Anexa 5

GHID DE TRATAMENT AL LUPUSULUI ERITEMATOS SISTEMIC

1. INTRODUCERE 2. EVALUARE DIAGNOSTIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC 3. SCOPUL TRATAMENTULUI 4. RECOMANDRI EULAR 5. METODE DE TRATAMENT 5.1 Msuri generale 5.2 Tratament farmacologic 5.2.1. Antinflamatoare nonsteroidiene 5.2.2. Corticoterapia 5.2.3. Antimalarice de sintez 5.2.4. Imunosupresoare a) Ciclofosfamida b) Azatioprina c) Mycophenolat d) Ciclosporina e) Metotrexat.Leflunomide 5.2.5. Terapii biologice 5.2.6. Plasmafereza 5.2.7. Imunoglobuline iv 5.2.8. Terapia hormonal 5.2.9. Terapia anticoagulant 6. TRATAMENTUL AFECTRILOR DE ORGAN A) Simptomele constituionale B) Afectarea cutanat C) Afectarea articular D) Afectarea hematologic E) Afectarea cardiopulmonar F) Afectarea neuropsihiatric G) Afectarea renal 7. LUPUSUL I SARCINA 8. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII 1.INTRODUCERE L.E.S. este o afeciune cronic inflamatorie cronic , cu afectare multisistemic caracterizat prin pierderea pasager a toleranei la self i apariia fenomenelor autoimune. Multiplele anomalii imune ntlnite n evoluia bolii sunt responsabile de apariia unei game largi de autoanticorpi dintre care cei antinucleari sunt cei mai reprezentativi. Manifestrile clinice i biologice sunt urmarea distruciilor celulare i tisulare induse de autoanticorpi prin reacia de citoxicitate sau prin participarea la formarea complexelor imune. Etiologia bolii este necunoscut. Apariia anomaliilor imunologice este consecina interaciunii dintre factorii genetici, hormonali, imunologici cu anumii factori de mediu (raze ultraviolete, infecii, medicamente, factori nutriionali). 1

Prevalena n populaie variaz n funcie de zona geografic, ras, sex, vrst. Prevalena global este estimat la 30-50 cazuri/100000 de locuitori. Oricum se consider c este o boal a crei prevalena s-a triplat n ultimii 30 ani. Afecteaz n principal grupa de vrst 15-45 ani, raportul sex ratio fiind 8-10 : 1. Este o boal cu evoluie cronic cu perioade de exacerbri i remisiuni. ~25% ating remisiune sustinu, pe de alta parte ~50% dezvolt leziuni ireversibile de organ. Gravitatea bolii rezult din posibilitatea afectrii multiorganice : cutanat, musculoarticular, seroase, pulmonar, cardiovascular , gastrointestinal , ocular i mai ales din afectarea renal i neuropsihiatric. Datorit mbuntirii metodelor paraclinice, diagnosticrii formelor uoare, apariiei unor medicamente noi supravieuirea pacientelor a crescut de la 50% n 1950 la 90%. Totui mortalitatea rmne de 3-5 ori mai mare fa de populaia general. Exist un risc mare de complicaii att legate de boal ct i de tratamentul urmat (corticoterapia i imunosupresoare) . Decesele precoce sunt datorate activitii bolii (nefrita, vasculita, neurolupus) , trombozelor i infeciilor, cele tardive sunt legate de complicaiile cardiovasculare, boala renal terminal i neoplazii (limfoame nonHodgkiniene i neoplazii genitourinare). 2. EVALUARE TERAPEUTIC CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA

Diagnosticul pozitiv al LES impune prezena succesiv a cel puin 4 din cele 11 criterii ACR (revizuite n 1997) 1. Rash malar eritem facial fix plan/elevat la nivelul proeminenelor malare cu respectarea anului nazolabial 2. Lupus discoid plci eritematoase cu cruste keratozice aderente, obstrucie folicular; posibil cicatrici atrofice 3. Fotosensibilitate rash cutanat dup expunere la radiaii ultraviolete 4.Ulceraii mucoase (orale, nazofaringiene) nedureroase observate de medic 5. Artrite simetrice neerozive , afectnd cel puin dou articulaii periferice caracterizate prin durere, tumefacie, exudat 6. Serozita; (a) pleurit - istoric de durere pleural, frectur pleural auscultat de medic sau revrsat pleural sau (b) pericardit frecatur pericardic, semne EKG sau evideniere lichid pericardic 7. Afectarea renal: (a) proteinurie persistent >0,5g/zi sau >+++ dac nu se poate determina cantitativ sau (b) clindrii hematici, granuloi, tubulari sau micti 8. Afectarea neurologic: (a) convulsii sau (b) psihoz n absena unor medicamente sau a dezordinilor metabolice ca uremia, cetoacidoza sau perturbri electrolitice 9. Afectarea hematologic: (a)anemie hemolitic cu reticulocitoz 2

sau (b) leucopenia<4000/mmc la 2 determinri sau (c) limfopenie<1500/mmc la 2 determinri sau (d)trombocitopenie<100000/mmc n absena unor medicamente care le-ar putea induce 10. Anomalii imunologice (a) Ac antiADNdc (b) Ac antiSm (c) teste pozitive pentru Ac antifosfolipide 1. Ac anticardiolipin de tip IgG, IgM 2. test pozitiv pentru anticoagulant lupic 3. teste serologice fals pozitive pentru sifilis >6luni confirmate prin teste de imobilizare sau absorbie 11. Ac antinucleari : titru anormal de ANA detectai prin imunofluorescen sau metode echivalente n absena medicamentelor cunoscute a induce lupus medicamentos Tratamentul trebuie ghidat n funcie de activitatea i severitatea bolii. Manifestrile clinice sunt extrem de polimorfe de aceea evaluarea clinic iniiala trebuie fcut atent cuprinznd un istoric detaliat, examen fizic atent i explorri paraclinice adecvate pentru a stabili numrul de organe afectate, severitatea leziunilor i rata de deteriorare. Evaluare clinic iniial : - simptome constituionale (febr, astenie, scdere ponderal), examen clinic intit pe aparate i sisteme,inclusiv neurologic - HLG, test Coombs, funcie renal, hepatic - Ac antiADNdc, antiSm, antiRo, antiLa, anticardiolipin, antibeta2glicoprotein 1, anticoagulant lupic, n masura posibilului antiRNp, antiproteina P ribozomal, antineuronali i antiC1q - VSH, CRP (CRP nu se coreleaz cu VSH avnd valori nomale sau doar uor crescute chiar n forme active de boal; crete mai ales n infecii supradaugate), nivel seric C3, C4 - Sumar urin, Addis, proteinurie/24ore,biopsie renal n masura n care e necesar - Radioscopie/radiografie pulmonar; echografie cardiac, EKG - n funcie de manifestrile clinice neuropsihiatrice asociate: RMN, CT, SPECT, EEG, puncie lombar Evaluarea pacienilor trebuie s cuprind de asemenea i identificarea unor factori triggeri ai puseelor de boal: infecii, medicamente, expunere la raze ultraviolete etc. Exist mai multe instrumente/indicatori compozii de evaluare a activitii bolii (SLEDAI, ECLAM, BILAG, SLAM), n practic fiind recomanadat folosirea a cel puin unuia, de regul cel mai folosit este SLEDAI. Sunt considerai factori de prognostic negativ pentru LES: - statutul socioeconomic precar -afectarea de organ : renal (n special formele proliferative, dar i cele cu index mare de cronicitate), neuropsihic, afectarea pulmonar 3

