Journal Reading PENGARUH VAKSIN KONJUGASI PNEUMOKOKUS HEPTAVALEN TERHADAP EPIDEMIOLOGI OTITIS MEDIA AKUT DENGAN KOMPLIKASI OTORRHEA

Oleh: Ade Dwiana Banu Eko Susanto Devy Pramestty I Febe Imelda Muthia Farani G0005001 G0005069 G0005077 G0005096 G0005137

Pembimbing dr. Sudarman Sp.THT-KL

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT THT-KL FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR.MOEWARDI SURAKARTA 2011

PENGARUH VAKSIN KONJUGASI PNEUMOKOKUS HEPTAVALEN TERHADAP EPIDEMIOLOGI OTITIS MEDIA AKUT DENGAN KOMPLIKASI OTORRHEA Abstrak Latar Belakang: Vaksin konjugasi pneumokokus heptavalen (PCV7) memiliki pengaruh terhadap epidemiologi penyakit pneumokokus. Tujuan dari studi observasional berbasis rumah sakit ini adalah untuk memeriksa pengaruh PCV7 terhadap epidemiologi otitis media akut dengan komoplikasi otorrhea. Metode: Hasil kultur telinga bagian tengah (n=3446) yang diperoleh dari anak dengan otitis media akut dengan komplikasi otorrhea sebelum diimunisasi dibandingkan dengan anak (n=2134) yang telah diimunisasi PCV7. Hasil kultur yang diambil antara tahun 2006 sampai 2008 tersebut diperiksa secara prospektif, sedangkan hasil kultur yang diambil sebelum tahun tersebut diperiksa secara retrospektif. Hasil: Setelah imunisasi PCV, angka kejadian otorrhea dalam 10.000 kunjungan di unit gawat darurat menurun 38% dari 133 menjadi 83 kunjungan (interval 95%, P<0,001), yang terutama disebabkan oleh menurunnya insidensi penyakit pneumokokus (penurunan sebesar 48%, dari 25 menjadi 13 dalam 10.000 kunjungan di unit gawat darurat, P < 0,001). Otorrhea karena Haemophilus influenza menurun 20% (16 dalam 10.000 kunjungan di unit gawat darurat, P<0,001). Serotipe 19A merupakan 1 dari 47 (2%) strain pneumokokus yang ditemukan pada tahun 2006, 5 dari 34 (15%) strain pneumokokus yang ditemukan pada tahun 2007, dan 13 dari 53 (25%) strain pneumokokus yang ditemukan pada tahun 2008 (P = 0,001). Setelah dilakukan imunisasi, strain pneumokokus resisten penisilin (minimum inhibitory concentration / MIC > 2ug/ml) meningkat dari 4% menjadi 13% (P<0,001). Namun demikian, proporsi pneumokokus resisten makrolid menurun (dari 44% menjadi 35%, P=0,01). Kesimpulan: Setelah imunisasi diperkenalkan, insidensi otorrhea menurun, terutama disebabkan penurunan penyakit pneumokokus. Saat ini H.influenza 2

