UNIVERSIDADE PAULISTA CENTRO DE CONSULTORIA EDUCACIONAL

GEORGE CISNEIRO NEGROMONTE FILHO

TUMORES METASTTICOS NOS LQUIDOS CAVITRIOS

RECIFE 2011

GEORGE CISNEIRO NEGROMONTE FILHO

TUMORES METASTTICOS NOS LQUIDOS CAVITRIOS

Monografia apresentada Universidade Paulista e Centro de Consultoria Educacional, como exigncia do Curso de Ps-Graduao LatoSensu em Citologia Clnica

Orientador: Prof. M.Sc. Gustavo Santiago Dimech

RECIFE 2011

GEORGE CISNEIRO NEGROMONTE FILHO

TUMORES METASTTICOS NOS LQUIDOS CAVITRIOS

Monografia para obteno do grau de Especialista em Citologia Clnica

Recife, 15 de maro de 2011. EXAMINADOR(ES): Nome: __________________________________________

Titulao: __________________________________________

Nome:

__________________________________________

Titulao: __________________________________________

PARECER FINAL: ________________________________________________________________ ________________________________________________________________ ________________________________________________________________ ________________________________________________________________

AGRADECIMENTOS

A Deus por permitir a minha existncia e ter me guiado no caminho da sabedoria. Aos meus pais, pelo apoio e incentivo durante todo o curso e ao longo da minha existncia. Ao professor Gustavo Dimech que orientou esta monografia. Ao professor Alexandro Onofre, que ao passar um trabalho com este ttulo durante a disciplina de lquidos cavitrios, levou ao aprofundamento do mesmo e transformao em monografia. Ao coordenador e demais professores do curso de Especializao Citologia Clnica pelos ensinamentos, promovendo minha atualizao e aos demais funcionrios. A todos que, mesmo no citados se propuseram a ajudar na realizao desta monografia.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7 Figura 8 Figura 9 Figura 10Figura 11Figura 12 Figura 13 Figura 14 Figura 15 Figura 16 Figura 17 Figura 18 Figura 19 Figura 20 -

Seco sagital do pericrdio Cavidades pleurais Corte sagital de abdome e pelve Caminhos do fluxo do lquido intraperitoneal Corte histolgico da membrana peritoneal Processo de formao e reabsoro normal do fluido pleural Cascata metasttica Processamento dos fluidos biolgicos para anlise citolgica Clula mesotelial Clulas mesoteliais reativas Mesotelioma maligno Algoritmo para avaliao de uma segunda populao celular Carcinoma ductal da mama em derrame pleural Carcinoma lobular da mama em derrame pleular Adenocarcinoma do pulmo Carcinoma de clulas pequenas do pulmo Carcinoma escamoso do pulmo em fluido pleural Adenocarcinoma seroso papilar do ovrio Adenocarcinoma seroso papilar do ovrio, lavado peritoneal Adenocarcinoma mucinoso do ovrio

Figura 21 Figura 22 Figura 23 Figura 24 Figura 25 Figura 26 Figura 27Figura 28 Figura 29 Figura 30 Figura 31Figura 32Figura 33Figura 34 Figura 35Figura 36Figura 37Figura 38Figura 39 Figura 40Figura 41Figura 42Figura 43-

Pseudomixoma peritoneal Adenocarcinoma do endomtido em lquido asctico Metstase de carcinoma do endomtrio em fluido pleural Carcinoma epidermide no queratinizante da crvix uterina Carcinoma escamoso da crvix uterina em fluido pericrdico Carcinoma epidermide metasttico da laringe Metstase de adenocarcinoma do coln Adencocarcinoma colorretal Adenocarcinoma gstrico Adenocarcinoma gstrico Hepatocarcinoma Carcinoma papilar da tireide em derrame pleural Carcinoma renal em uma efuso, tipo de clulas claras Carcinoma de clulas renais, tipo papilar, em uma efuso Linfoma No-Hodgkin Linfoma Linfoblstico Doena de Hodgkin em derrame pleural. Clula de Red-Sternberg Linfoma de Hodgkin (fluido pleural) Mieloma Mltiplo Leucemia Mielide Aguda em derrame pleural Leucemia Linfode Crnica em derrame pleural Melanoma Melanoma metasttico em fluido peritoneal

Figura 44Figura 45Figura 46Figura 47 -

Adenocarcinoma Prosttico Leimiossarcoma em efuso pleural Lipossarcoma em efuso Exemplos de pequenas clulas tumorais azuis em efuses peditricas

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 -

Tipos de efuses Tumores metastticos de maior incidncia segundo idade e sexo Diferenas entre hiperplasia e mesotelioma Diferenas entre mesotelioma e tumor metasttico Avaliao citolgica comparativa entre mesotelioma e adenocarcinoma Caractersticas celulares teis na identificao de clulas malignas metastticas em efuses

Tabela 7 -

Achados citomorfolgicos sugestivos de stios primrios de metstase em efuses

Tabela 8 -

Marcadores imohistoqumicos/imunocitoqumicos utilizados em amostras de derrames malignos

Tabela 9 -

Achados citolgicos de sarcoma em fluidos de acordo com o tipo

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AgNORB72.3BerEP4BG-8CA 125CA 19-9CD 19CD10CD15CD20CD23CD5CEACK20CK7CXCR4CXCR4ELAM-1EMAEMAER-

Regies organizadoras do nuclolo Anticorpo contra glicoproteina TAG-72 Anti-human epithelial antigen Anticorpo contra o grupo sanguneo de Lewis Cancer antigen 125 Cancer antigen 19-9 Cluster of differentiation antigen 19 Cluster of differentiation antigen 10 Cluster of differentiation antigen 15 (Leu-M1) Cluster of differentiation antigen 20 Cluster of differentiation antigen 23 Cluster of differentiation antigen 5 Antgeno carcinoembriognico Citoqueratina 20 Citoqueratina 7 Chemokine receptor tipo 4 Chemokine receptor tipo 7 Endothelium leukocyte adhesion molecule 1 Antgeno da membrana epitelial Epithelial membrane antigen Receptor de estrognio

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FGFHMB45-

Fator de crescimento de fibroblastos Anticorpo contra antgeno citoplasmtico melanoctico melanossomal especfico

HMBEINCALeu-M1MART 1MOC-31N/CPDGFPRPSAPSAPS-100TTF-1VEGFWT-1-

Mesothelial cell antigen Instituto Nacional do Cncer Cluster of differentiation antigen 15 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Epithelial specific antigen Relao ncleo:citoplasma Fator de crescimento de plaquetas Receptor de Progesterona Antgeno Prosttico especfico Prostate-specific acid phosphatase Anticorpo policlonal contra clulas melanociticas Thyroid transcription factor -1 Fator de crescimento endotelial vascular Anticorpo do tumor de Wilms

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RESUMO

O processo metasttico o evento final de muitas neoplasias malignas. As clulas neoplsicas podem se implantar,desde que exista condies adequadas, em qualquer tecido ou rgo do corpo. Entre os locais que frequentemente so acometidos por metstases so as cavidades corporais. As trs maiores cavidades corporais do corpo so a peritoneal, a pericrdica e as duas cavidades pleurais. Em condies normais estas cavidades so preenchidas por uma pequena quantidade de lquido que so os lquidos biolgicos. Quando ocorre um aumento na quantidade destes lquidos estamos diante de um processo denominado efuso. As efuses podem ser benignas ou malignas. A grande maioria das efuses malignas tem origem de um cncer metasttico, pois, o tumor primrio das cavidades corporais, o mesotelioma raro. Este trabalho teve o objetivo de descrever os principais tumores metastticos encontrados nestas cavidades, o mecanismo de metstase para estas cavidades e as caractersticas morfolgicas das clulas malignas. Foi realizado um levantamento bibliogrfico. Os derrames serosos podem apresentar clulas neoplsicas de diversos stios do organismo e sua disseminao acontece, classicamente pelas vias linfticas e hematognia Grande parte dos tumores que acometem as cavidades corporais so os adenocarcinomas, seguido pelos carcinoma de pequenas clulas, carcinomas pobremente diferenciados e carcinoma escamoso. Tumores de vrias origens podem ser encontrados em uma efuso malignas, entre eles destacamos os seguintes cnceres: mama, pulmo, ovrio, tireide, trato gastrointestinal, sarcomas, leucemias, linfomas, etc. A presena de um derrame cavitrio maligno representa o estgio final de muitos cnceres porm, s vezes assumem um carter de diagnstico, quando verificamos que alguns tipos de cncer so detectados nas cavidades antes do stio primrio ser detectado. Assim um diagnstico correto, que envolve alm da anlise citomorfolgica, mas tambm imunocitoqumica, citogentica e at a biologia molecular; imprescindvel frente a uma efuso maligna. Palavras Chave: Neoplasias/complicaes, metstase neoplsica, invasividade neoplsica.

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ABSTRACT

The metastatic process is the final event of many malignancies. The neoplastic cells can be implanted, provided that appropriate conditions in any tissue or organ. Among the sites that are frequently affected by metastasis are the body cavities. The three major body cavities of the body are the peritoneum, the pericardium and both pleural cavities. Under normal conditions, these cavities are filled with a small amount of liquid which are biological fluids. When there is an increase in the quantity of liquids we have a process called effusion. The effusions may be benign or malignant. The vast majority of malignant effusions originated from a metastatic cancer, because the primary tumor of the body cavities, mesothelioma is rare. This study aimed to describe the main metastatic tumors found in these cavities, the mechanism of metastasis to these cavities and the morphological characteristics of malignant cells. We conducted a survey. Spills serous neoplastic cells may have several sites in the organism and its dissemination occurs classically by lymphatic and hematogenous routes Most tumors that involve the body cavities are adenocarcinomas, followed by small cell carcinoma, poorly differentiated carcinomas and squamous cell carcinoma. Tumors of various origins can be found in a malignant effusion, among them we highlight the following cancers: breast, lung, ovarian, thyroid, gastrointestinal tract, sarcomas, leukemias, lymphomas, etc.. The presence of a malignant effusion cavity represents the final stage of many cancers, however, sometimes assume the character of a diagnosis, when we found that some cancers are detected in the wells before the primary site is detected. Thus a correct diagnosis, which involves addition of cytomorphologic analysis, but immunohistochemistry, cytogenetics, and even molecular biology is essential before a malignant effusion Key Words: Neoplasms/complications, neoplasm metastases, neoplasm invasiveness

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SUMRIO

INTRODUO................................................................................................................ 15 1 CAVIDADES CORPORAIS..................................................................................... 19 2 LQUIDOS CAVITRIOS........................................................................................ 24 3 TIPO DE EFUSES................................................................................................... 27 4 PATOGENIA DO DERRAME SEROSO MALIGNO............................................ 30 4.1 O PROCESSO DE METSTASE............................................................................. 30 4.1.1 Desprendimento de clulas................................................................................... 31 4.1.2 Invaso do hospedeiro........................................................................................... 31 4.1.3 Disseminao vascular.......................................................................................... 32 4.1.4 Resistncia a resposta imune e a fatores fsicos................................................. 32 4.1.5 Chegada ao stio hospedeiro................................................................................ 33 4.2 DESENVOLVIMENTO DE METSTASES NOS DERRAMES CAVITRIOS. 34 5 ETIOLOGIA DAS PRINCIPAIS EFUSES MALIGNAS.................................. 5.1 ESPAO PLEURAL................................................................................................ 5.2 PERICRDIO.......................................................................................................... 5.3 ASCITE MALIGNA................................................................................................. 5.4 MESOTELIOMAS................................................................................................... 6 IDENTIFICAO CITOLGICA DAS EFUSES MALIGNAS...................... 6.1 PROCESSAMENTO DO LQUIDO........................................................................ 6.2 CELULARIDADE DAS EFUSES........................................................................ 6.3 ALTERAES CELULARES ENCONTRADAS NAS EFUSES MALIGNAS. 6.4 UTILIZAO DA IMUNOCITOQUMICA NOS DERRAMES MALIGNOS.... 35 35 36 36 37 39 39 41 48 51

7 PRINCIPAIS TIPOS DE CNCERES METASTTICOS ENCONTRADOS NOS DERRAMES CAVITRIOS........................................................................................... 54 7.1 CNCER DE MAMA................................................................................................54 7.2 CNCER DE PULMO........................................................................................... 57 7.3 CNCER DO OVRIO............................................................................................ 60 7.4- CARCINOMA DO ENDOMTRIO E CERVIX UTERINA.................................... 64 7.5 CARCINOMA DO TRATO GASTROINTESTINAL............................................. 67 7.6 CARCINOMA HEPATOCELULAR E PANCRETICO...................................... 70 7.7 CARCINOMA DA TIREIDE................................................................................ 72 7.8 CNCER DO SISTEMA URINRIO..................................................................... 73

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7.9 DESORDENS MALIGNA DOS TECIDO HEMATOPOITICOS E LINFIDE. 7.10 MELANOMAS MALIGNOS................................................................................. 7.11 CNCER DE PRSTATA.................................................................................... 7.12 SARCOMAS......................................................................................................... 7.13 EFUSES MALIGNAS EM CRIANAS............................................................. 7.14 METSTASES MALIGNAS RARAS...................................................................

74 80 81 83 86 87

CONCLUSO.................................................................................................................. 88 REFERENCIAS............................................................................................................... 89

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INTRODUO
Robbins & Cotram, 2010, definem metstase como implantes tumorais descontnuos com o tumor primrio, assinalando de forma inequvoca um tumor como maligno e que a invasividade destes tumores permite que eles penetrem nos vasos sanguneos, linfticos e cavidades corpreas, provendo a oportunidade para a disseminao. As maiores cavidades corpreas do organismo so: a cavidade peritoneal, a cavidade pericrdica e as duas cavidades pleurais. No interior destas cavidades, existem lquidos corpreos ou lquidos biolgicos. Os fluidos corporais so diversos, variando sua aparncia fsica, propriedades, tipos de clulas e contagem celulares; e em geral, os estudos destes lquidos so muitos teis para avaliar processos inflamatrios, malignos e hemorrgicos (Mundt & Shanahan,2011). Ainda segundo Mundt & Shanahan, 2011, os fludos corporais podem ser divididos em vrias categorias como o fludo crebro espinhal; fluidos serosos de cavidades revestidas por membranas serosas (pericrdica, pleural e peritoneal); fluido sinovial, seminal, secrees vaginais, secrees respiratrias, fluidos aminitico, urina e outros fluidos no cobertos nesta lista. Os fluidos encontrados nas cavidades serosas so chamados lquidos cavitrios ou lquidos uma serosos. Segundo de Cibas, lquido, 2009, suficiente normalmente, para contm as apenas adjacentes pequena quantidade lubrificar

superfcies que se movem umas sobre as outras como o resultado dos movimetos de respirao, batimentos cardacos, e o peristaltismo intestinal. Em certos estados patolgicos uma quantidade maior de lquido se acumula e estamos diante de um derrame ou efuso. Derrames so classificados clinicamente como transudativo ou exsudativo. Transudatos surgem como o resultado de um desequilbrio das presses hidrosttica e onctica. J o exsudato surge principalmente de uma injria do mesotlio. Quando se estuda um lquido seroso podemos encontrar os seguintes processos patolgicos: processo inflamatrio simples, processo inflamatrio com mesotlio reativo, hiperplasia do mesotlio, tumor primrio das cavidades (mesotelioma) e derrame maligno de origem metasttica (Costa e De Agustim, 2003). Os tumores primitivos do mesotlio so os mesoteliomas e ocorrem em pessoas expostas s fibras de asbesto e ao tabaco ou, mais raramente, em pessoas sem fator de risco

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identificvel e estes tumores podem surgir muitos anos aps cessar a exposio ao asbesto, o que pode tornar a identificao desse fator muito difcil (Prolla & Diehl, 1998). Qualquer neoplasia maligna, como os raros tumores do sistema nervoso central, pode envolver uma cavidade serosa e se manifestar como uma efuso maligna (Shidham & Atkison, 2007). Ultmann, 1962, em seu artigo sobre diagnstico e tratamento de efuses neoplsicas afirma que o aparecimento das mesmas podem ser insidiosas ou sbitas e faz um bravo relato sobre a apresentao clnica dos mesmos: pleurite, dor, dispnia, tosse e febre geralmente ocorrem nos derrames pleurais; dor no peito, fraqueza e sinais e sintomas de tamponamento cardaco acontecem nos derrames pericrdicos e na ascite a histria clnica geralmente vaga aparecendo inchao, plenitude, indigesto e edema nos membros inferiores. Vrios recursos esto disponveis para o diagnstico dos derrames cavitrios. Segundo Bammann, 2001 estes incluem desde a anamnese e o exame fsico at exames radiolgicos complementares como a radiografia simples, a ultra-sonografia, ecocardiograma e tomografia computadorizada. Ainda segundo Bammann, 2001 nos casos que a etiologia desconhecida ou duvidosa, bem como diante da possibilidade de haver infeco ativa acometendo aquela cavidade, tornase necessrio realizar a puno do derrame com a finalidade de submet-lo anlise bioqumica, s tcnicas de citopatologia e investigao microbiolgica. Apesar de um derrame seroso poder ser removido no momento de uma cirurgia exploratria, ele normalmente obtido atravs de uma puno sob efeito de anestesia local da parede do corpo para dentro da cavidade do fluido. Assim os lquidos podem ser obtidos por paracentese abdominal (obteno do lquido peritoneal), pericardiocentese (obteno do lquido pericrdico) e toracentese (obteno do lquido pleural). As efuses peritoneiais tambm podem ser obtidas por lavagens com soro fisiolgico (Naylor, 2008). Apesar de estas punes serem procedimentos relativamente simples e que requerem poucos recursos tcnicos ou matrias especiais, Bammann, 2001, destaca que as mesmas no so isentas de riscos iatrognicos graves, sendo as principais complicaes os sangramentos e as leses traumticas dos pulmes, do corao ou de vsceras abdominais. Barmmann, 2001, destaca que o tratamento dos derrames serosos visa basicamente apressar o alivio sintomtico de suas repercusses clnicas, prevenir complicaes tardias provocadas pelo acmulo de lquidos nas serosas e melhorar as doenas sistmicas de base. Ultmann, 1962, destaca vrios mtodos que podem ser utilizados para o tratamento da efuses neoplsicas: radioterapia, uso de radiostopos, agentes alquilante, corticides e outros.

