disciplina de Doenças Infecciosas-Departamento de Clínica Médica. Segundo outros este cut-off deveria ser de 4-5 log10 [7]. Na prática clínica . o Consenso da European Association of Study of Liver -EASL[4] e o Consenso da Asian Pacific Association of Study of Liver.A relação entre níveis séricos do DNAVHB e desenvolvimento de hepatocarcinoma foi avaliada em um estudo recentemente publicado [9]. Dada o recente registro de novas drogas para tratamento da HVB. Os principais guidelines são o da American Association of Study of Liver Diseases-AASLD [1]. por diferente métodos moleculares que seriam indicativos de início de terapêutica. Professor Livre Docente em Infectologia.000 UI/mL [6]. pois. os pacientes apresentam peculiaridades que devem ser cuidadosamente avaliadas para decidir-se sobre o início . o Algoritmo Americano [3] . O significado das flutuações dos níveis do DNA-VHB. com altos níveis séricos da ALT(>104 UI/mL) a biópsia hepática www. por exemplo. com doença antiga. moleculares (positividade e nível plasmático do DNA-VHB) e histopatológicas(grau das alterações necro-inflamatórias.Em suma. prospectivo. é muito importante nesta abordagem terapêutica inicial definir a droga a ser utilizada (imunomodulador ou antiviral).br .com. Estes autores consideram que 1 UI/mL seria aproximadamente = 5. Estes guidelines têm sido periódicamente revistos. com o perfil de resistência das drogas atualmente disponíveis (antivirais). por exemplo o algoritmo de tratamento dos EUA foi recentemente revisado pelos autores [6] (Tabela 1).APASL [5]. seriam utlizadas terapias sequenciais que atuando na mesma enzima. da ALT sérica e da presença de cirrose hepática. ainda existe muita controvérsia sobre o real significado prático da pesquisa do DNA-VHB para guiar a terapêutica. Revisão bastante recente considera que para pacientes HBeAg positivos este corte seria da ordem de 20. sorológicas (presença ou ausência do HBeAg). estágio de fibrose e presença ou ausência de cirrose). ao longo do tempo. as críticas ao amplo estudo de Taiwan dizem respeito à metodologia empregada. Ao final. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 57 Abordagem Terapêutica Seqüencial dos Pacientes com Hepatite B Crônica Submetidos a Tratamento Prévio Fernando Lopes Gonçales Junior Professor Associado do Departamento de Clínica Médica da FCM-UNICAMP. o tempo de terapia. mesmo que não se acompanhe de elevações de ALT. uma medida basal inicial [9].6 cópias/mL. na verdade. Coordenador do Grupo de Estudo das Hepatites. independentemente do HBeAg. Como se nota a presença ou ausência do HBeAg e os níveis de ALT têm um papel fundamental na indicação terapêutica inicial. não houve um seguimento da carga viral do VHB nos pacientes ao longo do tempo. Neste estudo. alguns autores começam a colocar em discussão a possibilidade de tratar-se pacientes com DNA-VHB elevado no soro. foram seguidos 3653 pacientes HBsAg (+) por longo tempo. pacientes que apresentam apenas elevações séricas do DNA-VHB não devem receber terapêutica até que disponhamos de outros agentes que associados aos atuais possam realmente manter uma supressão prolongada do DNAVHB no sentido de diminuir-se a evolução para o carcinoma hepatocelular.Estudos realizados no Senegal também observaram um maior risco do desenvolvimento de carcinoma hepatocelular entre portadores do VHB com altos níveis séricos do DNA-VHB [10].7]. facilitariam a emergência de cepas resistentes em curtomédio espaço de tempo. Diferentemente dos níveis de ALT e da presença ou ausência do HBeAg . Baseados nisto.Consideramos. muitas vezes. a substituição ou a combinação dos antivirais. Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas Para tratar-se adequadamente pacientes já experenciados com hepatite B é necessário estabelecer-se algumas premissas iniciais. apenas. realizado em Taiwan. seja em pacientes evoluindo naturalmente ou em pacientes recebendo terapia específica. Em pacientes maiores de 35 anos. também tem sido bastante discutido. Talvez mais do que em outras doenças . observouse que elevadas concentrações séricas do DNA-VHB (≥ 10 000 cópias/mL) são preditivas de carcinoma hepatocelular. ampliados e adaptados. Todos os pacientes com aumentos de ALT > 2 x LSN. de base populacional.bjid.

Pacientes que em um dado momento apresentarem ALT normal devem ser monitorados para detectar elevações da mesma e serem então convenientemente tratados. #IFNs = interferon convencional ou peguilado.ADV-ETV)*** Tratar ou observar Preferir ADV ou ETV Tratar (ADV ou ETV) Considerar terapia combinada Tratar (LAM ou ETV +ADV) Referir para Tx hepático * 1 UI/mL ≈ 5. A abordagem a ser discutida aqui é eminentemente clínica . Quem Seriam os Pacientes Experenciados que Deveriam ser Tratados ou Tetratados? Se convenientemente abordados no tratamento inicial a terapêutica substitutiva . devem realizar biópsia hepática. sendo indicado tratar os que apresentarem inflamação moderada/intensa e/ou os que apresentarem fibrose em ponte ou cirrose. Todos os pacientes com cirrose descompensda devem ser tratados mesmo que apresentem ALT normal ou DNAVHB muito baixo.bjid. Keeffe EB et al. Pacientes que apresentarem flutuações dos níveis de ALT e do DNA-VHB no seguimento. LAM=lamivudina 3. 10 (Supplement 1-August) Tabela 1. deve ser considerada e se houver doença hepática (fibrose estagio ≥ 2 ou necro-inflamação significante) os mesmos devem ser tratados.58 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. A escolha deve ser baseada em algumas propriedades como: www. O entecavir e o adefovir apresentam melhores perfis de resistência e devem ser preferidos à lamivudina para terapêutica de longo prazo ou prazo indefinido. Como a maioria dos pacientes . 7. 5. Pacientes com cirrose não devem receber tratamento com interferon convencional ou peguilado. **LSN=Limite Superior da Normalidade.ADV-ETV)# LAM ? Não tratar/ monitorar ALT e DNA-VHB a cada 6-12 meses Tratar (IFNs. ETV=entecavir. dadas as dificuldades e a total ausência de testes específicos . combinada ou sequencial se justificaria nos não-respondedores aos inteferons. cabendo ao médico a decisão de tratar ou apenas monitorar os pacientes com DNA-VHB < 2 000 UI/mL. no momento. Referências 1 2 3/ 6 4 5 Tabela 2. Recomendações para tratamento inicial dos pacientes HBeAg (+) (adaptado das referências 6 e 7) HBeAg Positivo Positivo Negativo Negativo Cirrose compensada HBeAg (+) ou (-) Cirrose compensada HBeAg (+) ou (-) Cirrose descompensada HBeAg (+) ou (-) DNA-VHB > 5 log10 (UI/mL)* Positivo Positivo Negativo Positivo < 2 000 UI/mL* ≥ 2 000 UI/mL < 200 ALT** = 2 x LSN > 2 x LSN ≤ 2 x LSN > 2 x LSN Recomendações Não tratar/ monitorar ALT e DNA-VHB a cada 3-6 meses Tratar (IFNs.6 cópias/mL. Quando um paciente recebe tratamento com interferon convencional ou peguilado e não apresenta resposta terapêutica deve ser retratado com os antivirais. Principais guidelines internacionais para o tratamento da hepatite B Guideline AASLD (EUA) Conferência do NIH Algoritmo EUA EASL (Europa) APASL (Ásia) Ano 2001/2004 2000/2001 2004/2006 2003 2003 Autores Lok ASF & MacMahon BJ Lok ASF et al. 8.br . A terapia combinada de lamivudine ou entecavir com o adefovir teria o benefício de reduzir o desenvolvimento de resistência à ambas as drogas. em nosso meio e na maioria dos países que sejam rotineiramente utilizados para a tomada de decisões. ADV= adefovir dipivoxil. 4. 10. Pacientes com cirrose compensada mesmo com pequenas elevações do DNA-VHB (≥ 2 000 UI/mL) devem ser tratados.com. lamivudina ou adefovir abordaremos as opções terapêuticas dos pacientes não respondedores ou resistentes a estes medicamentos. foram ou estão sendo tratados com interferon convencional . nos não respondedores aos antivirais e nos que desenvolvem resistência aos antivirais inicialmente prescritos. 9. de Franchis R et al. O tempo de tratamento dos cirróticos é longo e totalmente indefinido. 6. Liaw YF et al. em nossso meio. *** Lamivudina não deve ser considerada dado o longo tempo de terapia para pacientes HBeAg(-). Na Tabela 3 estão colocados os principais resultados comparando as drogas aprovadas patra o tratamento da HVB crônica em pacientes HBeAg positivos.

2. A Tabela 3 permite conhecer as qualidades e limitações dos medicamentos disponíveis. et al.. 3. Incidência de resistência do VHB aos antivirais de acordo com o tempo de tratamento (adaptado da referência 6) Drogas Lamivudinaa Adefovirb Entecavir Pacientes virgens de tratamentoc Entecavir Pacientes resistentes à lamivudinac Ano 1 24% 0% 0% 7% Ano 2 42% 3% 0% 9% Ano 3 53% 11% ? Ano 4 70% 18% ? Ano 5 29% ? - (a)Liaw Y.BJID 2006.42:754A. É claro que esta droga ideal não existe na atualidade. serem capazes de induzir uma resposta terapêutica durável e.119:172-80. et al. a capacidade do mesmo em promover a negativação e/ou a soroconversão do HBeAg (pacientes HBeAg positivos).br .são capazes de promover 25-37% de soroconversão.F. 4.com. Os que não alcançam a soroconversão para o www. a capacidade de promover a negativação do HBsAg com a consequente positivação do anti-HBsAg.5 log10 30% (48 sem) 34% (72 sem) Lamivudina 52 semanas 44% Adefovir 48 semanas 21% 3. apresentarem tempo de tratamento definido e de preferência serem de baixo custo. ainda. se possíivel .5 mg Tabela 4. Nota-se que os interferons . 1. (adaptado da referência 6) Parâmetros Perda do DNA-VHB Redução do DNA-VHB Perda do HBeAg IFN 12-24 semanas 37% 33% PEG-IFN α-2a 48 semanas 25% 4.42:573-4A. a atividade antiviral do composto. Hepatology 2005. Hepatology 2005. a capacidade em promover a negativação ou diminuir os níveis do DNA-VHB (pacientes HBeAg positivos/ negativos). et al. Além destas características deve-se buscar drogas que se associem a um menor desenvolvimento de resistência. embora tenham tempo de tratamento definido.bjid.Gastroenterology 2000. a capacidade de normalizar a ALT e promover a melhora histológica. 5. As drogas devem . Resultados da terapia com os interferons e antivirais nos pacientes HBeAg(+)..9 log10 22% 32% Soroconversão do HBeAg Perda do HBsAg Normalização da ALT Melhora histológica Desenvolvimento de resistência Duração da soroconversão do HBeAg Tempo de tratamento definido Doses 18% 27% (48 sem) 32% (sem 72) 3% (sem 72) 39% 38%(sem72) não 16-18% 50% (5anos) 41-72% 49-56% 14% 69%(5 anos) 21% 11-25% (5 anos) 23% não 2% 68% 72% 0%(2 anos)* 80-90% (4-8 anos) sim 10 MU 3x sem 16-24 semanas sim 180 mcg/ sem 48 semanas 77%(3anos) ? 100 mg 82% (semana 24) ? 0.52 log10 24% 46% (sem 96) 53% (sem144) 12% 33% (sem 96) 46% (sem 144) 48% 53% 0%(1 ano) 2%(2 anos) 15%(4 anos) 91% (55 semanas) ? 10 mg Entecavir 48 semanas 67% 6.. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 59 Tabela 3. (c) Colonno R. (b)Hadziyannis S.

