OBAT OBAT PENTAKIT SEREBRO ASKULAR. Dr. ALDY S. RAMBE BAGIAN NEUROLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN USU/ RSUP. H.

ADAM MALIK PENDAHULUAN Penyakit serebrovaskular merupakan masalah kesehatan utama di Amerika Serikat dan banyak negara lainnya termasuk Indonesia. Kemajuan yang di capai dalam bidang epidemiologi, etiologi dan patogenesis dari penyakit serebrovaskular telah menghasilkan pendekatan baru dalam diagnosa dan pengobatannya. Beberapa obat telah terbukti bermanfaat untuk pengobatan penyakit serebrovaskular. Obatobatan ini dapat dikelompokkan atas 2 kelompok yaitu obat obatan anti trombotik yang meliputi anti koagulan, anti platelet dan trombolitik; serta obat yang melindungi sel saraf (nerve cell protectants) berupa calsium channel blockers seperti nimodipine dan beberapa zat yang masih dalam tahap eksperimental. TERAPI ANTI TROMBOTIK Hemostasis merupakan proses penghentian pendarahan pada pembuluh darah yang cedera. Secara garis besar proses pembekuan darah berjalan melalui 3 tahap, yaitu: 1. Aktifitas tromboplastin 2. Pembentukan trombin dari protrombin 3. Pembentukan fibrin dari fibrinogen Dalam proses ini di butuhkan faktorfaktor pembekuan darah, yang sampai saat ini telah dikenal 15 faktor (kaskade pembekuan darah tercantum pada lampiran). Proses pembekuan darah akan dihentikan oleh sistem anti koagulan dan fibrinolitik di dalam tubuh. Faktor-faktor yang menghentikan proses pembekuan darah adalah : 1. Larutnya faktor pembekuan darah dalam darah yang mengalir. 2. Metabolisme bentuk aktif faktor pembekuan darah oleh hati . 3. Mekanisme umpan balik di mana trombin menghambat aktifitas faktor V dan VIII. 4. Adanya mekanisme anti koagulasi alami terutama oleh antitrombin III, protein C dan S. Penggunaan obat anti trombotik bertujuan mempengaruhi proses trombosis atau mempengaruhi pembentukan bekuan darah (clot) intravaskular, yang melibatkan platelet dan fibrin. Obat anti platelet bekerja mencegah perlekatan (adesi) platelet dengan dinding pembuluh darah yang cedera atau dengan platelet lainnya, yang merupakan langkah awal terbentuknya trombus. Obat anti koagulan mencegah pembentukan fibrin yang merupakan bahan esensial untuk pembentukan trombus. Obat trombolitik mempercepat degradasi fibrin dan fibrinogen oleh plasmin sehingga membantu larutnya bekuan darah.

