Hemoglobin Glikasi, Diabetes, dan Risiko Kardiovaskular pada Orang Dewasa Nondiabetes

Abstrak Latar Belakang Glukosa puasa adalah ukuran standar yang digunakan untuk mendiagnosis diabetes di Amerika Serikat. Baru-baru ini, hemoglobin glikasi juga direkomendasikan untuk tujuan tersebut. Metode Peneliti membandingkan nilai prognostik hemoglobin glikasi dan glukosa puasa untuk mengidentifikasi orang dewasa yang berisiko mengalami diabetes atau penyakit kardiovaskular. Peneliti mengukur hemoglobin glikasi pada seluruh sampel darah 11.092 orang dewasa kulit hitam atau putih yang tidak memiliki riwayat penyakit diabetes atau penyakit kardiovaskular dan yang hadir pada kunjungan kedua (periode 1990-1992) penelitian Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Hasil Nilai hemoglobin glikasi awal dikaitkan dengan diabetes yang baru didiagnosis dan efek kardiovaskular. Nilai hemoglobin glikasi <5,0%, 5,0-<5,5%, 5,5-<6,0%, 6,0-<6,5%, dan 6,5%, rasio hazard dengan penyesuaian multivariabel (interval kepercayaan/IK 95%) untuk diagnosis diabetes berturut-turut adalah 0,52 (0,400,69), 1,00 (rujukan), 1,86 (1,67-2,08), 4,48 (3,92-5,13), dan 16,47 (14,22-19,08). Untuk penyakit jantung koroner, rasio hazard adalah 0,96 (0,74-1,24), 1.00 (rujukan), 1,23 (1,07-1,41), 1,78 (1,48-2,15), dan 1,95 (1,53-2,48). Rasio hazard untuk strok adalah serupa. Sebaliknya, hemoglobin glikasi dan kematian dari setiap penyebab didapatkan memiliki kurva asosiasi berbentuk J (J shaped). Semua hubungan tetap bermakna setelah penyesuaian dengan kadar awal glukosa puasa. Hubungan antara kadar glukosa puasa dan risiko penyakit kardiovaskular atau kematian oleh setiap penyebab tidak bermakna dalam model dengan penyesuaian untuk semua kovariat sebagaimana hemoglobin gliklasi. Untuk penyakit jantung koroner, penentuan perbedaan risiko menunjukkan peningkatan bermakna jika hemoglobin glikasi ditambahkan ke model yang meliputi glukosa puasa. Kesimpulan Pada populasi berbasis komunitas orang dewasa nondiabetes, hemoglobin glikasi terkait dengan risiko diabetes dan terkait lebih kuat dengan risiko penyakit kardiovaskular dan kematian oleh setiap penyebab dibandingkan dengan glukosa puasa. Data ini menambah bukti yang mendukung penggunaan hemoglobin glikasi sebagai tes diagnostik untuk diabetes. Glukosa puasa adalah ukuran standar untuk diagnosis diabetes di Amerika Serikat. Hemoglobin glikasi telah direkomendasikan hanya untuk penentuan kontrol glukosa di antara orang yang telah didiagnosis diabetes. Rekomendasi klinis praktis yang baru dari American Diabetes Association menganjurkan
1

penggunakan hemoglobin glikasi dalam diagnosis diabetes, berdasarkan hubungan antara hemoglobin glikasi dan penyakit mikrovaskular. Dibandingkan dengan glukosa puasa, hemoglobin glikasi memiliki beberapa kelebihan sebagai pemeriksaan/tes diagnostik: kemampuan pengulangan yang lebih tinggi, dapat dinilai pada keadaan tidak puasa, dan merupakan pemeriksaan yang lebih dipilih untuk kontrol pemantauan glukosa. Data prognostik jangka panjang juga berguna sebagai informasi titik cutoff diagnostik untuk kondisi tanpa gejala, dan terdapat bukti bahwa peningkatan nilai hemoglobin glikasi dapat menjadi faktor risiko penyakit makrovaskular. Penelitian ini dirancang untuk mengarakterisasi dan membandingkan hubungan antara nilai hemoglobin glikasi dan glukosa puasa serta risiko diabetes, penyakit jantung koroner, strok iskemik dan kematian oleh setiap penyebab dalam suatu penelitian kohor berbasis komunitas terhadap orang dewasa setengah baya yang tidak memiliki riwayat diabetes. Peneliti juga meneliti apakah hubungan hemoglobin glikasi dengan penyakit kardiovaskular yang baru didiagnosis dapat dijelaskan oleh perkembangan diabetes. Peneliti mengemukakan hipotesis bahwa hemoglobin glikasi unggul dibandingkan glukosa puasa sebagai indikator risiko untuk perkembangan diabetes dan penyakit kardiovaskular serta kematian, dengan kemungkinan perbedaan berdasarkan ras atau kelompok etnik. Orang kulit hitam diabetes diketahui memiliki nilai hemoglobin gikasi yang lebih tinggi daripada orang kulit putih; perbedaan yang sama terdapat diantara dewasa nondiabetes. Namun implikasi klinis perbedaan ini tidak diketahui, dan sedikit data yang ada tentang hemoglobin glikasi dan efeknya diantara orang kulit hitam. Metode Populasi Penelitian Penelitian Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) adalah penelitian kohor prospektif berbasis komunitas terhadap 15.792 orang dewasa paruh baya dari empat komunitas AS. Pemeriksaan pertama partisipan (kunjungan kesatu) berlangsung selama periode 1987-1989, dengan tiga kunjungan, selanjutnya masing-masing setiap 3 tahun. Kunjungan kedua (selama periode 1990-1992), dihadiri oleh 14.348 partisipan, merupakan kunjungan untuk menyimpan seluruh sampel darah untuk pengukuran hemoglobin glikasi yang merupakan kunjungan

awal pada penelitian ini. Peneliti tidak memasukkan partisipan selain kulit putih atau hitam, serta partisipan yang mengaku menderita diabetes atau menggunakan obat diabetes (sebagaimana tercatat selama kunjungan kesatu atau kunjungan kedua), atau riwayat penyakit kardiovaskular (sebagaimana yang tercatat selama kunjungan kesatu atau kunjungan kedua) atau adanya penyakit kardiovaskular antara kunjungan kesatu dan kedua atau partisipan dalam keadaan tidak puasa atau kehilangan data. Sampel akhir penelitian ini adalah 11.092 partisipan. Protokol penelitian disetujui oleh lembaga pengawas institusi di setiap klinik, dan persetujuan penelitian diperoleh secara tertulis dari semua peserta.