que é a mais nova opção terapêutica para pacientes com HVB. eventual reversão da melhora hepática obtida e ocorrência de descompensação hepática principalmente nos cirróticos. 10 (Supplement 1-August) anti-HBeAg (maioria) devem ser retratados com os antivirais atualmente registrados. Para pacientes com hepatite B e que são HBeAg negativos algumas considerações são importantes. que até pouco tempo atrás. A resistência genotípica se caracteriza pela detecção de mutações na polimerase do VHB. desenvolvem resistência à lamivudina comparado com 13% dos pacientes cuja carga viral decresce para 200-1000 cópias/ mL. A opção pela lamivudine.A soroconversão para o anti-HBeAg . tende a se acentuar com o tempo de duração da resistência à lamivudina. A taxa de resistência aumenta para 32% para aqueles cujo DNA-VHB fica entre 1000-10000 cópias/mL. talvez pela vida toda. O adefovir tem-se mostrado efetivo em suprimir a replicação do DNA-VHB (DNA-VHB < 1000 cópias/mL) em 79% dos pacientes com hepatite B crônica.por exemplo . Não existem avaliações objetivas sobre estes intervalos.com. cerca de 9 % de casos que já eram lamivudine-resistentes mostraram mutações virais capazes de conferir resistência genotípica ao entecavir. Diferentemente do que ocorre com os pacientes HbeAg (+). nestes pacientes. atingindo 3% ao redor do segundo ano (Tabela 4). Considera-se que os pacientes que não obtiverem resposta após 12-24 semanas (negativação do DNA-VHB) devem receber uma nova droga. A fibrose hepática . ganha força a opção pelos nucleosídeos/nucleotídeos análogos. Sabe-se que sómente 8% dos pacientes que obtém supressão do DNA-VHB. através do sequenciamento dos produtos da PCR. era a única possibilidade traz consigo o problema do desenvolvimento de resistência do tipo YMDD que chega a 50% após 3 anos de tratamento. A doença progredindo pode produzir “flares” intensos de ALT.bjid. A resistência à lamivudina é a mais bem estudada (Tabela 4). O breakthrough virológico se caracteriza por uma elevação no DNA-VHB sérico > 1 log10 em pacientes sob terapêutica contínua. são necessários tratamentos longos. na www. adefovir ou entecavir e ao final da terapêutica quando se utiliza alguma das formulações do interferon. Em pacientes tratados com adefovir e que apresentaram queda do DNA-VHB.60 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.Deve-se evitar a monoterapia sequencial e buscar-se usar terapias combinadas tanto quando possivel. HBeAg negativa tratados por 144 semanas [17]. A toxicidade e os efeitos colaterais são as maiores dificuldades encontradas para levar-se a cabo estas recomendações. O breakthrough bioquímico (flares) se caracteriza por uma nova elevação de ALT em pacientes sob tratamento que haviam obtido normalização da mesma. no mínimo. Desenvolvese já no primeiro ano e progride rapidamente com a continuidade do tratamento chegando a ser de 70% por volta do quarto ano. por sua vez. Em relação ao entecavir. não pode ser utilizada pela negatividade do HBeAg nestes pacientes. aumento da ALT sérica. Costuma ocorrer em todos os pacientes com o passar do tempo e é particularrmente grave nos cirróticos. Estes aspectos devem ser considerado quando se decide utilizar lamivudine em pacientes com HVB. Clinicamente ocorre elevação da ALT e do DNA-VHB nos pacientes que estão recebendo a droga. no entanto. Neste contexto. A terapia será suspensa nos pacientes que negativarem o HBsAg. para níveis menores que 200 cópias/mL após 24 semanas de terapêutica. para os pacientes HBeAg negativos não estão bem definidos os end-points do tratamento. Este é um problema sério porque os pacientes HBeAg (-) necessitam vários anos de tratamento. para níveis <103 log10 cópias/mL. Para evitar-se a resistência antiviral deve-se utilizar agentes com alta barreira genética para resistência e modificar-se a terapia se a inicialmente prescrita for sub-ótima. é bastante freqüente ao interromper-se a terapêutica após um ano (7090% dos casos). Do ponto de vista clínico observa-se : aumento do DNA-VHB . Inicialmente há uma boa reposta com queda da carga viral (cerca de 50% dos pacientes). Por isto. O adefovir dipivoxil se associa à menores taxas de resistência genotípica (3% após 2 anos) e por isto tornou-se uma melhor opção que a lamivudine para pacientes HBeAg (-). isolada ou associada à anterior [6]. A resistência fenotípica é confirmada por ensaios baseados em culturas de células ou ensaios enzimáticos não utilizados rotineiramente [6]. Pacientes com resistência à lamivudina podem apresentar “ flares” de ALT mais intensos e um aumento na morbidade e descompensações hepáticas após 4 anos de tratamento continuado com a droga. com alguns pesquisadores recomendando aumentar este período para cerca de 1-2 anos. A positividade do HBsAg deve ser monitorizada anualmente quando se usa lamivudina. embora possa ocorrer soroconversão para o antiHBeAg numa taxa menor do que a observada nos pacientes sem resistência [13-16]. particularmente nos casos HBeAg (-) que. com o DNA-VHB tornando-se indetectável e com normalização dos níveis da ALT sérica. não foi observado o desenvolvimento de resistência viral até 96 semanas em pacientes naives [11]. Observa-se mais de 64% de resistência à lamivudina nos pacientes com DNAVHB > 104 cópias/mL após 24 semanas de tratamento [12]. No entanto. vão ser tratados por longos períodos aumentando o risco de mutações de resistência A Abordagem da Resistência Antiviral O desenvolvimento de resistência se associa com a perda da resposta inicialmente obtida. O tempo de terapia com o interferon convencional tem variado de 6-12 meses.br . Mutações de resistência genotípica ao adefovir desenvolvem-se mais lentamente que as da lamivudina. via de regra. A ocorrência de recaídas.O sequenciamento detecta as mutações de resistência genotípica (mais comum é a YMDD).

por isto a terapêutica deve ser continuada indefinidamente. Constatou-se recentemente.B. HanS.Os end-points para descontinuar a terapêutica nos pacientes HBeAg negativos não estão completamente definidos.T. este. Dieterich D.bjid. Conclusão Finalizando.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the U. McMahon B. alguns consideram deva a mesma ser mantida por pelo menos 3-6 meses para evitar-se a re-emergência das cepas selvagens que são lamivudina sensíveis. sobre esta questão. No futuro. A resistência ao entecavir. Lok A. a adição do ADV à LAM se associa com uma significante supressão nos níveis de DNA-VHB nos pacientes com resistência à lamivudina [12]. Em relação ao entecavir. para tentar-se prevenir ou pelo menos retardar a emergência de cepas droga-resistentes.S. Keeffe E..S.N. 7. Hoofnagle J. os pacientes com resistência à lamivudina não apresentaram aumentos significativos da ALT sérica quando a mesma foi substituida pelo adefovir ou quando foi a ele combinada em seguimento de um ano [20].B.. A criteriosa seleção dos agentes no tratamento inicial e suas substituições ou combinações à posteriori. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: What we knew in 1981 and what we know in 2005. E.23] e deve ser fortemente considerada.43:S173-S81. não tem sido detectada resistência em pacientes naives tratados por até 96 semanas [6. 2..F. se este for registrado para o tratamento da hepatite B.. 3. os pacientes com HVB que desenvolvem resistência à lamivudina devem receber adefovir de preferência combinado à lamivudina. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. pode ser substituído ou associado à lamivudina. Resistência ao ADV não tem sido observada em pacientes naives tratados com a combinação de ADV mais emtricitabine ou lamivudina [21.T. pode ser uma boa opção.2:87-106. Yim H. Gastroenterology 2001. J Hepatol 2003. Han S. Lok A. poderia levar a resistência à ambos. 6.J..39:S3S25. O adefovir tem se mostrado uma droga muito útil parara tratar pacientes com resistência à lamivudina. Este baixo porcentual de resistência sobe para 26% nos pacientes cuja carga viral na semana 48 permaneceu entre 10 3 -106 log10 cópias/mL [18].S.Nos pacientes HBeAg positivos. Em suma. Switzerland. O entecavir poderia substituir o adefovir se não houver resistência prévia à lamivudina. Em estudo recentemente publicado. Dados recentes indicam que a combinação de lamivudina e adefovir se associa a menor desenvolvimento de resistência a ambas as drogas [6.com.S. Referências Bibliográficas 1. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update.A.L. Lok A.. Dieterich D. em outro estudo que a combinação de adefovir com lamivudina produz uma maior e mais consistente inibição do DNA-VHB sérico do que o adefovir utilizado isoladamente [23]. na HVB crônica devem ser utilizados agentes capazes de suprimir o DNA-VHB para o menor nível possivel.B. são fundamentais para evitar ou retardar o desenvolvimento de resistência isolada ou cruzada entre os medicamentos disponíveis. Guan R. A emergência de resistência aos antivirais na HVB pode se associar a exacerbações da hepatite. Nestes pacientes. Assim. 4. Lok A.br .39:857-61.. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 61 semana 48 de terapia . considera-se que a terapia combinada é capaz de prevenir ou retardar o desenvolvimento da resistência clínica [6... Heathcote E. Leung N. também. Editorial: Treatment of hepatitis B.F.BJID 2006.. No futuro. o tenofovir pode ser uma boa opção nos resistentes ao adefovir.. et al. descompensação e piora da doença hepática. Se a soroconversão não ocorrer.a opção for pelo uso de entecavir . Keeffe E.quando se optar pela associação com o adefovir..Chronic hepatitis B:update of recommendations. 13-14 September. Liaw Y.S.22].J. Na resistência à lamivudina . Management of hepatitis B: 2000-summary of a workshop.S.sabe-se que a continuação da terapêutica pode produzir melhora histológica substancial. no entanto. o tratamento deve ser mantido indefinidamente.F. www. 5. se houver soroconversão para o anti-HBeAg o tratamento deve ser mantido mais 6 meses e então descontinuado. Arch Intern Med 2006.11]. O uso sequencial destes agentes. no entanto.. observou-se 4% de resistência na semana 144.19-21]. tratados com antivirais.F.Resistência ao entecavir pode ser tratada pela combinação ou substituição pelo adefovir ou pelo tenofovir. a lamivudina deve ser descontinuada [6]. A maioria dos rebotes virológicos foi observada em pacientes sob tratamento que não conseguiram reduzir o DNA-VHB para < 104 cópias/mL [11]. et al.J. Clin Gastroenterol Hepatol 2006. “in press”. et al. Consensus statement (long version).120:1828-53.H. Clin Gastroenterol Hepatol 2004. 8. pela maior queda da carga viral .Hepatology 2006. 2002: Geneva.B.F.Além disto. Liver Int 2005.Um maior período de observação é necessário para conclusões mais aprofundadas. Wong S. Se ocorrer resistência ao adefovir. o tenofovir que atualmente não está registrado para o tratamento da hepatite B. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Jury.166:9-11. tem sido observada em pacientes com resistência prévia à lamivudina que desenvolveram mutações do tipo YMDD (cerca de 9%). Se na resistência à lamivudina . Hepatology 2004.25:472-89. combinado ou em substituição à lamivudina.. principalmente nos pacientes cirróticos.