2004 Ditigized by USU digital library

ANTI TROMBOSIT. Anti trombosit (anti platelet) adalah obat yang dapat menghambat agregasi trombosit sehingga menyebabkan terhambatnya pembentukan trombus yang terutama sering ditemukan pada sistem arteri. Beberapa obat yang termasuk golongan ini adalah aspirin, sulfinpirazon, dipiridamol, dekstran, tiklopidin, prostasiklin ( PGI-2 ). Obat anti trombosit yang telah terbukti efektifitasnya dalam pencegahan stroke adalah : 1. Aspirin (asetosal, asam asetil-salisilat). Aspirin bekerja mengasetilasi enzim siklooksigenase dan menghambat pembentukan enzim cyclic endoperoxides. Aspirin juga menghambat sintesa tromboksan A-2 (TXA-2) di dalarn trombosit, sehingga akhirnya menghambat agregasi trombosit. Aspirin menginaktivasi enzim-enzim pada trombosit tersebut secara permanen. Penghambatan inilah yang mempakan cara kerja aspirin dalam pencegahan stroke dan TIA (Transient Ischemic Attack). Pada endotel pembuluh darah, aspirin juga menghambat pembentukan prostasiklin. Hal ini membantu mengurangi agregasi trombosit pada pembuluh darah yang rusak. Penelitian akhir-akhir ini menunjukkan bahwa aspirin dapat menurunkan resiko terjadinya stroke, infark jantung non fatal dan kematian akibat penyakit vaskular pada pria dan wanita yang telah pernah mengalami TIA atau stroke sebelumnya. Farmakokinetik : Mula kerja : 20 menit -2 jam. Kadar puncak dalam plasma: kadar salisilat dalarn plasma tidak berbanding lurus dengan besamya dosis. Waktu paruh : asam asetil salisilat 15-20 rnenit ; asarn salisilat 2-20 jam tergantung besar dosis yang diberikan. Bioavailabilitas : tergantung pada dosis, bentuk, waktu pengosongan lambung, pH lambung, obat antasida dan ukuran partikelnya. Metabolisrne : sebagian dihidrolisa rnenjadi asarn salisilat selarna absorbsi dan didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan tubuh dengan kadar tertinggi pada plasma, hati, korteks ginjal , jantung dan paru-paru. Ekskresi : dieliminasi oleh ginjal dalam bentuk asam salisilat dan oksidasi serta konyugasi metabolitnya. Farmakodinamik : Adanya makanan dalam lambung memperlambat absorbsinya ; pemberian bersama antasida dapat mengurangi iritasi lambung tetapi meningkatkan kelarutan dan absorbsinya. Sekitar 70-90 % asam salisilat bentuk aktif terikat pada protein plasma. lndikasi : Menurunkan resiko TIA atau stroke berulang pada penderita yang pernah menderita iskemi otak yang diakibatkan embolus. Menurunkan resiko menderita stroke pada penderita resiko tinggi seperti pada penderita tibrilasi atrium non valvular yang tidak bisa diberikan anti koagulan. Kontra indikasi . hipersensitif terhadap salisilat, asma bronkial, hay fever, polip hidung, anemi berat, riwayat gangguan pembekuan darah.

2004 Ditigized by USU digital library

lnteraksi obat: obat anti koagulan, heparin, insulin, angiotensin -converting enzymes.

natrium

bikarbonat,

alkohol

clan,

Efek samping: nyeri epigastrium, mual, muntah , perdarahan lambung. Hati -hati Tidak dianjurkan dipakai untuk pengobatan stroke pada anak di bawah usia 12 tahun karena resiko terjadinya sindrom Reye. Pada orang tua harus hati- hati karena lebih sering menimbulkan efek samping kardiovaskular. Obat ini tidak dianjurkan pada trimester terakhir kehamilan karena dapat menyebabkan gangguan pada janin atau menimbulkan komplikasi pada saat partus. Tidak dianjurkan pula pada wanita menyusui karena disekresi melalui air susu. Dosis : FDA merekomendasikan dosis: oral 1300 mg/hari dibagi 2 atau 4 kali pemberian. Sebagai anti trombosit dosis 325 mg/hari cukup efektif dan efek sampingnya lebih sedikit. Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf merekomendasikan dosis 80-320 mg/hari untuk pencegahan sekunder stroke iskemik. 2. Tiklopidin Tiklopidin adalah inhibitor agregasi platelet yang bekerja menghalangi ikatan antara platelet dengan fibrinogen yang diinduksi oleh ADP (Adenosin Di Pospat) secara irreversibel, serta menghalangi interaksi antara platelet yang mengikutinya. Proses ini menyebabkan penghambatan pada agregasi platelet dan pelepasan isi granul platelet. Penderita yang diberi Tiklopidin harus dimonitor jumlah netrofil dan trombositnya setiap dua minggu selama 3 bulan pertama pengobatan. Netropeni berat dapat terjadi dalam waktu 3 minggu sampai 3 bulan sejak pengobatan dimulai. Karena waktu paruhnya panjang, maka penderita yang berhenti mendapat Tiklopidin dalam waktu 90 hari sejak dimulai harus tetap dimonitor darah lengkap clan hitung jenis lekositnya. Kadang-kadang dapat terjadi trombositopeni saja atau kombinasi dengan netropeni. Tiklopidin adalah obat pilihan pertama untuk pencegahan stroke pada wanita yang pemah mengalami TIA serta pada pria dan wanita yang pemah mengalami stroke non kardioembolik. Walaupun Tiklopidin telah terbukti efektif pada pria yang pernah mengalami TIA, tetapi obat ini merupakan pilihan kedua bila tidak ada intoleransi terhadap aspirin. Farmakokinetik : Mula kerja : diabsorbsi cepat. Kadar puncak dalam plasma: 2 jam. Waktu paruh : 4-5 hari. Bioavailabilitas : > 80%. Metabolisme : terutama di hati . Ekskresi : 60% melalui urine daD 23% melalui feses Farmakodinamik : bioavailabilitas oral meningkat 20% hila diminum setelah makan ; pemberian bersama makan dianjurkan untuk meningkatkan toleransi gastrointestinal.