- trombocitopenia -asocierea sindromului antifosfolipidic - asociereea hipertensiunii arteriale 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Avnd n vedere riscul de afectare polivisceral scopul este diagnosticarea precoce a pacienilor, monitorizarea regulat, detaliat, iniierea tratamentului adecvat cu inducerea remisunii i meninerea acesteia pe o perioad ct mai ndelungat i prevenirea efectelor secundare ale terapiilor. 4. RECOMANDRILE EULAR Recomandrile de tratament ale EULAR pentru LES pe baza argumentelor medicinii bazate pe dovezi lund n considerare cele 4 nivele de eviden respectiv: Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate, IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimental III studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control) IV raportri , opinia/experiena clinic ale experilor Pornind de la nivelele de eviden disponibile pentru fiecare abordare terapeutic, categorii: A: studii consistente de nivel 1 B: studii consistente de nivel 2-3 C: studii consistente de nivel 4 D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel. 1. Prognostic: la pacienii cu LES manifestrile clinice noi (rash, artrite, serozite, manifestrile neurologice i convulsiile/psihoza), teste de laborator (HLG, proteinuria, sumarul de urin), teste imunologice (C3, Ac antiADNdc, antiRo, antiLa, antiRNP, antifosfolipide) pot oferi informaii importante despre prognosticul general i afectarea major de organ de aceea se recomand evaluarea acestora la fiecare pacient. n cazuri selecionate se recomand RMN cerebral i biopsie renal 2. Monitorizare: manifestri clinice noi ca numrul i tipul leziunilor cutanate, artritele, serozita, manifestri neurologice (convulsii/psihoza) , teste de laborator (HLG), teste imunologice (C3, AcantiADNdc, antiC1q) i indicatorii globali de activitate sunt corelai cu activitatea bolii, au valoare predictiv pentru puseele bolii de aceea se recomand folosirea de rutin a acestora. au fost clasificate gradele de recomandare n urmatoarele 4

Cele menionate anterior sunt considerate indicatori fideli de evaluare a activitii clinice a bolii dei nu se cunoate nc pragul de schimbare semnificativ statistic ce impune modificri terapeutice i nici valoarea prognostic a acestora 3. Comorbiditi: pacienii cu LES au risc crescut datorit bolii sau tratamentelor de : infecii (mai ales de tract urinar), ateroscleroza accelerat, hipertensiune arterial, dislipidemie, diabet zaharat, osteoporoz, necroza avascular, neoplazii (mai ales limfoame nonHodgkiniene) de aceea se impune o monitorizare atent i intit. 4. Tratament: n tratamentul LES fr manifestri organice majore, antimalaricele de sintez i sau glucocorticoizii sunt recomandai. AINS pot fi folosite judicios la pacienii cu risc redus de complicaii. La pacienii nonresponsivi sau la cei la care doza de cortizon nu poate fi redusa la un nivel acceptabil pentru uzul cronic se vor lua n considerare agenii imunosupresivi ca azathioprine, mycophenolate mofetil i methotrexat (dei nu exist multe studii clinice randomizate i utilizarea trebuie fcut judicios innd cont de efectele secundare) . 5. Terapia adjuvant: fotoprotecia, modificarea stilului de via, exerciii, abandonarea fumatului, controlul greutii aduc beneficii pentru prognosticul pe termen lung al pacientilor (mai ales dac exist factori de risc cardiovasculari). n funcie de situaia clinic i tratamentul pacienilor vor fi luate n considerare: aspirin n doz antiagregant, calciu, vitamina D, bisphosphonai, statine, antihipertensive (de elecie inhibitori de ACE). Contraceptivele estrogenice sau terapia de substituie hormonal pot fi folosite dup evaluarea judicioas a riscurilor. Este recomandat folosirea de rutin a Aspirinei n asociere cu tratamentul cu corticosteroizi, la cei cu Ac antifosfolipide i dac exist cel puin un factor de risc pentru ateroscleroz. Dei exist nc dispute despre folosirea preparatelor hormonale la pacientele cu LES , 2 studii controlate randomizate au artat c estrogenii nu cresc riscul puseelor de boal. Terapia de substituie hormonal poate fi indicat dup evaluarea riguroas a riscului tromboembolic. 6. Diagnosticul neurolupusului: protocolul diagnostic (clinic, de laborator, imagistic, evaluare neuropsihologic) al manifestrilor neuropsihiatrice la un pacient cu LES nu difer de cel al unui pacient nonlupic 7. Tratamentul neurolupusului: manifestrile neuropsihice considerate de origine inflamatorie (nevrita optic, stare confuzional acut, mielita transvers, neuropatiile craniene sau periferice, psihoza ) pot beneficia de tratament imunosupresor 8. Sarcina: (a) mama : nu exist diferene de fertilitate fa de populaia normal; sarcina poate crete activitatea bolii , dar puseele sunt de regul uoare; mamele cu nefrit lupic i sindrom antifosfolipidic au risc crescut de preeclampsie i necesit monitorizare atent (b) ft: mai ales dac mama are afectare renal/sindrom antifosfolipidic/AcantiRo, antiLa exist risc crescut de avort, natere prematur, retard de cretere intrauterin i bloc atrioventricular congenital Prednisolonul i ali glucocorticoizi nonfluorinai , Azatioprina, Ciclosporina , Aspirina n doze mici sunt permise n tratamentului gravidei lupice dei eficacitatea

lor nu a fost dovedit n studii clinice randomizate. Pentru Hidroxiclorochin exist un singur studiu clinic randomizat. Sunt contrainidicate MTX, MMF i Ciclofosfamida. 9. Sindromul antifosfolipidic: prezena anticorpilor antifosfolipidice se trateaz cu Aspirin n doze mici; asocierea unui istoric de tromboze necesit tratament cu anticoagulante orale. De regul se recomand meninerea unui INR ntre 2-3, trombozele arteriale, trombozele recurente sub anticoagulante sau trombozele la nivelul sistemului nervos impun un grad mai ridicat de anticoagulare INR=3-4, cu precauie asupra riscului de sngerare. La gravide (la care folosirea anticoagulantelor cumarinice e contraindicat) se vor folosi Aspirina n doze mici i heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic. 10. Nefrita lupic- monitorizare: biopsia renal, sumarul de urin, proteinuria, funcia renal au valoare predictiv independent de aceea se vor interpreta n asociere. Modificrile imunologice (AcantiADNdc, C3) au sensibilitate limitat de predicie a rspunsului la tratament de aceea vor fi folosite ca informaii suplimentare celor menionate anterior. Biopsia renal este important pentru confirmarea diagnosticului, stabilirea tipurilor de leziuni active sau cronice, evaluarea prognosticului i alegerea tratamentului adecvat. Repetarea biopsiei renale nu este recomandat de rutin. Nu exist studii randomizate care s stabileasc un protocol specific de monitorizare. 11. Nefrita lupic tratament: formele proliferative beneficiaz de tratament cortizonic i imunosupresoare. Doar Ciclofosfamida amelioreaz prognosticul pe termen lung cu riscul unor efecte secundare importante. Mycophenolatul amelioreaz prognosticul asemntor Ciclofosfamidei pe termen scurt i mediu, dar cu un profil de toxicitate mai mic. Absena rspunsului la o shem iniial necesit intensificarea tratamentului. Permanent trebuie avut n vedere posibilitatea recderilor. Ciclofosfamida asociat corticoterapiei ncetinete progresia leziunilor renale mai mult dect corticoterapia izolat, dar nu influeneaz mortalitatea. Pulsterapia cu Ciclofosfamid are profil de toxicitate mai mic dect administrarea oral. Azatioprina asociat corticoterapiei reduce mortalitatea fa de monoterapia cu corticosteroizi dar nu influeneaz prognosticul afectrii renale. Profilul de toxicitate al Ciclofosfamidei administrat n pulsuri este mai mic dect al preparatelor orale. Insuficiena gonadal este un efect secundar important dependent de doz i vrst.Prevenirea ei prin folosirea derivailor de GnRH necesit evaluare n studii randomizate Mycophenolatul este recomandat ca terapie de inducie n cazuri selecionate. Exist 4 studii clinice randomizare care atest eficacitatea MMF n inducia remisiunii n procente asemntoare Ciclofosfamidei , cu un profil de toxicitate mai mic dar cu un risc mai mare de recderi. Eecul unui rspuns terapeutic (proteinurie<1g, ameliorarea funciei renale) necesit intensificarea tratamentului. Poate fi folosit pentru meninerea remisiunii indus de Ciclofosfamid (un singur studiu clinic randomizat) cu eficacitate similar Azatioprinei, cu un profil riscbeneficii asemntor tratamentului de ntreinere cu Ciclofosfamid. Rituximabul poate fi o alternativ la cei nonresponsivi la Ciclofosfamid (dei exist doar un singur studiu nerandomizat) n ciuda tratamentului agresiv 1/3 dintre cei care ating remisiunea complet recad. 12. Nefrita lupic boala renal terminal: pacienii dializai/transplantai au acelas prognostic pe termen lung ca pacienii dializai/transplantai 6