Pengukuran Hemoglobin Glikasi Peneliti mencairkan dan menganalisis sampel darah beku yang telah dikumpulkan pada kunjungan kedua ARIC untuk pengukuran hemoglobin glikasi menggunakan high performance liquid chromatography (metode Tosoh A1c 2.2 Plus Glycohemoglobin Analyzer pada tahun 2003-2004 dan metode Tosoh G7 pada tahun 2007-2008, Tosoh Corp). (Kedua instrumen distandarisasi dengan kontrol diabetes dan komplikasi Trial assay.)

Penilaian Diabetes Kadar glukosa serum diukur dengan metode heksokinase. Peneliti menggunakan dua definisi terhadap diabetes yang baru diidentifikasi: definisi berdasarkan kunjungan dan definisi berdasarkan wawancara. Diabetes

berdasarkan kunjungan didefinisikan sesuai dengan waktu standar terhadap diabetes, pengukuran kadar glukosa, mengaku menderita diabetes, atau menggunakan obat diabetes maksimal 6 tahun pemantauan. Diabetes berdasarkan wawancara didefinisikan berdasarkan pengakuan partisipan menderita diabetes atau menggunakan obat diabetes selama kunjungan ARIC dan berikutnya panggilan telepon tahunan maksimum 15 tahun pemantauan.

Variabel Lain yang Menarik Kadar lipid plasma, Indeks Masa Tubuh (IMT), rasio pinggang terhadap pinggul, dan tekanan darah diukur menurut metode yang dipublikasikan. Hipertensi

didefinisikan sebagai rerata pengukuran dua kali tekanan darah pada saat kunjungan (cutoff tekanan darah sistolik 140 mm Hg atau lebih tinggi dan tekanan darah diastolik 90 mm Hg atau lebih tinggi) atau menggunaan obat-obat hipertensi. Tingkat pendidikan, penggunaan alkohol, dan status merokok partisipan dilaporkan. Tingkat aktivitas fisik dinilai dengan penggunaan kuesioner Baecke pada ARIC kunjungan pertama.

Surveilans untuk Penyakit Jantung Koroner yang Baru Didiagnosis, Strok, dan Kematian oleh Setiap Penyebab Penetapan kematian dan klasifikasi kejadian kardiovaskular yang dirinci pada bagian lain. Secara singkat, kasus/kejadian kardiovaskular rawat inap dilaporkan setiap tahun oleh partisipan dan juga diidentifikasi melalui surveilans rumah sakit terhadap komunitas. Petugas rumah sakit yang telatih mencatat kejadian yang berhubungan dengan penyakit kardiovaskular. Infark miokard tersembunyi yang dideteksi melalui elektrokardiografi selama kunjungan diidentifikasi dan dicatat. Peneliti mendefinisikan penyakit jantung koroner yang baru terdiagnosis sebagai infark miokard atau kemungkinan infark miokard, kematian akibat penyakit jantung koroner, prosedur jantung, atau

elektrokardiografi dari infark miokard tersembunyi. Peneliti juga menentukan strok iskemik atau kemungkinan strok iskemik. Data pemantauan untuk kejadian kardiovaskular hingga 1 Januari 2006.

Analisis Statistik Karakteristik dasar populasi penelitian (dari kunjungan ARIC kedua) dihitung baik secara keseluruhan dan menurut kategori nilai hemoglobin glikasi (<5,0%, 5,0 - <5,5%, 5,5 - <6,0%, 6,0 - <6,5%, dan 6,5%). Rasio hazard yang disesuaikan dan IK 95% diperkirakan dengan menggunakan model Cox proportional-hazard. Ketiga model inti adalah sebagai berikut: Model 1 disesuaikan dengan umur, jenis kelamin, dan ras. Model 2 disesuaikan dengan umur, jenis kelamin, ras, kadar kolesterol HDL dan LDL, kadar trigliserida, IMT, rasio pinggang-pinggul, hipertensi, riwayat keluarga diabetes, tingkat pendidikan, penggunaan alkohol, aktivitas fisik, dan status merokok. Peneliti mengevaluasi

model 1 dan 2 dengan memperhatikan kategori hemoglobin glikasi (disebut model 1a dan 2a) atau kategori glukosa puasa standar (<100, 100 - <126, dan 126 mg/dl (masing masing 5,6, 5,6 - <7,0, dan 7,0 mmol/L, (disebut model 1b dan 2b). Model 3 disesuaikan untuk semua variabel dalam model 2 ditambah kadar awal glukosa puasa (model 3a) atau nilai hemoglobin glikasi (model 3b). Kategori hemoglobin glikasi 5,0-<5,5% merupakan jumlah partisipan terbesar (4950) dan digunakan sebagai kategori rujukan. Untuk menilai hubungan berkelanjutan antara nilai hemoglobin glikasi dan akibat klinis dalam model, peneliti mengunakan titik hubung antara piecewise linear splines dengan cutoff hemoglobin glikasi dalam penelitian ini; peneliti juga menerapkan restricted cubic splines untuk mendapatkan data yang cocok. Model diskriminasi dinilai dengan menggunakan statistik Harrell C. Peneliti menguji pengaruh ras dan jenis kelamin. Untuk mengetahui apakah diagnosis diabetes yang dibuat sebelum kejadian kardiovaskular atau kematian dapat menjelaskan hubungan potensial dengan hemoglobin glikasi, peneliti menganalisis diagnosis diabetes sebelum diperiksa. Peneliti juga menganalisis hubungan setiap akibat dengan nilai dasar hemoglobin glikasi, setelah mengeluarkan partisipan dengan kadar glukosa puasa 126 mg/dl pada kunjungan ARIC kesatu atau kedua. Untuk menilai apakah hemoglobin glikasi terkait dengan risiko yang ditimbulkan terhadap kategori glukosa puasa dasar, peneliti menganalisis kategori gabungan hemoglobin glikasi dan glukosa puasa. Untuk mengevaluasi keseluruhan perbaikan dalam klasifikasi risiko dengan penambahan hemoglobin glikasi menjadi model yang disesuaikan sepenuhnya, termasuk glukosa puasa, peneliti menghitung statistik the net-reklasifikasiimprovement. Semua nilai P dilaporkan dua sisi. Tidak ada penyesuaian untuk perbandingan ganda.