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Barmmann, 2001, afirma que o primeiro passo a ser tomado, frente a um derrame maligno, identificar a leso primria porque determinando-se o tipo citolgico ou histolgico que o ser decidido o protocolo de tratamento. Ainda segundo Barmmam, 2001, a quimioterapia sistmica pode ser til em alguns tipos de cncer, porm o tratamento local acaba sendo mais eficiente. As opes incluem punes repetidas para o esvaziamento do derrame, drenos, instalao tpica de agentes esclerosantes ou quimioterpicos, shunts (pleuroperitoneais, pericardiopleurais, pericardioperitoneais e peritoneovenosos) e a resseco cirrgica total ou parcial da pleura ou pericrdio. A primeira referncia de clulas cancerosas em um fluido corporal pode ter acontecido em 1867 por Lucke e Kiebs, que observaram linfcitos e clulas redondas, maiores, claras e com ncleos grandes em lquido asctico. Porm a primeira descrio autenticada foi em 1882, com a publicao de Quincke de uma descrio detalhada de clulas cancerosas do ovrio e dos pulmes em liquidos asctico e pleurais respectivamente. Quincke enfatizou que no passado muita pouca ateno foi dada para as clulas encontradas nos fludos corporais e sugeriu que em um estudo as clulas podem fornecer informaes de grande valor diagnstico, no apenas de lquidos relacionados com cncer, mas tambm com efuses inflamatrias. Em 1882 Ehrlich introduziu novos mtodos de fixao e colorao. Clulas em diviso foram vistas por Rieder em 1895 no fluido peritoneal de uma mulher com sarcoma. Em 1897 Wartin reportou o encontro de clulas fusiformes (spindle-shaped) no fluido pleural de uma paciente com hemagiossarcoma envolvendo a pleura. Beneke, em 1899 descreveu clula de melanoma em fluido ascitico e o encontro de clulas de carcinoma do esfago no liquido pleural. Quensel publicou, em 1928 um trabalho bastante detalhado sobre clulas presentes em transudatos e exudatos.( Reagan, 1960). Entre os anos de 1940 e 1950, Papanicolaou, com co-autores, publicou uma srie de artigos sobre a aplicao de tcnicas citolgicas para o diagnstico do cncer de vrios rgos (Koss, 2006) Quando publicou seu Atlas of Exfoliative Cytology em 1954, estava claro que a tcnica citolgica poderia ser empregada em qualquer parte do corpo, este atlas foi considerado a bblia da citologia e fornece referncias importantes, juntamente com o livro de Graham (1950) e de Koss (1961) sobre os derrames cavitrios. (De May 2005; Bibbo, 2001). Atualmente o estudo dos lquidos corpreos, alm da citologia, suplementado com emprego da citoqumica, da imunocitologia, bioqumica, bacteriologia, citogentica e da biologia molecular (Koss, 2006). Cibas 2009, afirma que a citologia mais sensvel que a bipsia cega para deteco da malignidade serosa (71% versus 45%) e explica que isto se deve, presumivelmnete porque o

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fluido fornece uma amostra mais representativa. Segundo os mesmos, a taxa de deteco do cncer pela citologia aumentada de 2 a 38 % quando mltiplas amostras so examinadas. Shidhan & Falzon, 2010 destacam que a citologia positiva para malignidade em lquidos de um derrame tem um significado sinistro e relatam um taxa de falso-positivo em torno de 0,5% e uma taxa de falso-negativo em tornor de 30 %. J Cibas & Ductman, 2009, relatam um taxa de falso-positivo menor que 1% e que a sensiblidade da citologia para o diagnstico das efuses malignas varia de 58 a 71%. Shidham & Atkinson, 2007 destacam que os casos falso-negativos no so devidos apenas por erros de interpretao e que clulas malignas podem no ser identificadas em 5 % dos casos. Longatto Filho et al, 1998, ao estudar a sensibilidade do mtodo citolgico para o estudo dos derrames cavitrios concluiu que a citologia apresenta uma alta capacidade resolutiva para neoplasias malignas que, quando diagnosticadas representam um resultado verdadeiro, porm possui uma baixa sensoblidade. Koss, 2006, afirma que as tcnicas citolgicas so universalmente reconhecidas como uma importante ferramenta diagnstica no reconhecimento de tumores malignos em efuses e que o diagnstico de cncer nos fluidos pleurais, fluido pericrdico e no fluido peritoneal de capital importncia para o paciente e para o mdico assistente ou cirurgio. Portanto o citologista tem duas responsabilidades principais: identificar com preciso as clulas cancerosas, identificar o tipo de tumor e ainda, se possvel o local de primrio de origem. Este estudo tem por objetivo relatar os principais tipos de tumores metastticos que ocorrem em lquidos cavitrios, descrevendo o processo metasttico e a fisiopatologia das principais efuses malignas, assim como as caractersticas citolgicas das clulas metastticas encontradas nos derrames cavitrios.

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1 CAVIDADES CORPORAIS No interior do corpo humano existem cavidades que so compostas por uma fina membrana, referidas como membranas serosas ou serosas. A camada da membrana que fica em contato com os rgos internos conhecida como membrana visceral. Esta camada visceral estende-se para o exterior desta cavidade onde formada a camada parietal. As membranas parietais e viscerais esto em continuidade uma com a outra e formam uma cavidade fechada que no entra em contato com o exterior. As trs cavidades do corpo (pleural, pericrdica e peritoneal) possuem uma origem embrionria em comum, que a origem mesodrmica (Koss, 2006). O corao est contido em um saco fibrosseroso denominado pericrdio que ocupa o mediastino mdio e apresenta-se constitudo por uma membrana fibrosa, denominada pericrdio fibroso,e por uma lmina serosa, ou pericrdio seroso (Liberti, 2001; ORahilly, 1985). O pericrdio seroso um saco fechado, cuja camada parietal reveste a face interna do pericrdio fibroso e se reflete sobre o corao como uma camada visceral, ou epicrdio; e, este espao potencial entre as camadas visceral e parietal a cavidade pericrdica (Figura 1) (ORahilly, 1985).

Figura 1 Seco sagital do pericrdio. Fonte: DRAKE, R. L. et al. (2005, p.154).

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A pleura a membrana serosa de dupla camada, presente no trax. A pleura que reveste a parede torcica e o diafragma denominada de pleura parietal , esta apresenta partes diafragmticas (cobre o diafragma), mediastinal (cobre o mediastino), costal (relacionada com as costelas e espaos intercostais) e uma cpula pleural (tambm chamada de pleura cervical que camada em forma de cpula que reveste a extenso cervical da cavidade pleural). A parte da pleura que recobre a superfcie dos pulmes, penetrando nas fissuras entre os lobos pulmonares a pleura visceral. A cavidade pleural o espao potencial encerrado entre as pleuras visceral e parietal (Figura 2) (Drake et al, 2005).

Figura 2 Cavidades Pleurais Fonte: DRAKE, R.L. et al. (2005,p.136)

A cavidade abdominal limitada pelo peritnio, que consiste de um epitlio com uma camada celular nica (o mesotlio) juntamente com sua camada de tecido conectivo de suporte (Drake et al, 2005). A cavidade peritoneal completamente fechada no homem, enquanto que, na mulher, ela se comunica com as tubas uterinas e da, indiretamente, com o exterior do corpo (ORahilly, 1985). O peritnio parietal a camada que reveste as paredes ou forma as pregas que as unem s vsceras; o peritneo visceral reveste os diversos rgos e

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pode estar de tal forma aderida superfcie externa dos mesmos, que pode parecer uma camada constituinte do que uma membrana (Liberto, 2001). As vsceras abdominais ou so suspensas na cavidade peritoneal por dobras do peritnio (mesentrio, mesaclon transverso e mesaclon sigmide) e so chamados de rgos intraperitoneais; ou esto fora da cavidade peritoneal, chamados de retroperitoneais, contando com uma superfcie ou parte de uma superfcie recoberta pelo peritnio. A cavidade peritoneal subdividida, ainda em um saco maior e bolsa omental (saco menor). O primeiro conta como a maior parte do espao na cavidade peritoneal, comeando superiormente ao diafragma e continuando-se inferiormente para o interior da cavidade plvica; enquanto que o segundo uma subdiviso menor da cavidade peritoneal posterior ao estmago e fgado, sendo contnua com o saco maior, atravs de uma abertura, o forame omental (Drake et al, 2005).

Figura 3- Corte sagital do abdome e da pelva. Esquema evidenciando as camadas do peritneo, bem como suas diversas pregas Fonte: LIBERTI, Edson, (2001, p.3).

Drake et al, 2005, destaca que um pequeno volume de fluido peritoneal dentro da cavidade peritoneal lubrifica o movimento das vsceras suspensas na cavidade peritoneal. Na Figura 4, retirada do trabalho de Levy et al, 2009, mostra os caminhos do fluxo do lquido intraperitoneal.

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- Caminhos do fluxo do lquido Figura 4 locais (*) de estase de lquido asctico no abdmen inferior. Fonte: Levy et al. (2009, p.349)

intraperitoneal

predominante

quatro

As membranas serosas so formadas por uma lmina de tecido conjuntivo rico em fibras elsticas no qual se encontram vasos sanguneos e linfticos e um revestimento mesotelial voltados para a cavidade onde se encontra a serosa (Liberti, 2001). Segundo Koss, 2006 , este revestimento mesotelial composto por uma fina camada de clulas planas: as clulas mesoteliais. Subjacente a cada camada mesotelial existe uma fina camada de tecido conectivo com uma quantidade varivel de tecido adiposo, pequenos vasos sanguineos e linfticos. Os vasos linfticos comunicam-se com a superfcie da membrana serosa, atravs de aberturas entre as clulas mesoteliais, que assegura uma continuidade entre o sistema linftico e as cavidade serososas. Os vasos linfticos so um significativo componente do sistema de absoro de fluidos da cavidade serosa. Qualquer desequilbrio na homeostase deste sistema resulta no acmulo de lquidos e aparecimento de derrame (Shidham & Atkison, 2007). Na figura 5

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podemos observar um corte histolgico de uma membrana cavitria mostrando as clulas mesoteliais e o tecido conjuntivo.

Figura 5 - Corte histolgico da membrana peritoneal. Monocamada de clulas mesoteliais seguidas por tecido conjuntivo. Fonte: NAYLOR, B. (2008, p.523).

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2 LQUIDOS CAVITRIOS Na ausncia de doena, as camadas parietais e viscerais do mesotlio so separadas por uma fina camada de fluido lubrificante que facilita os movimentos de uma membrana contra a outra. A produo deste fludo regulado pelas clulas mesoteliais (Koss, 2006). O fludo produzido pelas clulas mesoteliais um lquido claro e aquoso (Weinstein & Cibas, 2005). Liberti, 2001, afirma que este lquido semelhante ao soro, por isso, estas cavidades so denominadas cavidades serosas. Em estado normal, segundo Liberti, 2001, as cavidades serosas so espaos virtuais onde os dois folhetos esto em ntimo contato entre si, deslizando um sobre o outro nos diversos movimentos das vsceras e das paredes das cavidades onde se situam. A cavidade s se torna real quando ocorre um acmulo de lquido ou gs entre os seus dois folhetos constituintes. A quantidade de lquido existente nestas cavidades resulta de um equilbrio dinmico entre a sua formao e sua absoro. Os fatores que controlam a formao so a presso hidrosttica, a presso onctica e a permeabilidade capilar, enquanto que a reabsoro realizada pelos vasos linfticos, capilares e vnulas do tecido conjuntivo subjacente e as clulas mesoteliais (Weinstein & Cibas, 2005). Segundo Tamsma et al, 2001, a dinmica de fludos nas cavidades determinada pelas presses hidrosttica e onctica, sendo regidas pela lei de Starling. J Strasinger e Di Lorenzo, 2008, destacam que os fluidos serosos so formados como um ultrafiltrado do plasma, sem entrada de nenhum outro material formado pelas clulas da membrana e que a pequena quantidade de protena filtrada removida pelo sistema linftico. Produo e reabsoro so sujeitas as presses hidrostticas e oncticas dos capilares que se situam nas cavidades e da permeabilidade capilar. Em condies normais, a presso coloidal provenientes das protenas do soro a mesma nos capilares existentes em ambos os lados da membrana. Portanto, a maior presso hidrosttica nos capilares sistmicos do lado parietal favorece a produo de fluido atravs da membrana parietal e a sua reabsoro atravs da membrana visceral. Isto produz um intercmbio continuo de lquidos e mantm o volume normal de lquidos entre as membranas. Uma pequena diferena de presso positiva entre os capilares viscerais e parietais cria um pequeno excesso de lquido que reabsorvido pelos capilares linfticos situados nas membranas. (Strasinger e Di Lorenzo, 2008). Aumento da permeabilidade capilar, aumento da rea de filtrao, mudanas nas presses hidrulica e da presso onctica ou uma combinao desses fatores pode ser

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responsveis pelo acmulo de lquidos (Tamsma et al, 2001). Na figura 6 demonstrada como acontece a formao e reabsoro do fluido pleural.

Figura 6 Processo de formao e reabsoro normal do fluido pleural. Fonte: Strasinger, S,K. & Di Lorenzo, M.S. (2008, p.222).

Muitos processos patolgicos alteram este delicado equilbrio e determina a acumulao de lquido seroso, algo que se conhece como derrame. Os transtornos sistmicos, como a insuficincia cardaca congestiva, a insuficincia renal e a insuficincia heptica alteram a presso hidrosttica, a presso onctica ou ambas. As enfermidades autoimunes, como a Artrite Reumatide e Lpus Eritematoso Sistmico, podem causar uma leso direta da membrana serosa e dos seus vasos capilares e linfticos. Os tumores malignos, infeces, infarto, os traumatismos, a radioterapia e quimioterapia tambm podem causar danos diretos nas membranas serosas (Weinstein & Cibas, 2005).

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Koss, 2006, afirma que a mera presena de um fludo em qualquer uma das cavidades do corpo indica um processo patolgico que denomindo de efuso. Gray & Kocjan, 2010, completam esta afirmao, para eles indepentemente da composio celular presente, toda efuso patolgica. Um espao de 5 a 10 m separa, em condies fisiolgicas, a camada visceral da camada parietal das serosas, e este espao pode ser ampliado na presena de uma efuso. A cavidade peritoneal pode acumular at 15-20 litros e cada cavidade pleural pode conter at 3 litros. J a cavidade pericrdica no pode acumular mais de 0,6 litros, pois volume mair pode levar a tamponamento cardico e prejudicar a funo do corao (Gray & Kocjan, 2010).