nonlupici, nondiabetici. Transplantul este considerat metoda de tratament de elecie (studii retrospective). Asocierea sindromului antifosfolipidic este asociat cu risc crescut de evenimente trombotice i rejet de gref. Recomandri 1. Pronostic Rash Artrita Serozita Convulsii/Psihoza Anemie sever Leucopenie/limfopenie Trombocitopenie Creatinina Sumar urin/proteinuria C3/C4 AcantiADNdc AcantiRo AcantiLa AcantiRNP Ac antifosfolipidici Imagistica RMN Biopsia renal 2. Monitorizare Rash Anemie Limfopenie Trombocitopenie C3/C4 AcantiC1q AcantiADNdc 3. Comorbiditi Infecii Ateroscleroza Hipertensiune Dislipidemie Diabet zaharat Osteoporoza Necroza avascular Neoplazii 4. Tratamentul formelor necompliate Hidroxiclorochina AINS Corticosteroizi Azatioprina Mycophenolat Metotrexat 5. Terapii adjuvante Fotoprotecie 7 B B B D B C B B B B B B C B B B B C B B C B B B C B B B C C C B A D A B D A B Nivel de eviden

Renunare la fumat Controlul greutii Exerciiu fizic Aspirina n doz mic Calciu/vitamina D Bisfosfonai Statine Antihipertensive Contraceptive orale Terapie de substituie hormonal 6.Diagnostic lupus neuropsihic Cefalee Anxietate Depresie Disfuncie cognitiv EEG Acantiprotein P ribozomal Testare neuropsihic CT RMN PET SPECT Alte explorri (MTI, DWI, MRS, T2 relaxing time) 7. Tratament neurolupus neuropsihic cu corticosteroizi i imunosupresie 8.Sarcina Fertilitate neafectat activitatea lupusului riscul de eclampsie risc de natere prematur risc de retard de cretere intrauterin risc de BAV congenital Prednisolon Azatioprina Hidroxiclorochina Aspirina n doze mici 9. Sindromul antifosfolipidic Prevenia primar Aspirina n doze mici Prevenie secundar Anticoagulante orale; la gravide : aspirina n doze mici+ Heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic 10.Nefrita lupic - monitorizare Biopsia renal repetat Sumar de urin Proteinurie Creatinina 8

D D D D A A D D A A A C C B B B B B B B C C A C B B B C B D D A D A A

B B B B

AcantiADNdc C3 11.Nefrita lupic tratament Corticoterapia+ imunosupresie previn apariia bolii renale terminale Ciclofosfamida amelioreaz prognosticul pe termen lung Mycophenolatul amelioreaz prognosticul pe termen scurt i mediu 12. Boala renal terminal Dializa Transplant Transplant superior dializei 5. METODE DE TRATAMENT

B B A A A B B C

5.1. Recomandri generale: 1)evitarea expunerii la radiaiile ultraviolete; se recomand folosirea cremelor de fotoprotecie>30 care vor fi aplicate indiferent de anotimp cu 30-60minute anterior expunerii, apoi la fiecare 4-6ore 2) nici un tip de dieta nu modific semnificativ evoluia bolii; se recomand o diet echilibrat adaptat greutii corporale, activitii bolii (ex: perioade de activitate aport caloric uor crescut); pacienilor dislipidemici li se recomand regim hipolidic; nu sunt recomandate suplimentele nutriionale , cu excepia vitaminei D la cei cu deficit dovedit, respectiv vitamina D 800UI/zi i Calciu 1500mg/zi , eventual asociate cu bisfosfonai la cei cu consum cronic de corticosteroizi i femeilor postmenopauz 3) sarcina este contraindicat n perioada de activitate a bolii 4) dei vaccinurile au fost implicate n reactivarea bolii, datorit imunosupresiei se recomand vaccinare antigripal i antipneumococic a pacienilor; sunt contraindicate vaccinurile cu virusuri vii atenuate (varicela, rubeola, rujeola) 5) evitarea medicamentelor care pot induce fotosensibilitate (ex: sulfamide, peniciline) i a celor implicate n producerea lupusului medicamentos, precum i a unor alimente ce cresc sensibilitatea pielii la RUV (ptrunjel, elin) 5.2. Tratament farmacologic 5.2.1. Antiinflamatoare nonsteroidiene AINS sunt indicate n formele uoare de boal pentru afectarea articular (anterior folosirii corticosteroizilor i asociat Hidrixiclorochinei), pentru controlul febrei i tratamentul serozitei. De asemenea se pot folosi pe perioada retragerii corticosteroizilor. Folosirea lor la pacienii cu lupus are o serie de probleme particulare: - inducerea meningitei aseptice (ibuprofen) - determin frecvent hepatocitoliz (mimnd afectarea hepatic din cadrul bolii) - efectele secundare renale (nefrita interstisial, necroza tubulara acut, sindrom nefrotic ) pot mima activitatea bolii ; n aceste condiii se recomand nteruperea lor i monitorizarea atent a pacienilor - la cei cu factori de risc aterotrombotici, n special sindromul antifosfolipidic se va evita folosirea celor COX 2 selective 5.2.2.Corticoterapia 9