Hasil Karakteristik dasar populasi penelitian, secara keseluruhan dan menurut kategori hemoglobin glikasi, ditunjukkan pada Tabel 1. Hemoglobin glikasi dan kadar awal glukosa puasa berkorelasi kuat (r = 0,73). Partisipan dengan

Tabel 1. Karakteristik Partisipan Penelitian menurut Nilai Awal Hemoglobin Glikasi*

Nilai Semua N=11.092 Hemoglobin glikasi (%) Glukosa puasa (mg/dl) Kategori glukosa puasa(%) <100 mg/dl 100-<126 mg/dl 5,50.6 104,718,6 41,3 52,4 6,3 56,75,7 < 5,0 % N=949 4,80,2 98,08,8 60,5 37,7 0,8 55,35,5 Kategori Hemoglobin Glikasi 5.0-<5,5% 5,5-<6,0% N=4950 N= 3683 5,20,1 99,79,4 53,2 45,7 1,1 56,15,6 5,70,1 104,510,6 32,8 64,2 3,0 57,35,7 6,0-<6,5% N=1031 6,10,1 113,415,5 14,9 67,2 17,9 58,05,7 6,5% N=479 7,41,4 153,151,7 1,7 27,8 70,6 57,65,7

126 mg/dl Umur (tahun) Jenis kelamin (%) 55,2 58,8 56,8 55,8 61,8 57,7 Perempuan 44,8 42,2 43,2 44,2 38,2 42,3 Laki-laki Ras Hitam 15,5 11,9 27,0 49,1 52,2 22,4 Putih 84,5 88,1 73,0 50,9 47,8 77,6 Kolesterol puasa(mg/dl) LDL 133,036,4 122,834,7 130,088,134,9 136,637,0 138,637,5 143,639,0 53,218,5 52,588,117,0 50,116,2 47,014,7 43,913,6 50,916,7 HDL Trigliserida puasa(mg/dl) 101 105 111 121 139 110 Median 73-136 78-150 81-155 88-164 99-190 80-154 Nilai interkuartil 26,64,7 26,788,14,6 28,05,3 30,06,0 32,56,3 27,75,3 Indek Masa Tubuh 0,90,1 0,90,1 0,90,1 0,90,1 1,00,1 0,90,1 Rasio pinggang-pinggul 26,9 26,7 33,8 49,4 56,8 32,0 Hipertensi (%) 19,5 20,4 23,9 27,1 33,8 22,7 Riwayat keluarga DM Pendidikan (%) Tidak tamat SLTA 13,0 14,0 22,6 31,7 33,2 19,2 40,6 44,5 41,1 37,3 36,1 42,0 SLTA sederajat 46,4 41,5 36,3 31,0 30,7 38,8 Perguruan tinggi Pengguna alkohol 64,3 69,4 56,4 47,3 40,3 59,3 Sampai sekarang 16,7 15,1 20,2 26,6 27,8 18,6 Sebelumnya 19,1 20,0 23,4 26,1 31,9 22,1 Tidak pernah Indek Baecke 2,50,8 2,50,8 2,40,8 2,30,7 2,30,7 2,50,8 Status merokok Sampai sekarang 13,0 18,0 27,5 29,0 22,3 21,9 Mantan perokok 42,6 39,0 34,5 34,0 37,0 37,3 44,4 43,0 38,0 37,0 40,7 40,8 Tidak pernah *Nilai Plus-minus yang berarti SD. Untuk mengonversi nilai glukosa puasa ke mmol/L, kalikan dengan 0,05551. Untuk mengonversi nilai kolesterol ke mmol/L, kalikan dengan 0,02586. Untuk mengkonversi nilai trigliserida ke mmol/L, kalikan dengan 0,01129. HDL menunjukkan high-density lipoprotein, dan LDL low-density lipoprotein. Terdapat 699 orang (6,3%) dengan kadar glukosa puasa 126 mg/dl (7 mmol/L) atau lebih tinggi pada awal (8, 56, 112 185, dan 338 orang dengan kategori hemoglobin glikasi masing-masing sebesar <5,0%, 5,0-<5,5%, 5,5-<6,0%, 6,0-<6,5%, dan 6,5%) dikeluarkan dari analisis berdasarkan kunjungan dalam menentukan risiko diabetes dengan menggunakan kadar glukosa puasa selama 6 tahun pertama pemantauan, tetapi

dimasukkan dalam analisis berdasarkan wawancara terhadap yang ddiagnosis diabetes selama 15 tahun pemantauan. Ras dilaporkan sendiri. Indeks massa tubuh adalah berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat dari tinggi dalam meter. Aktifitas fisik indeks Baecke diukur dengan menggunakan kuesioner tentang kegiatan olahraga pada waktu luang yang dikembangkan oleh Baecke dkk. Rentang skala dari 1 sampai 4, dengan skor 4 menunjukkan aktivitas yang paling tinggi.