.. Locarnini S. Liaw Y.J. Entecavir two year resistance update: no resistance observed in nucleosideo naive patients and low frequency resistance emergence in lamivudine refractory patients. Gastroenterology 2003. 15. Abstract 36. et al.126:91-101. et al. Program and abstracts of the 40 th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver. Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy. Program and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Liver Disease.Paris. France. 23. 20. 13. J Hepatol 2005. San Francisco. 2005. Long –term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Ghany M.J Med Virol 2004. 2005. Long term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B.Incidence and predictors of emergence of adefovir resistant HBV during 4 years of adefovir dipivoxi (ADV) therapy for patients with chronic hepatitis B. 2004. et a.Y. 22. et al.. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy. 18..J. Tang B.125:1714-22. Peters M. Incidence and predictors of emergence of HBV mutations associated with ADV resistance during 4 years of ADV therapy for patients with chronic HBV. 11. et al. October 29-November 2. November 1115. Hepatology 1999.com. Guan R. et al. et al.F. Abstract 245..62 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Abstract 962. et al.Randomized.38(suppl 2):69. et al. 12.J.42:17. Lau G.F..L. Hadziyannis S.. J Gastroenterol Hepatol 2001. 21.Hepatology 2005. Sung J.. Colonno R. Lai C.72:35-40. double-blind phase II study of lamivudine compared to lamivudine plus adefovir for treatment naive patients with chronic hepatitis B : week 52 analysis. Hepatology 2001.JAMA 2006.295:65-73. et al. Lamivudine and adefovir versus adefovir alone for HBeAg-positive chronic hepatitis B.Efficacy of 5 years lamivudine treatment of Chinese patients with chronic hepatitis B.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.. Massachusetts. 17. 10 (Supplement 1-August) 9. N Engl J Med 2005. Program and abstracts of the 55th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Liver Disease.30:567-72. 19. 10.br .352:2673-81. 14.5(suppl)A:60.. et al. et al..42:591-2. J Hepatol 2003. Locarnini S.. www. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine resistance and chronic hepaytitis B. Lok A. Gastroenterology 2004. Yuen M. Clin Infect Dis 2003. Chen C.Hepatitis B viremia is associated with increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic carriers.36:687-96. A randomized. et al. California. April 13-17. 16.bjid.. Boston.34:785-91. Prevalence and clinial correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B. et al. et al...S. double-blind study comparing ADV plus FTC combination therapy versus ADV alone in HBeAg(+) chronic hepatitis B: efficacy and mechanisms of treatment response.

O VHD apresenta-se biologicamente como o único agente satélite e subviral humano que depende exclusivamente da “função ajuda” provida pelo ácido desoxirribonucléico do VHB (HBV-DNA) e de seu respectivo envelope de proteínas. deve-se levar em consideração o papel do vírus da hepatite B (VHB) na resposta deste tratamento. melhor o valor determinante da resposta. Tratamento da Hepatite D Aguda O tratamento da hepatite D aguda requer apenas monitorização dos parâmetros clínicos e bioquímicos de função hepática. seja com drogas. 9 milhões de unidades internacionais (9 MUI).Faculdade de Ciências da Saúde. ou pós-transplante hepático. histológica e virológica à infecção pelo VHD. três vezes por semana. o sucesso da terapêutica para a infecção crônica pelo VHD estaria baseado nos seguintes parâmetros: supressão sustentada da replicação do VHD.BJID 2006. Todavia. apesar da redução da replicação do VHB que a referida droga ocasiona. www. remissão histológica da doença hepática e melhora do processo clínico. altas doses de IFN foram utilizadas no tratamento da hepatite crônica Delta. estudo controlado e realizado com altas doses de Interferon alfa 2a. a recaída do processo foi um fato comum após o final do tratamento. como resultado final do sucesso no tratamento da hepatite crônica D. Na tentativa de uma resposta clínica. de transmissão. azatioprina). Se o paciente evoluir para hepatite fulminante. Oito morreram e o único sobrevivente evoluiu para hepatite crônica D e cirrose hepática. como a Ribavirina. o HBsAg. Neste sentido. apesar de ter sido prolongado o tratamento com interferon alfa 2c por mais três meses. por um período de sete meses. ou seja. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 63 Tratamento da Hepatite D José Carlos Ferraz da Fonseca Professor Adjunto da Universidade Federal do Amazonas . apesar dos níveis de aminotransferases apresentarem-se normais durante o seguimento. Além do problema da infecção pelo VHD. o Foscarnet (trisodium phosphonoformate) foi administrado com relativo sucesso em três pacientes. todos se recuperaram.bjid. quanto mais precoce o diagnóstico e o início da terapêutica com o IFN. Não existe até o presente momento qualquer informação científica sobre a influência dos genótipos do VHD na resposta terapêutica ao Interferon.br . ou seja. além da negativação do HDV-RNA e normalização da ALT. Tal monitoramento teria a finalidade de detectar a progressão para hepatite fulminante. No tratamento das formas fulminantes de hepatite B e Delta (coinfecção).com. É provável que a recuperação dos três pacientes deva ter ocorrido por outros fatores e não pela ação do foscarnet. Portanto. A negativação do ácido ribonucléico do vírus da hepatite D (HDV-RNA) e a normalização da ALT ao fim do tratamento seriam consideradas como resposta virológica e bioquímica ao tratamento da hepatite crônica D. qualquer indicação terapêutica teria que complementar ambos os vírus. Esta droga teria um efeito inibitório na resposta imune e experimentalmente seria capaz de inibir in vitro a síntese do HBV-DNA. de replicação. para completar o seu ciclo biológico. já que o uso de outras drogas imuossupressoras (corticóide. bioquímica. negativação do HBsAg e soroconversão para antiHBs. Famciclovir e Lamivudina apresentou resultados não satisfatórios. a resposta virológica sustentada ao tratamento estaria baseada na regressão da lesão hepática. a fração anti-HD IgM pode ser utilizada como marcador sorológico na monitorização do tratamento da hepatite crônica D. revelou que. Paradoxalmente. de infectividade. estudos in vitro revelaram que o Foscarnet não inibiria a replicação do VHD. imunoestimuladoras (levamisole) e antivirais. Portanto. como por exemplo o Interferon. Estudos recentes sugerem que a ineficácia da terapêutica com Lamivudina entre pacientes portadores de hepatite crônica D deve-se ao fato da não negativação do HBsAg. O Interferon alfa tem sido a única opção viável no tratamento das hepatites crônicas pelo VHD. Quando reativa. Tratamento da Hepatite D Crônica Nas formas crônicas de hepatite pelo VHD. Considerando a rápida progressão da infecção Delta para a forma crônica de hepatite. Especialista em Hepatologia (Sociedade Brasileira de Hepatologia) Partindo do pressuposto que não existe o estado de portador inativo do vírus da hepatite D (VHD) e que todo paciente com hepatite crônica D deva ser considerado como potencial candidato ao tratamento.Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias1. de penetração e replicação exclusiva nos hepatócitos. a presença do anticorpo da classe IgM contra o VHD (anti-HD IgM) no soro estaria associada à replicação viral persistente e à lesão hepática. imprescindível mesmo. da não detectação do HDV-RNA e da melhora histológica (redução da necrose periportal). a negativação do antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) com soroconversão para o anti-HBs teria um papel importante. Interferon alfa 2c recombinante foi administrado em nove pacientes que evoluíram para hepatite fulminante D na Espanha. o transplante hepático é o único tratamento indicado. o único fator preditivo e determinante da resposta ao IFN seria o tempo de duração da infecção por este vírus.

