NAMA NPM

: HERISTIANA PRATIWI : 260110080090

SEFALOSPORIN

Sefalosporin termasuk antibiotika golongan beta laktam dengan struktur, khasiat dan sifat yang banyak mirip dengan penisilin, tetapi dengan keuntungan sebagai berikut : a) Spektrum bakterinya lebih luas tetapi tidak mencakup bakteri enterokoki dan kuman-kuman anaerob. b) Resisten terhadap penisilinase yang berasal dari stafilokoki tetapi tidak efektif terhadap stafilokoki yang resisten terhadap metisilin (MRSA). Namun dapat disrusak oleh sefalosporinase. Diperoleh secara semisintesis dari sefalosporin-C yang dihasilkan oleh jamur Chepalosporium acremonium. Inti senyawa ini adalah 7-ACA (7-amino-chepalosporanic acid) yang banyak mirip dengan inti penisilin yaitu 6-APA (6-amino-penicillanic acid). Pada dasawarsa terakhir puluhan turunan sefalosporin baru telah dipasarkan, yang strukturnya diubah secara kimiawi dengan maksud memperbaiki aktivitasnya. Hidroslisis asam sefalosporin C menjadi 7-ACA yang kemudian dikembangkan menjadi berbagai macam antibiotik sefalosporin. Modifikasi R2 pada posisi cincin beta laktam

dihubungkan dengan aktivitas antimikrobanya, sedangkan modifikasi R2 pada cincin dihidrotiazin mempengaruhi metabolisme dan famakokinetiknya. Sefamisin

mempunyai struktur kimia yang mirip dengan sefalosporin tetapi mempunyai gugus metoksi pada 7 cincin betalaktam. Spektrum kerjanya luas meliputi banyak kuman Gram-positif dan Gram-negatif termasuk bakteri E.coli, klebsiella, dan Proteus. Berkhasiat bakterisid dalam fase pertumbuhan kuman, berdasarkan penghambatan sintesis peptidoglikan yang diperlukan kuman untuk ketangguhan dindingnya. Yang dihambatnya adalah keja enzin tranpeptidase tahap ketiga dalam rangkaian reaksi pembentukkan dinding sel. Kepekaannya terhadap beta-laktamase lebih rendah daripada penisilin.

Penggolongan Berdasarkan khasiat antimikroba dan resistensinya terhadap betalaktamase dan secara langsung juga sesuai dengan urutan masa pembuatannya, sefalosporin lazimnya digolongkan sebagai berikut : a) Generasi ke I (SG I) In vitro, sefalosforin generasi pertama memperlihatkan spektrum antimikroba yang terutama aktif terhadap kuman gram positif. Keunggulannya dari penisilin adalah aktivitasnya terhadap bakteri penghasil penisilinase. Yang termasuk

dalam golongan ini adalah Sefalotin dan sefazolin, sefradin, sefaleksin dan sefadroxil. Zat-zat ini terutama aktif terhadap cocci Gram positif, tidak berdaya terhadap gonococci, H. Influenza, Bacteroides dan Pseudomonas. Pada umumnya tidak tahan terhadap laktamase.

b) Generasi ke II (SG II) Khasiatnya terhadap kuman Gram-positif (Staph dan Strep) kurang aktif. Namun lebih aktif terhadap kuman gram negatif. Terhadap Pseudomonas aeruginosa dan enterococcus golongan ini tidak efektif. Terdiri dari sefaklor, sefamandol, sefmetazol, sefoksitin, dan sefuroksim lebih aktif terhadap kuman Gram-negatif, termasuk H.influenza, Proteus, Klensiella, gonococci dan kuman-kuman yang

resisten untuk amoksisilin. Obat-obat ini agak kuat tahan-laktamase. Untuk infeksi saluran empedu obat ini tidak dianjurkan karena dikhwatirkan enterococcus merupakan salah satu penyebab infeksi. Sefoksitin aktif terhadap kuman anaerob.

c) Generasi ke III (SG III) Golongan ini umumnya kurang aktif dibandingkan dengan generasi pertama terhadap coccus gram positif, tetapi jauh lebih efektif terhadap

Enterobacteriaceae, termasuk strain penghasil penisilinase. Sefoperazon, sefotaksim, seftizoksim, seftriaxon, sefotiam, sefiksim, sefpodoksim, seftazidim, dan sefprozil. Aktivitasnya terhadap kuman Gram-negatif lebih kuat dan lebih luas lagi dan meliputi Pseudomonas dan Bacteroides, khususnya seftazidim. Resistensinya terhadap laktamase juga lebih kuat, tetapi khasiatnya terhadap stafilokok jauh lebih rendah. Seftazidim dan sefoperazon aktif terhadap Pseudomonas aeruginosa.