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3 TIPOS DE EFUSES Koss, 2006, divide as efuses em transudatos e exsudatos. Shidham & Falzon, 2010 afirmam que alm de transudatos e exudatos pode exisitr outra forma de efuso: chylous. Segundo Mundt & Shanahan,2011, chylous efuso uma efuso que contm uma emulso de linfa e quilomicrons, sendo um resultado de uma obstruo ou leso nos vasos linfticos, possuindo uma aparncia leitosa A identificao correta de um lquido de derrame como transudato ou exsudato fornecer subsdios para a posterior abordagem clnica e laboratorial do paciente (Rodrigues e Gomes, 2001). Quando se descobre um derrame a primeira avaliao determinar se o mesmo um transudato ou um exsudato e se for um exsudato qual a enfermidade que est envolvida na sua produo (Porcel-Prez, 2002). O aspecto do lquido importante, j que pode orientar sobre sua origem. Na tabela 1 esto descritas os principais tipos de efuses, com achados bioqumicos, citolgicos e suas principais causas. Tabela 1 Tipo de Efuses.
TRANSUDATO Achados Bioquimicos Acmulo de fluido como um ultrafiltrado do plasma a)Protenas totais < 3,0 g/dl b)Gravidade especfica < 1,015 c)Relao Lactato desidrogenase fluido/ Lactato desidrogenase srica < 0,6 d)No Coagula Esfregaos hipocelulares Principalmente clulas mesoteliais EXSUDATO Associado com aumento da permeabilidade capilar levando ao extravasamento de um lquido rico em Protenas a)Protenas totais > 3,0 g/dl b)Gravidade especfica >1,015 c)Relao Lactato desidrogenase fluido/ Lactato desidrogenase srica >0,6 d)Pode coagular Esfregaos hipercelulares Predominncia de clulas inflamatria, clulas mesoteliais reativas com ou sem clulas malignas CHYLOUS Extravasamento de fluido linftico secundrio a um trauma ou obstruo do ducto torcico causado por neoplasias malignas incluindo linfomas e carcinomas a) Fluido branco leitoso b)Preparaes midas geralmente apresentam pequenas gotculas de gordura livre Esfregao rico em linfcitos e macrfagos carregados de lipdeos

Achados Citolgicos

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Tabela 1 Tipo de Efuses. continuao

Causas 1- Insuficincia cardaca congestiva 2 - Atelectasia pulmonar 3- Sindrome Nefrtica 4- Efuss ps-parto 5- Dilise peritoneal 6- Obstruo da veia cava superior 7- Hipertenso portal secundria a cirrose, esquistossomose e neoplasias mestasttica no Fgado 8-Ps-operatrio de cirurgia abdominal 9- Sindrome de Meig's 10- Doena renal crnica 11- Hipertenso da veia cava inferior 12- Disordens da coagulao e terapia Anticoagulante 1 - Neoplasias malignas 2- Infeces (incluindo pneumonia bacteriana, abcessos pulmonares, tuberculose, infeces fngicas, doenas virais e parasitrias 3- Doenas do colgeno (inclundo Lupus Eritematoso sistmcio e pleurite reumatide) 4- Embolismo/infarto pulmonar 5- Alguma doenas abdominais(pancreatite, abcesso subfrnico, rutura esofgica, abcesso heptico 6- Radioterapia 7-Peritonite biliar 8-Trauma 9- Infarto do miocrdio e sndrome ps-infarto do miocrdio 10 - Disseco da aorta 11- Ruptura cardaca 1 -Cncer Metasttico 2- Trauma 3- Cncer retroperitoneal e linfomas 4- Tuberculose 5- Anomalias linftica congnitas

Fonte: Shidhan, V.B & Falzon, M. (2010,p.129).

Os transudatos aparecem como conseqncia de um transtorno circulatrio, geral ou local, com as paredes vasculares intactas, como ocorre na insuficincia cardaca congestiva, hipoproteinemias, cirrose, sndrome nefrtica, etc. So lquidos claros, transparentes ou plidos, sem tendncia a coagulao devido a um escasso contedo de protena. A sua celularidade baixa, com presena de clulas mesoteliais e leuccitos, sendo muito raro encontrar clulas neoplsicas. Os exsudatos aparecem quando existe uma alterao da parede vascular, geralmente de origem inflamatria. Sua colorao pode ser amarelada, hemorrgica ou de aspecto purulento. Possui uma alta celularidade que ir depender da natureza do processo (quadro inflamatrio agudo, crnico especfico, crnico inespecfico ou neoplsico) (Costa & De Agustin, 2003). Para Shidham & Falzon, 2010, a diviso das efuses em transudatos, exsudatos e chylous apena patofisiolgia e quando referem-se ao diagnstico citopatolgico as efuses podem ser reativas (secundrias as condies como doenas do colgeno, distrbios do sistema circulatrio, trauma, inflamaes e infeces) ou malignas (isto , positiva para clulas malignas) e que apesar dos derrames transudativos normalmente no requerem avaliao diagnstica para clulas malignas, derrames exsudativos geralmente precisam avaliao citolgico para determinar a sua causa.

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Efuses malignas, que atingem as cavidades oriundas do sangue ou vasos linfticos, um problema comum em pacientes com cncer. Todos os tipos de cncer podem metastizar para alguma cavidade serosa do corpo e resultar em efuso maligna (Ultmann & Olopade, 1991). As metstases so uma das causas mais frequentes de derrames pleurais e pericrdicos, assim como de ascite, depois da insuficincia cardaca congestiva. Um diagnstico da mesma em uma cavidade corporal pode condicionar a intensificao ou o abandono do tratamento (Weinstein & Cibas, 2005). Segundo Yamada et al, 1983, a efuses so consideradas o estgio terminal de muitas doenas malignas, muitos pacientes neste estgio raramente sobrevivem a um ano. Segundo Costa & De Agustin, 2003, a celularidade maligna em um lquido obedece, na maioria das ocasies a um processo metasttico, e no a um tumor primrio do mesotlio (mesotelioma) e que este lquido pode conter clulas malignas procedentes de qualquer um dos rgos que estejam em contato com as cavidades. Assim, efuses malignas podem secundrias a cncer de mama, pulmo, trato gastrointestinal e trato geniturinrio. Causas adicionais incluem linfomas/leucemias e outras neoplasias (Gray & Kocjan, 2010). H mais de um sculo que o diagnstico de neoplasias pelo achado de alteraes celulares em derrames cavitrios vem sendo realizado, sendo um mtodo de alta especificidade diagnstica. Em muitas ocasies identifica neoplasias, sugerindo o sitio primrio, antes que o mesmo tenha sido detectado (Longatto Filho et al, 1999).

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4 PATOGENIA DO DERRAME SEROSO MALIGNO 4.1 O PROCESSO DE METSTASE. A invaso e metstase, segundo Robbins & Cotram, 2010, so as marcas registradas biolgicas dos tumores malignos. As clulas neoplsicas progressivamente adquirem capacidade de metastatizar atravs de um processo lento, de mltiplos passos, chamado de cascata metasttica (figura 7), que envolve alteraes entre diferentes molculas (Schmitt & Costa, 2001).

Figura 7 Cascata Metasttica Fonte: ROBBINS & COTRAN. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7.ed. Philadelphia, Pennsylvania, USA:Elssevier, (2010, p.354)

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4.1.1 Desprendimento de Clulas O primeiro passo da metstase o desprendimento das clulas do tumor primrio (Schmitt & Costa, 2001). A dissociao das clulas, uma da outra, frequentemente uma conseqncia das alteraes nas molculas de adeso intercelular. As interaes clula-clula so mediadas por uma famlia de protenas transmembrana chamadas de caderinas. As Ecaderinas medeiam as adeses homotpicas no tecido epitelial servido assim para manter as clulas epiteliais em unio e para transmitir sinais entre as clulas; intracelularmente, os Ecaderinas so conectadas -catenina e actina do citoesqueleto. Em diversos tumores epiteliais, incluindo adenocarcinoma do clon e de mama, h uma regulao diminuda da expresso da E-caderina. Provavelmente, essa diminuio da regulao reduz a capacidade das clulas de se aderirem uma as outras e facilita o seu desligamento do tumor primrio e conseqente avano em direo aos tecidos circunjacentes (Robbins & Cotram, 2010). O grupo de Schmitt & Costa, 2001, demonstrou que mutaes na E-caderina podem corresponder a base genotpica de alteraes fenotpicas, observadas no cncer de estmago. Eles ainda ressaltam que o gene da E-caderina considerado um gene supressor de tumor e cerca de 40 a 60% dos carcinomas lobulares de mama apresentam mutaes neste gene e que diminuio da expresso da E-caderina est associada a maior metastatizao. 4.1.2 Invaso do Tecido Hospedeiro O segundo passo da cascata metasttica a invaso do tecido hospedeiro local. Uma hiptese de trs passos tem sido proposta para esta invaso. O primeiro passo a ligao entre a clula tumoral e a matriz extracelular, que mediado por glicoproteinas especficas, como a laminina e fibronectina (Schmitt & Costa, 2001). Depois desta ligao as clulas tumorais passam a secretar enzimas proteolticas, ou induzir as clulas estromais a elaborar proteases. Muitas famlias de proteases diferentes, tais como as metaloproteinases, a catepsina D e o ativador do plasminognio uroquinase, foram relacionadas invaso por clulas tumorais. As metaloproteinases regulam a invaso tumoral atravs da remodulao de componentes insolveis da membrana basal e da matriz intersticial, mas tambm atravs da liberao de fatores de crescimento secretados na matriz extracelular. O terceiro passo da invaso a locomoo, impusionando as clulas tumorais atravs da membrana basal degradada e das zonas de protelise da matriz. Esta migrao um processo complexo que envolve muitas

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famlias de receptores e protenas de sinalizao que eventualmente colidem no citoesqueleto de actina. As clulas devem se ligar matriz na extremidade de avano, soltar-se da matriz na extremidade final e contrair o citoesqueleto de actina para seguir adiante (Robbins & Cotram, 2010). Segundo Schmitt & Costa, 2001, a repetio cclica destes trs passos (adeso de clula tumoral a matriz, protelise e locomoo) responsvel pela invaso contnua das clulas tumorais. 4.1.3 Disseminao Vascular O terceiro passo da cascata metasttica a disseminao vascular. Aps a invaso da matriz, as clulas malignas invadem as paredes vasculares e entram na circulao. A expresso de determinados antgenos de superfcie, como Sialyl-Tn em carcinoma de mama, parece facilitar sua ligao com as molculas de adeso do endotlio, como ELAM-1/Eselectina (Schmitt & Costa, 2001). Robbins & Cotram, 2010, relatam que dentro da circulao as clulas tumorais tendem a agregar-se formando massas. Estas adesoes podem ser homotpicas ou heterotpicas. A formao de agregados plaqueta-tumor pode aumentar a sobrevida da clula tumoral e sua capacidade de se implantar. Elas tambm podem se ligar e ativar os fatores de coagulao, resultando na formao de mbolos. 4.1.4 Resistncia a Resposta Imune e a Fatores Fsicos O quarto passo escapar resposta imune do hospedeiro e a outros fatores fsicos no interior da circulao sistmica. Os vasos sanguneos so o caminho que possibilita a disseminao das clulas malignas para stios a distncia do tumor primrio, entretanto somente uma em 10 mil clulas que penetram na circulao conseguem sobreviver. Inicialmente h uma grande probabilidade de a clula neoplsica ser destruda mecanicamente pelo fluxo sanguneo. Na circulao elas entram em contato direto com as clulas natural killer que tem a capacidade de reconhec-las como estranhas e destru-las. Elas tambm podem escapar ao sistema imunolgico revestindo-se de leuccitos do hospedeiro, fibrinas e plaquetas, como o fazem alguns parasitas (Schmitt & Costa, 2001). As clulas tumorais circulantes podem ser detidas mecanicamente nos capilares e nas vnulas onde se fixam s clulas endoteliais. Essa aderncia provoca retrao do endotlio, expondo a membrana basal subjacente qual se fixam as clulas tumorais e elas extravasam

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para a matriz extracelular por mecanismos semelhantes queles responsveis pela invaso local. 4.1.5 Chegada ao Stio Hospedeiro Ao encontrarem um local hospitaleiro, estas clulas cancerosas extravasadas crescem em resposta a fatores de crescimento autcrinos e, possivelmente, locais, produzidos pelo tecido do hospedeiro e para crescer necessitam de um novo suprimento vascular (Rubin, 2006). Assim, de acordo com Schmitt & Costa, 2001, a clula tumoral passou pelos seguintes passos da cascata metasttica: parada em um leito capilar de um rgo distante; extravasamento do leito capilar para o interstcio e a invaso, induo da angiognese e multiplicao no stio de metstase. Muitos tumores secretam fatores angiognicos, que tambm podem ser produzidos pelas clulas endoteliais como pelas clulas da matriz, entre eles destacam-se: fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), etc. (Rubin, 2006). Entretanto, Schmitt & Costa, 2001, ressaltam que existem inibidores fisiolgicos da angiognese (trombospondina, angiostatina e endostatina) e que a quebra do equilbrio entre estes fatores parece iniciar o fenmeno de angiognese, estimulado pela hipxia. Segundo Robbins & Cotram, 2010, o stio que as clulas tumorais circulantes deixam os capilares para formar depsitos secundrios est relacionado, em parte localizao anatmica do tumor primrio, com a maioria das metstases ocorrendo no primeiro leito capilar disponvel para o tumor e que tambm existe um tropismo por um rgo-alvo (carcinoma prosttico se dissemina preferencialmente para o ossos, carcinoma broncognico tendem a envolver as supra-renais e o crebo,etc). Este tropismo por estar relacionado aos seguintes mecanismos: as clulas tumorais podem ter molculas de adeso cujos ligantes so expressos preferencialmente nas clulas endoteliais do rgo-alvo; liberao de alguns fatores quimioatraentes que recrutam clulas tumorais para o stio (interao quimiocinas e receptores de quimiocinas CXCR4 e CCR7 presentes em clulas cancerosas de mama) e ambientes no permissivos para o crescimento de clulas tumorais (msculos esquelticos que apesar de rica vascularizao raramente so acometidos por metstases. Rubin, 2006, afirma que o estabelecimento de uma colnia metastsica no significa que ela aumentar de tamanho. A colnia pode ficar quiescente, durante muitos anos, aps o cncer primrio ter sido removido. a chamada dormncia tumoral. De fato, segundo

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Robbins & Cotram, 2010, este conceito, referindo-se a sobrevivncia prolongada de micrometstase sem progresso, bem descrito no melanoma e nos cnceres de mama e prstata. Schmitt & Costa, 2001, afirmam que esta quiescncia, durante muitos anos devido ao equilbrio entre substncias produtoras e inibidoras da angiognses. 4.2 DESENVOLVIMENTO DE METSTASES NOS DERRAMES CAVITRIOS Nos derrames cavitrios vrios mecanismos tem sido postulados para o aparecimentos das meststases. Em grande parte dos casos, aps a chegada das clulas nos pequenos capilares do tecido submesotelial, h extravasamento para a matriz e migrao das clulas. Algumas substncias produzidas pelas clulas neoplsicas parecem ser capazes de induzir danos funcionais e estruturais nas clulas mesoteliais, rompendo a barreira pleural, pericrdica ou peritoneal e possibilitando o extravasamento para o interior destas cavidades. A produo de interleucinas pelas clulas tumorais tambm favorece a formao de efuses. A interleucina-6 txica para clulas mesoteliais e sua produo aumentada em casos de carcinoma de mama est correlacionada com a progresso desta neoplasia e a com a freqncia de metstases pelurais (Schmitt & Costa, 2001). Vale ressaltar que nas cavidades serosas, muitas neoplasias disseminam-se por implantao direta das clulas tumorais. De acordo com Schmitt & Costa, 2001, os carcinomas de ovrio disseminam-se no peritnio atravs de clulas que se destacam diretamente do tumor. Um dos primeiros passos para a invaso da cavidade serosa a adeso entre as clulas tumorais e as clulas mesoteliais, mediada por determinadas molculas presentes na superfcie de ambas as clulas ( interao entre CD44, expresso pelas clulas tumorais, e o cido hialurnico, produzido pelas clulas mesoteliais; enterao entre integrina, expressa pelas clula tumorais, e molculas da matriz extracelular, produzida pelas clulas mesoteliais).

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5 ETIOLOGIA DAS PRINCIPAIS EFUSES MALIGNAS importante a determinao da etiologia de uma efuso serosa. Nem todas as efuses em pacientes com cncer ou linfoma so devidas a um processo neoplsico. Neoplasias primrias das cavidades serosas, os mesoteliomas, so raras em comparao com o envolvimento destas cavidades por cncer metasttico (Ultmann, 1962). Aproximadamente 60% das neoplasias malignas relatadas em efuses so classificadas como adenocarcinomas; 30 % representam outras formas de cncer, e somente 10 % so sarcomas ou outros tipos de tumores malignos (Reagan, 1960). Os derrames serosos podem apresentar clulas neoplsicas de diversos stios do organismo e sua disseminao acontece, classicamente por trs vias: transcavitria, linftica e hematognica (Longatto Filho & Alves, 2001). J descrevemos como as clulas metastticas podem penetrar nestes espaos e no interior dos mesmos favorecer o acmulo de liquidos. 5.1 ESPAO PLEURAL Certos tipos de tumores esto associados com efuses pleurais malignas , entre eles em ordem de incidncia segundo Ultmann & Olopade, 1991 esto: pulmo, mama, adenocarcinoma (de origem primria desconhecida), leucemias/linfomas, tumores do trato reprodutivo, tumores do trato gastrointestinal, tumores do trato geniturinrio, tumores de origem primria desconhecida e outros. O mecanismo principal fisiopatolgico envolvido no acometimento do espao pleural por lquidos so mudanas no equilbrio nos fatores que governam o fluido entre as membrana, ou seja, mudanas nos fatores que governam a lei de Starling. Ultmann & Olopade, 1991, descrevem que estas mudanas podem ocorrer por vrios caminhos: 1) implantao de clulas cancerosas na pleura levando ao aumento da permeabilidade capilar (causa mais comum de efuso maligna em pacientes com tumores slidos como cncer de pulmo); 2) obstruo dos vasos linfticos pleurais ou pulmonares impedindo a reabsoro dos fluidos (visto em linfomas e cncer de mama); 3) obstruo das veias pulmonares pelo tumor, causando aumento da presso hidrosttica capilar da pleura visceral (visto no cncer de pulmo); 4) clulas malignas necrticas podem ser lanadas no espao pleural, aumentando assim a presso osmtica, resultando em reduo da reabsoro de lquidos pelos capilares viscerais (visto no cncer de mama e de pulmo); 5) obstruo e ruptura do ducto torcico podem produzir uma efuso (como visto nos linfomas).