Dozele variaz n funcie de severitatea bolii i tipul interesrii viscerale. Doze mici <0,5mg/kg/zi sunt eficiente n manifestrile articulare, cutanate, febra, n timp ce n pericardit, miocardit, miozit, anemie hemolitic, trombocitopenie dozele indicate sunt n jur de 1mg/kg/zi. La pacienii cu afectare renal sau a sistemului nervos se folosesc doze de 1-2mg/kg/zi. Durata tratamentului cu aceste doze nu trebuie s depeasc 4-6sptmni. La aceast categorie de pacieni poate fi benefic folosirea pulsterapiei cu Metilpredisolon 1g/zi 3 zile cosecutiv. De preferat administrarea ntr-o singur priz dimineaa, dozele foarte mari pot fi fracionate n mai multe prize. Odat cu ameliorarea manifestrilor clinice n funcie de tolerana pacientului i experiena reumatologului dozele se vor scdea treptat (cu 10%/sptmn din doz); cnd este posibil se va trece la terapie altern folosind cea mai mic doz de intreinere care permite controlul activitii bolii (de preferat 510mg). Unele tipuri de leziuni cutanate rspund la terapia topic cu corticosteroizi innd cont de durata ndelungat a tratamentului pacienii vor fi monitorizai riguros pentru prevenirea i combaterea efectelor secundare (dislipidemie, diabet, hipertensiune, glaucom, cataract, infecii, osteoporoz, osteonecroz, miopatie, ulceraii gastrointestinale etc) 5.2.3. Antimalaricele de sintez Au efect favorabil asupra manifestrilor cutanate, articulare, serozitei, simptomelor constituionale. Cel mai folosit preparat este Hidroxiclorochina, dozele variind ntre 200600mg/zi (nedepind 6mg/kg) datorit toxicitii oculare. Beneficiul clinic apare la 46 sptmni. Beneficii suplimentare se obin i prin efectelor lor antigregant i hipolipemiant. Dintre efectele secundare sunt de menionat: crize de hemoliz la cei cu deficit de glucozo6fosfatdehidrogenaz, neuropatii periferice, intolerana digestiv, pigmentri cutanate. Cea mai de temut este ns toxicitatea ocular deoarece poate produce leziuni retiniene ireversibile. De aceea se recomand control oftalmologic la 6 luni pentru identificarea premaculopatiilor. 5.2.4.Imunosupresoarele - de regul rezervate cazurilor grave cu afectare renal, afectarea sistemului nervos, n cazuri de corticorezistent sau corticodependen. a) Ciclofosfamida este cel mai folosit imunosupresor . De regul se prefer administrarea n pulsuri lunare n doza de 10-15mg/kg . Protocolul recomandat de administrare al Ciclofosfamidei este: Estimai clearance-ul la creatinin prin metodele standard Calculai suprafaa corpului (m2): SC = h (cm) G (kg)/3600 Mod de administrare Ciclofosfamid (CY) Doza iniial CY 0.75g/m2 (0.5g/m2 de CY dac clearance-ul la creatinin este mai mic de o 1/3 din valoarea ateptat) Administrai CY n 150 mL soluie salin intravenos n 30-60 min (alternativ: doza echivalent de CY poate fi administrat oral pacienilor foarte motivai i compliani) HLG n zilele 10 i 14 dup fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amne 10

prednisonul pn la efectuarea testelor de snge pentru a evita leucocitoza tranzitorie indus de corticosteroizi) Ajustai dozele urmtoare de CY pn la doza maxim de 1 g/m2 astfel nct s meninei valoarea cea mai mic a leucocitelor >1500/L. Dac valoarea cea mai mic a leucocitelor devine <3000/L, descretei urmtoarea doz cu 25%.dac numrul leucocitelor scade <1500/mmc nu se administra pulsul. Repetai dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 sptmni n cazul pacienilor cu boal extrem de agresiv) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an dup ce remisia este obinut (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/day, normalizarea complementului [i ideal i a anti-ADNdc], i fr activitate sau cu activitate minim lupic extrarenal). Terapia alternativ de ntreinere: azathioprin sau MMF pentru 12 ani Protejai vezica urinar mpotriva cistitei hemoragice indus de CY Meninei diureza cu dextroz 5% i soluie salin 0.45% (de ex., 2 L la 250 mL/h). n cazul miciunilor frecvente, continuai administrarea lichidelor orale n doz mare pentru 24 ore. Pacienii trebuie reinternai dac nu pot menine un aport de lichide adecvat. Luai n considerare Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza total de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, i 6 ore dup administrarea CY. Mesna este n special important atunci cnd este dificil de a obine o diurez susinut sau dac pulsul de CY este administrat n ambulatoriu Dac se anticipeaz o diurez dificil de meninut (de ex., sindromul nefrotic sever) sau dificulti de micionare (de ex., vezica neurogen), inserai un cateter urinar cu trei ci, cu irigarea vezicii cu soluie de antibiotice standard (de ex., 3 L) sau soluie salin normal pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistit hemoragic Antiemetice (uzual administrate oral) Dexametazon 10 mg doz unic plus Antagoniti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg mpreun cu CY(n mod normal se va repeta doza dup 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile Monitorizai balana lichidelor n timpul hidratrii. Cretei diureza dac pacientul dezvolt acumulare progresiv de fluide. Complicaiile puls-urilor cu CY Ateptate: grea i vrsturi (efect central al CY) n general controlate prin Antagoniti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subierea firului de pr (rareori sever la doza de CY 1 g/m2) Comune: predispoziie semnificativ la infecii n special infecii pulmonare cu Pneumocystis carinii de aceea post puls se recomand profilaxie cu doze mici de Biseptol; dezvoltarea moderat a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (brbai i femei); amenoree n funcie de vrsta pacientului n timpul tratamentului i de doza cumulat de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistent, luai n considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 sptmni nainte de fiecare doz de CY.La brbai, utilizai testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 11

sptmni Administrarea iv are avantajul unei aciuni mai rapide i al unor efecte secundare reduse pe vezica urinar. Efectele secundare de care trebuie inut cont sunt : - constituionale ( slbiciune, iritabilitate, pierdere ponderal) - gastrointestinale (anorexie, grea, vrsturi, diaree, dureri abdominale) - dermatologice (alopecie, modificri unghiale) - hematologice (leucopenie , anemie aplastic - genitourinare (cistita hmoragic, fibroz a vezicii urinare, insuficiena gonadal) - neoplazii (carcinom vezic, cervix, vulvar) - cardiopulmonare (fibroza pulmonar, necroza miocardic) - metabolice (secreie inadecvat de ADH) b) Azatioprina folosit de novo sau dup pulsterapia cu Ciclofosfamid Dozele uzuale sunt de 1-2,5mg/kg/zi, se ncepe cu doze de 50mg/zi care se vor crete progresiv (cu 25-50mg/sptmn) , doza maxim nedepaind 200mg. Efectul imunosupresor se instaleaz n cteva sptmni. Efectele secundare de care trebuie inut cont sunt : - intolerana digestiv - toxicitate hepatic (creteri TGO, TGP, uneori sindrom colestatic sever) - n funcie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acut cu rash, febr, insuficien renal , pancreatit, hepatit - supresie medular cu creterea riscului de infecii - creterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame c)Mycophenolatul mofetil este un inhibitor de sintez purinic, folosit de novo sau dup terapie cu Ciclofosfamid, mai ales n tratamentul nefritei lupice Dozele variaz ntre 1 -3 g/zi Dintre efectele secundare sunt de menionat : - toxicitatea gastrointestinal (diaree, grea, vrsturi,stomatite) - leucopenie cu creterea riscului de infecii d) Ciclosporina A acioneaz prin inhibarea activitii limfocitelor T , folosit de elecie pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variaz ntre 2,5-5mg/kg ; efectul imunosupresor se instaleaz dup 2-3 luni tratament. Efectele secundare uzuale sunt: - toxicitatea renal , hipertensiune arterial - toxicitatea hepatic - cutaneomucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingival, ginecomastie) - crize epileptiforme, tremor e) Metotrexatul poate fi folosit n cazul formelor uoare de boal, mai ales cu afectare articular Leflunomide- are aceleai indicaii cu MTX , dei exist foarte puine studii efectuate