A literatura e nossa experiência revelam que é notória a exacerbação aguda do VHD em pacientes com diagnóstico de hepatite crônica com alta atividade inflamatória e em fase de cirrotização. durante o seguimento de 14 e 15 meses. revelou apenas a normalização das aminotransferases e diminuição da replicação viral durante o tratamento.br . seja em adultos ou em crianças. A exacerbação aguda do VHD a altas doses de Interferon é observada com maior freqüência entre pacientes que soroconvertem do HBeAg para o anti-HBe durante a vigência do tratamento. mesmo que compensada clinicamente. Concluem os autores que os pacientes transplantados com cirrose Delta facilmente desenvolvem reinfecção pelo VHD. foram tratados cinco pacientes com esta droga. O relato científico de um caso na “cura” de uma hepatite crônica Delta. em razão dos efeitos colaterais desta droga e dos próprios efeitos patogênicos do VHD. em pacientes com hepatite crônica com alta atividade inflamatória e cirrose hepática estabelecida. contraindicamos o uso do IFN. dois clarearam o HBsAg e o HDAg. comportou-se clinicamente sem maiores alterações. com recaída após o término do tratamento.64 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. intramuscular. sem benefícios em termos de resposta virológica sustentada ou bioquímica. o Interferon beta em altas dosagens e por tempo prolongado seria uma nova opção terapêutica no tratamento da hepatite crônica pelo VHD. tais como: elevação acentuada das aminotransfeases. estudos mais atuais revelaram que o uso do Interferon alfa. em função do uso da imunoglobulina antiHBs e da vacina contra o VHB. todos tinham a presença do anticorpo contra o HBsAg (anti-HBs). em razão da reinfecção pelo VHD. Ao final do tratamento. Neste grupo de sete pacientes. Um paciente clareou tanto a infecção pelo VHB como pelo VHD. a indicação do IFN alfa ou beta em altas doses torna-se limitada na hepatite crônica Delta. Em suma. (aminotransferases). após 12 anos do uso diário do IFN alfa na dosagem de 5 MUI.com. a normalização da ALT foi de apenas 12%. os autores revelam uma normalização das aminotransferases em 19% dos pacientes infectados pelo HIV e de 14% em pacientes não infectados pelo HIV durante o primeiro ano. quando tratados com altas doses de interferon. O transplante de fígado em sete pacientes não foi satisfatório. o emprego de altas doses e a continuidade do tratamento seria fatores importantíssimos na resolução do processo crônico. na dosagem de 9 MUI. o tempo. Todavia. Por outro lado. A primeira tentativa de transplante hepático em pacientes com cirrose Delta foi realizada na Itália. um foi a óbito e outro foi submetido a novo transplante. Em crianças portadoras de hepatite crônica Delta e tratadas com Interferon alfa. segundo os autores. nos pacientes tratados com 18 MUI. Dois anos após a suspensão da terapêutica. 3x semana e por um tempo de 12 meses (esquema standard). Não foram observados efeitos colaterais e. a diminuição da replicação medida pela presença do HDV-RNA no soro ocorreu em 31% dos pacientes que utilizaram a dosagem de 18 MUI e de 25% no grupo que recebeu 3MUI. como virológica e histológica. A alternativa de transplante hepático em paciente com doença hepática crônica tipo B e Delta resultou em complicações gravíssimas. durante 12 meses. tanto bioquímica. Neste estudo. ascite e encefalopatia hepática crônica. Concluem os autores que o Interferon deve ser indicado em pacientes imunocompetentes coinfectados com o VHD e HIV. O tratamento da hepatite crônica pelo VHD com Inteferon alfa-2b em pacientes com infecção ou não pelo vírus humano da imunodeficiência (HIV) revelou resultados interessantes. Neste estudo. Os resultados deste estudo revelaram ao fim do tratamento a normalização das aminotransferases que ocorreu em 7/9 (77. os autores concluem que o uso do Interferon na dosagem de 18 MUI no tratamento da hepatite crônica Delta apresenta apenas benefício transitório. apesar do número pequeno de pacientes estudados. com uma sobrevida de cinco www. a resposta foi transitória. Utilizando doses de 10 MUI 3x semana por seis meses e doses adicionais de 6 MUI 3x semana por mais 6 meses. e. apesar da contínua replicação do VHD. nos pacientes que receberam 3MUI. independentemente da dosagem utilizada e do tempo de tratamento. em pacientes não respondedores ao Interferon alfa. 3 x semana. antes do transplante hepático. Contrapondo os resultados iniciais observados na Itália. considerando a rápida evolução do VHD para doença hepática grave. um paciente HIV positivo e dois HIV negativo mostraram resposta sustentada. com melhora acentuada dos aspectos clínicos e histopatológicos. Em cinco pacientes foi constatada a recorrência da infecção pelo VHD com quadro de hepatite em três. Destes. os resultados obtidos não diferem dos resultados encontrados nos adultos. no tratamento da hepatite crônica pelo VHD. foi capaz de influenciar a história natural da hepatite crônica Delta. 10 (Supplement 1-August) Estudos controlados com uso do Interferon alfa 2a (18 MUI/ diariamente) versus 3 MUI (diariamente) indicaram que. inclusive óbitos e reinfecção pelo VHD. Os pacientes apresentam sinais bioquímicos e clínicos de descompensação da função hepática. ao passo que 2 (22%) negativaram a fração anti-HD IgM.bjid. demonstrou resultados mais satisfatórios. em razão do risco de exacerbação do processo crônico e falência hepática. estudos mais recentes e de origem francesa revelaram que o transplante de fígado teria um bom prognóstico entre pacientes cirróticos infectados pelo VHD. enquanto. sendo o melhor caminho a indicação do transplante hepático. comparado com doses de 3 MUI. ocorreu uma alta freqüência da normalização da ALT (31%). independentemente da dose. na dosagem de 6 MUI e nove pacientes com 9 MUI. o tratamento da hepatite crônica Delta com altas doses de IFN alfa ou beta.7%) dos pacientes. reforçaria o conceito de que. Finalmente. ou seja. O uso prolongado do Interferon beta.

Long term interferon-alpha treatment of children with chronic hepatitis Delta: a multicentre study. et al. et al. Zignego A. Finalmente.HBcIgM no soro foram negativos.. Tal droga seria capaz de suprimir a replicação do VHB.. et al. apesar do efeito supressor da droga sobre o VHB. www. Samuel D. et al.. Ribavirin treatment for chronic hepatitis D: A pilot study. Treatment of chronic hepatitis D virus infection with low and high doses of Interferon alfa 2a: Utility of polymerase chain reaction in monitoring antiviral response... um novo nucleosideo análogo e potente inibidor dos hepadnavirus.. Estudos experimentais com Clevudine.M... Durante o tratamento e após seis meses do final do tratamento.. Riesbeck K. reportaram a manutenção da resposta virológica sustentada em um paciente com hepatite crônica D. o HDV-RNA apresentava-se negativo e a ALT encontrava-se normal. e uma reativação do HBsAg em apenas 13. O Interferon alfa (910 milhões de unidades. Hansson B. Hepatology 1997. Macagno S. Antes do tratamento. Dimarco V. Journal of Hepatology 1998. indicaram que esta droga é bem tolerada. o HBV-DNA e a fração anti.G. Estudos mais recentes revelam que a associação da Lamivudina a altas doses de Inteferon por um período de 16 semanas foi incapaz de erradicar a infecção pelo vírus da hepatite D. Hepatology 1994.19:1331-6. Referências Bibliográficas 1.. Hepatology 1995. Bartolomé J.com. Giacchino R.. Puoti M. Timitilli A. Cotonat T. et al... Chiaberge E. Em decorrência das altas doses de Interferon utilizadas e do tempo prolongado de tratamento. Liver 1994. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 65 anos em 88% dos transplantados. Conclusão O tratamento da hepatite crônica D requer uma atenção maior. principalmente relacionado aos efeitos colaterais desta droga. Forleo M.A. a “cura virológica” deve ser considerada. et al. concluem os autores que a Lamivudina é um potente inibidor da replicação do VHB. Porém.bjid. et al. todos os pacientes tratados permaneciam positivos para o HBsAg e HDV-RNA ao fim do tratamento. Honkoop P.br . tal droga não teria qualquer atividade capaz de inibir a replicação do VHD ou impedir a atividade e progressão da doença em pacientes com hepatite crônica delta. a biópsia hepática revelou “cirrose hepática inativa”. Garripoli A. e utilizado por um longo período. Pacientes infectados pelo VHD e com cirrose hepática estabelecida e descompensada teriam como única opção de sobrevida o transplante hepático. Mandas A.3:123-8. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alpha-2b in patients with human immunodeficiency virus infection. 3.364:421-7.. Um ano após o início de tratamento. Campos S.14:154 -7. Di Marco V. Niesters H. resultou em resposta não satisfatória por decorrência da persistência da infecção Delta (anti-HD IgM reativo). Ferenci P. A tentativa do uso de novas drogas antivirais. Um alto e significativo percentual de pacientes com hepatite crônica D não respondem às drogas utilizadas e disponíveis no momento no tratamento da hepatite crônica B. revelam que tal droga seria capaz de inibir in vivo a viremia do VHD entre marmotas infectadas cronicamente.. Pre or post liver transplant (olt) lamivudine therapy in patients with hepatitis B virus (HBV) replication. Lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis Delta infection. favorecendo assim o clareamento do VHD ou sua passagem para a fase não patogênica. Finalmente. Journal of Viral Hepatitis 1996. Cozzolongo R.. 5. Lancet 1987.. 9 MUI ou 10 MUI.. apesar da negativação do HBV-DNA. Nordnfelt E. Mais recentemente.2:469-71. Progress Clinical Biologic Research 1991.26(4):433A. 2.BJID 2006. sempre com ALT alterada e sem remissão do quadro histológico. Recentemente.... de Man R. et al. esses pacientes necessitam freqüentemente de um seguimento multidisciplinar e de uma monitorização vigilante.. Madejón M... Rizzetto M. com negativação do HBV-DNA em 80% dos casos.29:45-52.. Treatment of chronic hepatitis D with IFN alpha-2a. o HDV-RNA e anti-HD IgM sérico era positivo.. via oral e por um período de 12 meses. et al. como a Lamivudina. Coiana A. associada à reativação da infecção pelo VHB + VHD. Picciotto N. 4.. Hepatology 1997. 9..G. Long-term clinical and virological outcome after liver transplantation for cirrhosis caused by chronic delta hepatitis. seria o único agente terapêutico disponível com algum efeito benéfico no tratamento da hepatite crônica Delta. Se o paciente negativar o HBsAg com soro conversão para anti-HBs. 7. estudos com a Lamivudina em pacientes com hepatite crônica Delta. no tratamento do pré ou pós-transplante hepático em um paciente infectado cronicamente pelo VHB e VBD (coinfecção). 3 x semana) até o presente momento seria a única droga que teria alguma ação no controle da infecção crônica pelo VHD. 8. Caglieris G.. na dose de 100mg dia.21:333-9. Contudo. o uso do Interferon alfa em altas doses.330:88-94. como também contribuindo para o aumento da sobrevida dos pacientes e regressão da fibrose hepática. utilizando o Interferon peguilado alfa-2a. Successful treatment of fulminant hepatitis B and Delta coinfection explaned by inhibitory effect on the immune response?.L..26(4):582. et al.A. Farci P. et al. Liver transplantation in hepatitis Delta virus disease. New England Journal of Medicine 1994. 10. do HDV-RNA e a normalização da ALT ao fim do tratamento seriam os parâmetros virológicos e bioquímicos utilizados na resposta sustentada a terapêutica.2% dos pacientes. em razão da dupla infecção pelos VHB e VHD. 6. na dosagem de 180mcg semanal e por um período de seis meses. Relatam ainda os autores que após suspensão da terapêutica o HBV-DNA voltou a ser detectado no soro. A negativação da fração anti-HD IgM (se reativa no início do tratamento). Rossi S. Reynes M. enquanto para o VHB.