2004 Ditigized by USU digital library

98% terikat secara reversibel dengan protein plasma terutama albumin dan lipoprotein. Indikasi : Mengurangi resiko stroke trombotik pada penderita yang pemah mengalami prekursor stroke atau pemah mengalami stroke merupakan pilihan bila terjadi intoleransi terhadap aspirin. Kontraindikasi : Hipersensitivitas terhadap Tiklopidin, kelainan darah (misalnya netropeni, trombositopeni), gangguan pembekuan darah, perdarahan patologis aktif (misalnya perdarahan lambung, perdarahan intrakranial), gangguan fungsi hati berat. Interaksi obat aspirin, antasida, simetidin, digoksin, teofilin, fenobarbital, fenitoin, propanolol, heparin, antikoagulan oral, obat tibrinolitik. Efek samping : Paling sering : diare, mual, dispepsia, rash, nyeri gastrointestinal, netropeni, purpura, pruritus, dizziness, anoreksia, gangguan fungsi hati. Kadang-kadang ecchymosis, epistaksis, hematuria, perdarahan konjunktiva, perdarahan gastrointestinal, perdarahan perioperatif, perdarahan intraserebral, urtikaria, sakit kepala, asthenia, nyeri, tinnitus. Hati -hati Pada usia di bawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan efektifitasnya. Tidak dianjurkan pada penderita gangguan fungsi hati berat. Penggunaan selama kehamilan hanya bila sangat dibutuhkan. Bila diberi pada wanita menyusui harus dihentikan menyusuinya. Dosis : Dewasa dan orang tua : 2 x 250 mg/hari diminum bersama makanan. Tidak dianjurkan untuk usia di bawah 18 tahun. Dosis yang direkomendasikan Perdossi adalah 250-500 mg/hari pada penderita yang tidak tahan dengan aspirin. ANTI KOAGULAN 1. Warfarin Warfarin adalah anti koagulan oral yang mempengaruhi sintesa vitamin K-yang berperan dalam pembekuan darah- sehingga terjadi deplesi faktor II, VII, IX dan X. Ia bekerja di hati dengan menghambat karboksilasi vitamin K dari protein prekursomya. Karena waktu paruh dari masing-masing faktor pembekuan darah tersebut, maka hila terjadi deplesi faktor Vll waktu protrombin sudah memanjang. Tetapi efek anti trombotik baru mencapai puncak setelah terjadi deplesi keempat faktor tersebut. Jadi efek anti koagulan dari warfarin membutuhkan waktu beberapa hari karena efeknya terhadap faktor pembekuan darah yang baru dibentuk bukan terhadap faktor yang sudah ada disirkulasi. Warfarin tidak mempunyai efek langsung terhadap trombus yang sudah terbentuk, tetapi dapat mencegah perluasan trombus. Warfarin telah terbukti efektif untuk pencegahan stroke kardioembolik. Karena meningkatnya resiko pendarahan, penderita yang diberi warfarin harus dimonitor waktu protrombinnya secara berkala.