merupakan kuman penyebab utama. Serotipe 19A telah meningkat secara signifikan dan menjadi serotipe pnemokokus non vaksin yang paling sering ditemukan. Pneumokokus resisten penisilin telah meningkat beberapa tahun terakhir. Pendahuluan Otitis Media Akut (OMA) adalah penyakit yang menyerang hampir semua balita dan mempunyai dampak yang cukup berarti baik terhadap lingkungan maupun sistem pelayanan kesehatan. OMA dihubungkan dengan nyeri dan episode demam serta berpengaruh baik terhadap anak yang sakit maupun keluarganya. Dibutuhkan follow up jangka panjang pada efusi menetap dan mungkin diperlukan intervensi operatif. Banyak anak yang mengalami episode berulang dan beresiko mengalami kegagalan perkembangan bicara serta bahasa. Pemberian antibiotik pada anak-anak di lingkungan tersebut cenderung dilakukan untuk mengobati OMA sehingga berpotensi menyebabkan berkembangnya strain yang resisten. Baik virus maupun bakteri patogen merupakan agen penyebab OMA. Namun pada awal abad ke 20, Streptococcus pyogenes merupakan bakteri patogen yang paling sering ditemukan dan menyebabkan komplikasi OMA. Kuman tersebut saat ini jarang ditemukan di negara-negara berkembang. Saat ini, Streptococcus penumonia dan Haemophilus influenza merupakan penyebab hampir 80% kasus OMA. Moraxella catarrhalis biasanya menempati urutan ketiga sebagai kuman penyebab OMA, 3% dari 20% kasus, sementara S.pyogenes terdapat pada 1% dari 13% isolasi kuman pada kasus OMA. Pencegahan terhadap infeksi S. pneumoniae penting untuk dilakukan, oleh sebab itu telah diterapkan program vaksinasi secara luas. Karena S. pneumonia merupakan bakteri penyebab OMA yang paling sering ditemukan, dibuthkan evaluasi dampak program vaksinasi pneumokokus terhadap epidemiologi OMA. Otorrhea spontan merupakan komplikasi yang sering dilaporkan dari 15% episode OMA dan disebabkan oleh bakteri yang sama dengan OMA tanpa komplikasi. Kultur cairan telinga tengah yang mengalir secara spontan dapat 3

digunakan untuk memeriksa mikrobiologi pada OMA dengan komplikasi jika timpanosintesis tidak dapat dilakukan. Tujuan dari studi ini adalah untuk mengevaluasi dampak imunisasi dengan vaksin konjugasi pneumokokus heptavalen (PCV7) terhadap epidemiologi OMA yang disebabkan oleh S. pneumoniae, yang ditandai dengan episode otorrhea spontan. Materi dan Metode Studi ini dilakukan di Rumah Sakit Anak P. dan A Kyriakou, pusat perawatan tersier dengan kapasitas 510 pasien dan lebih dari 60.000 kunjungan unit gawat darurat setiap tahunnya. Rumah Sakit ini merupakan 1 dari 2 Rumah Sakit Anak terluas di Athena, dengan populasi sekitar 500.000 anak berusia kurang dari 14 tahun. Studi ini telah disetujui oleh Badan Etika Rumah Sakit. PCV7 pertama kali diperkenalkan pada tahun 2004, dimasukkan ke dalam jadwal imunisasi nasional pada tahun 2006, kemudian diberikan sesuai jadwal yang direkomendasikan. Hasil kultur cairan telinga tengah anak-anak usia 0-14 tahun yang didiagnosa OMA dengan otorrhea spontan dievaluasi selama 8 tahun periode (1 Januari 2000 hingga 31 Desember 2008, kecuali tahun 2004). Peserta penelitian yang didiagnosa OMA pada tahun 2004 dikeluarkan dari studi ini karena tahun tersebut merupakan masa transisi era sebelum dan sesudah vaksinasi PCV7. Semua kultur cairan telinga tengah yang diperoleh antara tahun 2006 dan 2008 dikumpulkan dan diteliti secara prospektif. Untuk menilai perubahan epidemiologi OMA, hasil kultur yang diperoleh sebelum tahun 2006 diperiksa secara retrospektif dengan melihat rekam medis dan database laboratorium mikrobiologi. Sejumlah (n=134) strain pneumokokus yang dikumpulkan pada periode pasca vaksin antara tahun 2006 dan 2008 tersedia untuk proses serotipe. Jumlah kunjungan pasien di Instalasi Gawat Darurat Rumah Sakit kami selama penelitian ini berlangsung dicatat dan dibandingkan dengan insidensi otorrhea yang telah diverivikasi, dan selama kurun waktu tersebut hasil kultur diserahkan ke laboratorium mikrobiologi. Adanya cairan dalam kanalis auditiva 4