10 (Supplement 1-August) 11. Casey J. The role of HBeAg seroconversion in acute exacerbation of liver disease with termination of hepatitis b and D virus infection in a chronic hepatitis D patient during alfa-interferon therapy. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005. Lau D.39:S212-S9.A.bjid. Gastroenterology 2004. T.E. Delta hepatitis: an update. Gastroenterology 1999. Treatment of hepatitis D. 22... Ferrari R.. et al.F.-Y. 16. Hepatology 2000.15:819-23. et al. Peddis G. Exacerbation of chronic hepatitis D during interferon alpha administration. 12. In vitro inhibition of the hepatitis delta virus replication mediated by interferon and trans-ribozyme or antisense probes.. Kleiner D. Italian Journal of Gastroenterology and Hepatology 1999.. et al. et al. The American Journal of Gastroenterology 2005. et al. Journal Viral Hepatitis 2000. Van Nunen A.. Wolters L. Journal of Viral Hepatitis 2005.. Madejón A..32(4):222A.30(1):250. Farci P. et al. et al. Prolonged therapy with beta interferon in patients with chronic delta hepatitis.. Carreño.. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2002..30:546-9.. European Journal of Gastroenterolgy & Hepatology 2003. et al. Long-term benefit of interferon alfa therapy of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis. 24.. Doo E..M. 13.31(1):66-9. www. Clevudine inhibits hepatitis Delta virus viremia: a pilot study of chronically infected woodchucks..117(5):1229-33.. Lamivudine for chronic Delta Hepatitis. Honkoop P.12:2-9.. 21. Park Y..100:1626.. Romeo R. Fonseca J.. Bartolomé J. Orlando R.29:385-93. Farci P.66 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Lamivudinehigh dose interferon combination therapy for chronic hepatitis B patients co-infected with the hepatitis D virus. 14. 17.br . Rosina R. J Hepatology 1998. Hepatology 1999. 15... Influence of alfa interferon on the natural history of chronic hepatitis delta: dissociation of histologic and virologic response. et al.. Journal of Hepatology 2003. Niro G.126:1740-9.. Roskams T. Formann E.B..T.35:181-90. Tosone G.7(6):428-34.com. Lau D.C.49:4396-9. Chessa L. 20. Successful treatment of chronic hepatitis D with a short course of Peginterferon alfa-2a. Rizzetto M. Journal of Hepatology 1999. Tiseo D. Chessa L. Ferenci P. Resolution of chronic delta hepatitis after 12 years of interferon alfa teraphy.. Farci P. 19. Invernizzi P. 23. 18.. Park Y. Crosignani A. Hepatite D... Yalcin K.

e o padrão de proliferação de células T). Estudos em pacientes co-infectados HIV-HBV são limitados. devido a baixa contagem de linfócitos T CD4. tanto em hepatócitos. não se tem estudos que permitam determinar a validade da utilização deste fármaco. demonstrou a importância da genotipagem do VHB no prognóstico e na resposta terapêutica no paciente co-infectado. soroconversão do AgHBe ou Ag HBs e redução do risco de desenvolvimento de resistência aos medicamentos. apesar de um substancial número de pacientes desenvolverem severa fibrose e cirrose na presença de mínima atividade inflamatória [1].DNA intranuclear. Anti HBe. A possível razão para esta ocorrência se deve a defeito de células T associada a infecção pelo HIV. ou a emergência de escapes mutantes não resulta em diferenças entre pacientes co-infectados HIV-VHB e indivíduos imunocompetentes. decorrente da restauração imune e a alta carga viral intra hepática. Já nos pacientes infectados pelo HIV a cronificação desta virose é muito mais freqüente. Dados atuais indicam que fatores virais específicos. quanto células extra hepáticas. genótipos (A-H). não consideraram os aspectos histológicos dentro dos parâmetros de resposta terapêutica e foram realizado principalmente na era pré HAART [3]. na introdução terapêutica para o HIV. HBeAg positivo e portadores do genótipo A. o tempo de seu uso. uma elevada carga viral e uma atividade citolítica pequena. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 67 Co-Infecção HIV-VHB Marcelo Simão Ferreira1. com administração subcutânea na dose preconizada para o monoinfectado. 5 milhões de UI/diária ou 10 milhões UI/3xsemana. assim como.BJID 2006. citotoxicicidade.. tiveram uma amostragem pequena. mas sugerem uma resposta inferior a esta terapêutica. perfil sorológico com AgHBs. Terapêutica da Co-Infecção HIV-VHB O objetivo primeiro da terapêutica para a infecção da hepatite B é deter a progressão da doença da doença hepática. Pacientes portadores de HBeAg é recomendado 4 a 6 meses de terapêutica. Esses pacientes apresentam um aumento da imunotolerância. AgHBe.Roberto Focaccia2. Geralmente utilizam-se cinco parâmetros diferentes para valorizar o dano hepático e monitorizar a resposta terapêutica: DNA do VHB sérico. quando comparados com os imunoinfectados. De forma a se evitar este fenômeno. A polarização para o tipo de resposta TH2 pode resultar na inibição dos mecanismos de defesa celular específica (ex. previnindo o desenvolvimento da cirrose e hepatocarcinoma. Esta terapêutica é mais efetiva nos indivíduos com altos títulos de ALT (> 2 x AVN). Lacombe et al. é mandatória [3]. devido a incidência deste quadro ser menor. presença de HBeAg. Edgard de Bortholi Santos2. alguns desenvolveram uma hepatite aguda grave. A terapia nos pacientes HIV com hepatite B crônica tem sido insuficientemente estudada. As melhores respostas terapêuticas ao VHB são atingidas em indivíduos que expressam níveis de carga viral acima de 105 cópias/mL pela técnica da PCR. Os pacientes co-infectados HIV/VHB que foram submetidos ao esquema HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy). e quando esta abordagem não for possível. Pacientes com infecção pelo HIV e hepatite B crônica que apresentam transaminases elevadas são candidatos à terapia contra VHB. Com respeito a importância da genotipagem do vírus da hepatite B nos indivíduos de comportamento de risco o genótipo A acomete principalmente homossexuais homens que tendem a ser HBeAg positivos. agente antiviral e imunomodulador. a utilização de medicamentos que ajam em ambos os vírus. no entanto. produção de interferon γ e interleucina 2. 2IIER. Uma redução da carga viral em pacientes tratados se correlaciona com a melhora histológica. definindo o genótipo G como indutor de uma rápida progressão da fibrose hepatica [2]. Na prática clínica. o tratamento prévio da hepatite B se mostrou relevante antes da introdução dos antiretrovirais.com. baixa carga viral (< 107 cópias/mL). já que a infecção não é irradicável. tais como a extensão da viremia. este objetivo é difícil de ser alcançado devido ao reservatório de ccc. tendo a possibilidade de soroconversão de HBeAg para AntiHBe ao redor de 6 a 15 % quando comparados aos grupos controle e frequentemente o www.br . alaninoaminotransferases (ALT) e a histologia hepática. Os pacientes HBeAg negativos. Uma proposta para avaliação da indicação do tratamento da hepatite B em co-infectados pelo HIV é apresentada na Tabela 1.bjid. Maria Helena Postal Pavan3 1 Universidade Federal de Uberlândia. cerca de 5 x mais. sendo o genótipo D associado aos indivíduos usuários de drogas endovenosas e portadores do vírus mutante HBeAg negativo [1]. 3Unicamp A história natural da hepatite B(VHB) demonstra a evolução para a cronicidade em 5 a 10% dos indivíduos adultos imunocompetentes infectados por este vírus. Muitos dos trabalhos publicados não foram randomizados. Paciente Sem Uso de Antiretrovirais Interferons A droga de escolha é o interferon alfa. transaminases elevadas e lesão hepática com alta atividade necroinflamatória.