peningkatan kadar hemoglobin glikasi lebih mungkin pada ras kulit hitam daripada ras kulit putih, dan memiliki edukasi lebih rendah, dan memiliki profil lipid yang lebih jelek, serta IMT lebih tinggi dan kurang mungkin peminum saat ini daripada sebelumnya atau tidak pernah mengonsumsi alkohol. Sebagaimana didokumentasikan dalam penelitian sebelumnya, dalam populasi nondiabetes penelitian ini, ras kulit hitam secara bermakna memiliki rerata hemoglobin glikasi lebih tinggi (5,8%) dibandingkan ras kulit putih (5,4%) (P <0,001). Median waktu pemantauan 14 tahun. Lebih dari 80% partisipan hadir pada setiap kunjungan klinik dan retensi ARIC partisipan selama periode pemantauan tinggi (> 90%). Selama 6 tahun pertama pemantauan, 620 partisipan diidentifikasi menderita diabetes, menurut diabetes berdasarkan kunjungan. Selama 15 tahun pemantauan 2.251 partisipan mengaku menderita diabetes atau menggunaan obatobat diabetes (definisi diabetes berdasarkan wawancara), terdapat 1.198 kasus penyakit jantung koroner dan 358 meninggal. Insidensi kumulatif kasar selama 15 tahun (dihitung sebagai proporsi insidensi) dari partisipan yang mengaku menderita diabetes adalah 20%. Insidensi kumulatif diagnosis diabetes adalah 6%, 12%, 21%, 44%, dan 79% di antara partisipan dengan nilai hemoglobin glikasi <5,0%, 5,0-<5,5%, 5,5-<6,0%, 6,0<6,5%, dan 6,5%. Insidensi (per 1.000 orang-tahun) ditampilkan menurut kategori hemoglobin gliklasi pada Gambar 1. Rasio hazard yang disesuaikan (dan IK 95%) dari risiko selama 6 tahun terhadap diabetes berdasarkan kunjungan dan risiko 15 tahun dari efek lainnya yang ditampilkan pada Tabel 2 sesuai dengan kategori hemoglobin glikasi. Nilai awal hemoglobin glikasi <5,0%, dibandingkan dengan nilai 5,0-<5,5%, dikaitkan dengan sekitar setengah risiko berdasarkan kunjungan atau diagnosis diabetes (rasio hazar untuk setiap efek dalam model 1
7

kasus strok iskemik, dan 1.447 partisipan

dan 2 sekitar 0,50). Penyesuaian tambahan untuk kadar glukosa puasa (model 3a) melemahkan hubungan ini, namun kategori hemoglobin glikasi tetap sangat terkait dengan diagnosis diabetes. Peneliti juga mengamati kecendrungan bermakna peningkatan risiko penyakit jantung koroner, strok iskemik, dan kematian oleh setiap penyebab berdasarkan nilai hemoglobin glikasi yang lebih tinggi. Hubungan ini tetap bertahan bahkan setelah penyesuaian terhadap glukosa puasa (model 3a). Gambar 2 menggambarkan rasio hazard yang disesuaikan untuk diagnosis diabetes, penyakit jantung koroner, strok, dan kematian oleh setiap penyebab serta kategori dasar hemoglobin glikasi setiap peningkatan mutlak satu persentase nilai hemoglobin glikasi. Tidak ada bukti ambang nilai hemoglobin glikasi untuk diagnosis diabetes, tetapi terdapat bukti untuk kemungkinan ambang batas risiko penyakit jantung koroner. Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara nilai hemoglobin glikasi dan risiko penyakit jantung koroner pada nilai hemoglobin glikasi <5,0%, namun sebagaimana dibandingkan dengan kategori tersebut, nilai hemoglobin glikasi 5,5% tinggi dikaitkan dengan rasio hazard penyakit jantung koroner sebesar 1,38 (IK 95% , 1,22-1,56). Untuk kematian dari setiap penyebab, peneliti mengamati hubungan kurva berbentuk J. Partisipan dengan nilai hemoglobin glikasi dalam kategori terendah (<5,0%) memiliki risiko kematian yang lebih tinggi secara bermakna oleh setiap penyebab dibandingkan dengan mereka yang memiliki nilai hemoglobin glikasi 5,0-<5,5% (Tabel 2 dan Gambar 2). Dalam analisis post hoc, hubungan kurva berbentuk J tetap bertahan setelah pengecualian partisipan dengan anemia dikeluarkan, penyesuaian kadar

hematokrit dan volume eritrosit rata-rata, serta dikeluarkannya kematian yang terjadi selama 3 tahun pertama pemantauan (data tidak ditampilkan). Dalam analisis data partisipan yang diagnosis diabetes selama periode pemantauan, hubungan bermakna tetap ada antara hemoglobin glikasi dan penyakit jantung koroner, strok, dan kematian oleh setiap penyebab. Kategori kadar glukosa puasa dikaitkan dengan risiko terhadap efek pada model yang disesuaikan secara sederhana, namun hubungan ini dilemahkan setelah penyesuaian untuk faktor risiko lain (Tabel 3). Dibandingkan dengan kadar glukosa puasa awal <100 mg/dl, kadar 100-<126 mg/dl berhubungan

dengan diagnosis diabetes (rasio hazard, 2,31; IK 95%, 2,06-2,59) tetapi tidak dengan penyakit jantung koroner (rasio hazard, 1,03, IK 95%, 0,91-1,18), strok iskemik (rasio hazard 0,97, IK 95%, 0,76-1,23), dan kematian oleh setiap penyebab (rasio hazard, 1,07, IK 95%, 0,96-1,21) setelah penyesuaian untuk kovariat (model 2b) (Tabel 3), sedangkan diabetes yang tidak terdiagnosis (didefinisikan sebagai kadar glukosa puasa 126 mg/dl pada awal) secara bermakna, terkait secara bebas dengan perkembangan penyakit jantung koroner (rasio hazard, 1,29, KI 95%, 1,04-1,61), strok iskemik (rasio hazard, 1,89, KI 95%, 1,33-2,69), dan kematian oleh setiap penyebab (rasio hazard, 1,31; KI 95%, 1,07-1,61). Setelah penyesuaian tambahan untuk hemoglobin glikasi dalam