eksterna akibat perforasi membran tympani ditentukan oleh dokter spesialis THT atau dokter spesialis anak yang berpengalaman. Kultur cairan telingan tengah selalu dilakukan pada anak dengan otorrhea. Satu episode didefinisikan sebagai interval bebas patogen selama 30 hari untuk patogen yang sama atau setiap interval bebas patogen untuk patogen atau serotipe yang berbeda. Cairan telinga tengah dikumpulkan dengan swab secara langsung dan dikultur dalam waktu 8 jam. S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, dan S. pyogenes dianggap sebagai bakteri utama penyebab OMA. Hanya dihitung 1 insidensi otorrhea dan 1 kultur untuk setiap pasien, jika kultur diperoleh dari kedua telinga,. Jika terdapat lebih dari satu patogen yang dicurigai sebagai penyebab OMA dalam satu kultur dari sampel yang sama, patogen-patogen tersebut dianggap sebagai ko-infeksi pada episode otorrhea. Mikrobiologi Swab diinokulasi dalam agar Columbia yang mengandung 5% darah domba dan dalam agar coklat. Media inokulasi diinkubasi pada suhu 35oC selama 48 jam dalam 5% hingga 10% CO2. Idektifikasi organisme dilakukan dengan memeriksa morfologi koloni, pewarnaan Gram, dan metode konvensional lainnya. Strain pneumokokus disimpan dalam susu skim pada suhu -70oC. Kemudian semua strain yang disimpan dikultur dan diinokulasi dalam 5% agar darah domba untuk menentukan serotipe. Pengelompokan serotipe strain S. pneumoniae dilakukan dengan metode aglutinasi latex (Pneumotest-latex, Institut Serum Statens, Copenhagen, Denmark). Peenentuan serotipe strain S. pneumoniae dilakukan dengan metode pembengkakan kapsul menggunakan antisera spesifik (antisera faktor pneumokokus, Institut Serum Statens, Copenhagen, Denmark). Uji sensitivitas anti mikroba dilakukan sesuai dengan referensi Institut Standar Klinis dan Laboratorium. MIC penisilin dan cefotaxim terhadap semua isolat S. pneumoniae yang resisten diukur (zona hambat < 20mm di sekitar lempeng oxacillin 1g), menggunakan metode gradien (Metode E-test) (Epsilometer PDM, AB Biodisk, Solna, Swedia) seusai dengan instruksi produsen. Hasilnya diinterpretasi menggunakan kriteria Institut Standar Klinis dan 5

Laboratorium sebagai berikut: (1) Sensitif: MIC 0,06 g/mL, (2) Resisten sedang: MIC 0,125 - 1,0 g/mL, dan (3) Resisten: MIC 2 g/ml. Sama halnya untuk cefotaxim, sensitivitas strain dikategorikan sebagai berikut: (1) Sensitif: MIC 1,0 g/ml, (2) Resisten sedang: MIC = 2 g/ml, dan (3) Resisten: MIC 4 g/ml. Sensitivitas terhadap eritromisin, klindamisin, trimetoprimsulfametoksazol, rifampisin, kloramfenikol, dan vankomisin diperiksa dengan metode difusi piringan Kirby-Bauer. Strain resisten sedang diklasifikasikan sebagai resisten. Strain yang resisten sampai 3 kelas antibiotik dikategorikan sebagai resisten multi-obat (multidrug resistant). Statistik Frekuensi pada tahun-tahun sebelum dan sesudah vaksinasi dibandingkan dengan uji 2. Uji 2 digunakan untuk menilai adanya kecenderungan over time. Nilai P 0,05 dikategorikan signifikan. Analisis statistik dilakukan menggunakan statistik PASW 18. Hasil Selama studi 8 tahun, total 5580 kultur cairan telinga tengah diperoleh dan diserahkan ke laboratorium mikrobiologi dari 5580 anak berusia kurang dari 14 tahun dan menderita OMA yang mengering spontan. Usia pasien berkisar antara 1 sampai 168 bulan, dengan median (ke-25 dan ke-75) 24 (12, 60) bulan. Anak laki-laki terhitung 53,4% dari seluruh pasien. Selama periode pertama studi, pasien median usia (ke-25 dan ke-75) dengan otorrhea yang disebabkan oleh S. pneumonia adalah 24 (12, 36) bulan; oleh H. influenza 24 (12, 48) bulan; oleh M. catarrhalis 39 (16, 60) bulan; dan oleh S. pyogenes 42 (24, 72) bulan (P < 0,001). Selama periode studi kedua, median (ke-25 dan ke-75) usia pasien untuk masingmasing patogen adalah sebagai berikut: S. pneumonia 24 (12, 48) bulan; H. influenza 24 (12, 72) bulan; M. catarrhalis 36 (12, 60) bulan; dan S. pyogenes, 36 (12, 60) bulan (P < 0,001).

