Tema 12

Hetersidos Cardiotnicos

Esterodica

Txico cardaco Whitering, 1785 Whit i

Insuficiencia cardiaca Congestiva C ti

DISTRIBUCIN

Restringido R t i id
(1%) hojas, semillas, bulbo o en ltex

Apocynaceae(Strophantus) p y ( p Scrophulariaceae (Digitalis) Liliaceae (Urginea)

G. Bufo (sapos) y lepidpteros ( ( p ) p p (orugas) g )

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Hetersidos Cardiotnicos
(Genina + azcar)

Estructura Qumica

Esqueleto tetracclico de los esteroides Derivado del pregnano 2 grupos OH (3,14) ambos en Lactona insaturada en pos. 17 Segn anillo lactnico de 5 6 miembros:

Cardenlidos (+ abundantes) ( ) Bufadienlidos

esteroides de 23C en p pos. 17, 17 - lactona - insaturada pentagonal

esteroides de 24C, 17 -lactona hexagonal do17 doblemente insaturada

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Hetersidos Cardiotnicos
Digitalis (D. Purpurea, D.lanata) y Strophantus s. gratus (ouabana) b )

Cardenlidos

Bufadienlidos Urginea (escilarenina) Origen Biogentico

Las ge as geninas so metabolitos mixtos as son etabo tos tos

Va cido mevalnico y Acetil CoA Malonil CoA Cardenlidos y Bufadienlidos se forman por condensacin del esteroide C21 con una unidad de 2C (Cardenlidos) y con una unidad de 3C (Cardenlidos), (Bufadienlidos)
Ac. Mevalnico escualeno cicloartano Cardenlidos Bufadienlidos colesterol

Pregnano + Acetil CoA + malonil CoA

Hetersidos Cardiotnicos
AZUCARES Se han aislado hasta 20 azcares distintos. La mayora son especficos de estas molculas y constan de glucosa + desoxiazcares:
6 desoxiazcares: ramnosa, fucosa, digitalosa 2,6 didesoxiazcares: digitoxosa y cimarosa

Unin a genina a travs de hidroxilo en pos 3 y p puede constar de hasta 4 molculas de azcar.

ESTRUCTURA QUMICA: AZCARES

6 deso a ca es 6-desoxiazcares
HO

HO

HO CH3 CH3

-D-glucosa D glucosa
HO HO OH CH2 OH

O
CH 3

O
OH HO OH OH H3 CO

O
OH OH

O
OH

OH

OH

ramnosa

fucosa
O O O O

digitalosa

2,6-didesoxiazcares 2 6-didesoxiazcares
HO CH3

O
OH OH

HO

CH3

O
OH OCH3

O azcares O azcares

digitoxosa

OH OH

cimarosa

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Hetersidos Cardiotnicos

Hetersidos

Hetersidos Primarios (Planta fresca) + glucosa terminal

Hetersidos Secundarios (planta seca)

hidrlisis

-glucosidasas

PROCESOS BIOTECNOLGICOS

Glucsidos cardiotnicos

Digoxina
Aglucon: Ciclopentanoperhidrofenantreno funcionalizado

Digitoxina
Digitoxigenina

Resto azcar

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Hetersidos Cardiotnicos

Relacin Estructura Qumica- Actividad Farmacolgica Qumica-

Presencia del anillo lactnico insaturado en 17B en el ncleo ester. Orientacin relativa de los anillos A/B, B/C y C/D en cis-trans-cis Oi i l i d l ill A/B i i C/D obligatoriamente en cis 2 grupos OH en B en posicin 3 y 14
Compuestos + solubles en agua Solubles en alcohol e insolubles en benceno y ter de petrleo (En medio alcalino se produce la apertura del anillo lactnico)