12

5.2.5. Terapii biologice dei de-a lungul timpului au fost ncercate diverse preparate (anticorpi antiCD40, antiC5a, , antiB7, LJP394, antiCD20 , anti BLYSS ) pn n prezent nici unul nu este validat .Cele mai promitoare rezultate le-au adus studiile cu Belimumab(anti BLYSS) 5.2.6.Plasmafereza este folosit doar n cazuri excepionale: alveolite hemoragice, purpura trombotic trombocitopenic, sindroame de hipervscozitate, crioglobulinemie. Trebuie obligatoriu asociat cu Ciclofosfamida. 5.2.7.Imunoglobuline iv folosite i ele n cazuri excepionale : trombocitopenie , anemie hemolitic refractar la corticosteroizi i imunosupresie, afectare neurologic refractar la tratamente convenionale, afectare cutanat sever refractar la tratamente convenionale. 5.2.8.Terapiile hormonale dei de-a lungul timpului au fost ncercate Bromocriptina, Tamoxifen, Dehidroepiandosteron, singurul care a demonstrat ceva beneficii este danazolul folosit n prezent n cazul trombocitopeniilor refractare la celelalte metode terapeutice. 5.2.9. Tratamentul anticoagulant folosit pentrui tratamentul trombozelor din cadrul sindromului antifosfolipidic. 6. TRATAMENTUL AFECTRILOR DE ORGAN A) Simptomele constituionale de regul responsive la AINS i doze mici de corticosteroizi b) Afectarea cutanat - fotoprotecie conform recomandrilor menionate mai sus - corticosteroizi n doze mici (de regul nu se depete doza de 20mg/zi) - n absena manifestrilor sistemice se pot folosi corticosteroizi topici (pentru leziuni superficiale preparate cu poten mai mic hidrocortizon, pentru leziuni profunde preparate cu poten medie sau mare, n special derivai fluorinai triamcinolon, betametazon). Pentru scalp se vor folosi: loiuni, geluri, soluii. Preparatele cu poten mare nu se vor folosi mai mult de cteva sptmni datorit apariiei rapide a efectelor secundare: atrofie cutanat, teleangiectazii, hipertricoz - antimalarice de sintez - Dapsona n doza de 25-100mg/zi se folosete pentru tratamentul leziunilor buloase, paniculitei, dar i n tratamentul ulceraiilor orale, leziunile cronice i subacute neresponsive la corticoterapie i antimalarice de sinteza. Dintre efectele secundare sunt de menionat anemia hemolitic si epidermoliza toxic buloas. - alternative terapeutice pentru manifestrile cutanate refractare la cele menionate mai sus : Mycophenolat, Ciclosporina, Imunoglobuline, retinoizi topici sau orali. c) Afectarea articular - AINS - corticosteroizi n doze mici - antimalarice de sintez - n cazurile refractare Metotrexat sau Leflunomide d) Afectarea cardiopulmonar 13

- pentru serozite: AINS, corticosteroizi doze medii, antimalarice de sintez - pneumonita lupic : corticosteroizi n doze mari i imunosupresie cu Ciclofosfamid pulsuri lunare minim 6 luni - hemoragia alveolar: corticosteroizi n doze mari i imunosupresie cu Ciclofosfamid pulsuri lunare asociate cu plasmaferez - miocardita corticosteroizi doze mari (1mg/lg) i imunosupresie cu Ciclofosfamid sau Azatioprin -hipertensiunea pulmonar: vasodilatatoare, anticoagulante (conform protocolului menionat la tratamentul sclerodermiei ) E) Afectarea hematologic Anemiile beneficiaz de tratament adaptat cauzei . - anemia de boal inflamatorie cronic nu necesit tratament specific, se amelioareaz odat cu instituirea corticoterapiei - anemie asociat insuficienei renale dac Hb,11g/dl este simptomatic pacientii pot beneficia de tratament cu eritropoietin - anemia feripriv ( hemoragii pulmonare, menstruaii abundente, ulceraii intestinale secundare AINS sau corticoterapiei) beneficiaz de substituie cu fier - anemia aplastic poate fi secundar tratamentelor cu Ciclofosfamid , Ciclosporin - anemia hemolitic autoimun : corticosteroizi doze medii-mari (0,75-1mg/kg) .ntre 75 i 96% dintre pacienii rspund dup 2 sptmni de tratament, dozele vor fi meninute timp de 4-6 sptmni dup care vor fi sczute progresiv. Absena rspunsului impune ns iniierea tratamentului cu Azatioprin sau Ciclofosfamid . Absena rspunsului la terapie asociat corticosteroizi i imunosupresoare impune splenectomie.Exist studii izolate despre beneficii ale tratamentului cu Danazol 600800mg/zi, Imunoglobuline iv 0,4g/kg 5 zile consecutiv, Mycophenolat i Rituximab. - anemia hemolitic microangiopatic din cadrul purpurei trombotice trombocitopenice : formele medii corticosteroizi doz medie-mare, formele severe plasmaferez Leucopenia poate avea mecanism imun sau poate fi secundar medicamentelor, hipersplenismului, infeciilor, disfunciilor leucocitare sau medulare . De regul rspunde la doze medii de cortizon. Formele severe necesit administrare de G-CSF pentru a preveni infeciile. Limfopenia n sine nu necesit tratament , dar dac numrul de limfocite CD4<200.mmc se impune profilaxie pentru Pneumocystis carinii. Trombocitopenia poate avea mecanism autoimun sau poate fi secundar medicamentelor sau n cadrul purpurei trombotice trombocitopenice. Scderea numrului de plachete sub 50.000/mmc impune corticoterapie doze mari. n absena rspunsului se pot asocia cu rezultate variabile n funcie de amploarea studiului : Danazol, Azatioprin, Mycophenolat, Rituximab, splenectomie. Purpura trombotic trombocitopenic se trateaz cu corticosteroizi n doze mari i plasmaferez. F) Afectarea neurologic Ghidurile actuale specific c manifestrile neuropsihice care rspund la corticoterapie i imunosupresie sunt : sindromul cerebral organic, neuropatii craniene i periferice, mielita transvers, psihoza i convulsiile. Tratamentul lupusului neuropshiatric este ns mult mai nuanat.

14

Accidentele vasculare cerebrale au numeroase cauze: sindrom antifosfolipidic, ateroscleroza, infecii, vasculita, embolii, valvulopatii, tromboze, purpura trombotic trombocitopenic, complicaii ale hipertensiunii. Accidentele vasculare cerebrale fr factori de risc identificabili (fibrilaie, trombi cardiaci, Ac antifosfolipide, stenoze arteriale) necesit administrare de Aspirin n doze antiagregante. Accidentele vasculare cerebrale din cadrul sindromului antifosfolipidic necesit anticoagulare oral pe termen nelimitat. Accidentele vasculare cerebrale asociate vasculitei cerebrale necesit corticoterapie n doze mari asociate cu pulsuri lunare de Ciclofosfamid (minim 6) Dintre cauzele de convulsii putem enumera : sindrom antifosfolipidic, tulburri metabolice, complicaii HTA, infecii, tumori, traumatisme, AVC, vasculite, efecte secundare medicamente. Cele generale beneficiaz de fenitoin i barbiturice, cele focale de carbamazepin, clonazepam, acid valproic. Dac sunt asociate vasculitei impun corticoterapie n doze mari . Cefaleea 8 studii randomizate au demonstrat c prevalena nu difer de cea din populaia general , nu are un mecanism patogen particular, nu se coreleaz cu activitatea bolii, cu afectarea SNC i ca atare nu necesit tratament specific. Neuropatiile (cu confirmare EMG) vor fi tratate cu corticosteroizi n doze medii-mari (30-60mg/zi) , asociate cu gabapentin (100mgX3.zi) i doze mici de antidepresive triciclice. Tulburrile de micare (coree, ataxie, coreoatetoz, distonii, hemibalism) semnific afectarea cerebelului i a ganglionilor bazali i se coreleaz cu alte semne de afectare a SNC sau cu sindromul antifosfolipidic. Dei folosirea corticosteroizilor poate fi util, de regul dispar spontan dup cteva sptmni-luni Neuropatiile craniene (ptoza palpebral, diplopie, nistagmus, defecte vizuale, nevralgie trigeminal, dizartria, vertij, hipoacuzia)impun screening pentru sindromul antifosfolipidic, dar i diagnostic diferenial cu o scleroz multipl asociat. Se trateaz cu doze mari de cortizon, n absena rspunsului se asociaz pulsuri de Ciclofosfamid (minim 6luni) Vasculita retinian se va trata cu doze mai de corticosteroizi i pulsuri de Ciclofosfamid Mielita transvers este asociat unei vasculite a arterelor spinale sau sindromului antifosfolipidc. Trebuie excluse ns: infecii, tumori, traumatisme, hernii de disc, fracturi, abcese epidurale, afeciuni demielinizante. Dac este secundar vasculitei se trateaz cu Prednison 1,5mg/kg /zi , pulsuri de Ciclofosfamid i plasmaferez. Dac este asociat sindromului antifosfolipidic se folosesc corticosteroizi, pulsuri de Ciclofosfamid i anticoagulante. Meningita impune exclucerea cauzelor infecioase i medicamentoase (ibuprofen, aztioprina). Manifestarile psihiatrice apar de regul n primii 2 ani , diagnosticul fiind dificil. Pot avea cauze funcionale sau organice (cerebrita lupic, Acantineuronali, antiproteina P ribozomal, antifosfolipide, antiNMDA). n cazul celor funcionale explorrile imagistice (RMN, CT, SPECT, EEG, poteniale evocate ), imunologice, analiza LCR sunt normale. Sunt de asemenea un diagnostic de excludere: infecii, medicamente, tulburri hidroleectrolitice i metabolice, embolii arteriale, tulburri psihiatrice primare). Psihoza poate fi asociat corticoterapiei (caz n care se vor scdea dozele rapid) sau unor cauze organice caz n care necesit tratament cu corticosteroizi n doze 15