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Existe uma estreita relao entre a infiltrao carcinomatosa, em linfonodos mediastinais e a ocorrncia de derrame pleural. Por outro lado, raramente h derrame quando a pleura acometida por sarcoma, devido caracterstica ausncia de metstases linfticas; s quando a superfcie mesotelial atingida que se podero encontrar clulas neoplsicas malignas no derrame (Longatto Filho & Alves, 2001). 5.2 PERICRDIO Metstases no pericrdio podem resultar de uma disseminao linftica ou hematognea direta ou por invaso por um tumor primrio adjacente. A drenagem linftica do corao muito importante na patognese de uma pericardite maligna. A maioria das efuses pericrdicas resultam de um bloqueio destes vasos linfticos. Os tumores metastticos que podem acometer mais frequentemente a cavidade pericrdica so: tumores pulmonares, mamrios, leucemias/linfomas, e menos raramente melanoma e sarcomas (Ultmann & Olopade, 1991). 5.3 ASCITE MALIGNA Ultramann & Olopade, 1991, relatam que as ascites malignas comumente ocorrem em pacientes com cnceres provenientes do ovrio, mama, trato gastrointestinal, pncreas, e fgado, bem como em pacientes com linfoma e mesotelioma. Segundo os autores 33 % dos pacientes com cncer no ovrio iro apresentar ascite e cerca de 60 % dos pacientes apresentam ascite no momento da morte. Em uma pequena porcentagem de pacientes com ascite maligna, o tumor que provocou no conhecido. A produo de ascite maligna resulta da combinao de uma obstruo dos vasos linfticos subdiafragmticos e um aumento da produo do fluido intraperitoneal. Carcinomatose peritoneal generalizada provoca aumento da permeabilidade capilar devido a leso do endotlio capilar, e isso leva ao aumento da formao de fluido peritoneal. Obstrues no ducto torcico principal e no sistema venoso heptico podem tambm resultar na formao de ascite. Pacientes com metstases hepticas difusas podem desenvolver ascite por este meio (Ultramann & Olopade, 1991). Uma vez instalado o processo de acmulo de exsudato nas cavidades serosas, as presses hidrosttica e onctica aumentadas dos folhetos serosos tambm afetaro os nveis de fluxo e refluxo dos derrames. Alm delas, as chamadas alteraes secundrias de mltiplas

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etiologia, como a capacidade inerente de certas clulas neoplsicas invadirem as serosas, a integridade das clulas mesoteliais, deposio de fibrina, angiognese e fibrose, podero afetar drasticamente o transporte de macromolculas para dentro e para fora das cavidades (Longatto Filho & Alves, 2001). Costa & De Agustin, 2003, afirmam que dependendo da idade, sobretudo, do sexo, deve-se pensar mais em um tipo de leso, ou processo maligno, que em outros (Tabela 2) . Tabela 2 Tumores metastticos de maior incidncia segundo idade e sexo INFNCIA Linfoma-Leucemia Neuroblastoma Tumor de Wilms Tumor de clulas germinais Sarcomas Digestivo Melanoma
Fonte: COSTA, J.Rodrigues & DE AGUSTIM, Domingo. (2003, p.10).

MULHER Mama Ovrio Pulmo Leucemia-Linfoma

HOMEM Pulmo Linfoma-Leucemia Digestivo Genitourinrio

5.4 MESOTELIOMAS Mesoteliomas malignos um tumor que surge das clulas que revestem a superfcie serosa das cavidades peritoneal, pleural e pericrdica. Os mesoteliomas pleurais so mais comuns, em torno de 90%, seguido pelos mesoteliomas pericrdicos e peritoneais. (Rao, 2007) Embora raro segundo Robbins & Cotram, 2010, ele assumiu grande importncia nos ltimos anos por sua maior incidncia entre pessoas com exposio intensa a asbestos, existindo um grande perodo de latncia (25 a 45 anos) para o desenvolvimento do mesmo. Naylor, 2008, afirma que a neoplasia primria das membranas serosas classificadas como mesoteliomas podem ser divididos em dois tipos: difusos e localizados. O mesotelioma difuso maligno; e os localizados podem ser benignos ou malignos. Citologicamente, existem, segundo Prolla e Diehl, 1998, trs variantes: mesotelimoa epitelial, fibroso e misto (bifsico). Quase invariavelmente, o mesotelioma epitelial acompanha-se de derrame seroso rico em clulas malignas. Sua diferenciao com adenocarcinomas metastticos pode ser muito difcil e o auxlio da microscopia eletrnica e/ou imunohistoqumica costuma ser de grande valia. O mesotelioma maligno fibroso tem

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aspecto histolgico de sarcoma de clulas fusiformes, que descamam em pequeno nmero. O mesotelioma bifsico descama clulas mesoteliais malignas em nmero muito maior do que as clulas sarcomatosas. Segundo Koss,2006, efuses pleurais, pericrdicas e ascite so usualmente a primeira manifestao de mesotelioma maligno, particularmente em pacientes idosos com antecedentes de riscos profissionais.

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6 IDENTIFICAO CITOLGICA DAS EFUSES MALIGNAS 6.1 PROCESSAMENTO DO LQUIDO O fluido coletado por paracentese, toracentese, ou pericardiocentese em um recipiente limpo e seco, e enviado o laboratrio o mais rapidamente possvel; se no for possvel o envio imediato, o mesmo deve ser refrigerado a 4 C e nunca congelado (Naylor, 2008). Naylor, 2008, recomenda ainda que no se use qualquer tipo de conservante celular, tais como formalina ou lcool. Segundo ele a formalina no s impede adeso das clulas lmina como interfere na colorao de Papanicolaou e o lcool causa uma precipitao das protenas impedindo a fixao das clulas lmina. Costa & De Agustim, 2003, recomendam que antes de realizar qualquer procedimento com o material enviado ao laboratrio, conveniente verificar o aspecto macroscpico do lquido (seroso, hemtico, quiloso, etc). Segundo Epple & Shidham, 2007, a cor de uma efuso pode sugerir uma causa. Fluidos de cor castanho chocolate podem conter clulas pigmentadas e sugerir melanoma, fluidos levemente marrons podem sugerir hemorragia crnica e fluidos visivelmente com sangue pode sugerir sangue (Naylor, 2008). Altas concentraes de cido hialurnico podem aumentar a viscosidade do fludo e sugerir mesotelioma maligno difuso, podendo tambm aparecer em portadores de Turmor de Wilms metasttico (Epple & Shidham, 2007). A preparao dos esfregaos de derrames cavitrios, podem ser realizadas atravs de centrifugao convencional, citocentrifugao cells blocks (amostra blocada em parafina) e filtros Milipore. Rotineiramente o preparo dos derrames pode ser feito com o uso associado de centrfuga convencional e citocentrfuga (Longatto Filho, 2001). O tempo e a velocidade de centrifugao dependero do modelo da centrfuga e do protocolo de cada laboratrio como afirmam Costa & De Agustim, 2003. Koss, 2006 relata uma velocidade de 600 RPM por 10 minutos; Costa & De Agustim, 2003, 1000 RPM entre 5 a 10 minutos e Longatto Filho, 2001, utiliza a velocidade de 1500 RPM por 5 minutos. Segundo Longatto Filho, 2001, os estendidos podero ser feitos semelhana dos hematolgicos com bom resultados. Na figura 8, extrada do livro de Koss,2006, podemos observar a preparao do material para ser examinado. Koss, 2006, afirma que pode ser utilizada albumina para ajudar a fixao das clulas lmina.

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Figura 8 Processamento dos fluidos biolgicos para anlise citolgica Fonte: KOSS, Leopold G.( 2006, p.1582).

Os esfregaos podem ser fixados com etanol a 95 % ou etano absoluto (Longatto Filho, 2001; Koss,2006) ou fixado ao ar para coloraes do tipo hematolgico (Longatto Filho, 2001) A tcnica de colorao de eleio a de Papanicolauo (Costa & De Agustim, 2003), porm Longatto Filho, 2001, recomenda a utilizao de colorao hematolgica, pois, segundo ele a proposta atual usar ambos os mtodo, a fim de abarcar o espectro de leses que infiltram as serosas, onde o mtodo de Papanicolaou seria maia adequada para a observao de tumores slidos e o Giemsa (ou derivados) prestaria ser mais eficientemente anlise de leucemia e linfomas. Naylor, 2008 recomenda ainda para a colorao dos cells blocks a colorao de Hematoxilina-Eosina. Alves et al, 2001, afirmam que os derrames cavitrios podem, eventualmente, oferecer uma quantidade de material enorme para o preparo, que, rotineiramente podem ser preparadas at oito lminas que podem fixadas ao ar, para coloraes hematolgicas; fixadas

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em diversas concentraes de alcois, para o mtodo de Papanicolaou; e ainda lminas para preparaes imunocitoqumicas. Longatto Filho et al, 1998 afirmam que a acuidade do diagnstico citolgico depende de uma complexa avaliao dos eventos clnico-morfolgico, alm do minucioso cuidado do preparo da amostra. 6.2 CELULARIDADE DAS EFUSES Os derrames frequentemente contm uma alta celularidade e raramente uma baixa celularidade. As clulas no neoplsicas comumente encontradas em derrames cavitrios so aquelas derivadas do sangue (hemcias, leuccitos e macrfagos) e as do revestimento seroso, as clulas mesoteliais. A proporo dos diferentes tipos de clulas varia consideravelmente dependendo desde a causa e o tipo de efuso como da presena ou ausncia de inflamao. Exemplos de clulas raramente encontradas nos derrames cavitrios so megacaricitos, hepatcitos e clulas derivadas do aparelho digestivo ou respiratrio atravs de fstulas (Naylor, 2008). As clulas mais importantes encontradas nas amostras de efuses so as mesoteliais. A nvel ultraestrutrual, est clulas compartilha algumas caractersticas com uma clula escamosa (desmossomas e filamentos intermedirios), porm tm uma caracterstica nica: microvilosidades largas e delgadas. Este elemento ultraestrutural constitui um achado citolgico que permite reconhecer sua natureza e distinguir de tumores metastticos. Estas microvilosidades determinam um limite citoplasmtico mal-definido e cria uma espcie de halo ao redor da clula, dando tambm origem a uma tpica janela entre as clulas mesoteliais adjacentes. Os filamentos intermedirios se concentram no centro da clula e criam um aparncia citolgica de citoplasmas perinuclear denso, que contrasta com um citoplasma perifrico menos denso (Figura 9) (Weinstein & Cibas, 2005).

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Figura 9 Clula mesotelial (fluido peritoneal).A clula mostra um regio citoplasmtico mais externa ligeiramente corada, o ectoplasma, (1) com outra regio densamente corada, o endoplasma (2) rico em filamentos intermedirios. O ncleo usualmente central ou perto do centro (b), mas pode ser excntrico (c).Nucleolos so facilmente observados. Vacuolos podem ser observados na periferia do ectoplasma. (b e c colorao de Papanicolaou. Aumento de 1000X). Fonte: SHIDHAM, V,B. & ATKINSON, B,F. (2007, p.4).

Naylor, 2008 destaca outras caractersticas das clulas mesoteliais em um derrame seroso: cerca de 25 m de dimetro; ncleo central ou excntrico, redondo ou oval; membrana nuclear bem definida e lisa; cromatina finamente granular e nuclolos visveis. As clulas mesoteliais podem ser escassas ou numerosas em derrames benignos e esto dispersas isoladamente ou em pequenos agregados. Grupos grandes, compostos por mais de 12 clulas so altamente incomuns em derrames. Binucleao e multinucleao so comuns e eventuais figuras de mitoses podem ser vistas em efuses benignas.O citoplasma das clulas mesoteliais normais podem conter vacolos (Cibas, 2009). Os processos patolgicos que condicionam a apario de um derrame conduzem a uma srie de mudanas reativas nas clulas mesoteliais, alguns dos quais podem ser interpretados como sinais de malignidade (figura 10). Os processos reativos ou hiperplsicos podem provocar a proliferao das clulas mesoteliais, aumentando o nmero de mitoses e do tamanho nuclear. Aumento da relao ncleo:citoplasma, cromatina grosseira e nuclolos proeminentes podem confundir com um processo neoplsico. Outras caractersticas so as

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binucleao e multinucleao (Weinstein & Cibas, 2005). Existindo marcada atipia, mesotelioma maligno deve ser considerado, principalmente se as clulas forem maior que o normal e fluido contenha agrupamentos celulares com mais de 12 clulas que so incomuns em derrame benignos (Cibas, 2009). Costa & De Agustim, 2003, relatam como normais agrupamentos celulares com at 20 clulas.

Figura 10 Clulas mesoteliais reativas (derrame pleural). As largar e delgadas microvilosidades projetam uma tpica janela entre as clula mesoteliais adjacentes (Colorao de Papanicolaou, Aumento de 1000 X) Fonte: ATKINSON, Barbara F. (2005, p.125).

Na tabela 3, extrada de Costa & De Agustim, 2003 podemos ver as diferenas citolgicas entre clulas mesoteliais reativa e mesotelioma. Eles destacam que quando a morfologia no suficiente para diferenciar o mesotlio reativo do tumoral possvel utilizar outras tcnicas: pesquisa da expreso de P53, alta em alguns mesoteliomas e negativa na maioria dos casos de hiperplasia ou reatividade; pequisa de regies organizadoras do nuclolo Tabela 3 - Diferenas entre hiperplasia e mesotelioma HIPERPLASIA/REATIVIDADE Disposio celular -Grupos escassos e pequenos MESOTELIOMA - Grupos abundantes e grandes

(> 20 clulas) Tabela 3 Diferenas(< 20 clulas) entre hiperplasia e mesotelioma continuao - Coesividade celular - Disperso celular no grupo Ncleo -Anisonucleose moderada -Membrana nuclear fina - Grandes e irregulares - Membrana nuclear grossa

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Tabela 3 - Diferenas entre hiperplasia e mesotelioma. continuao -Grumos de cromatina -Nuclolos basfilos - Mitoses moderadas Expresso de P53 Aneuploidia AgNOR Negativa Raras Ocasionais - Condensao cromatnica - Nuclolos grandes e eosinfilos - Mitoses abundantas e atpicas Alta Frequente Frequentes e irregulares

Fonte: COSTA, J.Rodrigues & DE AGUSTIM, Domingo. (2003, p.10).

Figura 11 Mesotelioma maligno (esfregao de derrame pleural) Fonte: NAYLOR, B. Pleural (2008, p.558).

Quando uma segunda populao de clulas, totalmente diferente das clulas mesoteliais, encontrada, malignidade metasttica deve ser considerada (Cibas, 2009). Shidam & Falzon, 2010 afirmam que aplicao da procura de uma segunda populao celular para formar uma interpretao final de malignidade em efuses simples e efetiva e embora clulas mesoteliais em efuses mostrarem uma morfologia variada, todas as clulas so aparentemente de um tipo e demonstram uma morfologia sutil contnua; em contraste, efuses malignas com clulas metastticas usualmente mostram uma populao

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morfologicamente estranha. Na figura 12 podemos ver um algoritmo para avaliao de uma segunda populao.

Figura 12 Algoritmo para avaliao de uma segunda populao celular Fonte: SHIDHAM, V.B.& ATKINSON, B. (2007, p.32.)

Este critrio de uma segunda populao tambm defendido por Bibbo, 2001, que afirma que o citologista deve tentar identificar uma populao de clulas aliengenas as clulas nativas e que a presena de duas populaes de clulas uma boa indicao que uma maligna. Segundo Costa & De Agustim, 2003, existem critrios para se suspeitar de metstases, inclusive com recursos que permitem sugerir a origem do tumor. Na tabela 4 podemos observar as principais diferenas entre mesotelioma e tumor metasttico.