Rasio kultur cairan telinga tengah yang didapatkan terhadap jumlah total kunjungan IGD diestimasi untuk setiap tahun penelitian dan ditunjukkan dalam tabel 1. Selama era pravaksin, 133/10,000 kunjungan IGD disebabkan OMA dengan komplikasi otorrhea, dimana pada era pascavaksin, frekuensi kunjungan IGD karena otorrhea secara signifikan berkurang menjadi 85/10,000 (95% CI, 42/10,000-53/10,000; P < 0,001). Tabel 1. Keseluruhan Kunjungan Anak-Anak ke Instalasi Gawat Darurat (ED), Kunjungan untuk Episode Otorrhea dan untuk Otorrhea karena Patogen Bakterial Setiap Tahun
2000 Kunjungan ED Kunjungan Otorrhea (N) S. pneumonia (N) H. influenza (N) S. pyogenes (N) M. catarrhalis( N) Semua infeksi campuran (N) S.pneumon ia& H. influenza (N) 65,9 09 908 (137) 149 (23) 107 (16) 79 (12) 4( (1) 19 (3) 15 (2) 2001 69,9 81 860 (122) 173 (25) 136 (19) 73 (10) 18 (3) 33 (5) 21 (3) 2002 66,5 64 745 (111) 139 (21) 136 (20) 50 (8) 15 (2) 28 (4) 18 (3) 2003 57,2 77 933 (162) 186 (32) 153 (27) 116 (20) 14 (2) 47 (8) 30 (5) 20002003 259,7 31 3446 (133) 647 (25) 532 (20) 318 (12) 51 (2) 127 (59) 84 (3) 2005 65,4 96 537 (82) 85 (13) 121 (18) 59 (9) 14 (2) 13 (2) 9 (1) 2006 64,8 97 548 (84) 86 (13) 93 (14) 78 (12) 11 (2) 28 (4) 17 (3) 2007 62,0 42 512 (82) 72 (12) 83 (13) 87 (14) 3 (0) 12 (2) 4 (1) 2008 59,7 22 537 (89) 86 (14) 100 (17) 80 (13) 3 (1) 16 (3) 9 (1,5) 2005 2008 25,2 57 2134 (85) 329 (13) 397 (16) 304 (12) 31 (1) 69 (3) 39 (1,5) P*

<0,0 01 <0,0 01 <0,0 01 0,84 7 0,03 8 <0,0 01 <0,0 01

*Perbandingan antara periode sebelum dan setelah PCV7 Jumlah dalam kurung mengindikasikan jumlah kasus per 10,000 kunjungan IGD Keseluruhan penurunan jumlah kunjungan IGD dengan keluhan otorrhea setelah pengenalan jadwal imunisasi PCV7 berhubungan dengan penurunan