model 3b, tidak terdapat hubungan bermakna antara kategori glukosa puasa dan risiko penyakit jantung koroner, stok iskemik, atau kematian oleh setiap penyebab. Diantara 10.069 partisipan dengan kadar glukosa puasa <126 mg/dl pada kunjungan pertama dan kunjungan kedua, kategori hemoglobin glikasi memiliki keterkaitan yang sama pada model 3b dibandingkan dengan model 1b dan 2b dengan diagnosis diabetes, penyakit jantung koroner, strok, dan kematian oleh setiap penyebab. Peneliti juga menilai hubungan tiga kategori hemoglobin glikasi (<6,0%, 6,0-<6,5%, dan 6,5%) dengan risiko terhadap akibat diantara partisipan yang dibagi sesuai dengan kategori glukosa puasa (<100, 100-<126, dan 126 mg/dl) (Tabel 3 pada lampiran tambahan). Kategori hemoglobin glikasi 6,0-< 6,5% dan 6,5% dikaitkan secara bermakna dengan semua efek dalam setiap kategori glukosa puasa, dengan peningkatan keterkaitan sesuai dengan kategori hemoglobin glikasi yang lebih tinggi. Sebaliknya, jika nilai hemoglobin glikasi <6,0%, glukosa puasa tidak memiliki hubungan bermakna dengan penyakit jantung koroner, strok iskemik, atau kematian oleh setiap penyebab. Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara jenis kelamin dan kategori hemoglobin glikasi untuk semua akibat klinis (P >0,20 untuk semua hubungan). Tidak terdapat juga hubungan signifikan antara ras dan nilai hemoglobin glikasi terhadap risiko penyakit jantung koroner, strok iskemik, atau kematian oleh setiap penyebab (P >0,80 untuk semua hubungan). Namun, ras tidak muncul untuk memodifikasi hubungan antara nilai hemoglobin gliklasi dan

risiko diabetes didiagnosis selama 15 tahun pemantauan (P = 0,007 untuk hubungan), tetapi tidak terdapat intraksi antara ras dan hubungan antara nilai

Gambar 1. Tingkat Insidensi Diabetes yang dilaporkan sendiri pada populasi penelitian, Menurut Kategori Hemoglobin Glikasi Awal. Tingkat kejadian ditampilkan, per 1.000 orang-tahun, median masing-masing kategori hemoglobin glikasi. I bar menandakan IK 95%.

hemoglobin glikasi dengan risiko 6-tahun diabetes berdasarkan kunjungan (P=0,81 untuk interaksi). Dibandingkan dengan ras kulit putih, ras kulit hitam memiliki rasio hazard disesuaikan yang lebih rendah untuk melaporkan diagnosis diabetes selama 15 tahun pemantauan, dalam setiap kategori hemoglobin glikasi. Sebuah interaksi serupa juga diamati antara ras dan kadar glukosa puasa terhadap risiko diabetes yang dilaporkan sendiri (P = 0,01 untuk interaksi). Statistik the net-reclassification-improvement dan integrated-

discrimination-improvement untuk diagnosis diabetes dan penyakit jantung koroner secara signifikan meningkat dengan penambahan hemoglobin glikasi (model berkelanjutan) dibanding model glukosa puasa (sebagai variabel kontinyu) dan kovariat lainnya.

Diskusi Lebih dari 2,4 juta orang di Amerika Serikat yang tidak didiagnosis diabetes memiliki nilai hemoglobin glikasi >6,5% dan 7 juta orang memiliki nilai hemoglobin gliksi >6,0%. Temuan peneliti menunjukkan bahwa orang dengan
10

nilai hemoglobin glikasi 6,0% memiliki risiko tinggi untuk pengidap diabetes, bahkan setelah penyesuaian untuk faktor risiko lain dan tidak tergantung dari kadar glukosa puasa awal. Peneliti juga mengamati bahwa hemoglobin glikasi adalah penanda risiko kardiovaskular. Pada populasi nondiabetes, hemoglobin glikasi tetap terkait dengan penyakit kardiovaskular dan kematian bahkan setelah peneliti memperhitungkan kadar glukosa puasa awal, sebaliknya glukosa puasa tidak berhubungan secara bermakna setelah penyesuaian dengan nilai hemoglobin glikasi. Peneliti juga menunjukkan reklasifikasi peningkatan risiko penyakit jantung koroner dengan inklusi hemoglobin glikasi dalam model sepenuhnya disesuaikan, menunjukkan bahwa hemoglobin glikasi lebih unggul dibandingkan glukosa puasa untuk karakteristik risiko jangka panjang. Kadar hemoglobin glikasi mencerminkan rerata paparan endogen glukosa selama 2-3 bulan, termasuk postprandial spike pada kadar glukosa darah, dan memiliki variabilitas intraindividual rendah, terutama pada orang nondiabetes. Karakteristik ini yang berkontribusi keunggulan hemoglobin glikasi dibanding kadar glukosa puasa untuk stratifikasi risiko makrovaskular jangka panjang. Rekomendasi untuk diagnosis diabetes didasarkan pada hubungan glukosa puasa dan hemoglobin glikasi dengan penyakit mikrovaskuler, biasanya retinopati. Meskipun demikian, penyakit kardiovaskular adalah penyebab utama kematian, dan perawatan di rumah sakit pada pasien diabetes. Data peneliti menunjukkan bahwa nilai hemoglobin glikasi dalam batas normal dapat mengidentifikasi orang dengan peningkatan risiko terhadap penyakit jantung koroner, strok, dan kematian sebelum diagnosis diabetes, menunjukkan bahwa hemoglobin glikasi penanda yang berguna untuk risiko kardiovaskular dan kematian oleh setiap penyebab. Hubungan kurva berbentuk J antara nilai hemoglobin glikasi dan risiko kematian oleh setiap penyebab menunjukkan bahwa eksplorasi lebih lanjut risiko kesehatan yang berhubungan dengan keadaan glikemik normal rendah dan penentu nonglikemik hemoglobin dibenarkan. Pada penelitian ini, literatur telah mendokumentasikan peningkatan risiko kardiovaskular dengan peningkatan nilai hemoglobin glikasi dalam rentang nondiabetes. Peneliti sebelumnya menunjukkan (menggunakan rancangan kasusglikasi