d) Generasi ke IV (SG IV) Antibiotik golongan ini, misalnya Sefepim dan sefpirom. Obat-obat baru ini (1993) sangat resisten terhadap laktamase, sefepim juga aktif sekali terhadap Pseudomonas. Mempunyai spektrum aktivitas yang lebih luas dari generasi ketiga dan lebih stabil terhadap hidrolisis oleh betalaktamase. Antibiotika tersebut dapat berguna untuk mengatasi infeksi kuman yang resisten terhadap generasi ketiga. Farmakokinetik Dari sifat farmakokinetiknya sefalosporin dibedakan menjadi dua golongan. Sefaleksin, sefadrin, sefaklor, sefadroksilm lorakarbef, seprozil, sefiksi, sefpodoksim proksetil, seftibuten, dan sefoksim aksetil yang dapat diberikan secara peroral karena diabsorpsi di dalam saluran cerna. Sefalotin dan separidin umumnya diberikan secara

intravena (IV) karena dapat menyebabkan iritasi lokal dan nyeri pada pemberian intramuskulara (IM). Sefalosproin lain yang diberikan secara msuntikan intravena dan intramuskular. Beberapa sefalosporin generasi ketiga misalnya sefuroksim, seftriakson, sefepim, sefotaksim, dan seftizosim mencapai kadar yang tinggi pada cairan cerebrospinal (CSS) sehingga dapat bermanfaat untuk pengobatan meningitis purulenta. Selain itu, sefalosporin melewati sawar darah uri mencapai kadar tinggi di cairan sinovial dan cairan pericardium. Pada pemberian sistemik, kadar sefalosporin generasi ketiga di cairan mata relatif tinggi, tetapi tidak mecapai vitrous. Kadar sefalosporin pada empedu umumnya tinggi terutama sefoperazon. Kebanyakan sefalosporin diekskresi dalam bentuk utuh melalui ginjal, dengan proses eksresi tubuli, kecuali sefoperazon yang sebagian besar dieksresi melalui empedu. Oleh karena itu dosis sefalosporin umumnya harus dikurangi terutama pada pasien yang mengalami insufisiensi ginjal. Probenesid mengurangi ekskresi sefalosporin, kecuali meksolaktam dan beberapa lainnya. Sefalotin, sefapirin, sefotaksim, mengalami deasetilasi; metabolit yang aktivitas antimikrobanya lebih rendah juga diekskresi melalui ginjal. Berikut merupakan beberapa data farmakokinetik sefalosporin :
Jenis Sefalosporin Generasi I sefalotin sefazolin sefradin sefaleksin sefadroksil Generasi II sefamandol sefoksitin sefaklor sefuroksim sefuroksim aksetil Generasi III IM dan IV IM dan IV Oral IM dan IV Oral 75 70 - 80 40 33 0,8 0,8 0,8 1,7 1,7 85 >85 60-85 >85 IM dan IV IM dan IV Oral, IM dan IV Oral Oral 70 85 14 10 s/d 15 20 0,6 1,8 0,8 0,8 1,5 70-80 95 86 90 90 Cara Pemberian Ikatan Protein Plasma (%) t 1/2 plasma (jam) Ekskresi Dalam Urin (%)

sefotaksim moksalaktam sefroperazon seftizoksim seftriaksom seftazidim sefsuiodin

IM dan IV IM dan IV IM dan IV IM dan IV IM dan IV IM dan IV IM dan IV

40-50 40-50 82-93 30 83-96 17-20 30

1,1 2,1 2,1 1,8 8 1,8 1,7

90 (50)* 90 30** 90 60-80 75-85 65-70

ket : * jumlah kadar yang dieksresikan dalam bentuk asal ** ekskresi terutama melalui empedu, sekitar 70% dalam bentuk asal

Biotransformasi sefalosporin oleh pejamu secara klinik tidak penting. Eliminasinya melalui sekresi tubulus dan/atau filtrasi glomerolus; sehingga dosis harus disesuaikan pada penderita gagal ginjal berat guna menghindari akumulasi dan toksisitasnya. Cefoperazon dan seftriakson diekskresikan melalui empedu ke dalam feses dan sering diberikan pada pasien insufisiensi ginjal. Efek Samping Reaksi alergi merupakan efek samping yang paling sering terjadi, gejalanya mirip dengan reaksi alergi yang ditimbulkan oleh penisilin. Reaksi mendadak yaitu anafilaksis dengan spasme bronkus dan urtikaria dapat terjadi. Reaksi silang umumnya sering terjadi pada pasien yang alergi penisilin berat, sedangkan pada pasien alergi penislin ringan atau sedang kemungkinannya kecil. Dengan demikian pada pasien dengan pasien alergi penisilin berat, tidak dianjurkan penggunaan sefalosporin atau jika sangat diperlukan harus diawasi sungguh-sungguh. Reaksi coombs sering timbul pada

penggunaan sefalosporin dengan dosis tinggi. Depresi sumsum tulang terutama granulositopenia dapat timbul meskipun jarang. Sefalosporin bersifat nefrotoksik, meskipun jauh lebih ringan daripada aminoglikosida dan polimiksin. Nerkosis ginjal dapat terjadi pada pemberian sefaloridin 4 g/hari (obat ini tidak beredar di Indonesia). Sefalosporin lain pada dosis terapi jauh kurang toksik dibandingkan dengan sefaloridin. Kombinasi sefalosporin dengan gentamisin atau tobramisin mempermudah terjadinya toksisitas.