jumlah kunjungan IGD akibat S. pneumonia dari 25 episode kunjungan per 10,000 antara tahun 2000-2003 menjadi 13 per 10,000 antara tahun 2005-2008 (penurunan sebesar 48%; P < 0,001) (Tabel 1). Episode otorrhea yang disebabkan oleh H. influenza juga menurun pada periode kedua sebanyak 20% dari 20 menjadi 16 per 10,000 kunjungan (P < 0,001) dan otorrhea yang disebabkan M. catarrhalis menurun dari 2 menjadi 1 per 10,000 kujungan (P = 0,038). Namun demikian, episode otorrhea yang disebabkan oleh S. pyogenes tidak berubah secara signifikan (Tabel 1). Pergeseran predominansi bakterial dicatat dan dibandingkan antara periode studi sebelum dan setelah vaksinasi (Tabel 1 dan Tabel 2). Secara spesifik pada periode pravaksin, S. pneumonia merupakan patogen yang paling sering ditemukan, terisolasi pada 42% kasus otorrhea, dimana pada periode pascavaksin berkurang hingga 31% (P < 0,001). Sebaliknya, H. influenza menjadi patogen predominan selama periode pascavaksin, ditemukan pada 37% dari seluruh kasus (Tabel 2). Meskipun S. pyogenes tetap menjadi patogen ketiga tersering pada kedua periode studi, proporsi kasus yang terkait dengan patogen ini meningkat secara signifikan selama periode pascavaksin (P < 0,001) karena adanya penurunan kasus yang disebabkan oleh patogen yang lain. Proporsi kasus otorrhea yang disebabkan M. catarrhalis tidak berubah (P = 0,592). Proporsi campuran infeksi bakterial S. pneumonia dan H. influenza juga menurun secara signifikan (6% menjadi 4%), dimana ko-infeksi bakterial yang lain tidak berubah (Tabel 2). Selama tahun-tahun pascavaksinasi diperiksa, tersedia 134 isolat S.pneumoniae untuk ditentukan serotipenya. Vaccine serotype (VT) mewakili 22/47 (47%) dari semua serotipe S.pneumoniae pada tahun 2006, 18/34 (53%) pada tahun 2007, dan 15/53 (28%) pada tahun 2008. (P = 0.054). Gambar 1 menunjukkan distribusi serotipe S.pneumoniae tiap tahunnya. Di antara serotipe tersebut, serotipe 19F merupakan VT yang paling sering ditemukan dan proporsinya menurun bertahap antara tahun 2006 dan 2008 (P = 0.056). VT lainnya yang diisolasi di antaranya 4 (n = 1), 14 (n = 2), 6B (n = 2), 9V (n = 4), 18C (n = 1), dan 23 F (n = 2). 8

Tabel 2. Kultur Telinga dari Anak dengan OMA dan Otorrhea per Tahun Penelitian
Tahun Jumlah anaka dengan kultur telinga tengah (+) Jumlah kultur telinga 2000 2001 2002 2003 2000 2005 2005 2006 2007 2008 2003 2008 1417 266 240 233 253 992 P*

320

366

310

421

()

339

400 173 (43) 136 (34) 73 (18)

340 139 (41) 136 (40) 50 (15) 15 (4) 18 (6)

469 186 (40) 153 (33) 116 (25) 14 (3) 30 (7)

1548 647 (42) 532 (34) 318 (21) 51 (3)

279 85 (31) 121 (43) 59 (21) 14 (5)

268 86 (32) 93 (35) 78 (29) 11 (4) 17 (7)

245 72 (29) 83 (34) 87 (36)

269 86 (32) 100 (37) 80 (30)

1061 329 (31) 397 (37) 304 (29)

() <0.001 0.063 <0.001

S. pneumoniae, N 149 (%) (44) H. influenzae, N 107 (%) (32) S. pyogenes, N 79 (%) (23)

M. catarrhalis, N 18 4 (1) (%) (5) S. pneumoniae 15 and H.influenzae, (5) N (%) 21 (6)

3 (1) 3 (1) 31 (3) 0.642 4 (2) 9 (4) 39 (4) 0.047

84 (6) 9 (3)