11

Tabel 2. Rasio Hazard yang Disesuaikan untuk efek Klinis Tertentu pada Populasi Penelitian selama periode15-Penelitian, Menurut Kategori Hemoglobin glikasi Awal dan Model .
Hasil Diabetes pada kunjungan awal Kategori hemoglobin terglikasi-rasio hazar (KI 95%) < 5,0% 5,0 sampai < 5,5 % (referensi) 5,5 sampai < 6,0 % 6,0 sampai < 6,5 % 6,5 % Kecendrungan nilai P Nilai hemoglobin terglikasi-rasio hazart (KI 95%) Statistik C Diagnosis diabetes Kategori hemoglobin terglikasi-rasio hazar (KI 95%) < 5,0% 5,0 sampai < 5,5 % (rujukan) 5,5 sampai < 6,0 % 6,0 sampai < 6,5 % 6,5 % Kecendrungan nilai P Nilai hemoglobin terglikasi-rasio hazart (KI 95%) Statistik C Penyakit Jantung Koroner Kategori hemoglobin terglikasi-rasio hazar (KI 95%) < 5,0% 5,0 sampai < 5,5 % (rujukan) 5,5 sampai < 6,0 % 6,0 sampai < 6,5 % 6,5 % Kecendrungan nilai P Nilai hemoglobin terglikasi-rasio hazart (KI 95%) Statistik C Stoke Iskemik Kategori hemoglobin terglikasi-rasio hazar (KI 95%) < 5,0% 5,0 sampai < 5,5 % (rujukan) 5,5 sampai < 6,0 % 6,0 sampai < 6,5 % 6,5 % Kecendrungan nilai P Nilai hemoglobin terglikasi-rasio hazart (KI 95%) Statistik C Kematian dari berbagai penyebab Kategori hemoglobin terglikasi-rasio hazar (KI 95%) < 5,0% 5,0 sampai < 5,5 % (rujukan) 5,5 sampai < 6,0 % 6,0 sampai < 6,5 % Model 1a Model 2a Model 3a

0,49 (0,27-0,89) 1,00 2,91 (2,33-3,63) 13,38 (10,51-7,03) 50,73(37,44-68,74) <0,001 2,73 (2,56-2,91) 0,7771

0,50 (0,28-0,90) 1,00 2,44 (1,95-3,05) 9,20(7,18-11,78) 32,77(23,96-44,82) <0,001 2,75(2,55-2,96) 0,8258

0,57 (0,31-1,03) 1,00 1,77 (1,41-2,22) 5,08 (3,93-6,56) 14,53(10,53-20,04) <0,001 2,57 (2,35-2,81) 0,8695

0,51 (0,39-0,67) 1,00 2,12 (1,90-2,37) 6,29 (5,52-7,17) 27,19(23,61-31,31) <0,001 1,97 (1,92-2,03) 0,7458

0,52(0,40-0,69) 1,00 1,86(1,67-2,08) 4,48 (3,92-5,13) 16,47(14,22-19,08) <0,001 1,80 (1,75-1,86) 0,7766

0,53 (0,40-0,69) 1,00 1,80 (1,61-2,01) 4,03 (3,52-4,61) 10,40(8,80-12,28) <0,001 1,44 (1,35-1,55) 0,7816

0,89 (0,69-1,15) 1,00 1,45 (1,27-1,66) 2,37 (1,98-2,84) 2,91 (2,31-3,67) <0,001 1,34 (1,27-1,42) 0,6888

0,96 (0,74-1,24) 1,00 1,23 (1,07-1,41) 1,78 (1,48-2,15) 1,95 (1,53-2,48) <0,001 1,19 (1,11-1,27) 0,7351

0,95 (0,73-1,22) 1,00 1,25 (1,09-1,44) 1,88 (1,55-2,28) 2,46 (1,84-3,28) <0,001 1,50 (1,33-1,68) 0,7383

1,06 (0,65-1,71) 1,00 1,27 (0,97-1,67) 2,63 (1,92-3,61) 3,68 (2,56-5,30) <0,001 1,41 (1,30-1,54) 0,7229

1,09 (0,67-1,76) 1,00 1,17 (0,89-1,53) 2,22 (1,60-3,08) 3,16 (2,15-4,64) <0,001 1,34 (1,22-1,48) 0,7581

1,09 (0,68-1,77) 1,00 1,16 (0,89-1,53) 2,19 (1,58-3.05) 2,96 (1,87-4,67) <0,001 1,55 (1,28-1,88) 0,7594

1,43 (1,17-1,74) 1,00 1,34 (1,18-1,52) 1,92 (1,63-2,27)

1,48 (1,21-1,82) 1,00 1,18 (1,04-1,35) 1,59 (1,34-1,89)

1,48 (1,21-1,81) 1,00 1,19 (1,05-1,35) 1,61 (1,35-1,91)

12

 6,5 % Kecendrungan nilai P Nilai hemoglobin terglikasi-rasio hazart (95% Cl) Statistik C