Diare dapat timbul terutama pada pemberian sefroperazon, mungkin karena ekskresinya terutama melalui empedu, sehingga mengganggu flora normal usus. Pemberian sefamandol, moksalaktam dan sefoperazon bersama dengan minuman beralkohol dapat menimbulkan reaksi seperti yang ditimbulkan oleh disulfiram. Selain itu dapat terjadi pendarahan hebat karena hipoprotombinemia, dan/atau disfungsi trombosit, khususnya pada pemberian moksalaktam. Kehamilan dan laktasi. Sefalosporin dapat dengan mudah melintasi plasenta, tetapi kadarnya dalam darah janin lebih rendah daripada dalam darah ibunya. Sefalotin dan sefaleksin telah digunakan selama kehamilan tanpa adanya laporan efek buruk bagi bayi. Dari obat lainnya belum tersedia cukup data sedangkan percobaan pada binatang tidak memberikan indikasi negatif. Kebanyakan sefalosporin dapat mencapai air susu ibu (ASI). Dari sefaklor, sefotaksim, sefriakson dan seftazidim hanya dalam jumlah kecil yang dianggap aman bagi bayi. Dari obat lainnya belum terdapat kepastian mengenai keamanannya. Aktivitas Sefalosporin :
Laktamase Gram Positif Gram Negatif Gonococcus H.Influenza Pseudom onas

Generasi-1 sefadroksil sefaleksin sefalotin sefradin sefazolin Generasi-2 sefaklor sefamandol sefmetazol seprozil sefuroksim Sefur. axetil Generasi-3 sefoperazon sefotaksim

spektrum sempit Duricef Ospexin Cephation Velosef Biozolin aktif Gr- Negatif Ceclor Darkodef Cefmetazon Cefzil Zinacef Zinnat spektum luas Cefobid Claforan

tidak tahan o o p op p agak tahan o p p o p o sangat tahan p p

++ ++ ++ ++ ++

++ +

+ + + + + +

+ + + + + +

+ + +

+ ++

+ +

+ ++

+ +

sefotiam sesulodin seftazidim seftizoksim seftriakson

Cefradol Ulfaret Fortum Sefizox Rocephin spektrum sedang Sofix Banan spektrum luas Maxipime Cefrome
- :tidak aktif - : aktif

p p p p p

+ + ++ ++

+ + + ++

++ + + ++ ++

++ ++ + -

sefiksim sefpodoksim Generasi-4 sefepim sefpirom

o = oral p = peroral

o o sangat tahan p p

++

+++ +++

++ +

+ +

++ +

++ : sangat aktif

Resistensi Mekanisme resistensi bakteri terhadap sefalosporin yang mendasar sama dengan penisilin. Resistensi alamiah terhadap penisilin terjadi pada organisme yang kurang mengandung peptidoglikan dinding sel (misalnya mikoplasma) atau mempunyai dinding sel yang tidak permeabel terhadap sefalosporin tersebut. Resistensi dapatan terhadap sefalosporin atau penisilin melalui transfer plasmid merupakan masalah klinik yang penting, karena beberapa organisme menjadi resisten kepada beberapa obat karena penandaan adanya penambahan plasmid yang merupakan adanya resistensi terhadap multi-obat. Multivikasi resistensi organisme tersebut akan cenderung meningkatkan meningkatkan resistensi gen. Dengan memperoleh plasmid resisten bakteri membutuhkan sifat-sifat berikut baik satu atau keduanya sehingga menyebabkan bakteri tersebut tahan terhadap antibiotik -laktam : 1. Aktivitas -laktamase Grup enzim ini menghidrolisis amida-siklik yang berikatan dengan cincin betalaktam yang menimbulkan hilangnya sifat bakterisidal. Enzim -laktamase lebis sering dibutuhkan atau membentuk bersama-sama transfer plasmid. Beberapa antibiotik betalaktam merupakan substrat yang jelek terhadap

enzim betalaktamase dan tahan terhadap pembelahan, sehingga obat-obat tersebut mempertahankan aktivitasnya, terhadap organisme penghasil betalaktamase. Catatan : organisme tertentu mungkin mempunyai

betalaktamase berkaitan dengan kromosom yang dapat diinduksi oleh antibiotika betalaktam.

2. Penurunan permeabilitas terhadap obat Menurunnya penetrasi antibiotika melalui membran sel luar mencegah obat mencapai target protein pengikat penisilin (PBP).

3. Perubahan protein pengikat antibiotik -laktam (termasuk sefalosporin) Modifikasi PBP mempunyai aktivitas yang rendah terhadap antibiotik betalaktam dan secara klinik membutuhkan konsentrasi obat yang tidak dapat dicapai untuk mempengaruhi pengikatan dan menghambat

pertumbuhan bakteri. Mekanisme ini mungkin dapat menjelaskan stafilokokus yang resisten-metisilin, meskipun hal tersebut tidak menjelaskan resistensinya terhadap antibiotik betalaktam seperti eritromisin yang juga refrakter.