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Tabela 4 - Diferenas entre mesotelioma e tumor metasttico MESOTELIOMA Disposio celular - Uniformidade entre as clulas -Grupos grandes de bordo liso celular - Grandes grupos de bordos ondulados Citoplasma Ncleo Microscopia Eletrnica Imunohistoqumica Bsica - Densidade desigual generalizada - Vacolos pequenos e difusos Central - Microvilosiadades largas, perifricas e disseminadas - Tonofilamentos perinucleares - Vimentina + (difusa) - CEA - EMA + (na membrana) - Citoqueratinas (s.t.baixo PM) +
Fonte: COSTA, J.Rodrigues & DE AGUSTIM, Domingo. (2003, p.10)

METSTASE - Mais de uma populao

- Bordo celular marcado - Vacolos grandes e centrais Perifrico - Microvilosidades curtas em um plo celular -Grnulos secretores - Vimentina + (membrana) - CEA + - EMA + (difusa) - Citoqueratinas (s.t.baixo PM) -

O diagnstico diferencial entre adenocarcinoma envolvendo as cavidades serosas e mesotelioma bem conhecido como uma dificuldade da citologia doa lquidos (Battifora & Kopinski, 1985). Fato este, tambm ressaltado por Prolla & Diehl, 1998, que afirmam que a diferenciao de mesotelioma com adenocarcinomas mestastticos pode ser muito difcil e que a utilizao da microscopia eletrnica e/ou da imunohistoquimica costuma ser de muita utilidade. Na tabela 5 podemos verificar as principais diferenas entre adenocarcinoma e mesotelioma. Tabela 5 Avaliao citolgica comparativa entre mesotelioma e adenocarcinoma MESOTELIOMA Hipercelularidade Grupos de clulas tridimensionais bidimensionais ADENOCARCINOMA Hipercelularidade ou Grupos de clulas tridimensionais ou bidimensionais

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Tabela 5 Avaliao citolgica comparativa entre mesotelioma e adenocarcinoma. continuao Formaes presentes Variabilidade celular presente Clulas mesoteliais gigantes esto presentes Variabilidade celular presente Presena de clulas bizarras malignas acinares geralmente no esto Usualmente presentes

Achados Nucleares de malignidade ncleos Achados Nucleares de malignidade pleomrficos e largos, nuclolos proeminentes, e ncleos pleomrficos e largos, nuclolos figuras de mitose atpicas podem ser sutis e proeminentes, e figuras de mitose atpicas geralmente presentes Duas tonalidades do citoplasma Presena de janelas intracelulares Microvilosidades presentes Espectro de mudanas sem um segunda Populao geralmente presentes Ausncia citoplasma Ausncia Ausentes Usualmente identifica-se uma segunda populao de duas tonalidades do

Fonte: RAO, R.N. Mesothelioma IN:SHIDHAM, V,B. & ATKINSON, B,F( 2007, p.112).

Koss, 2006, destaca que o diagnstico do tipo de tumores, tais como adenocarcinoma, carcinoma escamoso, tumores endcrinos, linfomas malignos, ou sarcomas em efuses , de grande valor clnico. Segundo o autor, os mais comuns tipos de tumores encontrados em efuses so: adenocarcinoma, carcinomas pobremente diferenciados de vrias origens, carcinoma de pequenas clulas e carcinoma escamoso queratinizante. Adenocarcinomas de vrias origens so o mais comum tipo de tumor encontrado em efuses (Koss,2006). A maioria das clulas de adenocarcinoma em derrames cavitrios origina como adenocarcinomas da mama, pulmo ou ovrio. As clulas podem mostrar as caractersticas clssicas do adenocarcinoma: a tendncia a formar grupos coesos de grandes clulas, ncleos de aparncia maligna, nuclolo proeminente e vacolos no citoplasma. Adenocarcinoma em efuses exibe uma grande variao morfolgica (Naylor, 2008). Koss, 2006, destaca alguns achados de adenocarcinomas em fluidos: podem formar estruturas glandulares ou tubulares com um lmen central; formar grupos de clulas em multicamadas, esfricas ou ovais, sugestivo de crescimento papilar, tambm conhecido como esferas; clulas isoladas de adenocarcinoma podem apresentar um configurao colunar, j que este tipo de configurao praticamente no ocorre em outros tipos de tumores; formas em

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anel de sinete com ncleo deslocado para a periferia e contendo grandes vacolos com muco e muitas outras formas. Os carcinomas pobremente diferenciados so facilmente identificados como malignos porm, a identificao do tipo de tumor frequentemente difcil, particularmente na separao de carcinoma escamoso no-queratinizante metasttico de adenocarcinoma pobremente diferenciado de varias origens (Koss, 2006). O carcinoma escamoso queratinizante raro de se encontrar em amostras de derrame (Weisntein & Cibas, 2005; Koss, 2006). Quando existem, as clulas escamosas podem aparecer soltas ou em grupos poucos coesivos; com um citoplasma denso e orangioflico; ncleo que variam de picnticos a grandes e irregulares e com uma cromatina grosseira. O carcinoma epidermide no-queratinizante mais comum em amostras de derrames que os queratinizados e as clulas podem ser agrupar em grupos frouxos e em bolas celulares, que se aparecem com adenocarcinoma e tambm podem sofrer processos degenerativos que contribui para confundir com adenocarcinoma. O tumor de pequenas clulas se apresenta em grupos discretos com clulas pequenas, de contorno irregular com pouco citoplasma e ncleos hipercromticos e as clulas podem formar fila indiana (Bibbo, 2001). Segundo Koss, 2006, esses tumores podem ser de origem epitelial ou de outra origem, sendo relatados tumores de pequenas clulas de mama, pulmo, de crianas ou linfomas malignos. A principal dificuldade na identificao deste tipo de tumor o pequeno tamanho destas clulas cancerosas que pode ser confundido com clulas inflamatrias. Fato este tambm salientado por Naylor, 2008, que afirma que estes tumores podem confundir com linfomas. 6.3 ALTERAES CELULARES ENCONTRADAS NAS EFUSES MALIGNAS Vrias alteraes celulares so encontradas nas efuses malignas. Quanto ao tamanho as clulas malignas podem variar de grandes a pequenas. A configurao varia de esfrica a fusiforme. O citoplasma pode apresentar queratinizao excessiva, vacolos contendo muco, incluses intracitoplasmtica. As clulas podem produzir produtos metabolicamente ativos como muco ou acumular pigmentos intracitoplasmticos como melanina. Quanto ao ncleo podem apresentar alta relao ncleo:citoplasmtica; nuclolos largos de forma irregular, nicos ou mltiplos; figuras de mitose atpicas, com aumento do nmero de cromossomos, mitoses multipolares. (Koos, 2006). Outro achado so de incluses citoplasmtica intranucleares, que correspondem a reas claras bem demarcadas dentro do ncleo,

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correspondendo a invaginaes citoplasmticas .Na tabela 6 podemos observar os achados celulares que ajudam na identificao de clulas malignas em efuses. Tabela 6 Caractersticas celulares teis na identificao de clulas malignas metastticas em efuses.
Valor Diagnstico Tamanho da clula Pequena Media Grandes Configurao da clula Esfrica Bizarra ou fusiformes Outros achados citoplasmticos Queratinizao Carcinoma escamoso Formao de muco Diagnstico de metstase de vrios tipos de carcinoma Produtos celulares Melanina Corpos de Psammoma Quase sempre diagnstico de melanoma maligno Cncer de ovrio, tireide, mesoteliomas e outros raros carcinomas Mesoteliomas carcinomas e muitos Hemossiderina e outros pigmentos derivados da hemoglobina Calcificaes distrfica das cavidades serosas Cls.epitelias escamosas da pele Alguns carcinomas de mama Linfomas e tumores da infncia Muitos carcinomas Sarcoma das partes mole Alguns Carcinomas Fontes de erro benignas Infiltrado linfide crnico (Tuberculose) Clulas mesoteliais reativa Clulas de Langhans

Dominante em carcinoma Usualmente diagnstico tumor maligno

de

Artrite reumatide, benignos

fibroblastos

Superficie celular Longas microvilosidades

Curtos microvilosidades ordenados na superfcie da clula mesotelial.

Agregados celulares Numerosos grupos tridimensionais com lmens em cortes transversais

Mesotelioma carcinomas

muitos

Tabela 6 Caractersticas celulares teis na identificao efuses. continuao

Achados nucleares Alterao na relao N/C Grandes nuclolos Formas nucleares bizarras (protuses) e apoptose (carriorexes) Incluses citoplasmticas intranucleares (buracos nucleares) Mitose Configurao normal Configurao anormal Fonte: KOSS, Leopold G. (2006, p.95). Muitos tumores malignos Linfomas malignos Carcinoma melanoma da

Clulas mesoteliais agregadas, usualmente pequenas e planas de Excepcionalmente, macrfagos na clulas malignas metastticas em hiperplasia histioctica nodular Nuclolos raramente clulas mesoteliais grandes nas

tireide,

Suspeito de cncer Diagnstico de cncer

Raras figuras de mitoses normais e excepcionalmente anormais em clulas mesoteliais e macrfagos

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Alm dos achados celulares a arquitetura e os arranjos das clulas so caractersticas que devem ser apreciadas. A formao em cinos ou glndulas difcil de se apreciar em esfregaos, porm, so melhores se serem vistos em cell blocks. Formaes papilares podem ser vistas em cncer do ovrio, tireide, pulmo, etc. (,Shidham & Falzon 2010).Estas formaes papilares podem vir acompanhadas de corpos de psammoma (Costa & De Agustin, 2003). Shidham & Falzon 2010, destacam ainda outros arranjos celulares que podem ajudar na identificao do tumor primrio: clulas em fila indiana podem indicar carcinoma mamrio, populao de clulas no coesivas e solitrias pode sugerir uma malignidade de tecido epitelial, grupo de clulas altas e colunares podem sugerir metstase do clon. Na tabela 7 podemos verificar outros achados celulares sugestivos do stio primrio de malignidade em efuses metastticas. Tabela 7- Achados citomorfolgicos sugestivos de stios primrios de metstase em efuses.
CITOMORFOLOGIA Achados Arquiteturais Predominantemente clulas isoladas malignas Adenocarcinoma gstrico, Carcinoma lobular da mama, Adenocarcinoma do pulmo variante no-coesiva, carcinoma adrenocortical, linfomas, melanoma e sarcomas Adenocarcinoma mamrio, adenocarcinoma de ovrio, mesotelioma tipo epiteliail, proliferaes mesoteliais reativas. Adenocarcinoma de mama, pulmo, coln, estmago, ovrio, endomtrio, etc. Mesotelioma tipo epitelial Carcinoma bronquioloalveolar, adenocarcinoma do coln, endomtrio e mama. Carcinoma do ovrio, Carcinoma papilar da tireide, carcinoma pancretico papilar Carcinoma mamrio ( lobular e ductal), Carcinoma de pequenas clulas pobremente diferenciado, adenocarcinoma gstrico e adenocarcinoma do ovrio Neoplasias mucinosas do ovrio e do apndice, carcinoma do POSSVEL SITIO PRIMRIO CITOMORFOLOGIA Achados celulares Vacualizao citoplasmtica Carcinoma renal, carcinoma adrenocortical, clulas mesoteliais benignas, adenocarcinoma do pncreas, ovrio e pulmo, Carcinoma do endomtro Adenocarcinoma de mama, carcinoma da tireide (colide), carcinoma do ovrio e do pncreas Carcinoma hepatocelular e renal. Adenocarcinoma prosttico Adenocarcinoma gstrico e colorretal Carcinoma hepatocelular, Melanoma Carcinoma de pequenas clulas do pulmo, carcinoma da mama (lobular), Linfoma no-Hodgkin Carcinoma de grandes clulas do pulmo, Adenocarcinoma pancretico, Carcinoma POSSVEL SITIO PRIMRIO

Grupo de clulas redondas tridimensionais (proliferao em esferas ou balas de canho) Acinos/Glndulas

Vacolos intracitoplasmticos contendo secreo

Nuclolo proeminente

Grupos tridimensionais em formaes papilares Grupos tridimensionais em formaes papilares contendo corpos psammoma Carcinoma com padro em fila indiana

Clulas sinete

em

anel

de

Pigmento citoplasmtico Pequenas clulas

Pseudomyxoma peritonei

Tumor gigantes

de

clulas

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Tabela 7 Achados citomorfolgicos sugestivos de stios primrios de metstase em efuses. continuao

pncreas, endocrvice e mama anaplsico da tireide, Carcinomas de clulas escamosas, Melanomas Carcinoma pobremente diferenciado de pulmo, pncreas, ovrio, tireide Carcinoma de clulas escamosas Carcinoma de clulas escamosas queratinizante Sarcomas, melanoma, Mesotelioma Carcinoma hepatocelulas, carcinoma de clulas transicionais, carcinoma de clulas escamosa

Grupo de clulas colunares altas

Adenocarcinoma colnico, Carcinoma pancreato-biliar

Pleomorfismo celular Clulas escamosas Clulas com angulados queratinizao bordos e

Clulas fusiformes Grande polidricas clulas

Fonte: SHIDHAM, V.B. & FALZON, M. ( 2010, p.156)

6.4 UTILIZAO DA IMUNOCITOQUMICA NOS DERRAMES MALIGNOS Alves et al, 2001, afirmaram que considerando-se todas as possibilidades de interpretao citomorfolgica de um derrame, em algumas situaes torna-se um problema distinguir morfologicamente determinados quadros que podem se apresentar, entre eles destacam: hiperplasia mesotelial ou adenocarcinoma; hiperplasia mesotelial e mesotelioma, mesotelioma e adenocarcinoma, clulas linfides reativa e linfomas, histognese das clulas neoplsicas e origem do stio primrio das metstases. Em muitos casos, apenas os critrios morfolgicos no podem ser responsveis por uma classificao inequvoca e a citoqumica e a imunohistoqumica so indispensveis para uma correta identificao (Cibas, 2009). Segundo Shidham & Atkinson, 2007 muitos imunomarcadores podem ser aplicados para distinguir clulas mesoteliais reativas das neoplsicas e de clulas originadas de metstase. Koss, 2006, descreve vrios marcadores que so positivos para mesotelioma, tais como: calretina, citoqueratina 5/6, trombomodulina, N-Caderina, CD44, HMBE-1 (marcados de clulas mesoteliais). Outros marcadores, destacado por Koss, que so negativos para os mesoteliomas e positivos principalmente para adenocarcinomas so: CEA (antgeno carcinoembriognico), B72.3, BerEP4, CD15, MOC-31, BG-8, CA 19-9, TFF-1 (Fator de transcrio da tireide 1). Mota et al, 2006, ao estudar marcadores morfolgicos de prognstico de mesotelioma maligno, concluiu que o marcador mais til para o diagnstico de mesotelioma foi a calretina, ao passo que o CEA foi para adenocarcinoma. J Passebosc-Faure, 2005, destacam que o

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CEA um marcador bastante til para distinguir carcinoma de mesotelioma ou clulas mesoteliais reativas. Outros marcadores que podem ser utilizados no estudo das efuses malignas e que podem identificar o stio primrio de origem so: tiroglobulina, calcitonina, PSA (antgeno prosttico especfico), alfa-fetoprotenas, estrgeno, marcadores neuroendcrinos, etc.Na tabela 8 podemos verificar alguns tipos de marcadores, sua reatividade e sua manifestao (carcinoma metasttico ou mesotelio/mesotelioma). Tabela 8- Marcadores imunohistoquimicos/imunocitoqumicos utilizados em amostras de derrames malignos. Marcador Reatividade Carcinoma Mesotelio/mesotelio Imunohistoqumico metasttico ma Queratina Citoqueratina de + citoplasmtico/de + perinuclear/ alto peso molecular membrana citoplasmtivo AE1/AE3 CK 1-8,10,14-16,19 + + CK7 Citoqueratina 7 Pulmo, ovrio, mama, + pncreas, endomtro, bexiga CK20 Citoqueratina 20 Colon, pncreas, bexiga, estmago 34E12 CK1,5, 10, 14 Bexiga + CEA Antgeno Pulmo, trato digestivo, oncoplacentrio pncreas, mama Leu-M1 Antgeno + mielomonoctico B72.3 Glicoprotena da Pulmo, trato digestivo, superfcie celular pncreas, mama e ovrio BerEP4 Glicoprotena da Pulmo superfcie celular Tabela 8- Marcadores imunohistoquimicos/imunocitoqumicos utilizados em amostras de Calretina Protena ligadora do + derrames malignos. continuao clcio Antigeno Epitelial de Glicoprotena da Mama, rins, alguns Membranosa membrana superfcie celular sarcomas e linfomas anaplsicos de clulas grandes TTF-1 Fator de Transcrio Tireide e reao da Tireide nuclear em pulmo WT-1 Anticorpo do tumor Tumor de Wilms, tumor Nuclear de Wilms desmoplsico de clulas pequenas e redondas intraabdominal, tumores serosos do ovrio, etc.
Fonte: ATKINSON, Barbara F. (2005, p.117).