1,92 (1,54-2,40) 1,21 (1,13-1,28) 0,6885

1,65 (1,31-2,08) 1,12 (1,05-1,21) 0,7316

1,71 (1,30-2,25) 1,18 (1,05-1,32) 0,7314

Rasio hazard untuk nilai hemoglobin glikasi adalah kenaikan absolut 1 persen. 1a Model yang telah disesuaikan dengan umur, jenis kelamin, dan ras (hitam atau putih). 2a Model yang telah disesuaikan dengan variabel dalam model 1a ditambah LDL dan HDL kolesterol, kadar trigliserida, indeks massa tubuh, rasio pinggang-pinggul, hipertensi (ya atau tidak), riwayat keluarga diabetes (ya atau tidak), pendidikan (Tidak tamat SLTA, SLTA atau sederajat, atau perguruan tinggi), penggunaan alkohol (saat ini, sebelumnya, atau tidak pernah), indeks aktivitas fisik, dan status merokok (perokok saat ini, mantan perokok, atau tidak pernah merokok). 3a Model telah disesuaikan untuk semua variabel dalam model 2a ditambah kadar glukosa puasa awal. KI menunjukkan interval kepercayaan. Kunjungan Diabetes berdasarkan didefinisikan adalah peningkatan kadar glukosa puasa ( 126 mg/dl [7 mmol/L]), laporan diagnosis dokter, atau penggunaan obat diabetes selama 6 tahun pertama masa pemantauan. Analisis ini hanya mencakup 9.432 orang yang memiliki kadar glukosa puasa awal kurang dari 126 mg dan tidak hilang /dl pengukuran glukosa selama pemantauan.Didiagnosis diabetes didefinisikan berdasarkan diagnosis diabetes yang dilaporkan sendiri. Lebih tinggi nilai hemoglobin glikasi kulit hitam nondiabetes dibandingkan dengan nondiabetes kulit putih mungkin sebagian dijelaskan oleh keterlambatan dalam diagnosis. Temuan peneliti tidak mendukung penggunaan cutoff hemoglobin ras spesifik glikasi poin untuk identifikasi orang yang berisiko untuk diabetes ini atau menggunakan obat diabetes selama 15 tahun masa pemantauan.Karena nonlinier bermakna dari data untuk kematian dari setiap penyebab, nilai-nilai P dari uji untuk kecendrungan linier tidak dilaporkan.

kohort) hubungan hemoglobin glikasi dengan penyakit jantung koroner dan strok dalam subkelompok populasi ARIC dengan kadar glukosa puasa rendah (pada dua titik waktu) dan nilai hemoglobin glikasi rendah dan secara terpisah diantara pasien diabetes. Meskipun demikian, uji klinis terbaru menunjukkan sedikit manfaat, dan mungkin beberapa berbahaya jika menurunkan kadar hemoglobin glikasi pada pasien diabetes untuk mencegah efek kardiovaskular. Sebaliknya, penyebab mikrovaskular dari kontrol kadar glukosa. Meskipun peran glukosa dalam perkembangan penyakit jantung tidak jelas, data peneliti menunjukkan hemoglobin glikasi dalam rentang normal dapat menjadi penanda yang berguna untuk risiko penyakit kardiovaskular. Oleh karena itu, nilai hemoglobin glikasi >6,0% dapat menjadi penanda klinis yang berguna untuk mengidentifikasi tidak hanya orang yang berisiko terhadap penyakit diabetes tetapi juga pada penyakit kardiovaskular dan kematian. Meskipun terdapat perbedaan yang signifikan diantara ras kulit hitam dan ras kulit putih pada nilai hemoglobin glikasi pada awal, ras tidak mengubah

13

Gambar 2. Rasio hazart yang disesuaikan untuk Diabetes yang Dilaporkan sendiri dan Penyakit Jantung Koroner, Strok Iskemik, dan Kematian oleh Setiap Penyebab, Menurut Nilai awal Hemoglobin glikasi . Rasio hazard adalah per setiap kenaikan absolut 1 poin persentase dalam nilai hemoglobin glikasi pada awal. Daerah diarsir adalah IK 95% dari model restricted-cubicspline. Kedua model yang berpusat di median (5,4%) dan plot dipotong di 2.5th dan 97.5th persentil dari hemoglobin glikasi (4,7% dan 6,8%,). Rasio hazard yang disesuaikan dengan umur, jenis kelamin, dan ras (hitam atau putih), LDLdan HDL kolesterol, trigliserida, indeks massa tubuh, pinggang-pinggul rasio, hipertensi (ya atau tidak), riwayat keluarga diabetes (ya atau tidak), pendidikan (Tidak tamat SLTA, SLTA atau sederajat, perguruan tinggi), penggunaan alkohol (saat ini, sebelumnya, atau tidak pernah), indeks aktivitas fisik, dan status merokok (perokok saat ini, mantan perokok, atau tidak pernah merokok). Data akan ditampilkan pada skala alam-log.

hubungan antara nilai hemoglobin glikasi dengan efek kardiovaskular dan kematian pada populasi ini. Peneliti mengamati bagaimana hubungan yang bermakna antara ras dan diagnosis diabetes selama 15 tahun pemantauan (tetapi tidak untuk definisi diabetes berdasarkan kunjungan 6-tahun), mengungkapkan