negativação do HBsAg e eliminação do cccDNA do VHB (Tabela 2). os resultados são desanimadores quanto a obtenção da soroconversão de HBeAg para AntiHBe. Esta droga se apresenta como o fármaco de escolha em pacientes virgens de tratamento para o HIV. assim como não demonstrou emergência de mutações de resistência em pacientes virgens de tratamento após dois anos de tratamento. acreditase ser uma indicação natural. alguma resistência cruzada entre estas duas drogas existe. permanecem detectáveis. Estes fármacos. e também. As conseqüências clínicas nos pacientes com resistência do VHB à lamivudina são desconhecidas. apesar de apresentar níveis baixos de soroconversão para antiHBeAg. não se tem até o momento dados para definir o seu tempo de uso. A ocorrência de mutação YMDD (manifestada pela elevação das transaminases e o reaparecimento do DNA/VHB nos coinfectados é superior aos monoinfectados.bjid. 10 (Supplement 1-August) HBV – DNA. têm demonstrado uma importante queda da carga viral sérica. lamivudina e o tenofovir.br . semelhante a maioria dos análogos. Embora o entecavir aja em pacientes portadores de vírus lamivudina – resistentes. sendo semelhante os resultados do uso deste interferon quando comparado a lamivudina usada isoladamente nos pacientes com HBeAg positivos. deve se manter a lamivudina na dose de 150 mg/dia associada aos novos antiretrovirais [8]. em um futuro próximo. sua retirada em pacientes co-infectados deve www. casos de evidências de replicação viral nas hepatites B crônicas e falência hepática têm sido demonstrado nos pacientes coinfectados com VHB resistente à lamivudina [8]. no entanto. são ativos contra os dois vírus. do início e término desta terapêutica [4]. O tempo de tratamento com a lamivudina dentro do esquema HAART contra o HIV em geral é prolongado. sua administração como monoterapia ou em associação com a lamivudina foi significativamente mais eficaz que a monoterapia com a lamivudina em termos de resposta virológica após 48 semanas de terapêutica. poderão ser de primeira escolha para pacientes co-infectados ainda virgens de tratamento [6]. também para os pacientes coinfectados. Telbivudina / Clevudina A telbivudina ou a clevudina são medicamentos potentes anti HVB com nenhuma atividade para o HIV. negativação do HBeAg. O tratamento da hepatite B nesse grupo de pacientes poderá ser modificado em função da indicação do tratamento para a infecção causada pelo HIV. No entanto. Entecavir O Entecavir é um análogo nucleosídeo da guanosina recentemente aprovado para o tratamento da hepatite B. sendo estimado em 20% ao ano. A interrupção da lamivudina pode acarretar uma exacerbação da atividade inflamatória hepática. Até o momento (julho 2006) não há dados definitivos do uso do interferon peglado em co-infectados. Análogos Nucleosídeos e Nucleotídeos Os análogos devem ser usados. assim como. Em caso de troca do esquema antiretroviral devido a falha de tratamento para o HIV. Esta droga não possui ação sobre o HIV. Desta forma. tanto em pacientes HBeAg positivos. o HBsAg. como observado nos pacientes monoinfectados. respectivamente. não sendo indicado em pacientes sem indicação de HAART devido ao risco do desenvolvimento de resistência precoce ao HIV. que faz parte do arsenal terapêutico contra o HIV.com. como HBeAg negativos.68 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Pacientes em Uso de Antiretrovirais Análogos Nucleosídeos e Nucleotídeos Lamivudina A lamivudina. normalização das transaminases e melhora histológica. análogo nucleosídeo. Os análogos nucleotídeos adefovir e tenofovir possuem a vantagem de suas altas barreiras genéticas ao desenvolvimento de resistência comparadas com os análogos nucleosídeos lamivudina e emtricitabina [5]. Estudos utilizando os análogos. e desta forma a melhor eficácia do entecavir poderá ser obtida em pacientes sem o uso prévio da lamivudina [6]. o desconhecimento do tempo para o surgimento de resistência do VHB aos análogos. favorecendo a indução de mutante resistentes a lamivudina. não tendo até o momento nenhum trabalho que demonstrasse resistência cruzada com outros análogos antiretrovirais. Devido a estes fatores. podem agir sobre o VHB reduzindo os níveis de DNA séricos e as aminotransferases. principalmente em pacientes não respondedores ao interferon ou aqueles que apresentem contra-indicação ou intolerância ao uso do interferon. Os análogos nucleosídeos e nucleotídeo. e que por qualquer motivo não está indicado a terapêutica com interferon. por vezes fatal. tendo a ressalva que o adefovir possui a possibilidade de indução de resistência ao tenofovir [7]. A vantagem na escolha deste tratamento é o tempo pré estabelecido. Adefovir O adefovir (análogo nucleotídeo) poderá ter sua escolha preconizada nesta população. porém devido aos resultados encorajadores nos monoinfectados. O interferon peglado α 2a foi aprovado pela ANVISA para o tratamento em pacientes com hepatite crônica B HBeAg negativos.

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1 doença ativa compensada – exame histopatológico com alterações necroinflamatórias no mínimo moderadas e/ou imunohistoquímica evidenciando replicação viral – indicar tratamento. Secundo. há indicação de biópsia hepática para avaliação de grau de atividade e fibrose. Atualmente recomenda-se a quarta imunização (0. ocorrendo elevação das transaminases nos pacientes com hepatite B crônica. A vacina recombinante contra a hepatite B em doses habituais nos pacientes com HIV promove resultados inferiores que em indivíduos soronegativos.1. inerente aos antiretrovirais. a reconstituição imune têm sido uma evidência. aos pacientes não respondedores a monoterapia com estes fármacos. avaliar a possibilidade de: a) soroconversão (HBeAg para antiHBe ou HBsAg para anti-HBs) espontânea ou decorrente de restauração imunológica secundária ao uso de HAART.70 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. b. Se DNA VHB negativo. A resposta anticórpica à vacina contra a hepatite B nas doses usuais em adultos com AIDS situa-se entre 20% a 50%. se todos os marcadores se mostrarem negativos mas as enzimas hepáticas estiverem elevadas (afastadas outras infecções por vírus hepatotrópicos. www. não sendo necessário a mudança ou interrupção do HAART se isto ocorrer. Sexto.com. Quarto. que pode ocorrer após anos de terapêutica. a introdução deste esquema terapêutico. A resposta terapêutica da associação de interferon e lamivudina. foram publicados. pesquisar alfa feto proteína a cada 6 meses e realizar ultrasonografia de abdome no mínimo anualmente. custo-benefício. em alguns pacientes. possibilitando em um futuro próximo. Se DNA VHB positivo. Critérios de Inclusão Semelhante para o monoinfectado. repetir sorologia para hepatite B.br . assim como no surgimento de cepas resistentes a lamivudina. A biópsia hepática é fundamental na condução do caso. proceder à vacinação para hepatite B. ativação ou exacerbação do VHB após descontinuidade da lamivudina nos esquema HAART. foi de 12 a 18%. além de provas bioquímicas como ALT.6 meses) e a duplicação da dose e avaliação sorológica pós vacinação.bjid. hepatotoxicidade. tendo um padrão de soroconversão de 70% nos indivíduos com CD4 superior a 500 células/mm3. após a introdução do HAART. reativação da replicação do VHB independente da suspensão da lamivudina ou a sua resistência. b) ativação da doença: b. observar. proceder à vacinação para hepatite B. Se paciente fizer uso crônico de lamivudine (maior que 6 meses) pesquisar presença de mutante YMDD. - - se paciente apresentar HBsAg positivo mas enzimas hepáticas repetidamente normais. se paciente apresentar HBsAg reagente e elevação de enzimas hepáticas. Quinto.2 doença ativa descompensada – a indicação de terapêutica deverá ser avaliada. se todos os marcadores se mostrarem negativos e enzimas hepáticas normais. Primeiro. RNI. aos diversos esquemas já preconizados [12-14]. aumento das enzimas hepáticas podem ocorrer após a soroconversão do HBeAg. etilismo e hepatite aguda pelo VHB) ou no caso de apenas o anti-HBc se mostrar positivo. que se apresentaram reversíveis após 6 meses do início do esquema HAART. raros casos de hepatotoxicidade severa (ALT> 5 x AVN). 2) Há perda acelerada do AntiHBs nos indivíduos HIV que tiveram soroconversão espontânea 3) existe um risco aumentado dos co-infectados de tornarem-se portadores crônicos do vírus B. bem como dosagem de bilirrubina a cada 3 meses. 10 (Supplement 1-August) imune com contagem de linfócitos T CD4 acima de 350 células/ mm3. aos pacientes não respondedores. fazer seguimento do paciente como orientado para paciente HBsAg reagente. Terceiro. Este padrão de resposta é diretamente relacionado a contagem de linfócitos CD4. Estudos iniciais na India com interferon peglado associado à lamivudina atingiu um patamar de resposta sustentada após 6 meses de tratamento. superinfecção com outros vírus hepatotrópicos devem ser considerados. Co-infecção HIV-HBV e HAART Aumentos das enzimas hepáticas nos pacientes co-infectados HIV-VHB recebendo esquema HAART podem ocorrer por diferentes causas. albumina. Acompanhamento Ambulatorial dos Pacientes Infectados pelo HIV. submeter o paciente à realização do DNA do vírus B para afastar quadro de infecção oculta. sendo necessário o cuidado na avaliação para discernir as possíveis etiologias para descontinuar ou mudar os antiretrovirais do regime terapêutico [8]. muito inferior ao observado em indivíduos soronegativos (95%). c) desenvolvimento de resistência a agente anti-viral (particularmente à lamivudine por fazer parte de esquema HAART). Pacientes co-infectados possuem um risco maior de esteatose hepática e acidose lática pelos análogos nucleosídeos. Profilaxia A necessidade de imunização contra o vírus da hepatite B nos pacientes com HIV é apoiada por diversos fatores: 1) atualmente é possível que populações de alto risco exponhamse ao HIV antes de desenvolverem imunidade específica ao vírus B. e deve ser realizada teóricamente em todos os pacientes co-infectados. com Relação à Hepatite B realização de sorologia para hepatite B em todos os pacientes.2.

pelo aumento da demanda deste pacientes em seus consultórios e ambulatórios. 8. 3. Novembro 1115.San Francisco.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006. www.hivmedicine.. Soriano V. Thio C.C. Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients. A terapêutica dos pacientes co-infectados HIV/VHB e HIV/ VHC têm se tornado de grande interesse por parte dos infectologistas.http://www. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 71 A indicação para tratamento da hepatite B nesse grupo de pacientes poderá ser modificada em função da indicação do tratamento para a infecção causada pelo HIV.L. Soriano V. Complications in trating chronic hepatitis B in patients with HIV. 12.com/2006icr/ docs/022106_coinf_b. Wasmuth J. Patel N..bjid. and Treatment... 14. Nunez M. As Tabelas 1 e 2 mostram os resultados das diversas terapias antivirais realizadas nestes pacientes e as diretrizes básicas para a condução terapêutica. com Highlights from the 56 th annual meeting of the American Association for Study of Liver Diseases.N.A. 4. Anti hepatitis B virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in HIV – infected patients. evoluindo na sua grande maioria para óbito.43(3):548-55. Clin Infect Dis 2004..Y. The Impact of HAART on Treatment of HIV-HCV and HIV – HBV Coinfection.23(2).38 Suppl 2:S98-103.Hepatitis B in the Human Immnunodeficiency Vírus – Infected Patient: Epidemiology. Antiretroviral therapy and HIV/hepatits B virus coinfection. Janssen H. SorianoV.20(3):41927.D.. HIV and Hepatitis.5(6):374-82. 5. Nunez M. Lancet Infectious Diseases 2005. 7. 2005 Dec. 5-8 February 2006. et al.Seminars in Liver Disease 2003.11(1):2-17.CO.br . Controlled Trial of Combinatiom Therapy for Chronic Hepatitis B: Comparing Pegylated Interferon α 2b and Lamivudine with Lamivudine Alone.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B: a randomisid trial.htm 2. Natural History. Consensus conference on chronic viral hepatitis and HIV infection: updated Spanish recommendations. http:/ www. et al.hivandhepatitis. Expert Opin Pharmacother. Amarapurkar D. Benhamou Y.L.com/testbook/hepb.. Soriano V. 10. A Randomized. HIV and Hepatitis. J Viral Hepatol 2004. assim como. 11.2005. et al. Chan H. First Line Combination Therapy for Chronic Hepatitis B in HBV-HIV Coinfected Patients with Tenofovir Plus Lamivudine versus Sequential Treatment with Tenofovir Monotherapy after Lamivudine Failure.57(5):815-8.L..Ca. HIV and HBV Coinfections. Major role of hepatitis B genotype in liver fibrosis during coinfection with HIV. Garcia-Samaniego J. Combination of Peginterferon α-2b (12 kDa) and Lamivudine in difficult – to – treat chronic hepatitis B-na Indian experience.365:123-290. et al. Rockstroh J.. AIDS 2006. Lacombe K.M. 9. e até o momento poucos serviços se prestam para a realização de transplante hepático.Annals of Hepatology 2005(1):January-March:56-9. Lancet 2005. Referências Bibliográficas 1. Nunez M.BJID 2006.6(16):2831-42 6.com. Management of patients co-infected with hepatitis B vírus and HIV.Maus S... aumento do número de pacientes internados com cirrose e insuficiência hepática nos hospitais. et al. Miro J. Hepatology 2006.html.Denver.com Coverage of the 13 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Benhamou Y. ficando os mesmos sem alternativa terapêutica. 13. at al.. Barreiro P.