H. influenzae and S. pyogenes, N 4 (1) 4 (1) 1 (0) 9 (2) 18 (1) 4 (2) 6 (3) 5 (2) 4 (2) 19 (2) 0.167 (%) H. influenzae and M. 0 (0) 3 (1) 5 (2) 4 (1) 12 (1) 0 (0) 3 (1) 0 (0) 1 (0) 4 (0) catarrhalis, N (%) Infeksi campuran 0 (0) 5 (1) 4 (1) 4 (1) 13 (1) 0 (0) 2 (1) 3 (1) 2 (1) 7 (1) lain, N (%) 0.211

0.578

* Perbandingan antara periode sebelum dan sesudah PCV7 Kultur positif <1 patogen otitis media Persentase yang dihitung dari jumlah total kultur telinga per tahun Persentase yang dihitung dari jumlah total anak dengan kultur cairan telinga tengah (+) 9

 Infeksi campuran lainnya, yaitu S. pneumoniae dengan S. pyogenes (3 kasus pada periode sebelum PCV7, 3 kasus pada periode setelah PCV7), S. pneumoniae dengan M. catarrhalis (3 banding 2), S. pneumoniae dengan M. catarrhalis (3 banding 2), dan S. pneumoniae dengan H. influenzae dan M. catarrhalis (4 banding 0). OMA (otitis media akut); MEF (cairan telinga tengah).

Setelah dilaksanakannya imunisasi PCV7, didapatkan peningkatan kasus otorrhea karena serotipe non vaksin (NVTs= Non vaccine serotypes) (P=0.054). Serotipe 19A terhitung 1/47 (2%) untuk strain pneumokokal pada tahun 2006, 5/ 34 (15%) pada tahun 2007, dan 13/ 53 (25%) pada tahun 2008 (P=0.001). NVTs lainnya meliputi serotipe 3 (n=21) (8/47 tahun 2006, 3/34 tahun 2007, dan 10/53 pada tahun 2008; P=0.770), 7F (n=3), 10A (n=3), 10B (n=3), 11A (n=3), 15B (n=3), 8 (n=2), 19 (n=2), 23A (n=2), dan 1 untuk masing-masing: 6A, 7, 11C, 15A, 18, 18A, 18F, 20, dan 23B. Delapan strain S. Pneumoniae lainnya yang tidak termasuk VTs tidak dapat ditentukan serotipenya dan terhitung 2/47 tahun 2006, 5/34 tahun 2007, dan 1/53 tahun 2008. Total sebanyak 976 strain pnumokokal yang diisolasi dan diuji kerentanannya. Proporsi strain yang sensitif terhadap penisilin tidak berbeda secara bermakna antara periode pra (n=351, 54%) dan pasca vaksinasi (n=185, 56%). Namun demikian, proporsi strain yang resisten sedang berkurang (268/647, 10

41% lawan 100/ 329, 30%), dan strain yang resisten meningkat (28/647, 4% lawan 44/ 329, 13%) selama periode pasca vaksinasi (P < 0.001). Selain itu, sensitivitas terhadap cefotaxim menurun secara signifikan selama evaluasi pada tahun-tahun dilakukannya penelitian. Strain yang resisten sedang meningkat dari 19/647 (3%) menjadi 28/329 (9%) dan strain yang resisten dari 3/647 (0.5%) menjadi 8/329 (2%) selama periode yang sama (P < 0.001). Di antara isolat 20 strain serotipe 19A, sebanyak 10/20 (50%) adalah resisten sedang terhadap penisilin dan 1/20 (5%) resisten, dimana sebanyak 1/20 resisten sedang terhadap cefotaxim dan tidak ada yang resisten terhadap cefotaxim. Tersedia hasil uji sensitivitas 943 strain pneumokokal terhadap antibiotik lainnya. Resistensi makrolid sebanyak 44% (268/ 614) selama periode penelitian pertama dan menurun menjadi 35% (115/329) selama periode penelitian kedua (P = 0.01). Persentase strain yang resisten terhadap berbagai antibiotik adalah 33% (203/614) sebelum dikenalkannya PCV7 dan sebesar 28% (92/ 329) selama periode penelitian kedua (P=0.108). Diskusi Selama penelitian observasional berbasis rumah sakit ini berlangsung, telah diperiksa karakteristik mikrobiologis dari OMA dengan penyulit otorrhea spontan sebelum dan sesudah pemberian PCV7. Karena timpanosintesis jarang dilakukan di Rumah Sakit dimana kami melakukan penelitian, kultur dari anakanak dengan otorrhea dianalisa sebagai pengganti anak dengan OMA. Terdapat beberapa perubahan penting dalam karakteristik epidemiologi dan mikrobiologi OMA dengan penyulit otorrhea setelah dilakukan imunisasi PCV7. Didapatkan penurunan sekitar 38% seluruh episode otorrhea segera setelah imunisasi PCV7 di daerah kami. Penelitian ini merupakan penelitian observasional dan penurunan yang tercatat tersebut tidak dapat dikaitkan langsung dengan PCV7 karena penurunan ini bisa jadi merupakan fluktuaasi spontan dalam epidemiologi penyakit. Namun demikian, tercatat bahwa penurunan terjadi secara bertahap segera setelah pemberian PCV7, dan grafik cenderung tetap datar hingga 11