2004 Ditigized by USU digital library

Farmakokinetik : Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1 jam setelah pemberian. Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam. Waktu paruh : 20-60 jam; rata-rata 40 jam. Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, 1M atau IV. Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif di hati dan ginjal. Ekskresi: melalui urine clan feses. Farmakodinamik : 99% terikat pada protein plasma terutama albumin. Absorbsinya berkurang hila ada makanan di saluran cerna. Indikasi : Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang dihubungkan dengan fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung ; serta sebagai profilaksis terjadinya emboli sistemik setelah infark miokard (FDA approved). Profilaksis TIA atau stroke berulang yang tidak jelas berasal dari problem jantung. Kontraindikasi . Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari keuntungan yang diperoleh dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan, kecenderungan perdarahan atau blood dyscrasias dll. Interaksi obat : Warfarin berinteraksi dengan sangat banyak obat lain seperti asetaminofen, beta bloker, kortikosteroid, siklofosfamid, eritromisin, gemfibrozil, hidantoin, glukagon, kuinolon, sulfonamid, kloramfenikol, simetidin, metronidazol, omeprazol, aminoglikosida, tetrasiklin, sefalosporin, anti inflamasi non steroid, penisilin, salisilat, asam askorbat, barbiturat, karbamazepin dll. Efek samping Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain, alopesia, urtikaria, dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas dan priapismus. Hati -hati : Untuk usia di bawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan efektifitasnya. Hati- hati bila digunakan pada orang tua. Tidak boleh diberikan pada wanita hamil karena dapat melewati plasenta sehingga bisa menyebabkan perdarahan yang fatal pada janinnya. Dijumpai pada ASI dalam bentuk inaktif, sehingga bisa dipakai pada wanita menyusui. Dosis : Dosis inisial dimulai ,dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10 mg/hari. Obat diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum sebelum tidur agar dapat dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya. Lamanya terapi sangat tergantung pada kasusnya. Secara umum, terapi anti koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya emboli dan trombosis sudah tidak ada. Pemeriksaan waktu protrombin barns dilakukan setiap hari begitu dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas

2004 Ditigized by USU digital library

terapeutik. Setelah tercapai, interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung pada penilaian dokter dan respon penderita terhadap obat. Interval yang dianj urkan adalah 1-4 minggu. 2. Heparin Heparin adalah bahan alami yang diisolasi dari mukosa intestinum porcine atau dari paru-paru sapi. Obat bekerja sebagai anti koagulan dengan mempotensiasi kerja anti trombin III (AT-III) membentuk kompleks yang berafinitas lebih besar dari AT III sendiri, terhadap beberapa faktor pembekuan darah, termasuk trombin, faktor IIa, IXa, Xa, XIa,dan XIla. Oleh karena itu heparin mempercepat inaktifasi faktor pembekuan darah. Heparin biasanya tidak mempengaruhi waktu perdarahan. Waktu pembekuan memanjang bila diberikan heparin dosis penuh, tetapi tidak terpengaruh bila diberikan heparin dosis rendah. Heparin dosis kecil dengan AT-III menginaktifasi faktor XIIIa dan mencegah terbentuknya bekuan fibrin yang stabil. Penggunaan hefarin dimonitor dengan memeriksa waktu tromboplastin parsial (aPTT) secara berkala. Penggunaan heparin untuk stroke akut masih diperdebatkan. Belum ada uji klinis yang memberikan hasil yang konklusif. American Heart Association merekomendasikan " penggunaan heparin tergantung pada preferensi dokter yang menanganinya. Harus dimengerti bahwa penggunaan heparin bisa tidak memperbaiki hasil akhir yang diperoleh pada penderita stroke iskemik akut ". Heparin dapat diberikan secara IV atau SK. Pemberian secara IM tidak dianjurkan karena sering terjadi perdarahan dan hematom yang disertai rasa sakit pada tempat suntikan. aPTT dimonitor ketat agar berkisar 1,5 kali nilai kontrol. Tujuan terapi adalah meminimalkan resiko transformasi infark menjadi perdarahan dan memaksimalkan pengurangan resiko serangan ulang. Penderita dengan infark luas (baik secara klinis maupun basil CT -scan kepala) mempunyai resiko besar untuk mengalami transformasi tersebut, sehingga pemberian heparin sebaiknya ditunda. Farmakokinetik : Mula kerja : segera pada pemberian IV, 20-60 menit setelah pemberian SK Kadar puncak dalam plasma: 2 4 jam setelah pemberian SK Waktu paruh : 30-180 menit. Bioavailabilitas : karena tidak diabsorbsi di saluran cerna, harns diberikan secara parenteral. Metabolisme : terutama di hati dan sistem retikuloendotelial (SRE) ; bisa juga di ginjal Ekskresi : secara primer diekskresi oleh hati daD SRE. Farmakodinamik : terikat pada protein plasma secara ekstensif Indikasi : Dosis rendah untuk pencegahan stroke atau komplikasi tromboembolik. Profilaksis trombosis serebral pada evolving stroke (masih diteliti). Kontraindikasi : hipersensitif terhadap heparin, trombositopeni berat, perdarahan yang tidak terkontrol.