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7 PRINCIPAIS TIPOS DE CNCERES METASTSICOS ENCONTRADOS NOS DERRAMES CAVITRIOS 7.1 CNCER DE MAMA Segundo Robbins & Cotran, (2010), o carcinoma de mama malignidade no da pele mais comum em mulheres e uma mulher que vive at os 90 anos tem uma chance em oito de desenvolver cncer de mama. Segundo dados do INCA (Instituto Nacional do cncer), 2010, o cncer de mama responde por 22% dos casos novos a cada ano e se diagnosticado e tratado oportunamente, o prognstico relativamente bom. No Brasil, as taxas de mortalidade por cncer de mama continuam elevadas, muito provavelmente porque a doena ainda diagnosticada em estdios avanados. Na populao mundial, a sobrevida mdia aps cinco anos de 61%. Estatsticas indicam aumento de sua incidncia tanto nos pases desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento (INCA, 2011). Efuses causadas por metstases de carcinomas mamrios em homens so extremamente raras (Koss, 2006). O cncer de mama invasivo dissemina-se basicamente atravs dos vasos linfticos at os linfonodos axilares, mamrios internos e supraclaviculares. Em cerca de metade das pacientes portadoras o tumor j deu metstase no momento do diagnstico e pode se disseminar para locais distantes, na maioria das vezes o pulmo e a pleura, fgado, osso, supra-renais, pele e crebro (Thor et al, 2006). Carcinoma mamrio metasttico , de longe, o tumor mais comum associado com efuso pleural em mulheres (Koss, 2006; Levine et al, 1986). tambm causa de ascite (Koss, 2006) e, ocasionalmente, efuso pericrdica (Fracp, 1987). Em muitos pacientes, segundo Koss, 2006, existe uma histria de tratamento de carcinoma mamrio. Contudo, existem raras ocasies aonde o stio primrio do cncer desconhecido e a identificao da origem do tumor como mamrio pode ser o diagnstico e ter valor teraputico. A confirmao citolgica do carcinoma mamrio, pode tambm ter um valor prognstico, porque, em muitas ocasies, tais efuses podem ser controladas por manipulao hormonal, quimioterpica ou radioterpica. A apresentao citolgica do carcinoma mamrio nas efuses depende em grande parte do tipo de tumor histolgico e bastante varivel. Segundo Koss, 2006, a apresentao citolgica depende do tipo de tumor e bastante varivel e geralmente em um primeiro momento o fundo do esfregao limpo e livre de clulas inflamatrias, para posteriormente apresentar evidncias de inflamao.

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Os carcinomas ductais da mama podem se apresentar com o padro no-coesivo, coesivo ou de grandes clulas. O padro coesivo contm clulas isoladas ou em pequenos agrupamentos que apresentam um tamanho que varia de pequeno a mdia com escasso citoplasma que podem apresentar em algunas clulas, vacolos. Quanto ao ncleo ele pode ser redondo ou oval, hipercromtica, com cromatina finamente granular e um inconspcuo pequeno nuclolo. O padro coesivo geralmente resulta de uma proliferao de clulas neoplsicas em um fluido rico em nutrientes e o achado mais importante so grandes grupos tridimensionais esfricos com citoplasma escasso, no-vacuolizado e mal definido. O ncleo redondo ou oval, hipercromtico, com cromatina finamente granular e nuclolo inconspcuo. O ncleo geralmente apresenta um arranjo longitudinal na periferia das esferas Ocasionalmente, conglomerados destas formaes em esferas, podem se assemelhar a formaes papilares. O padro de grandes clulas usualmente visto associado com efuses causas por carcinomas ductais pobremente diferenciados. As clulas tm uma tendncia a se dispersar individualmente ou livremente em pequenos grupos coesivos. Proliferao em esferas podem raramente ser vistas e formaes papilares esto ausentes. Este padro possui uma alta relao ncleo-citoplasmrtica (N/C) e tem uma quantidade pequena a moderada de citoplasma no-vacuolizado. O ncleo hipercromtico, redondo ou oval, com uma cromatina fina a grosseiramente granular e nuclolo proeminente (Shidham, 2007).

Figura 13 Carcinoma Ductal de Mama em derrame pleural. Col.de Papanicolaou. A) x 100, B) x 600 Fonte: WEISNTEIN, Lisa J. & CIBAS, Edmund S (2005, p.125).

Efuses causadas por carcinoma lobular de mama usualmente contm pequenas clulas, que podem ser produtoras de muco, lembrando pequenas clulas em anel de sinete com vacolos contendo muco (Koss, 2006). Shidham, 2007, destaca que as clulas podem aparecer dispersas e isoladas, s vezes com um arranjo em fila indiana, citoplasma escasso ou moderado, cromatina hipercromtica ou normocromtica, ncleos ovais e irregulares com

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cromatina finamente granular, podendo apresentar nuclolo. Naylor, 2008, afirma que pelo fato do carcinoma lobular se manifestar com muitas clulas pequenas, deve-se ter o cuidado para no confundir com estas clulas com pequenos histicitos e pequenas clulas mesoteliais.

Figura 14 Carcinoma Lobular de Mama em derrame pleural. A) Col.de Papanicolaou X600. B) Imunoperoxidae para o Antgeno Epitelial de Membrana (EMA) x 400 Fonte: WEISNTEIN, Lisa J. & CIBAS, Edmund S (2005, p.124).

O carcinoma medular de mama em geral pobremente diferenciado, exibindo uma segunda populao de clulas com grupos nicos e vagamente coesos de clulas malignas em um fundo rico em linfcitos,. As clulas variam de tamanho mdio a grande, com citoplasma moderado, redondas ou ovais, ncleo excentricamente localizado, cromatina finamente granular e proeminente nuclolo (Shidham, 2007). Padres citolgicos excepcionais podem ocorrer com metstases de carcinoma colide quando a efuso pode conter muco e um grupo coeso de clulas, algumas vezes formando rosetas (Koss, 2006). Ainda segundo Koss, 2006, carcinomas mamrios podem ser testados para receptores de estrognio (ER) e de progesterona (PR), porm isto no absolutamente especfico, j que carcinomas do endomtrio e do ovrio podem tambm ser positivos. Alves et al, 2001, destaca alguns perfis imunocitoquimicos para o carcinoma de mama. Para o carcinoma dos ductos mamrios: CK7+, Ck20-, CEA+, BRST-2+, ER+ (cerca de 70%), PR+ (cerca de 50 %), lactoferrina +, vimentina -. J para o carcinoma dos lbulos mamrios destaca: CK7+, Ck20-, CEA+, BRST-2+, ER+ (cerca de 95%), PR+ (cerca de 50 %), lactoferrina +, vimentina -

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7.2 CNCER DO PULMO O Cncer de pulmo o principal cncer diagnosticado com mais freqncia no mundo e a causa de mortalidade por cncer mais comum em todo o mundo. Isso se deve, em grande parte, aos efeitos carcinognicos do tabagismo (Robbins & Cotran, 2010). O nmero de casos novos de cncer de pulmo estimado para o Brasil no ano de 2010 era de 17.800 entre homens e de 9.830 nas mulheres. Estes valores correspondiam a um risco estimado de 18 casos novos a cada 100 mil homens e 10 para cada 100 mil mulheres (INCA, 2009). O INCA, 2011, classifica do ponto de vista anatomo-patolgico, o cncer de pulmo em dois tipos principais: pequenas clulas e no-pequenas clulas (85%). O tumor de nopequenas clulas corresponde a um grupo heterogneo composto de trs tipos histolgicos principais e distintos: carcinoma epidermide, adenocarcinoma e carcinoma de grandes clulas, ocorrendo em cerca de 75% dos pacientes diagnosticados com cncer de pulmo. Dentre os tipos celulares restantes, destaca-se o carcinoma indiferenciado de pequenas clulas, com os trs subtipos celulares: linfocitide (oat cell), intermedirio e combinado (clulas pequenas mais carcinoma epidermide ou adenocarcinoma). O carcinoma de pulmo a mais freqente causa de efuses pleurais malignas em homens, contudo, um aumento recente da freqncia tem sido documentada em mulheres. Efuses pericrdicas e ascite so menos freqentes (Koss, 2006). Segundo Shidham, 2007, o adenocarcinoma o tipo mais comum de encontrado em efuses, seguido pelo carcinoma indiferenciado de pequenas clulas. Outros tipos encontrados em incluem o carcinoma bronquoloalveolar, carcinoma de grandes clulas e o carcinoma epidermide. Koss, 2006, destaca que a apresentao citolgica depender do tipo de tumor. Naylor, 2008, afirma que os adenocarcinomas apresentam-se moderadamente a bem diferenciados, com as clulas apresentado-se isoladamente ou em grupos coesivos, com vacolos no citoplasma e algumas vezes presena de corpos de psammoma nos grupos celulares. J Shidham, 2007, divide citologicamente os adenocarcinomas pulmonares em trs tipos: variante bem-diferenciada, variante no-coesiva e variante pouco diferenciada. Na variante bem diferenciada, ele descreve que as clulas se apresentam em grupos coesivos variando de tamanho mdio a grande, com ncleo redondo ou oval, hipercromtico, com cromatina grosseiramente granular, pequeno nuclolo e presena de vacolos citoplasmticos. A variante no-coesiva mostra uma populao celular pobremente coesiva, com clulas de tamanho moderado a grande, ncleo excntrico, redondo ou oval, hipercromatico com

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cromatina fina a grosseiramente granular e vacolos no citoplasma. Segundo Shidham, 2007, esta variante pode ser difcil de distinguir do mesotelioma epiteliide. Em contraste, ele afirma que a variante pouco diferenciada a mais fcil de interpretar como maligna, mostrando uma populao pouco coesiva de grande clulas com quantidade variveis de citoplasma que podem apresentar vacolos. Em relao ao ncleo ele pode ser redondo ou oval, de forma irregular, hipercromtico, cromatina grosseiramente granular e proeminente nuclolo.

Figura 15 Adenocarcinoma do pulmo (fluido pleural) Colorao de Papanicolaou Fonte: CIBAS, E.S. (2009, p.143).

Os imunoperfis que podem ser utilizados para identificar um adenocarcinoma de pulmo so, segundo Alves et al, 2001: CK7+, CK20-, vimentina -, CEA+, TTF-1 (nuclear)+ (Fator de Transcrio da Tireie). Segundo Naylor, 2008, o mais bem diferenciado exemplo de adenocarcinoma de pulmo em efuses serosas se originam de carcinomas bronquioloalveolares e nestes casos as amostras celulares apresentam alta relao N/C e citoplasma rico em mucina. Shidham, 2007 destaca que o aspecto do citoplasma em todas as clulas do carcinoma bronquioloalveolar formam um grupo idntico. Em contraste com outros adenocarcinomas que normalmente apresentam variaes citoplasmtica de uma clula para outra dentro do mesmo grupo. No carcinoma de pequenas clulas, Cibas, 2009, destaca que as clulas esto dispersas como clulas isoladas e organizadas em grupos e cadeias. Elas so pequenas, com um

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dimetro aproximadamente 2-3 vezes maior que um pequeno linfcito e com citoplasma escasso. Os ncleos so escuros, com cromatina fimanete granular e nuclolos imperceptveis. Shidham, 2007, alm de destacar o tamanho destas clulas, destaca sua fragilidade e sua alta relao ncelo-citoplasmtica.

Figura 16 Carcinoma de clulas pequenas do pulmo, derrame pleural X 630. Fonte: BIBBO, Marluce & LONGATTO FILHO,Adhemar (2001, p.115).

O carcinoma de grandes clulas mostra uma populao de clulas isoladas ou em pequenos grupos pouco coesivos de clulas com tamanho varivel de citoplasma o qual no vacuoalizado. As clulas possuem uma alta relao N/C, com ncleos grandes, ovides, hipercromtico, cromatina grosseiramente granular e irregularmente distribuda. Multinucleao freqente assim como nuclolo proeminente (Shidham, 2007). Nos carcinomas escamosos as clulas so organizadas em pequenos grupos ou de forma isolada. O aspecto citolgico varia conforme o grau de queratinizao do tumor. O citoplasma denso e geralmente orangeoflico. Os ncleos so aumentados, hipercromticos, grosseiramente granular e os nuclolos geralmente no so proeminentes. Picnose nuclear e cariorrexe so vistos em alguns casos, assim com a presena de escamas anucleadas (Cibas, 2009). Nos tipos no-queratinizados, segundo Shidham, 2007, pode ser difcil de distinguir dos adenocarcinomas pobremente diferenciados e do carcinoma urotelial invasivo.

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Figura 17 Carcinoma escamoso do pulmo em fluido pleural. Fonte: Colorao de Papanicolaou Fonte: CIBAS, E.S (2009, p.143).

7.3 CNCER DO OVRIO Segundo Robbins & Cotram, 2010, o cncer do ovrio representa 3% de todos os tipos de cncer em mulheres, sua incidncia est situada abaixo apenas do carcinoma do colo uterino e do endomtrio e, alm disso, uma vez que a maioria dos cneceres PE detectada quando j houve disseminao alm do ovrio, eles representam um nmero desproporcional de mortes decorrentes de cncer do trato genital feminino. Seguido da mama e do pulmo, o cncer de ovrio o mais freqente tipo de tumor em mulheres que causam o aumento dos fluidos serosos, principalmente ascite. Derrames pleurais e raramente pericrdicos podem ocorre mais so usualmente secundrios a ascites ou evidencia outro tumor que se espalhou pela cavidade abdominal. A exata identificao do tipo de tumor ovariano pode ser possvel em alguns casos, embora em muitas mulheres, um diagnstico histolgico necessrio (Koss, 2006). Vrios tipos de tumores ovarianos podem causar efuses malignas, porm, segundo Shidham, 2007, os mais comuns so adenocarcinoma papilares serosos e os adenocarcinomas papilares mucinosos. As clulas de adenocarcinoma do ovrio em derrames cavitrios so geralmente facilmente reconhecveis. A celulalaridade normalmente alta e as clulas apresentam-se frequentemente como estruturas acinares grandes ou papilares misturada com numerosas clulas isoladas, muitas delas altamente vacuolizadas e os grupamentos papilares podem conter corpos de Psammoma (Naylor, 2008). Shidham, 2007, alerta que apesar de estar

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usualmente associado com adenocarcinomas papilares serosos, os corpos de psammoma podem ser observados em outros processos reativos da cavidade plvica e no devem ser interpretados com critrio de malignidade. Nos adeconarcinamoas serosos papilares, alm do achado de grupos papilares coesivos as clulas apresentam um tamanho que varia do mdio ao grande, com escasso citoplasma e no vacuolizado, ncleo hipercromtico, redondo ou oval com cromatina grosseiramente granular e pequeno nuclolo usualmente inconspcuo. Porm, Shidham, 2007, ressalta que no incomum encontrar raras clulas com vacolos citoplasmticos contendo mucina e que este achado no deve ser interpretado como um adenocarcinoma mucinoso.

Figura 18 Adenocarcinoma seroroso papilar do ovrio Fluido peritoneal com presena vrios corpos de Psammoma , Colorao de Papanicolaou . Fonte: NAYLOR, B. (2008, p.564).

Figura 19 Adenocarcinoma seroso papilar do ovrio, lavado peritoneal. Col.de Papanicolaou, (x 100) Fonte: WEISNTEIN, Lisa J. & CIBAS, Edmund S. (2005, p.148).

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Os adenocarcinomas mucinos tem uma grande tendncia de se implantar no peritnio e nos tecidos vizinhos. Grupos coesivos de clulas contendo muito citoplasma e vacolos citoplasmticos podem mostrar estuturas papilares pobremente formadas e com ausncia de corpos de Psammoma. Os ncleos so redondos ou ovais, ligeiramente hipercromticos, com cromatina que varia de fina a grosseiramente granular e os nuclolos pode ser inconspcuos ou ligeiramente proeminentes (Shidham, 2007)

Figura 20 Adenocarcinoma mucinoso do ovrio. Efuso Pleural . Colorao de Papanicolaou. Fonte: NAYLOR, B. ( 2008, p.564).

Alguns tumores mucinosos do ovrio e do apndice originam uma sndrome tpica, denominada Pseudomixoma peritoneal, que consiste na existncia de abundante mucina extracelular (Costa & De Agustim, 2006). Segundo Robins & Cotram, 2010, historicamente, acreditava-se que muitos casos de Pseudomixoma peritoneal em mulheres eram decorrentes de neoplasias mucinosas primrias do ovrio. Contudo, evidncias recentes apontam para a presena, na maioria dos casos, de um tumor mucinosos primrio extraovariano (geralmente do apndice). Costa & De Agustim, 2006, descrevem que o lquido deste gelatinoso e est constitudo por mucina extracelular e com alguns histicitos vacuolizados e as clulas tumorais, quando aparecem, podem se mostrar isoladas ou em pequenos grupos, e so clulas cilndricas, bem diferenciadas e com bastante quantidade de mucina na superfcie apical (Figura 21)

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B
Figura 21 Pseudomixoma peritoneal (fluido peritoneal) A- Mucina extracelular presente em abundncia, corando-se de azul pela colorao de Papanicolaou. Clulas malignas frequentemente no so vistas, as poucas clulas que aparecem neste campo so histiciotos. B- Pequeno grupo de clulas cilndricas com abundante mucina na superfcie apical. Fonte: CIBAS, E.S. (2009, p.144).

Koss, 2006, destaca que ocasionalmente, tumores ovarianos metastticos em efuses podem produzir uma populao mista de clulas, combinando os achados de um carcinoma seroso, com o achado de clulas muco-produtoras do tipo anel de sinete. Ele destaca ainda outros tumores ovarianos que podem ser em efuses, tais como, o tumor misto Mulleriano e o disgerminoma. Alves et al,2001 destaca que no adencocarcinoma papilfero seroso ovariano podemos encontrar no seguinte perfil imunohistoquimico: CK7+, CK20-, CEA-, vimentina + e CA125+. J no adenocarcinoma mucinoso ovariano podemos encontrar: CK7+, CK20+, vimentina +/-, CEA+ e CA-125 +/-.