14

Tabel 3. Rasio Hazard yang Disesuaikan untuk Efek Klinis Tertentu pada Populasi Penelitian Selama Periode 15-Tahun, Menurut Kategori Glukosa Puasa Awal dan Model.
Hasil Model 1b Model 2b Model 3b Diagnosis diabetes Kategori glukosa puasa-rasio hazard (KI 95%) <100 mg/dl (referensi) 1,00 1,00 1,00 100 sampai <126 mg/dl 3,01 ( 2,69-3,37) 2,31 (2,06-2,59) 2,19 (1,95-2,45) 21,5 (18,7-24,6) 12,3 (10,7-14,2) 8,07 (6,92-9,42) 126 mg/dl <0,001 <0,001 <0,001 Kecendrungan nilai P 1,244(1,233-1,254) 1,202(1,191-1,214) 1,088(1,063-1,112) Glukosa puasa-rasio hazard (KI 95%) per kenaikan 10mg/dl 0,7546 0,7749 0,7816 Statistik C Penyakit Jantung Koroner Kategori glukosa puasa-rasio hazard (KI 95%) 1,00 1,00 1,00 <100 mg/dl (referensi) 1.19 (1,05-1,35) 1,03 (0,91-1,18) 1,01 (0,88-1,14) 100 sampai <126 mg/dl 1,80 (1,46-2,22) 1,29 (1,04-1,61) 1,00 (0,77-1,30) 126 mg/dl <0,001 0,09 0,97 Kecendrungan nilai P 1,058(1,034-1,082) 1,013(0,986-1,041) 0,913(0,877-0,950) Glukosa puasa- rasio hazard(KI 95%) per kenaikan 10mg/dl 0,66761 0,7329 0,7383 Statistik C Stroke iskemik Kategori glukosa puasa-rasio hazard (KI 95%) 1,00 1,00 1,00 <100 mg/dl (referensi) 1,06 (0,84-1,34) 0,97 (0,76-1,23) 0,93 (0,73-1,18) 100 sampai <126 mg/dl 2,33 (1,68-3,24) 1,89 (1,33-2,69) 1,30 (0,85-1,98) 126 mg/dl <0,001 0,02 0,63 Kecendrungan nilai P 1,089(1,057-1,121) 1,068(1,034-1,104) 0,950(0,893-1,012) Glukosa puasa- rasio hazard(KI 95%) per kenaikan 10mg/dl 0,7109 0,7506 0,7594 Statistik C Kematian dari berbagai penyebab Kategori glukosa puasa-rasio hazard (KI 95%) 1,00 1,00 1,00 <100 mg/dl (referensi) 1,11 (0,99-1,24) 1,07 (0,96-1,21) 1,06 (0,94-1,19) 100 sampai <126 mg/dl 1,42 (1,17-1,73) 1,31 (1,07-1,61) 1,16 (0,91-1,47) 126 mg/dl 0,001 0,03 0,20 Kecendrungan nilai P 1,035(1,012-1,058) 1,021(0,997-1,045) 0,980(0,945-1,018) Glukosa puasa- rasio hazard (KI 95%) per kenaikan 10mg/dl 0,6865 0,7313 0,7314 Statistik C Model 1b telah disesuaikan dengan umur, jenis kelamin, dan ras (hitam atau putih). 2b Model telah disesuaikan dengan variabel dalam model 1bp ditambah LDL dan HDL kolesterol, kadar trigliserida, indeks massa tubuh, rasio pinggang-pinggul, hipertensi (ya atau tidak), riwayat keluarga diabetes (ya atau tidak), pendidikan (tidak tamat SLTA, SLTA atau sedarajat, atau perguruan tinggi), penggunaan alkohol (saat ini, sebelumnya, atau tidak pernah), indek aktivitas f ,dan status merokok (perokok saat ini, mantan perokok, atau tidak pernah merokok). Model 3b telah disesuaikan untuk semua variabel dalam model 2b ditambah dengan nilai hemoglobin glikasi. Untuk mengkonversi nilai glukosa puasa ke milimol/L ,kalikan dengan 0,05551 .Diabetes berdasarkan defenisi adalah diagnosis diabetes yang dilaporkan sendiri atau menggunakan obat diabetes selama15 tahun masa tindak lanjut.

bahwa ras kulit hitam secara bermakna lebih jarang dilaporkan menderita diabetes dibandingkan ras kulit putih di semua kategori hemoglobin glikasi. Peneliti mengamati interaksi ras yang sama untuk kadar glukosa puasa awal dengan diagnosis diabetes. Jadi, nilai hemoglobin glikasi lebih tinggi pada ras kulit hitam

15

nondiabetes dibandingkan dengan ras kulit putih nondiabetes mungkin sebagian disebabkan keterlambatan diagnosis. Temuan peneliti tidak mendukung

penggunaan poin cutoff hemoglobin glikasi ras spesifik untuk identifikasi orang yang beresiko diabetes, penyakit kardiovaskuler atau kematian. Keterbatasan pada penelitian ini pengukuran kadar hemoglobin glikasi dan glukosa dilakukan sekali pada awal penelitaian, pengukuran glukosa puasa yang terbatas selama periode pemantauan, dan kurangnya validasi pelaporan sendiri diabetes untuk analisis 15 tahun. Meskipun demikian, diantara analisa sensitivitas yang membandingkan definisi diabetes berdasarkan kadar glukosa puasa, penggunaan obat-obat diabetes, dan keterangan langsung dari partisipan yang semua tersedia untuk 6 tahun pertama pemantauan hasil penelitian ini hampir

sama. Berdasarkan observasi pada penelitian ini, kemungkinan sisa perancu tidak dapat sepenuhnya dihilangkan. Meskipun demikian, penelitian ini merupakan salah satu penelitian besar berbasis komunitas tentang hemoglobin glikasi yang memberikan informasi tentang perkembangan diabetes dan divalidasi kejadian kardiovaskular selama pemantauan. Kekuatan utama penelitian ARIC ini adalah membandingkan antara surveilen dengan kejadian kardiovaskular dan penilaian faktor risiko yang tepat. Populasi yang besar dari ras kulit hitam merupakan kekuatan tambahan memungkinkan peneliti untuk memakai analisis robust menilai kemungkinan perbedaan ras sebagai faktor risiko. Penelitian berbasis komunitas pada dewasa nondiabetes kulit hitam atau putih, hemoglobin glikasi lebih unggul daripada glukosa puasa untuk penilaian risiko jangka panjang penyakit kardiovaskular, terutama pada nilai >6,0%. Data ini lebih mendukung penggunaan hemoglobin glikasi sebagai uji diagnostik untuk diabetes.

16