mari i/sau asocierea Ciclofosfamidei n absena rspunsului. |Este obligatorie asocierea cu terapie antipsihotic. Tulburrile cognitive (afazie, apraxie, agnozie, tulburri de memorie, de personalitate, alterarea raiunii, a gndirii abstracte) cele asociate sindromului antifosfolipidic necesit anticoagulare, cele asociate Acantineuronali se trateaz cu corticosteroizi n doze medii mari. Administrarea pe termen lung a dozelor antigregante de aspirin la vrstnici a ameliorat declinul funciei cognitive. Demena (alterarea memoriei, a gndirii abstracte, a capacitii de a afectua lucrurile simple) probabil este secundar unor accidente ischemice mici recurente la cei cu sindrom antifosfolipidic.Nu exist tratament specific cu excepia scderii dozelor sau nlturrii medicamentelor care pot agrava manifestrile (inclusiv corticosteroizi) i suportul familial. Depresia, anxietatea, fobiile, abuzul de alcool, tulburrile maniacale, paresteziiile, dificultile de exprimare , afectarea capacitii de concentrare sunt de regul funcionale. G) Afectarea renal Scopul este recunoaterea precoce a afectrii renale pentru a preveni leziunile cicatriciale, atrofiile, fibroza.Polimorfismul clinic, evolutiv i al rspunsului la tratament e o provocare suplimentar.Afectarea renal apare de regul n primii 2ani de evoluie a bolii, frecvena scznd semnificativ dup 5ani. Evaluare clinic iniial cuprinde: - examen clinic (edeme, HTA) - sumar urin , Addis/Stansfeld-Webb, proteinurie/24ore - funcie renal (creatinin, rata de filtrare glomerular, clearence creatinin) - C3,C4, CH50, AcantiADNdc, antiSm (modificri ale titrurilor mai degrab dect prezena lor) - biopsia renal (valoare diagnostic, prognostic, implicaii terapeutice) Indicaii de biopsie renal: - evaluarea iniial: sindrom nefritic hematurie glomerulara asociat cu proteinurie>0.5g/24ore hematurie glomerular cu proteinurie<0,5 dar cu hipocomplementemie i AcantiADNdc + proteinurie >1-2g/24ore mai ales dac exist hipocomplementemie i AcantiADNdc + - repetarea biosiei proteinurie >2g/24 ore dac nu exist sindrom nefrotic iniial sau cretere cu >50% dac exist deterioarare neexplicabil a funciei renale (cretere cu >30% a valorii bazale a creatininei ) recdere cu sindrom nefritic sau nefrotic hematurie glomerular persistent i proteinurie>2g/zi sau >3g/zi dac exist hipocomplementemie O serie de elemente histologice au valoare prognostic. Pe baza acestora se calculeaz scorurile de activitate i cronicitate. Indicatori de activitate: 1.proliferare endocapilar 2.exudat leucocitar n glomeruli (PMN) 3. necroza fibrinoid (scor dublat) 16

4. semilune celulare (scor dublat) straturi de celule eptelialele proliferate i monocite dispuse pe capsula Bowman 5. depozite hialine: material hialin PAS pozitiv n ansele capilare 6. infiltrat inflamator interstiial : infiltrat leucocitar intertubuli Indicatori de cronicitate: 1.Scleroza glomerular 2. semilune fibroase straturi de esut fibros pe capsula Bowman 3.Atrofie tubular: ngroarea membranei bazale tubulare, degenerarea epiteliu tubular 4.Fibroza interstiial nici un glomerul afectat=0 puncte 25% glomeruli afectai=1 punct 25-50% glomeruli afectai=2puncte >50%glomeruli afectai=3puncte Scor maxim de activitate =24, de cronicitate=12 Factori de prognostic prost asociai afectrii renale: 1) demografici: sex masculin, statut socioeconomic precar 2) clinici: imposibilitatea atingerii remisiunii n 2 ani; asocierea sarcinii, recderile multiple, afectarea major extrarenal, hipertensiunea 3) laborator: sediment urinar nefritic, sindromul nefritic persistent, retenia azotat, anemia, trombocitopenia, sindromul antifosfolipidic, microangiopatia trombotic , hipocompementemia, titruri mari de AcantiADNdc 4) histologici: clasele III si IV de nefrit, clasa IV cu elemente de clasa III sau IV; semilune celulare, necroza fibrinoid, index mare de activitate, index de cronicitate>3 , combinaie de leziuni active cu cele cronice Opiuni terapeutice: - corticosteroizi doze mari , se prefer administrarea pulsterapiei pentru efectul rapid apoi administrarea cronic oral - Ciclofosfamida dozele, protocolul de administrarea sunt cele menionate mai sus n prezent dou scheme terapeutice acceptate pentru terapia de inducie Protocolul NIH - adminstrarea la 4sptmni n pulsuri a unei doze de 10-15mg/kg timp de 6 luni, apoi la interval de 3 luni pn la 2 ani pentru meninere Protocolul EUROLUPUS administrarea de pulsuri de 500mg la 2sptmni timp de 3luni, urmat de tratament de intreinere de regul cu Azatioprin - Azatioprina de regul folosit pentru meninerea remisiunii; este folosit ca tratament de inducie doar n formele uoare de boal. Poate fi folosit n sarcin. - Mycophenolat de asemenea folosit de regul ca tratament de intreinere (din considerente financiare mai rar ca Azatioprina); poate fi folosit n formele uoare i ca tratament de inducie dar cu un risc mai mare de recdere . - Rituximab exist doar date izolate provenite din studiile necontrolate sau raportri de cazuri. - Ciclosporina - folosit de elecie n sindromul nefrotic al glomerulonefritei membranoase 17