2004 Ditigized by USU digital library

Interaksi obat : antikoagulan oral, aspirin, dextran, fenilbutazon, ibuprofen, indometasin, dipiridamol, hidroksiklorokuin, digitalis, tetrasiklin, nikotin, anti histamin, nitrogliserin. Efek samping : perdarahan, iritasi lokal, eritema, nyeri ringan, hematom, ulserasi, menggigil, demam, urtikaria, asma, rhinitis, lakrimasi, sakit kepala, mual, muntah,reaksi anafilaksis, trombositopeni, infark miokard, emboli paru, stroke, priapismus, gatal dan rasa terbakar, nekrosis kulit, gangren pada tungkai. Penggunaan 15.000 U atau lebih setiap hari selama lebih dari 6 bulan dapat menyebabkan osteoporosis dan fraktur spontan. Dosis : dosis rendah dianjurkan untuk pencegahan stroke dan profilaksis evolving stroke. Pada pemberian secara SK dimulai dengan 5000 U lalu 5000 U tiap 8-12 jam sampai 7 hari atau sampai penderita sudah dapat dimobilisasi (mana yang lebih lama). Bila diberi IV, sebaiknya didrips dalam larutan Dekstrose 5% atau NaCI fisiologis dengan dosis inisial 800 U/jam. Hindari pemberian dengan bolus. Sesuaikan dosis berdasarkan basil aPTT (sekitar 1,5 kali nilai normal). Pada anak dimulai dengan 50 U/kgBB IV bolus dengan dosis pemeliharaan sebesar 100 U/kgBB/4jam perdrips atau 20.000 U/m2/24 jam dengan infus. OBAT TROMBOLITIK Biasanya obat ini digunakan untuk infark jantung akut untuk melarutkan bekuan darah yang terbentuk pada arteri koronaria. Walaupun riwayat adanya gangguan pembuluh darah otak merupakan kontra indikasi penggunaannya, pada saat ini sedang berlangsung beberapa penelitian mengenai penggunaannya pada stroke (misalnya tissue plasminogen activator, streptokinase dan urokinase). Pemberiannya secara IV atau IA, dan harus segera diberikan dalam waktu 90 menit sampai 6 jam setelah serangan. Saat ini penggunaanya masih dalam taraf eksperimental. Streptokinase berasal dari Streptococcus C. hemolyticus .Ia menginaktifasi plasminogen dengan cara tidak langsung yaitu dengan bergabung terlebih dahulu dengan plasminogen untuk membentuk kompleks aktifator. Selanjutnya kompleks tersebut mengkatalisis perubahan plasminogen bebas menjadi plasmin. Waktu paruhnya bifasik. Fase cepat 11-13 menit dan fase lambat 23 menit. Loading dose 250.000 IU per infus selama 30 menit diikuti dengan 100.000 IU/jam (biasanya selama 24-72 jam). Urokinase diisolasi dari urin manusia .Urokinase bekerja langsung mengaktifkan plasminogen. Seperti streptokinase obat ini tidak bekerja spesifik terhadap fibrin sehingga menimbulkan lisis sistemik (fibrinogenolisis dan destruksi faktor pembekuan darah lainnya). Waktu paruhnya sekitar 20 menit. Loading dose yang dianjurkan 1000-4.500 IU/kgBB IV dilanjutkan dengan infus IV 4.400 IU/kgBB/jam. NERVE-CELL PROTECTANTS Akhir-akhir ini sedang dikembangkan sejumlah sediaan yang dikenal sebagai nerve-cell protectants. Sediaan -sediaan ini diharapkan dapat bekerja melindungi, sel neuron dari kematian bila mengalami iskemi, walaupun dengan efek farmakologis yang berbeda-beda. Beberapa sediaan seperti calcium channel blockers, N-methyl-Daspartate (NMDA) antagonists, free radical scavengers dan membrane stabilizers telah dicoba pada infark serebri akut. Sejauh ini hanya nimodipin yang memperoleh