são unicamente as produzidas por engenharia genética. o que resulta em alta eficácia na prevenção da infecção transmitida verticalmente [4]. de mãe para filho. para todas as crianças e adolescentes até 19 anos de idade. • Prevenção em relação à exposição a sangue e fluidos corpóreos. ou pertencentes a grupos de risco. O VHD não se propaga sem o VHB [2].72 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. • Pacientes com infecção pelo HIV ou Aids. A imunização ativa contra o VHB constitui o melhor procedimento para a redução da prevalência e incidência da infecção pelo VHD. Estas fontes de exposição são responsáveis. nas áreas onde ela tem sido amplamente empregada [1]. • Homens que fazem sexo com homens e homens que fazem sexo com homens e mulheres. Profilaxia Pré-Exposição Vacina Contra Hepatite B As vacinas contra hepatite B podem ser provenientes de plasma de pacientes portadores da partícula AgHBs ou obtidas através da tecnologia de DNA recombinante. respectivamente. no Brasil. 10 (Supplement 1-August) Prevenção da Hepatite B e Delta Marta Heloísa Lopes HC-FMUSP • Imunização ativa pré-exposição. • Profissionais de outras áreas com risco elevado de contato. Em regiões onde a infecção pelo VHB é endêmica a maioria das infecções ocorre por transmissão vertical. parenteral e vertical. ou imunização ativa e passiva pósexposição. A primeira dose da vacina contra hepatite B deve ser aplicada nas primeiras 12 a 24 horas de vida. como bombeiros. As estratégias efetivas para prevenir a infecção pelo VHB incluem: • Evitar comportamentos de alto risco. Também há risco elevado de transmissão do VHB para indivíduos suscetíveis que fazem parte dos seguintes grupos: • Profissionais da área da saúde. www. com sangue e hemoderivados. a profilaxia da superinfecção pelo VHD continua representando um desafio [3]. Por este motivo a prevenção da infecção pelo VHD consiste na prevenção da infecção pelo VHB. Indicações O Programa Nacional de Imunização (PNI) brasileiro recomenda a vacinação universal contra hepatite B a partir do nascimento.com. • Imunização ativa. • Profissionais do sexo.br . • Pacientes com doenças sexualmente adquiridas. • Pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C. • Profissionais e pacientes de instituições de saúde. Em regiões de baixa endemicidade as principais vias de transmissão são: sexual (múltiplos contatos sexuais) e parenteral (uso de drogas ilícitas por via endovenosa). • Evitar a transmissão materno infantil. • Sangue ou produtos derivados de sangue contaminados. • Exposição perinatal a mães infectadas. A transmissão horizontal. Na natureza o vírus da hepatite D(VHD) somente é encontrado em pacientes que também são infectados pelo vírus da hepatite B (VHB). • Pacientes com hemoglobinopatias ou outras doenças que necessitam receber sangue e hemoderivados com freqüência. embora muito menos freqüente. • Agulhas contaminadas. • Profissionais e internos de instituições corretivas. O vírus da hepatite D é o único membro do gênero Deltavirus.. • Pacientes em programas de hemodiálise. No Estado de São de Paulo as indicações para vacinação contra hepatite B gradativamente foram sendo ampliadas e atualmente estão contemplados com vacinação gratuita disponível na rede pública [5]: A infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) ocorre quando há exposição percutânea ou de mucosa de indivíduos suscetíveis ao sangue ou fluidos corpóreos de pessoas infectadas. As vacinas contra hepatite B disponíveis atualmente. O uso da vacina contra hepatite B tem sido associado com acentuada diminuição da incidência de infecção pelo VHB e de carcinoma hepatocelular.bjid. no período periparto. policiais. etc. também pode ocorrer entre indivíduos que convivem por longo tempo com pessoas infectadas pelo VHB [1]. As fontes mais comuns de exposição são: • Contato sexual. Entretanto a proteção ideal consiste na vacinação contra hepatite B pré-exposição [1]. pelas transmissões por via sexual. Entretanto entre indivíduos portadores crônicos do VHB. residentes em áreas endêmicas de infecção pelo VHD.

• Vítimas de acidentes com material biológico positivo ou fortemente suspeito de infecção por VHB. Prematuros menores de 33 semanas ou 2000g deverão receber uma dose extra com dois meses de idade (0. As vacinas contra hepatite B devem ser administradas por via intramuscular. • Doadores regulares de sangue.bjid. também não é indicado para a população em geral. preferencialmente nos cursos de graduação. obesidade e fatores genéticos ligados a determinados haplotipos de HLA são associados a resposta inadequada à vacinação contra infecção pelo vírus da hepatite B. Teste sorológico pós-vacinação. • Imunodeprimidos. mesmo com a queda de título de anticorpos que ocorre com o passar dos anos. Não devem ser aplicadas na região glútea. Teste pósvacinal (dosagem de anticorpos anti-HBs). do setor público ou privado. para indivíduos suscetíveis. • Vítimas de abuso sexual. crianças e adolescentes. • Comunicantes sexuais de portadores de HVB. • Comunicantes sexuais de casos agudos de hepatite B. 1.BJID 2006. Teste sorológico pré-vacinal (dosagem de AgHBs) não é rotineiramente indicado. • Potenciais receptores de múltiplas transfusões de sangue ou politransfundidos. • Pacientes em uso. • Podólogos e manicures. • Indivíduos com convívio domiciliar contínuo com pessoas portadoras de VHB. • Pessoas infectadas pelo HIV ou imunocomprometidos. A vacinação de crianças confere imunidade prolongada. A eficácia diminui com a idade e é menor em maiores de 40 anos. • Policiais civis e militares. • Profissionais de saúde. e em mais de 95% dos lactentes. anemia. • Pessoas com exposição a sangue de portadores de hepatite B. • Portadores crônicos do vírus da Hepatite C. O Programa Nacional de Imunização (PNI) brasileiro além da vacinação universal contra hepatite B. propõe-se um esquema acelerado de vacinação contra hepatite B: 0. • Pacientes com doença de depósito. na região deltóide ou no vasto lateral da coxa. Imunogenicidade Três doses de vacina contra hepatite B induzem títulos protetores de anticorpos (anti-HBs ≥ 10 UI/mL) em mais de 90% dos adultos e jovens sadios. Esquema Vacinal O esquema habitual de vacinação para indivíduos imunocompetentes consiste em três doses. Usualmente não são recomendadas doses de reforço da vacina contra hepatite B. • Auxiliares de necropsia. • População penitenciária. • Carcereiros de delegacias e penitenciárias. devido à alta eficácia da vacina [1]. 1. • Pacientes com asplenia anatômica ou funcional e doenças relacionadas. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 73 • Profissionais que exerçam atividade na área da saúde. incluindo pacientes com insuficiência renal crônica (Quadro 1). 2 e 6 meses e avaliação da necessidade de uso de dose dobrada de acordo com a situação clínica de base.br . exceto para gestantes. é recomendado para indivíduos com alto risco de exposição/infecção pelo VHB e para aqueles nos quais é observada resposta subótima. para crianças e adolescentes. quando se situa em torno de 40 a 60%. com intervalos de 1 mês entre a primeira e a segunda dose e 6 meses entre a primeira e a terceira dose (0. • Tatuadores. Excepcionalmente. uma vez que este vírus só existe em pessoas infectadas pelo VHB. • Transplantados de órgãos sólidos ou de medula óssea. Esta vacina também protege contra infecção pelo vírus da hepatite D. 2 e 6 meses). pois a adoção desse procedimento se associa com menor imunogenicidade. • Transplantados. • Hepatopatas crônicos e portadores do VHC. • Comunicantes domiciliares de portador crônico do vírus da Hepatite B. a via subcutânea pode ser utilizada. Outros fatores. talassemia. • Pacientes com fibrose cística (mucoviscidose). No caso dos candidatos a transplante de órgãos sólidos. • Nefropatas crônicos/ dialisados/ pacientes com síndrome nefrótica.com. em pessoas com doenças hemorrágicas. • Profissionais do sexo. • Coletores de lixo hospitalar e domiciliar. também disponibiliza esta vacina. • Profissionais de funerárias responsáveis pelo preparo dos corpos. ou aguardando hemodiálise. com alto risco de aquisição do VHB [6]. • Pacientes com risco de transfusão múltipla em virtude de doença hematológica(hemofilia. devido à possibilidade do transplante ocorrer a qualquer momento. falciforme). nos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIEs). • Doadores de órgãos sólidos ou de medula óssea. • Doadores de sangue. • População institucionalizada. 1 e 6 meses). em crianças pequenas. Indicações dos CRIEs para vacinação contra hepatite B: • Vítimas de abuso sexual. www. que deve ser realizado um a dois meses após a última dose. A proteção contra a infecção persiste. tais como tabagismo.