Hetersidos Cardiotnicos: Estructura qumica - Actividad farmacolgica

R1
12

R
17

C H A H H B
5

D OH

16

R2

sug-O

R3
O O

Ncleo esteroide AB unin-cis CD unin-cis C14 = -OH OH C3 = -OH

Cardenlidos

17

O O

C17 = anillo lactona que clasifica en 2 grupos

Bufanlidos
17

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Ensayos de Caracterizacin

a) Reacciones de Coloracin: Reacciones especficas de azcares p Reacciones especficas de Geninas B) Reacciones de Fluorescencia al UV ) i d l i l C) Tcnicas Cromatogrficas: Identificacin: CCF HPLC Tcnicas espectroscpicas (RMN, UV, IR) p p ( , , )
Valoracin
Tcnicas espectroscpicas (HPLC) RIA

CARACTERIZACIN
Reacciones de fluorescencia

Reacciones de coloracin
RAYMOND MARTHOUD RAYMOND-MARTHOUD KEDDE BALJET LEGAL

O O

PESEZ n TATTJE n SVENDSEN-JENSEN n FAUCONNET

n

LIEBERMANN

OH O

(azcares)n

MOLISH n KELLER-KILLIAN n XANTIDROL

n

CARACTERIZACIN Reacciones de coloracin

m-dinitrobenceno

Genina: anillo -lactona

RAYMOND-MARTHOUD KEDDE

Ac. 3,5-dinitrobenzoico

Ac. pcrico

BALJET LEGAL

Sol. Sol alcalina de cardiotnicos

Nitroprusiato sdico

Identificacin y Valoracin de los HC

IDENTIFICACIN CCF
Revelador: Reactivo de Kedde. (deteccion de la gamma-lactona) cardenlidos Deteccin fluorescente con el de Fauconnet

HPLC: los + polares aparecen a < tiempo de retencin Tcnicas espectroscpicas (RMN,UV (cromforo de la lactona),IR (OH azcar carbonilo lactona) , E masas) VALORACIN A) Valoracin de hetrosidos totales Tcnicas espectroscopicas (Farmacopea hoja de Digital) basado en la reaccin Digital), de Kedde de la genina B) Principios activos (digoxina-digitoxina) HPLC RIA (gran utilidad) Farmacopea: Reaccin de Baljet (espectrofomtrica)

CARACTERIZACIN Reacciones de fluorescencia

PESEZ

Hetersidos C16 OH C16-OH

Ac fosfrico

Fluorescencia azul-verdosa intensa

SVENDSEN-JENSEN Hetersidos C16-OH c. tricloroactico Fluorescencia azul

intensa

FAUCONNETHetersidos Cloramina o hipoclorito sdico Ac. tricloroactico

R.F. Espaola

100 C

Fluorescencia azul intensa

TATTJE

Hetersidos H id

FeCl3/100 C / Ac. Sulfrico/fosfrico

Fluorescencia roja estable

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Hetersidos Cardiotnicos

Acciones Farmacolgicas

Es compleja

Clula muscular cardaca modifican la contractilidad cardaca Son inhibidores de la ATPasa Na-K dependientes p
Genina ** Porcin azucarada polaridad p Modifica intensidad y duracin del efecto

RESULTADOS
contractilidad cardaca(+(Aumento de [Ca+2] a nivel de proteinas contrctiles)= Efecto INTROPO + (este aumento es responsable de los signos cardacos en la Intoxicacin Digitlica. frecuencia sinusal= Crontopo negativo (Sistema Nervioso autnomo) vel. De conduccin del impulso cardaco= Efecto Dromtropo negativo(tono vag gal y reduccin del tono simptico) p )

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Hetersidos Cardiotnicos

Acciones Farmacolgicas
Estrecho margen teraputico

Dosis Txicas

Intoxicacin digitlica

Automatismo cardaco Bloqueo conduccin aurculo-ventricular tono simptico t i ti extrasstoles ventriculares taquicardia fibrilacin ventricular

Causa de Intoxicacin C d Administracin conjunta de digitlicos y diurticos eliminacin renal de K+ Digoxina y metildigoxina Di i tildi i

Insuficiencia cardaca y arritmias