2004 Ditigized by USU digital library

rekomendasi dari FDA untuk profilaksis atau terapi stroke akut karena terbukti menurunkan morbiditas dari perdarahan sub arakhnoid akut (PSA). Nimodipin Sebagai calcium channel blockers kerjanya sama seperti calcium channel blockers yang lain. Nimodipin mempunyai efek yang lebih besar pada arteri serebral daripada arteri lainnya, mungkin karena sifat lipofiliknya yang kuat. Mekanisme kerjanya mengurangi defisit neurologis setelah PSA (perdarahan sub arachnoid) belum diketahui. Penelitian yang dilakukan menunjukkan bahwa untuk PSA nimodipin terbukti mengurangi neurologic ischemic deficits bila diberikan sebelum 96 jam mulai serangan dan dilanjutkan selama 21. hari dengan dosis 60 mg/4 jam. Sedangkan untuk stroke iskemik akut nimodipin tidak memberikan basil yang baik. Farmakokinetik : Kadar puncak dalam plasma: dalam 1 jam setelah pemberian. Waktu paruh : 8-9 jam. Bioavailabilitas: diabsorbsi dengan cepat, tetapi karena langsung dimetabolisme di hati maka bioavailibilitas(BA) rata-ratanya hanya 13%. Metabolisme : di hati (first-pass metabolism). Ekskresi : melalui urine dalam bentuk metabolit, hanya < 1 % dalam bentuk aktif. Farmakodinamik : Pemberian bersama makanan menurunkan kadar plasma dan BA bila dibandingkan dengan pemberian saat lambung kosong. Lebih dari 95% terikat pada protein plasma. Pada gangguan fungsi hati metabolismenya berkurang ; pada sirosis hati, BA nya meningkat. lndikasi : Perbaikan hasil secara neurologis dengan mengurangi insidens dan beratnya kerusakan pada penderita dengan PSA akibat pecahnya aneurisma kongenital yang berada dalam kondisi neurologis yang baik setelah serangan. Interaksi obat : dengan calcium channel blockers yang lain. Efek samping : Sering : penurunan tekanan darah, gangguan fungsi hati, edema, diare, rash, sakit kepala, keluhan saluran cerna, mual, dispnoe, kelainan EKG, takikardi, bradikardi, nyeri/kram otot, depresi. Kadang-kadang : hepatitis, gatal, perdarahan lambung, trombositopeni, anemi, palpitasi, muntah, wheezing, dizziness, rebound vasospasm, hipertensi, light-headedness, jaundice. Dosis : 60 mg/4 jam per oral selama 21 hari, sebaiknya 1 jam sebelum atau 2 jam setelah makan. Pemberian pertama harus dimulai sebelum 96 jam terjadi serangan. Penderita dengan sirosis hati harus diturunkan dosisnya menjadi 30 mg/4 jam dan dimonitor tekanan darah dan nadinya secara ketat.

2004 Ditigized by USU digital library

KEPUSTAKAAN Barnett HJM. Aspirin in Stroke Prevention An Overview. Stroke. 1990;21(suppl lV) : IV-40-IV-43. Biller J, Bruno A. Acute Ischemic Stroke. In : Johnson RT, Griffin JW editors. Current Therapy in Neurologic Disease. 5th ed. St.Louis: Mosby; 1997. p.191-197. Chamorro A, Vila N, Ascaso C, Blanc R. Heparin in Acute Stroke With Atrial Fibrillation. Arch Neurol.1999 ; 56 : 1098-1102. Kelompok Studi Serebrovaskuler & Neurogeriatri Perdossi. Konsensus Nasional Pengelolaan Stroke di Indonesia. Jakarta. 1999. Morgenstern LB, Grotta JC. Transient Ischemic Attacks. In : Johnson RT, Griffin JW editors. Current Therapy in Neurologic Disease. 5th ed. St.Louis: Mosby; 1997.p.187-190. Rosmiati H. dan Gan VHS. Antikoagulan, Antitrombosit, Trombolitik dan Hemostatik Dalam : Ganiswat;a SG editor. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Jakarta: Bagian Farmakologi FK-UI ;1995. hal. 747 -761. Rowland LP and Klein DF. Current Neurologic Drugs. 1 st ed. Philadelphia: Current Medicine; 1996 .p. 1-19. Wahlgren NG. Pharmacological Treatment of Acute Stroke. Cerebrovasc Dis.1997 : 7(suppI3) : 24-30.

2004 Ditigized by USU digital library