akhir penelitian dan tidak menunjukkan penurunan lebih lanjut. Penurunan kunjungan IGD karena otorrhea yang diobservasi terutama berkaitan dengan penurunan penyakit pneumokokal yang menurun sekitar 48%. Tercatat pula penurunan otorrhea akibat H.influenza (20%), demikian pula yang diakibatkan oleh M.catarrhalis. Penemuan ini tidaklah terduga karena H.influenza lebih sering menyebabkan OMA berulang, kronis, dan non-responsif dibandingkan S.pneumoniae, dan kedua patogen tersebut sering menyebabkan infeksi campuran. Oleh karena itu, pencegahan dini kasus OMA oleh S.pneumoniae dapat berkaitan dengan penurunan kasus lainnya, termasuk H.influenza dan M. catarrhalis. Pada penelitian kami, penurunan infeksi campuran S.pneumoniae dengan H.influenza sama besar dengan infeksi yang hanya disebabkan oleh S.pneumoniae. Oleh karena itu, pengaruh S.pneumoniae sebagai patogen pemicu ataupun patogen penyerta pada OMA kompleks dengan komplikasi otorrhea mungkin lebih besar dibandingkan yang telah diketahui sebelumnya, dan penemuan dari penelitian ini mendukung pemikiran tersebut. Pemikiran ini juga didukung oleh fakta dalam penelitian efikasi di Finlandia dan Amerika Serikat dimana penurunan kecil dalam insiden otitis pneumokokal berkaitan dengan penurunan yang lebih besar pada squelae, seperti OMA berulang dan kebutuhan untuk dilakukannya insersi tube. Besarnya peran kopatogenitas S.pneumoniae pada OMA bisa menjadi dukungan lebih lanjut dalam pengenalan PCV7 sebagai program imunisasi nasional. Walaupun penelitian awal acak terkontrol mengenai efikasi PCV7 menunjukkan penurunan 6% hingga 7% semua kasus OMA pada anak-anak yang divaksinasi, penelitian pasca vaksinasi menunjukkan efektivitas vaksin yang lebih tinggi. Pada penelitian yang diselenggarakan oleh Amerika Seikat, terdapat penurunan sebesar 20% pada kunjungaan pasien rawat jalan otitits media, dimana pada laporan lainnya oleh peneliti yang sama terdapat penurunan 17% hingga 28% pada otitis media berulang, demikian pula penurunan rata-rata tindakan insersi tube sebesar 16% hingga 23%. Serupa dengan laporan sebelumnya di Amerika Serikat, H.influenza menjadi patogen predominan segera setelah 12