Tratamentul trebuie ghidat n funcie de severitatea afectrii renale, opiunea pacientului i accesibilitate. Severitatea afectrii renale: A forme proliferative : Uoare: tip III fr leziuni histologice severe (semilune, necroz fibrinoid) , index de cronicitate<3, proteinurie nonnefrotic, funcie renal normal Moderate: - forme proliferative uoare fr rspuns / cu rspuns parial sau ntrziat (>12luni) la tratamentul de inducie - forme proliferative focale cu leziuni histologice severe sau cretere creatinin>30% valoare normal - forme proliferative difuze fr leziuni histologice severe Severe - forme moderate fr rspuns la 6-12 luni de tratament - tip proliferative focale sau difuze cu alterarea funciei renale i leziuni histologice severe >25% glomeruli - tipul V cu leziuni proliferative - forme proliferative cu index cronicitate >3, index de activitate >10 - glomerulonefrita rapid progresiv (dublarea creatininei n 2-3 luni) b. Nefropatia membranoas: forme uoare: proteinurie nonnefrotic cu funcie renal normal forme moderate: proteinurie nefrotic cu funcie renal normal forme severe: proteinurie nefrotic cu afectarea funciei renale (creatinin>30% fa de valoarea normal) Scheme terapeutice: A. Forme proliferative Terapia de inducie: - forme uoare: Prednison 0,5-1mg/kg 4-6sptmni cu reducere progresiv a dozelor (pn la 0,125mg/kg n terapie altern) Pentru a permite scderea rapid a a corticosteroizilor se poate asocia de la debut sau pe parcurs Azatioprina 1-2mg/kg/zi Dac dup 3 luni nu a fost atins remisiunea sau apare agravarea bolii se iniiaz Mycophenolat sau pulsterapie cu Ciclofosfamid. - forme moderate : Dozele de cortizon sunt cele menionate anterior Se recomand folosirea de la debut a MMF (mai ales la femeile care doresc copii) Dac dup 3 luni nu a fost atins remisiunea se recomand iniierea pulsterapiei cu Ciclofosfamid. - forme severe : Dozele de cortizon sunt cele menionate anterior.De preferat pulsterapii lunare. Imunosupresia recomandat este cea cu Ciclofosfamid pulsuri lunare (7) sau cu MMF 1g/zi 12luni (absena rspunsului la 6-8sptmni permite creterea dozei la 3g/zi) Terapia de ntreinere: 18

forme uoare i medii : prednison 7,5-15mg la 2 zile asociate cu AZT sau MMF forme severe: pulsuri de Ciclofosfamid la 3 luni timp de un an de la remisiune (de regul atins la 1,5-2ani); doar n cazuri selecionate se folosete AZT sau MMF

B. Nefropatia membranoas Terapia de inducie: - forme uoare : corticosteroizi n doze mari eventual asociai cu AZT - forme moderat-severe: corticosteroizi doze mari (inclusiv pulsterapie lunar ) asociai cu imunosupresie cu pulsuri de Ciclofosfamid la 2 luni 6 pulsuri sau cu Ciclosporin 3-5mg/kg un an Terapia de intreinere: - forme uoare: corticosteroizi doze mici terapie altern +/- AZT - forme medii- severe : corticosteroizi doze mici terapie altern +/- AZT sau AZT n monoterapie Scopul tratamentului este de atingere a remisiunii complete, ns nu exist criterii universal definite.Cea mai acceptat definiie a remisiunii complete este: - absena semnelor de activitate exttrarenal - sediment urinar inactiv - proteinurie<1g/zi - nivel normal al complementului n condiiile absenei oricrui tratament imunosupresor, exceptnd doze mici de cortizon (<10mg/zi) Remisiunea parial este definit ca ameliorarea sedimentului urinar, funciei renale, proteinurie dar perist nc modificri semnificative. Totui ~1/3 din formele moderat severe recad chiar dup inducerea remisiunii complete. n faa unei suspiciuni de recdere trebuie excluse alte cauze: deshidratare, medicamente, toxicitatea substanelor de constrast, hipertensiune necontrolat. Recderile pot fi - cu sindrom nefritic sau nefrotic - forme uoare/moderate (creatinin normal, sediment urinar activ, proteinurie<2g/zi (forme uoare), >2g/zi (forme moderate ) sau forme severe ( sediment urinar activ, creterea creatininei >30% valoarea bazal) se va lua n considerare oportunitatea repetrii biopsiei renale ( sindrom nefrotic, sindrom nefritic dac anterior exist tipul II sau V de afectare renal) . Tratamentul recderilor : - sindrom nefritic forme uoare/moderate: corticosteroizi doze mari, n absena rspunsului la 8sptmni se va trata ca recdere sever; alternativa: corticosteroizi asociai cu AZT sau MMF - sindrom nefritic forme severe Ciclofosfamid pulsuri lunare sau MMF: alternativa: corticosteroizi + AZT sau MMF - proteinurie rang nonnefrotic: corticosteroizi : alternativa: AZT sau Ciclosporin proteinurie rang nefrotic: corticosteroizi + AZT sau puls la 2 luni cu Ciclofosfamid sau MMF Tratamentul condiiilor asociate care pot deteriora suplimentar funcia renal hipertensiunea (factor de prognostic independent de progresie a leziunilor renale) mentinut<130/80mmHg, chiar 110/75mmHg la cei cu 19

proteinurie>1g/zi de elecie sunt inhibitorii enzimei de conversie/blocanii receptorilor de angiotensin (monitorizare riguroas creatinin i kalemie) dislipidemia- cu meninere LDL<100mg.dl, trigliceride<150mg/dl; asocierea tratament antiagregant permanent pacienii cu sindrom nefrotic au risc trombotic crescut

n ciuda tratamentului 10-20% din nefritele lupice ajung n stadii terminale de insuficien renal.Tratamentul acestora se va face n colaborare cu servicii de nefrologie: - supliment vitamina D3 - evitarea medidamentelor nefrotoxice - meninerea hematocritului ~30-34% cu ajutorul eritropoietinei - combaterea acidozei metabolice (regim hipoproteic, restricie salin moderat, folosirea bicarbonatului sau a carbonatului de calciu cu rol suplimentar de chelator al fosfailor De regul actvitatea bolii diminu odat cu instalarea insuficienei renale. n condiiile unei creatinine>5mg/dl , sediment urinar normal, biopsie cu leziuni cicatriciale, atrofice , rinichi de dimensiuni mici nici un imunosupresor nu mai poate aduce beneficii . n stadii terminale se iniiaz dializ peritoneal (care confer un grad de independen) sau hemodializa. Se prefer folosirea unor doze ct mai mici de cortizon sau imunosupresoare datorit riscului mare de infecii. Nu exist un interval clar stabilit dup ct timp pacienii se pot transplanta, de regul se recomand minim 3 luni de dializ.Rejetul de gref e rar , cu excepia celor care asociaz sindrom antifosfolipidic la care se recomand anticoagulare riguroas. 6.LUPUSUL I SARCINA Pacientele cu LES au risc mai mare de natere prematur, avorturi spontane, moarte ft n uter, retard de cretere intrauterin, preeclampsie (n mod particular la cele cu sindrom antifosfolipidic, afectare renal, hipertensiune) i lupus neonatal . Pe de alt parte sarcina poate reactiva lupusul n funcie de activitatea bolii n momentul concepiei (pn la 90% risc la pacientele cu nefrit). Se recomand un interval de minim 6 luni de remisiune sau activitate minim a bolii pn la momentul concepiei. Recderile sunt de regul uoare cu manifestri cutanate, articulare, febr, serozit ; 5% fac recdere cu afectare sever de sistem nervos i renal. Tratamentul trebuie ghidat n funcie de clasele de risc recomandate de FDA: A. fr riscuri fetale B. studiile pe animale nu au artat riscuri dar pe om nu exist studii controlate C. nu exist studii adecvate nici la om nici la animale care s ateste prezena riscurilor D. risc fetal existent, dar beneficiile administrrii n sarcin depesc riscurile X. riscurile depesc beneficiile Astfel - clasa B : corticosteroizi, inhibitori pompa protonic cu excepia Omeprazol (clasa C) , MetilDopa, blocante calciu 20

clasa C: AINS, Hidroxiclorochina, Ciclosporina, Mycophenolat, Heparina, Hidralazina, betablocante diuretice , antidepresive triciclice , inhibitori selectivi ai receptorilor de serotonin clasa D : Azatioprina clasa X: Metotrexat, Leflunomide, Ciclofosfamida, IEC, anticonvulsivante