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7.4 CARCINOMA DO ENDOMTRIO E CERVIX UTERINA Metstase de carcinoma endometrial pode produzir ascite ou efuso pleural e a apresentao citolgica tem poucas caractersticas alm daquelas produzidas pelos adenocarcinomas. Tumores metastticos da crvice uterina so incomuns em efuses. O cncer reflete o tipo de tumor (escamoso ou glandular) a no tem uma caracterstica especifica que permita identificar o rgo de origem (Koss, 2006). Porm, Shidham, 2007 descreve algumas caracterstica do adenocarcinoma do endomtrio e da crvice uterina. Segundo ele, mostra um grupo vagamente coeso de clulas de mdio porte, com citoplasma relativamente escasso em configurao papilar, podendo mostrar caractersticas de clulas mesoteliais reativa por um lado ou de adenocarcinoma bem diferenciado. A forma secretria pode ter o citoplasma vacuolizado.

Figura 22- Adenocarcinoma do endomtro em lquido ascitico. Col.Papanicolaou. (X 100) Fonte: COSTA, J.Rodrigues & DE AGUSTIM, Domingo (2003, p.36).

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Figura 23 Metstase de carcinoma do endomtrio em fluido pleural . Colorao de Papanicolaou (A, 10x; B,40x; C,D, 100x) Fonte: SHIDHAM, V,B. (2007, p.137).

Nos carcinoma da cervix, SHIDHAM, 2007, descreve que os carcinoma escamosos no-queratinizados e os pobremente diferenciados podem estar associados com efuso peritoneal, mostrando uma segunda populao de clulas fracamente coesivas que variam de tamanho mdio a grande, as vezes formado esferas, com quantidades moderadas a grande de citoplasma relativamente denso. O ncleo hipercromtico, de forma oval ou irregular, com cromatina grosseiramente granular com presena de nuclolos. Os adenocarcinomas mostram grupos fracamente coesivos; com citoplasma vacuolizado e grande; ncleo redondo a oval; de posio excntrica; hipercromtico; cromatina grosseiramente granular e nuclolos, em pelos menos algumas das clulas, so proeminentes.

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Figura 24 Carcinoma epidermide no queratinizado da crvix uterina, lavado peritoneal. Col. Papanicolaou (x 600) Fonte: WEISNTEIN, Lisa J. & CIBAS, Edmund S. (2005, p148).

Figura 25 Carcinoma escamoso da Cervix Uterina em fluido pericrdico. Fonte: CIBAS, E.S. ( 2009, p.146).

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7.5 CARCINOMA DO TRATO GASTROINTESTINAL Carcinomas do esfago so, em sua grande maioria, carcinomas escamosos e sua presena em efuses idntica a carcinomas metastticos escamosos de outros rgos. Adenocarcinoma esofgico em efuses no pode ser distinguido citologicamente de uma metstase de um cncer gstrico (Koss, 2006). Nos ltimos anos tem ser observado um aumento da freqncia de adenocarcinomas originados do tero distal do esfago, os quais podem se originar uma metaplasia de Barrett (Jhala & Jhala, 2005). Apesar da estreita relao anatmica com a pleura e o pericrdio, efuses malignas devido a carcinoma esofgico parecem ser raras (Renshaw et al, 1997).

Figura 26 Carcinoma epidermide mestattico da laringe. Fluido pleural. Colorao de Papanicolaou. Fonte: NAYLOR, B (2008, p.553).

Muitos tumores gstricos ou de origem do coln so adenocarcinomas produtores de muco, mais comumente observados no lquido ascitico, porm tambm observados nas cavidades pleurais e pericrdicas. A apresentao citolgica depender do tipo de tumor: carcinomas bem-diferenciados diferem dos carcinomas tipo anel-de-sinete e outros pobremente diferenciados (Koss, 2006).. Shidham, 2007 divide os adenocarcinomas do coln em: variante no-secretria, variante secretria, mucinosa e tipo anel-de sinete. Na variante no secretria os esfregaos mostram grupos compactados ou estruturas papilares medias ou grandes com escasso

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citoplasma, ncleos ovides ou fusiformes, hipercromtio, cromatina finamente granular e geralmente nuclolo irreconhecvel. A principal caracterstica citolgica so ncleos alongados, arranjados em paliada e situados na periferia dos grupos (figura 28).

Figura 27 Metstase de adenocarcinoma do coln.Fludo Peritoneal. Colorao de Papanicolaou (A, 40x; B,100x). Fonte: SHIDHAM, V,B. (2007, p.137).

Na variante secretria o citoplasma vacuolizado e as clulas so frequentemente vistas formando estruturas papilares. J a variante mucinosa a configurao papilar no vista, os vacolos intracitoplasmtico ricos em mucina usualmente distorcem a hipercromasia nuclear. Os nuclolos so proeminentes em algumas clulas. Apesar de um fundo mucinosos ser observado, raramente um achado significante (Shidham, 2007).

Figura 28 Adenocarcinoma colorretal, lquido asctico.Col.de Papanicolaou (X1000) Fonte: WEISNTEIN, Lisa J. & CIBAS, Edmund S. (2005, p.126).

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Os achados na variante anel em sinete, geralmente coincidem com outros adenocarcinomas, principalmente o gstrico. Apresentam-se como clulas individuais, aproximadamente esfricas, grandes, com um ncleo perifrico, hipercromtico e um citoplasma com grande vacolo (Koss, 2006). Para os adenocarcinomas do clon, Alves et al,2001, destaca o seguinte imunoperfil: CK7-, CK20+, vimentina -, CEA + e CA-19.9+. Shidham. 2007, divide os carcinomas gstrico em quatro tipos: bem-diferenciado, pobremente diferenciado, variante em anel de sinete e uma variante anaplsicas. Os trs primeiros possuem morfologia coincidente com os outros adenocarcinomas j relatados. A variante anaplsica mostra caracteriticas morfolgica parecidas com os outros tumores anaplsicos com uma segunda populao numerosa de clulas, de tamanho mdio, individualmente disperso, com pouco citoplasma, alta relao ncleo-citoplasma, ncleo hipercromtico, de forma irregular, excntrico, com cromatina grosseiramente granular, nuclolo proeminente e presena de multinucleao. Alves et al, 2001, destaca o seguinte imunoperfil para o adenocarcinoma do estmago: CK7 +/-, CK 20 +/-, vimentina -, CEA +, CA-19.9 +.

Figura 29 Adenocarcinoma gstrico, derrame pleural. Col.de Papanicolaou (X 1000) Fonte: WEISNTEIN, Lisa J. & CIBAS, Edmund S. (2005, p.127).

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Figura 30 Adenocarcinoma gstrico. Fluido pleural. Clulas em anel de sinete. Fonte: CIBAS, E.S. (2009, p.144).

7.6 CARCINOMA HEPATOCELULAR E PANCRETICO Carcinomas dos ductos pancreticos no tem caractersticas distintivas em fluidos. As grandes clulas, facilmente reconhecvel como malignas, usualmente tem um grande nuclolo e, ocasionalmente, uma morfologia sugestiva de adenocarcinoma (Koss, 2006). Adenocarcinomas bem-diferenciados so encontrados em fluidos e segundo Shidham, 2007, eles podem ser ductais (as clulas formam grupos coesivos, com escao citoplasma, com ncleo ovide, hipercromtico, cromatina finamente granular, nuclolo inconspcuo, usualmente indistinguvel do um colangiocarcinoma) ou papilares (grupos tridimensionais de clulas com alta relao N/C, ncleo ovide e hipercromatico, cromatina fina a grosseiramente granular. Os adenocarcinomas ductais podem ser confundidos com os papilares, j que os aqueles podem formar, ocasionalmente formaes papilares, porm, nos adenocarcinomas papilares ocorre numerosas formaes papilares tridimensionais. Ainda, segundo Shidham, 2007, podemos encontrar carcinoma de pequenas clulas pobremente diferenciado do pncreas, com achados morofolgicos parecidos com o de pequenas clulas do pulmo; e carcinoma de clulas gigantes pleomficas, que uma variante altamente agressiva e que com moforlogia parecida com carcinomas pleomrficos e sarcomas.

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Geralmente, segundo Alves et al, 2001, encontrado o seguinte imunoperfil para os adenocarcinomas de pncreas e vias biliares: CK7 +, CK20 +/-, vimentina +/-, CEA + e CA 19.9 +. O tumor mais freqente do fgado o hepatocarcinoma, e afeta predominantemente paciente do sexo masculino na quarta e sexta dcadas de vida e existe atualmente um grande aumento da freqncia do seu diagnstico, principalmente associado a um aumento da incidncia da infeco pelo vrus C da hepatite no mundo todo (Kowalski, 2006). Clulas de carcinoma hepatocelular podem ser observadas em lquido asctico e algumas vezes em fluidos pleurais. Nos tumores bem diferenciados as clulas malignas assemelham-se aos hepatcitos. Elas so de tamanho mdio, mas, ocasionalmente grandes, ocorrendo isoladas ou em pequenos agrupamentos, com forma frequentemente poligonal. O citoplasma granular, s vezes, com pigmentos biliares. O ncleo grande, esfrico, algumas vezes duplo, e contem um nuclolo de dimenso moderada. Achados citoplasmticos especficos destas clulas, como bile e formao de canalculos biliares foram identificados por estudos ultraestruturais (Koss, 2006). Alevs et al, 2001, afirma que o perfil mais habitual encontrado no carcinoma hepatocelular e: CK7-, CK20 -, CEA- (CEAp= +, delineando plo biliar), Hep-Par+ e vimentina -.

Figura 31 Hepatocarcinoma, lquido ascitico. Col.de Papanicalaou (X400) Fonte: COSTA, J.Rodrigues & DE AGUSTIM, Domingo. (2003, p.45).

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7.7 CARCINOMA DA TIREIDE O cncer da tireide a neoplasia maligna mais comum e corresponde a aproximadamente 1% dos cnceres no ser humano. As neoplasias malignas classificam-se em carcinomas, linfomas, sarcomas e metstases. Os carcinomas correspondem a 90% das neoplasias malignas da tireide e dividem-se em papilfero, folicular, clulas de Hrtle, medular e anaplsico (Kowalski, 2006). Carcinomas papilares e foliculares de tireide em efuses usualmente formam pequenos aglomerados compactos de pequenas clulas que a primeira vista, podem parecer inconspcuas (Koss, 2006). A forma folicular pode mostrar grupos coesivos de clulas de tamanho mdio a grande, com pequena ou moderada quantidade de citoplasma, ncleo redondo a oval, hipercromtico, com cromatina grosseiramente granular, podendo, algumas clulas, apresentar nuclolo proeminente. A forma papilar a mais comum, podendo se apresentar com as seguintes caractersticas: grupo coesivo de estrutura papilar compostos de clulas de tamanho pequeno a mdio, com alta relao N/C, ncleo redondo a oval, cromatina finamente granular, podendo estar presentes sulcos nuclear e pseudoincluses intranucleares. Na forma papilar freqente o encontro dos corpos de Psammoma (Shidham, 2007). Nos carcinomas papilferos ou foliculares da tireide podemos encontrar o seguinte imunoperfil: tireoglobulina +, CEA- e vimentina+ (Alves et al, 2011). Shidham, 2007 destaca tambm a positividade TTF-1 e para o HBME-1.

Figura 32 - Carcinoma papilar da tireide em derrame pleural. Col.de Papanicolaou (X400) Fonte: WEISNTEIN, Lisa J. & CIBAS, Edmund S. (2005, p.131)

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7.8 CNCER DO SISTEMA URINRIO O carcinoma de clulas renais constitui 1-3 % das neoplasias malignas humanas (excluindo da pele) e 75-80% das renais (Godoy,2006). Segundo Renshaw, 1998, apesar do carcinoma renal ser comum, com vrios casos sendo diagnosticados por ano, efuses malignas secundria a carcinoma renal so raras. J Koss, 2006, afirma que a metstase de tipos de carcinoma renal, como clulas claras ou granulares, comumente encontrada em efuses e que as clulas cancerosas presentes na efuso so similares as clulas malignas que podem ser visualizada no sedimento urinrio. Shidham, 2007, descreve as seguintes caractersticas morfolgicas das clulas em um carcinoma renal mestatatico presente em fluido: grupo fracamente coesivo de clulas de tamanho mdioa grande, formao tridimensional em esferas comum, abundante citoplasmas claro, vacolo no citoplasma pode variar de paciente a paciente, ncleo redondo a oval, cromatina finamente granular, nuclolo proeminente, embora varivel, usualmente presente.

Figura 33 Carcinoma renal em uma efuso, tipo de clula claras. Col.de Papanicolaou (X 1000) Fonte RENSHAW, Andrew A. et al. (1988, p.150)

Os achados citolgicos do carcinoma renal tipo clulas claras com o tipo papilar so similares. Porm, no estudo de Renshaw et al, 1988, eles verificaram que o tipo de clulas claras geralmente apareciam formando agregados irregulares ou no-papilares, enquanto que o tipo papilar formava papilas bem definidas, porm, para confirmao seria necessrio o estudo imunohistoquimico. Alves et al, 2001, destaca que para o carcinoma tipo clulas claras

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podemos encontrar CK7 e vimentina +; j para o tipo papilar podemos encontrar CK7 + e vimentina +.

Figura 34 Carcinoma de clulas renais, tipo papilar, em uma efuso. Col.de Papanicolaou (X 1000) Fonte: RENSHAW, Andrew A. et al. (1988 p.150)

Embora o cncer urotelial metasttico possa apresentar as caractersticas reconhecveis na aspirao de bipsias de pulmo, at agora no foi observado em derrames. Na maioria dos casos, os fluidos contm clulas cancerosas indeferenciadas grandes, s vezes com citoplasma fortemente delineadas, sugestivos de derivao escamosa (Koss, 2006). Weisntein & Cibas, 2005, confirmam esta informao, apenas acrescentando que os carcinomas uroteliais de baixo grau no mestastizam e que os de alto grau podem aparecer nos fluidos, porm, as caractersticas so inespecficas e podem aparecer em qualquer tumor epitelial pouco diferenciado. 7.9 DESORDENS MALIGNAS DOS TECIDOS HEMATOPOITICOS E LINFIDES Em raras ocasies o linfoma e a leucemia afetam as cavidades corporais antes que ser realize o diagnstico em qualquer outra localizao primria (gnglio linftico, medula ssea, sangue perifrico). Com menos freqncia, o derrame pode ser a apresentao inicial de um tumor hematolgico maligno e, todavia em raros casos esta apresentao pode ser a nica

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existente (linfoma primrio das cavidades) e a manifestao de uma evoluo de alto grau de uma leso linfomatosa de baixo grau (Weisntein & Cibas, 2005). O diagnstico citolgico de um linfoma maligno em uma efuso pode ser estabelecido na maioria dos casos pela morfologia e tal diagnstico de alto valor teraputico e de prognostico extremamente raro pacientes com leucemia desenvolver uma efuso sem um diagnstico clnico prvio. Leucemia linfide crnica pode ser difcil de distinguir de um linfoma de clulas pequenas. J as leucemias agudas e a monoctica podem gerar dvidas com o linfoma de clulas grandes. (Koss, 2006) Em geral, segundo Weisntein & Cibas, 2005, os linfomas e as leucemias se manifestam como uma populao de clulas pouco coesivas e monomorfas, podendo observar-se uma importante carriorrexis e uma alta atividade mittica. Koss, 2006, destaca, que ao longo dos anos terminologia histolgica dos vrios tipos de linfomas tem sido frequentemente modificada, contudo para o efeito do seu reconhecimento em efuses, ele divide os linfomas malignos em quatro grupos: linfomas de clulas grandes, linfoma de clulas pequenas, linfoma de Hodgkin e uma miscelnea de doenas linfoproliferativa e mioproliferativas, incluindo raros tipos de linfomas, mielomas e leucemias No linfoma de clulas grandes, Koss, 2006, compreende linfomas de clulas B e T, com ou sem ncleo clivado e so de fcil reconhecimento citolgico, pois, as anormalidades celulares so usualmente bem evidente. Os esfregaos usualmente mostram uma populao dispersa de clulas grandes com escasso citoplasma, com clulas geralmente esfricas, porm pode existir uma variao da forma clulas e raramente clulas bizarras podem ocorrer. O ncleo oval ou esfrico com contorno irregular. Anormalidades nucleolares so frequentemente encontradas, os nuclolos so grandes, de contorno irregular, e frequentemente mltiplo. Atividade mittica um achado intenso e mitoses anormais so comuns.

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Figura 35 - Linfoma No-Hodgkin: tipo grande clulas B (fluido peritoneal) As clulas do linfoma tem ncleo redondo, com nuclolo proeminente. Note cariopicnose e carriorrexe, caractersticas de muitos linfomas. Fonte: CIBAS, E.S. p148.