ou se respondeu ao esquema básico. com o dobro da dose habitual e avaliação sorológica pós-vacinação (Quadros 1 e 2). re-vacinação com 3 doses adicionais é seguida de níveis protetores de anti-HBs em 30 a 50% dos casos [8]. Pós-Exposição Sexual Vítimas de agressão sexual: • A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) e vacina contra hepatite B devem ser administradas para pessoas presumidamente suscetíveis (não vacinadas) expostas. no músculo vasto lateral do outro membro. são considerados não respondedores. medidos 30 a 90 dias após a última dose do esquema básico de vacinação. são menores do que nos indivíduos saudáveis.com. negativou a sorologia.5mL. • O aleitamento materno não é contra-indicado para filhos de mãe AgHBs positivas. solicitada a pesquisa do antígeno de superfície do VHB (AgHBs) materno. Doses maiores e / ou número aumentado de doses são necessários para indução de anticorpos em níveis protetores.5mL intramuscular no músculo vasto lateral e a vacina contra hepatite B deverá ser feita simultaneamente. intramuscular.06mL/kg de peso corporal. vacinar ou completar a vacinação. Deve-se. para as demais idades. Embora a vacinação isolada nas primeiras 12 horas após o nascimento seja altamente eficaz na prevenção da transmissão vertical do VHB a adição de IGHHB confere proteção adicional [4]. 10 (Supplement 1-August) A imunogenicidade e eficácia da vacina contra hepatite B em pacientes imunodeprimidos. simultaneamente.bjid. Nestes casos propõe-se a conduta detalhada no Fluxograma 1. • Não se recomenda o uso rotineiro de IGHHB. Se o indivíduo não responder ao segundo esquema de vacinação é considerado verdadeiro não respondedor. na dose de 0. indicando-se a imunoglobulina até o 7º dia de vida se o resultado for positivo. inclusive na região glútea. a IGHHB deve ser aplicada o mais precocemente possível. mas com a queda de título de anticorpos que ocorre com o passar dos anos. • Se a vítima não for vacinada ou estiver com vacinação incompleta contra hepatite B. São indivíduos cujo teste para dosagem de anti-HBs é negativo. a aplicação deve ser feita em grupo muscular diferente. independentemente do peso ou idade gestacional e. por exemplo). A IGHHB deve ser administrada na dose de 0. É freqüente na prática se deparar com situação diversa da descrita acima. Para os não respondedores ao esquema inicial (anti-HBs < 10 mUI/mL).br . em relação ao vírus da hepatite B. • Crianças nascidas de mãe com perfil sorológico desconhecido para o VHB devem receber só a vacina.5mL para recém-nascidos ou 0. tentar identificar a situação do exposto www. se eles tiverem recebido imunoprofilaxia adequada. até no máximo 14 dias após a exposição. Quando administrada simultaneamente com a vacina contra hepatite B. no máximo até duas semanas após a exposição. com altos títulos de anticorpos específicos (anti-HBs). A dose da imunoglobulina é 0. Quando indicada. o mais precocemente possível. Comunicantes Sexuais de Casos Agudos de Hepatite B • Imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) e vacina contra hepatite B estão indicadas para pessoas suscetíveis com exposição sexual a pacientes com hepatite B aguda. o recém-nascido deverá ser imediatamente vacinado contra a hepatite B. pacientes em uso de terapia imunossupressora) apresentam uma resposta sub-ótima às doses habituais de vacina contra hepatite B. filhos de mãe AgHBs positivas. entretanto. A IGHHB deve ser aplicada por via intramuscular. submetidos recentemente a imunização ativa contra hepatite B. são recomendadas quatro doses de vacina contra hepatite B. • Se o perfil sorológico da mãe. Pós-Exposição Perinatal • A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) deve ser feita preferencialmente nas primeiras 12 a 24 horas de vida para recém-nascidos de qualquer peso ou idade gestacional. a indivíduos sabida ou potencialmente infectados pelo VHB.74 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. incluindo HIV/Aids assim como ocorre nos renais crônicos. Não Respondedores Indivíduos que apresentam títulos de anticorpos antiHBs < 10UI/mL. mas foi realizado decorridos mais de seis meses da terceira e última dose da vacina contra hepatite B. Pacientes imunodeprimidos em geral (pacientes HIV-positivos [7]. Não há evidências de que doses adicionais (além das seis dos dois esquemas básicos completos) sejam capazes de induzir resposta humoral em pessoas saudáveis que não responderam após o segundo esquema vacinal completo [9]. máximo de 5mL. Profilaxia Pós-Exposição Imunoglobulina Humana Anti-Hepatite B (IGHHB) A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) é obtida de plasma de doadores selecionados. for desconhecido. exceto se a vítima for suscetível e o agressor AgHBs positivo ou pertencente a grupo de risco (usuários de droga. por agressão sexual. Por este motivo. Não há como saber se este indivíduo é um não respondedor.

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br .76 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.bjid.com. 10 (Supplement 1-August) Fluxograma 1. Vacina contra hepatite B 3 doses Teste sorológico (anti -HBs) < 10 mUI/ml > encerrar O teste foi realizado há > 6 meses após a última dose? sim não Aplicar 1 dose da vacina e repetir o anti -HBs 4 a 12 semanas após > 10 mUI/ml < 10 mUI/ml Administrar 2º esquema (3 doses) encerrar Completar 2º esquema Repetir o anti -HBs após 4 a 12 semanas < 10 mUI/ml >10 mUI/ml Verdadeiro não respondedor encerrar www.

pacientes em programas de diálise. pacientes provenientes de prisões e de instituições de atendimento a pacientes com deficiência mental. Disponível em < http://www.BJID 2006. uma dose adicional de vacina deve ser administrada e seguida de retestagem 4 a 8 semanas após.pdf > acesso em 16/08/2005 www. mas não apresentaram resposta vacinal. nas primeiras 24 horas após o acidente. história prévia de doenças sexualmente transmissíveis. pessoas que fazem sexo com pessoas do mesmo sexo. 2 . heterossexuais com vários parceiros e relações sexuais desprotegidas.com. idealmente. contatos domiciliares e sexuais de portadores de AgHBs. Recomendações para profilaxia de hepatite B após exposição ocupacional a material biológico* S ituações Vacinal e Sorológica do Profissional de Saúde Exposto Não Vacinado Paciente .br . mas.Uso associado de imunoglobulina humana anti-hepatite B está indicado se o paciente-fonte tiver alto risco para infecção pelo HBV como: usuários de drogas injetáveis. Obs: Para profissionais soronegativos que só realizaram teste sorológico muitos anos após a série vacinal original. ou apresentem alergia grave à vacina.org/bioinfo/pdsf/manal_acidentes.HBs< 10UI/mL • Com resp osta vacinal desconhecida • • IGHHB + 1a dose da vacina contra hepatite B ou IGHHB (2x) 2 IGHHB (2x) 2 Iniciar nova série de vacina (3 doses) Iniciar nova série 1 de vacina (3 doses) Nenhuma medida específica Nenhuma medida específica Nenhuma medida específica Nenhuma medida específica IGHHB (2x) 2 Testar o profissional de saúde: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida específica Se resposta vacinal inadequada: IGHHB + 1ª dose da vacina contra hepatite B Testar o profissional de saúde: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida específica Se resposta vacinal inadequada: seguir fluxograma 1 Testar o profissional de saúde: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida específica Se resposta vacinal inadequada 1 : seguir fluxograma 1 * Tanto a vacina quanto a imunoglobulina devem ser aplicadas dentro do período de 7 dias após o acidente. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 77 Quadro 3.HBs< 10UI/mL Sem resposta vacinal após 2 a série (6 doses) anti .bjid. Fonte 11: Recomendações para atendimento e acompanhamento de exposição ocupacional a material biológico: HIV e hepatites B e C – 2004. Esta opção deve ser indicada para aqueles que já fizeram 2 séries de 3 doses da vacina. Se a sorologia for positiva o profissional será considerado imune. se negativa deverá completar o esquema com mais duas doses de vacina. 1 . pacientes provenientes de áreas geográficas de alta endemicidade para hepatite B.fonte : AgHbs desconhecido ou não testado Iniciar vacinação1 AgHBs positivo IGHHB + iniciar vacinação IGHHB + completar vacinação AgHbs negativo Iniciar vacinação C o m v a c in a ç ã o incompleta (< 3 doses) Completar vacinação Completar vacinação 1 Previamente vacinado (3 doses) • Com resposta vacinal conhecida e adequada (anti HBs > 10UI/mL) Sem resposta vacinal após a 1a série (3 doses) anti .IGHHB (2x) = 2 doses de imunoglobulina humana anti-hepatite B com intervalo de 1 mês entre as doses.riscobiologico.

Fonseca J. Randomized trial of recombinant hepatitis B vaccine in HIV-infected adult patients comparing a Standard dose to a double dose. da Secretaria de Assistência à Saúde.br . estão indicadas a HB e a IGHHB.org/hcw/ate.35:181-90..Manual dos CRIEs.78 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Situações Especiais 2. aplicadas o mais precocemente possível.htm.. no máximo até 14 dias depois da exposição.saude. 7. John E. In: Mandell.saude.W.6th ed. Raphael Dolin. et al.sp. Disponível em http:// www. • O uso da Imunoglobulina humana anti-hepatite B para transplantados de fígado que sejam portadores de AgHBs está regulamentada pela portaria nº 86. • Imunodeprimidos devem receber IGHHB após exposição de risco.332:328-36. CVE. pois sua resposta à vacinação pode ser inadequada. Douglas. www. N Engl J Med 2004.J. Referências Bibliográficas 6. Siddiqui A.A. Brasil.P.portal. BMJ 2006.. Disponível em http://www.br/htm/imuni/hepa_gr_risco. Hepatitis B virus and hepatitis Delta virus. Hepatite D.. Poland G. 3.br/portal/svs Acessado em 19/ 06/2006. 10 (Supplement 1-August) quanto à infecção pelo vírus da epatite B.bjid. 1.M. Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo. Cavalheiro N. Mandell. de 05 de fevereiro de 2002.C.. 5. 2005. Pós-Exposição Ocupacional Ver Quadro 3.. et al. Jacobson R.O. Vaccine 2005.. Brok J. and Bennett’s principles and practice of infectious diseases / [edited by] Gerald L.immnize.cve. Programa de Vacinação contra hepatite B. Fonseca M.gov. 8.F. Elsevier Inc. Rev Soc Bras Med Trp 2002. Bennett. 4. Prevention of Hepatites B with the hepatites B vaccine.351:2832-8.23:2902-8. Koziel M. Disponível em http:// www.com. Effect of hepatitis B immunization in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and meta-analysis. Ministério da Saúde.gov. Caso a pessoa exposta seja suscetível.. Acessado em 15/11/2005. Gong Y. Pang L.htm Acessado em 20/07/2006. “Ask the Experts” Questions relating to health care workers. Lee C.. Immunization Action Coalition.

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