pengenalan imunisasi. Namun demikian, pada laporan yang lebih baru, ditunjukkan bahwa proporsi S.pneumonia penyebab OMA meningkat setara dengan H.influenza pada anak-anak dengan kecenderungan otitis usia 6 hingga 8 tahun setelah pemberian imunisasi, sebagai hasil dari peningkatan NVTs (terutama serotipe 19A); sebaliknya, VTs hampir tidak tampak. S. pyogens merupakan patogen yang sering ditemukan di tempat kami melakukan penelitian (29%), akan tetapi patogen ini mengalami presentasi berlebihan pada penelitian kohort kami karena penelitian tersebut melibatkan anak yang lebih tua, dimana kita ketahui bahwa S. pyogens merupakan patogen yang sering menyebabkan OMA pada anak-anak yang usianya lebih tua. Sebagai tambahan, pasien kami mengalami otorrhea spontan dan ditunjukkan bahwa OMA oleh streptokokal grup A terkait dengan agresivitas lokal yang lebih besar serta rata-rata perforasi timpani yang lebih tinggi dibandingkan patogen lainnya. Sesuai dengan penelitian sebelumnya, serotipe pneumokokus yang termasuk dalam PCV7 menjadi lebih jarang setelah pemberian imunisasi, sedangkan NVTs menunjukkan peningkatan secara progresif, walaupun secara statistik tidak berbeda secara signifikan. Peningkatan serotipe 19A yang cepat serta bermakna secara statistik tampak selama periode pasca vaksinasi. Kesadaran akan penyakit dikarenakan serotipe ini telah meningkat setelah pemberian PCV7 di Amerika Serikat dan negara lainnya, baik pada penyakit invasif maupun OMA. Peningkatan dalam insidensi serotipe ini telah tercatat di beberapa negara sebelum pemberian PCV7 dan terkait dengan meningkatnya penggunaan azitromisin. Antibiotik dan utamanya makrolid diresepkan secara luas di Yunani oleh dokter pelayanan primer dan penggunaan antibiotik yang berlebihan memiliki peran utama pada peningkatan serotipe 19A. Walaupun insidensi menurun secara signifikan, namun resistensi kuman terhadap makrolid dan resistensi multi-obat masih tinggi bahkan setelah pemberian PCV7 di Rumah Sakit tempat kami meneliti. Dalam peneltian ini, penurunan resistensi antibiotik secara keseluruhan pada periode pasca vaksinasi PCV7 tidak diamati. Resistensi terhadap penisilin dan cefotaxim meningkat, sedangkan resistensi terhadap makrolid menurun secara 13

signifikan dan terdapat kecenderungan penurunan resistensi multi-obat. Yunani merupakan negara dengan konsumsi antibiotik paling tinggi dan penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa pemberian imunisasi mungkin hanya memiliki efek pada resistensi antibiotik jika dikombinasikan dengan penggunaan antibiotik secara hati-hati untuk menghindari serotipe yang telah resisten terhadap antibiotik. Selain banyak penemuan-penemuan penting sebagaimana tersebut di atas, penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, penelitian ini bukan merupakan penelitian multisenter, melainkan diselenggarakan pada 1 pusat perawatan tersier. Namun demikian, Rumah Sakit Kyriakou P dan A merupakan satu dari dua rumah sakit anak terbesar yang dapat menyajikan populasi anak yang besar pula. Dua rumah sakit ini mengemban tugas dalam perawatan akut anak-anak dengan berbagai macam kasus. Kedua, pemeriksaan mikrobiologi pada penelitian ini bukan diambil dari anak dengan OMA melalui timpanosintesis melainkan dari anak yang menderita OMA dengan komplikasi otorrhea spontan. Karakteristik OMA pada anak dengan otorrhea spontan baru saja dibandingkan dengan OMA membran timpani intak pada anak < 3 tahun yang menjalani timpanosintesis pada penelitian tersebut. Walaupun infeksi dengan S.pyogens lebih sering pada OMA dengan otorrhea spontan, tidak ada mikrobiologi lainnya yang berbeda secara signifikan antara dua kelompok dalam analisis multi varian.

14