O linfoma linfocitico de clulas pequenas ou leucemia linfide crnica, se caracteriza por uma populao monomorfa de clulas com escasso citoplasma e cromatina grosssa e mostram um imunofentipo do tipo B com expresso de CD19, CD20, CD5 e CD23. O linfoma de clulas pequenas que origem centrofolicular so constituda de linfcitos pequenos de ncleos irregulares misturados com alguns linfcitos de tamanho mdio, mostrando tambm um imonofentipo do tipo B com expresso de C19, CD20 e CD10. Os linfomas linfoblsticos esto constitudos por linfcitos de tamanho pequeno a mdio, de contornos irregulares e escasso citoplasma.Os linfomas do manto esto compostos por clulas de tamanho intermendirio, com ncleos irregulares e indentaes na membrana nuclear, os ncleos so algo maiores que no linfoma linfocitico de clulas pequenas e as clulas mostram um imunofenotipo B que se distingue dos outros linfomas de clulas pequenas e mdias pela positividade ao CD5 e negatividade ao CD23. As clulas do linfoma de Burkitt so de tamanho mdio e mostram um ncleo sem fendas, com mltiplos nuclolos e uma quantidade moderada de citoplasma vacuolizado (Weisntein & Cibas, 2005)

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Figura 36 - Linfoma Linfoblstico Fonte: CIBAS, E.S. (2009, 536 p)

A enfermidade de Hodgkin pouco frequente em amostras de derrames e o diagnstico depende da identificao das clulas de Reed-Sternberg sobre um fundo de clula inflamatria mistas. O diagnstico diferencial destas clulas atpicas deve ser feito com clulas mesoteliais reativas, clulas de carcinoma pouco diferenciado e melanoma (Weisntein & Cibas, 2005). Cibas 2009, tambm destaca que a marca citolgica a clula de ReedStemberg, uma clula grande, multinucleada e com nuclolos. Variantes mononucleares so frequentemente encontradas, juntamente com uma populao mista de clulas inflamatrias que inclui linfcitos, clulas plasmticas, eosinfilos, neutrfilos e histicitos. Em um paciente com histria de Linfoma de Hodkgin, um liquido composto por uma populao mista de clulas inflamatrias, mas sem clulas de Reed-Sternberg considerado sugestivo de malignidade.

Figura 37 - Doena de Hodgkin em derrame pleural. Clula de Red-Sternberg. Col . de Papanicolaou (X 1000). Fonte: WEISNTEIN, Lisa J. & CIBAS, Edmund S. (2005, p.140).

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Figura 38 Linfoma de Hodgkin (fluido pleural). Clula Clssica de Reed-Sternberg grande, multinucleada com nuclolo proeminente. Fonte: CIBAS, E.S. (2009, p.149)

. O mieloma mltiplo pode estar ocasionalmente associado com efuses pleurais e ascite aparecendo como uma populao uniforme de clulas plasmtica (Koos,2006). O grau de diferenciao plasmocitoide varia de um tumor para o outro. As clulas so grandes e dispersas isoladamente. Ncleo so redondos, de posio excntrica, com uma zona clara perinuclear, tem uma textura de cromatina grosseira e com nuclolos proeminentes. O citoplasma normalmente abundante. Nos tumores pouco diferenciados, as clulas tem menos citoplasma e variam em tamanho. As clulas so positivas para CD138 que um marcador de clulas plasmticas (Cibas, 2009)

Figura 39 - Mieloma Mltiplo (fluido peritoneal) A- Fluido composto por clulas plasmticas malignas com abundante citoplasma e ncleo excntrico. B- Clulas malignas positivas para CD 138. Fonte: CIBAS, E.S. (2009, p.150).

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Segundo Koss, 2006 extremamente raro paciente com leucemia desenvolver ums efuso sem a presena de um diagnstico prvio. Weisntein & Cibas, 2005, destaca que clulas blsticas de uma leucemia aguda podem ser reconhecidas em um efuso. Igual aos linfomas aparece como uma populao poucos coesiva de clulas, difceis de ser distinguir de processos reativos benignos inflamatrios. Cibas, 2009, descreve que os blastos so redondos, duas ou trs vezes o tamanho de um linfcito, com ncleo redondo ou de contorno irregular, com cromatina plida e finamente distribuda e nuclolo usualmente proeminente.

Figura 40 Leucemia Mielide Aguda, Derrame Pleural. A) Col.de Papanicolaou (X100), B) Colorao de Wright (X 1000). Fonte: WEISNTEIN, Lisa J. & CIBAS, Edmund S. (2005,p.141).

Segundo Koos, 2006, vrios tipos de leucemias podem ser frequentemente encontradas em efuses, ele destaca, inclusive, um caso raro de leucemia megacarioctica. Leucemias mielides agudas e monociticas podem ser confundidas com linfoma de clulas grandes. As clulas da leucemia linfide crnica so indistinguveis dos pequenos linfcitos maduros, sendo necessria a imunofenotipagem para estabelecer o diagnstico (Cibas, 2009). A aplicao da imunohistoquimica e da citometria de fluxo revolucionou o diagnstico dos tumores malignos hematopoticos na citologia (Weisntein & Cibas, 2005).

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Figura 41 Leucemia Linfide Crnica, derrame pleural. Col. De Wright (X1000) Fonte: WEISNTEIN, Lisa J. & CIBAS, Edmund S. (2005,p.136).

7.10 MELANOMAS MALIGNOS Metstases de melanomas malignos podem estar associados com efuses. Contrariamente a maioria dos outros tipos de tumores onde a evidncia clnica de metstase usualmente precede o acmulo de fluidos, efuses em melanomas malignos podem ocorrer como a primeira evidncia de metstase, algumas vezes muitos anos aps o tratamento do tumor primrio (Koss, 2006). Efuses malignas associadas com melanomas malignos podem exibir uma aparncia citolgica varivel o diagnstico facilitado pela identificao de melanina no citoplasma. Porm na ausncia deste pigmento anlises imunocitoqumicas so necessrias para confirmar o diagnstico. Entre estes marcadores destacam-se o HMB45, S-100 e o MART-1 ( Beaty et al, 1997). Weinstein & Cibas, 2005, destacam, tambm a variedade citolgica que os melanomas podem apresentar que vo desde tumores epiteliides at fusiformes, passando por leses muito atpicas de clulas de grande tamanho. Segundo eles, as clulas tumorais podem aparecer soltas ou em grupos coesivos frouxos, com citoplasma abundante que pode conter o pigmento de melanina, que se reconhece como um material finamente granular.O ncleo tem forma e tamanhos muito variveis, com cromatina granular que varia de fina a grosseira e presena de um nuclolo nico ou vrios.

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Figura 42- Melanoma, derrame pleural, Col.de Papanicolaou (X 1.000) Fonte: WEISNTEIN, Lisa J. & CIBAS, Edmund S. (2005,p.135).

Figura 43 Melanoma metasttico em fluido peritoneal Fonte: NAYLOR, B. (2008, p.566)

7.11 CNCER DE PRSTATA No Brasil, o cncer de prstata o segundo mais comum entre os homens e em valores absolutos, o sexto tipo mais comum no mundo e o mais prevalente em homens, representando cerca de 10% do total de cnceres. Sua taxa de incidncia cerca de seis vezes maior nos pases desenvolvidos em comparao aos pases em desenvolvimento. Mais do que

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qualquer outro tipo, considerado um cncer da terceira idade, j que cerca de trs quartos dos casos no mundo ocorrem a partir dos 65 anos. O aumento observado nas taxas de incidncia no Brasil pode ser parcialmente justificado pela evoluo dos mtodos diagnsticos (exames), pela melhoria na qualidade dos sistemas de informao do pas e pelo aumento na expectativa de vida (INCA, 2011) Saif, 2005, ao estudar ascite maligna associada com cncer de prstata, conclui que o desenvolcimento da asciste secundria a cncer de prstata, seja como manifestao inical ou doena recorrente, no bem conhecida e pode ser desconhecida por alguns mdicos. Esta situao clnica pode se tornar particularmente importante em pacientes com ascite com carcinoma primrio desconhecido e a falta de conhecimento sobre esta complicao do cncer de prstata pode retardar o diagnstico e o tratamento desta neoplasia hormonalmente responsiva Segundo Koss, 2006, metstase de carcinoma prosttico aparecem como tpicos adenocarcinomas, composto por clulas de diferentes tamanhos, dependendo da configurao do tumor primrio. Os esfregaos mostram uma segunda populao de clulas fracamente coesivas de clulas neoplsicas de tamanho que varia de mdias a grandes; com escasso citoplasma;ncleo redondo, s vezes oval; hipercromtico, usualmente excntrico e com cromatina finamente granular. Proliferao em esferas pode estar presente. Carcinomas de alto-grau possuem nuclolos proeminentes, sendo varivel nos bem-diferenciados. Algumas clulas podem mostrar vacolos, que podem ser degenerativos ou vacolos realmente secretores (Shidham, 2007). Em alguns paciente, a origem destas clulas pode ser confirmada por colorao imunocitologica para fostatase cida ou antgeno prosttico especfico (PSA) (Koss, 2006). Saif, 2005, tambm ressalta o valor do PSA como valiosa ferramenta de complementao diagnstica. J Alves et al, 2001, destaca os seguinte os seguintes marcadores: CK7-, CK20-, vimentina +/-, CEA -, PSA + e PSAP+.

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Figura 44 - Adenocarcinoma Prosttico em fludo asctico. Col. de Papanicalaou. Fonte: SHIDHAM, V.B. & FALZON, M. ( 2010, p.168).

7.12 SARCOMAS Os sarcomas respondem por 3 a 6 % das efuses malignas e seu diagnstico frequentemente realizado sabendo-se da definio do tipo de tumor primrio. Foi tentada uma subclassificao dos sarcomas por aspirao em agulha fina em trs grande categorias: clulas redondas, pleomrficas e clulas fusiformes. No entanto, estas categorias, a maioria baseados na forma das clulas, so menos confiveis em amostras de fluidos. Sarcomas tendem a apresentar clula redondas at em fluidos e falta o arranjo do tecido vascular ou padres estromais usualmente observadas em espcimes obtidas por aspiraes com agulha fina. mais importante para identificar as clulas do tumor como maligno e prever a sua origem sarcomatosa ao invs de sub-classificar-los. Acurcia no diagnstico melhora quando os achados citolgicos so correlacionados com as informaes clnicas e materiais anteriores esto disponveis para comparao (Abadi & Zakowski, 1998) . Abadi & Zakowski, 1998, verificaram que em todos os casos estudados em seu trabalho sobre apresentaes citolgicas dos sarcoma em fluidos que as clulas foram semelhantes as observadas no stio primrio.

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Figura 45 Leimiosarcoma em efuso pleural .Col.de Papanicolaou (x 600) Fonte: ABADIA, Maria A. & ZAKOWSKI. (1998, p.74).

Figura 46 Lipossarcoma em efuso .Col.de Papanicolaou (x 600) Fonte: ABADIA, Maria A. & ZAKOWSKI. (1998, p.74).

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Na tabela 9, extraida de . Abadia & Zakowski, 1998, podemos observar os principais achados citolgicos dos sarcomas em fludos de acordo com o tipo histolgico. Tabela 9 Achados citolgicos de sarcoma em fluidos de acordo com o tipo
Tipo Sarcoma Osteognico Arranjo celular Clulas isoladas, fusiformes ou cuboides Escassamente celular Clulas nicas Fusiformes ou redondas Unicas, grandes clulas Unicas, grandes clulas, grupos soltos Alta celularidade, Clulas nicas ou grupo solto de clulas fusiformes ou redondas Unicas, clulas pleomrficas Citoplasma Abundante Denso Detalhes nuclear Central Ocasionalmente mltiplo, cromatina fina com nuclolo proeminente Excntrico, multinucleao, cromatina grossa, pequeno nuclolo Pleomrfico, cromatina fina a grossa, nucleolo proeminente Irregular, excntrico,nucleolos multiplos, cromatina grosseira Irregular, cromatina fina, pequeno e nucleolo vermelho Fundo do esfregao Proteinceo Hemorrgico

Rabdomiossarcoma

Denso ou opaco

Proteinceo com algumas clulas inflamatrias Proteinceo com algumas clulas inflamatrias Necrose, Inflamao, Sangue lisado Limpo

Leiomiossarcoma

Redondo e denso

Histiocitoma fibroso maligno

Lipossarcoma

Mal-definido Alta relao ncleocitoplasma Borda celular mal definida, delicado, plido

Sarcoma de alto grau

Abundante com citoplasma vacuolizado

Sarcoma sinovial

Clulas nicas, Escasso, algumas em delicado e fino pequenos agrupamentos, ovais ou fusiformes, formas em girino Condrossarcoma Clulas nicas, Escasso e plido algumas em pequenos agrupamentos, ovais Fonte: ABADIA, Maria A. & ZAKOWSKI. (1998, p.73).

Grande e irregular, multinucleao, cromatina grosseira, nucleolo proeminente Membrana nuclear irregular, cromatina fina e nucleolo proeminente

Necrose, Inflamao, Sangue lisado Limpo

Oval, cromatina fina e pequeno nuclelo

Sangue lisado

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7.13 EFUSES MALIGNAS EM CRIANAS A variedade de tumores malignos em crianas, capazes de produzir efuses, relativamente rara. incomum que tais tumores produzam derrame antes do diagnstico clnico e histolgico foi estabelecido, facilitando assim o reconhecimento do tipo de tumor (Koss, 2006). Segundo Gray & Kocjan, 2010, as caracteristicas mais peculiares das efuses pediatricas so: a maiora so benignas; so usualmente secundrias a pequenas clulas redondas malignas azuis, principalmente linfomas e leucemias; distinguir neoplasias de pequenas clulas de clulas mononucleares inflamatria uma das maiores dificuldade diagnsticas; o papel da lavagem peritoneal em grupos peditricos semelhante aos de adultos. A mais comum neoplasia na infnia a leucemia aguda, usalmente do tipo linfoblstica. Os principais tumores slidos so: tumor de Wilms, neuroblastoma, rabdomiossarcoma embrionrio, sarcoma de Ewing e carcinomas embrionrios. Muitos destes tumores so compostos por clulas de tamanho pequeno e, por causa desta aparncia histolgica em comum, tem sido coloquialmente agrupados como pequenas clulas tumorais azuis. Grande parte destes tumores esto associados com alteraes genticas e translocaes cromossmicas. O diagnstico diferencial deste tumores em efuses deve sempre incluir linfomas e leucemias (Koss, 2006).

Figura 47- Exemplos de pequenas clulas tumorais azuis em efuses peditricas. A) Tumor de Wims; B)Neuroblastoma; C)Tumor de Ewing; D) Rabdomiossarcoma embrionrio Fonte: KOSS, Leopold G.Kosss (2006, p.1010).

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7.14 METSTASES MALIGNAS RARAS Koss, 2006, relata a presena de raras mettases malignas raras. Uma dela foi e encontro de clulas de um timoma aps a remoo do tumor primrio causando uma efuso pleural. Tumores testiculares como, semiomas, teratomas malignos e linfomas malignos forma encontrados como formadores de efuses. Entre os outros tumores raros encontrados em efuses destacam-se: teratoma mediastinal, neuroblastoma olfatrio, ependimomas, tumores do plexo coride, carcinoma de clulas de Merkel, etc. (Koss, 2006).

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CONCLUSO A metstase um processo de mltiplas etapas no qual esto envolvidos vrios mecanismos que determinam a disseminao de uma clula tumoral para um local distante do tumor primrio aonde se inicia, se a mesma tiver condies favorveis, um novo foco tumoral. Sabemos que as cavidades serosas so espaos virtuais que permitem que os rgos cobertos por elas no sofram atrito e funcionam como uma barreira mecnica. As leis de Starling controlam a absroo e reabsoro de liquidos no seu interior e quando ocorre um desequilbrio nas foras que governam esta lei, acontece o acmulo de lquido. Este perigoso para os rgos em que esto situadas estas cavidades e podem prejudicar o seu funcionamento. As efuses nas cavidades serosas ocorrem como transudato e como exsudato. Este, quando detectado, deve ter estabelecido a sua etiologia, principalmente se um exudato maligno. Porm, no todas as vezes que se encontram clulas malignas e as vezes so necessrias varias punes, em momentos ou dias diferentes, para se encontrar tais clulas. Neste trabalho verificamos que a maioria das efuses malignas metastticas so os adenocarcinomas e que os cnceres de pulmo, mama, e dos tratos gastroeintestinal e geniturinrios, assim como dos tecidos hematopoitico e linfides esto envolvidos com as principais efuses malignas. A presena de um derrame cavitrio maligno representa o estgio final de muitos cnceres porm, s vezes assumem um carter de diagnstico, quando verificamos que alguns tipos de cncer so detectados nas cavidades antes do sitio primrio ser detectado. Assim um diagnstico correto, que envolve alm da anlise citomorfolgica, mas tambm imunocitoqumica, citogentica e at a biologia molecular; imprescindvel frente a uma efuso maligna.

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