Corticosteroizii sunt inactivai de placent cu excepia Dexa i Betametazonei care pot fi folosite n tratamentul lupusului neonatal, respectiv blocul atrioventricular.Nu sunt considerate teratogene (cazuri izolate de palatoschizis ) dar pot determina complicaii obstercticale (ruptura prematur membrane, natere prematur, diabet gestaional, infecii , hipertensiune ). Pot fi folosite pe perioada lactaiei. Hidroxiclorochina nu este considerat teratogen , dar are laten foarte mare n organism astfel nct fie se intrerupe cu minim 3 luni anterior concepiei fie se continu pe toat perioada sarcinii, n cazul recderilor i n perioada de lactaie. Teratogenicitatea Ciclosporinei este discutabil, determinnd n plus complicaii obstercticale i hipertensiune. E contraindicat pe perioada lactaiei. Metotrexatul, Leflunomide se ntrerup la ambii parteneri cu minim3 luni anterior comcepiei. Azatioprina dei este ncadrat n categoria D poate fi folosit n tratamentul formelor severe de lupus din sarcina intruct ficatul ftului nu dispune de inozin fosforilaz pentru conversia la metabolii activi, fiind oarecum protejat de efectele secundare.. 7. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII Monitorizarea pacienilor include: - monitorizarea activitii bolii (criterii clinice, paraclinice, imagistice i imunologice) - evaluarea indicilor de cronicitate - evaluarea calitii vieii (HAQ, SF36) - monitorizarea i prevenirea efectelor secundare ale medicamentelor Pentru monitorizarea activitii bolii de regul se folosete chestionarul SLEDAI.
Scor SLEDAI 8 8 Descriptor Convulsii Psihoza Definiie Recent instalate , excludere cauze infecioase, metabolice, medicamentoase Alterarea abilitii de a desfura activiti normale datorit unei percepii distorsionate a realitii (halucinaii, incoeren, gndire ilogic,lipsit de consisten comportament catatonic, bizar sau dezorganizat (excludere cauze metabolice, medicamentoase), Alterarea statusului mental cu afectarea orientrii, intelectului, memoriei cu debut rapid , evoluie fluctuent ; reducerea capacitii de focalizare, de a menine atenia asupra mediului i cel puin dou din urmtoarele alterarea percepiei, vorbire incoerent, insomnie sau somnolen diurn, amplificarea sau diminuarea activitii psihomotorii (excluderea cauzelor metabolice, infecioase, medicamentoase) Modificri ale FO: corpi citoizi , hemoragii retiniene, exudate seroase sau hemoragii n coroid , nevrita optic (excludere cauze infecioase, medicamentoase , HTA) Neuropatii cranian senzitiv/motorie recent instalat

Sindrom cerebral organic

8 8

Afectare ocular Neuropatii

21

8 8 8 4 4 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1

craniene Cefalee Accident vascular cerebral Vasculita Artrite Miozita Cilindrii Hematurie Proteinurie Piurie Rash Alopecie Ulceraii mucoase Pleurezie Pericardita Hipocomple mentemie Titru AcantiADNd c Febr Trombocitop enie Leucopenie

Cefalee persistent, sever, posibil migratorie, neresponsiv la analgezice AVC recent n condiiile exclucerii cauzelor aterosclerotice Ulceraii, gangren, infarcte periunghiale sau hemoragii n achie , noduli dureroi n pulpa degetelor, sau dovada bioptic/angiografic a unui proces de vasculit 2 articulaii cu semne inflamatorii Durere/slbiciune muscular proximal asociat cu cretere CK/aldolaz, semne EMG i elemente de miozit la biopsie Cilindrii hematici, granuloi sau tubulari >5hematii/cmp (excludere infecii, , litiaza etc) >0,5/24 ore >5leucocite/cmp (excludere infecii) Rash-uri de tip inflamator Alopecie difuz sau localizat Ulceraii orale sau nazale Durere pleural asociat cu frecatur pleural, revrsat lichidian/ pahipleurit Durere pericardic asociat cu cel puin una dintre: frecatur pericardic, semne EKG sau Echo de pericardit C3, C4, CH50 sub limita inferioar de referin a laboratorului Peste valoare de referina laboratorului >38, excludere cauze infecioase <100000/mmc(excludere cauze medicamentoase) <3000/mmc (excludere cauze medicamentoase)

Vor fi evaluate modificrile aprute n ultimele 10zile. Scorul maxim este 105, rareori evalurile depesc 40 puncte. SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics ) este un chestionar de evaluare a distructiilor tisulare datorit bolii. Sunt evaluate modificri aprute n ultimele 6 luni la nivelul a 12 organe i sisteme, scorul maxim este 47, rareori ns depete 12puncte. Creterea lui n timp se coreleaz cu prognosticul i mortalitatea pacienilor.
Tip de afectare Ocular Antecedente de cataract Modificri retiniene sau atrofie optic Neuropsihiatric Tulburri cognitive (deficit memorie, concentrare dificil, afectarea capacitii de a efectua calcule, afectarea limbajului scris sau vorbit, afectarea nivelului de performan) sau psihoz major Convulsii ce au necesitat tratament min 6 luni Antecedente de AVC Neuropatii craniene sau periferice (excluznd nevrita optic) Mielita transvers Renal RFG<50% Scor 1 1 1 1 1 sau 2 dac sunt>2 1 1 1

22

Proteinurie>3,5g/24 ore Boala renal terminal (incluznd dializai /transplantai) Pulmonar HTAP Shrinking lung syndrome Fibroza pulmonar Infarct pulmonar Fibroza pleural Cardiovascular Angin sau bypass coronarian Antecedente de IMA Cardiomiopatie (disfuncie ventricular) Valvulopatii (suflu sistolic/diastolic>III/VI) Pericardit>6luni sau pericardiotomie Boala vascular periferic Claudicaie>6luni Pierdere minor de esut (ex: pulpa degetului) Pierdere major de esut (ex: deget, membru) Tromboza venoas Gastrointestinal Infarct sau rezecie intestinal inferior de duoden , ficat, splin sau vezica biliar Insuficiena mezenteric Peritonita cronic Stricturi sau intervenii chirurgicale ale tractului intestinal superior Insuficiena pancreatic necesitnd substituie enzimatic Musculoscheletal Atrofie sau slbiciune muscular Artrita deformanat sau eroziv (inclusiv cele reductibile) Osteoporoza cu fracturi inclusiv vertebrale (exclusiv osteonecoza aseptic) Osteonecroza aseptic Osteomielita Cutanat i altele Alopecie cicatricial Cicatrici extensive cu excepia celor de pe scalp, pulpa degetelor Ulceraii cutanate (exclusiv cele secundare trombozei) Insuficiena gonadal precoce Diabet zaharat Neoplazii (exclusiv displazii)

1 3 1 1 1 1 1 1 1 sau 2 daca sunt >2 1 1 1 1 1 1 sau 2 daca sunt a >2 1 1 1 sau 2daca sunt >2 1 1 1 1 1 1 1 1 sau2 daca sunt>2 1 1 1 1 1 1 1sau 2 daca sunt >2

Bibliografie 1. Ronald J Falk, MD ,Peter H Schur, MD ,Gerald B Appel, MD Section Editor , Richard J Glassock, MD, MACP Deputy Editor , Alice M. Sheridan Clnical features and treatment of systemic lupus erythematosus, www.uptodate.com/online 2. M.Hochberg Rheumatology, Mosby Elsevier, fourth edition , 2008, 3. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus .Report of a task force of the EULAR standing comitee including therapeutics Ann Rheum Dis 2008 67: 195-205 , G Bertsias, J P A Ioannidis, J Boletis 4. R.Ionescu Esentialul in reumatologie, Ed.Amaltea 2008, 348-382 23

24