DIAZEPAM

STRUKTUR KIMIA(1) Diazepam adalah suatu benzodiazepin derivative. Nama kimia diazepam adalah 7 Chloro - 1,3 dihydro 1 methyl 5 phenyl 2H 1,4 benzodiazepin 2 1 merupakan suatu campuran dari kristal berwarna kuning jernih, tidak dapat larut didalam air. Rumus empirisnya C16H13CIN2O dengan bobot molecular 284.75. Rumus Bangun

FARMAKODINAMIK 1,3,4,5,6)

Susunan Saraf Pusat Diazepam bekerja pada sistem limbik, thalamus dan hipotalamus, dengan efek utamanya sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ ansietas, relaksasi otot dan antikonvulsi. Pada jaringan perifer mempunyai dua efek yaitu vasodilatasi koroner setelah pemberian dosis terapi secara intravena dan blokade neuromuscular yang hanya terdapat pada pemberian dosis sangat tinggi. Diazepam bekerja pada reseptor GABA dan SSP dimana Asam Gamma Amino Butirat adalah penghambat neurotransmitter yang utama pada SSP. Diazepam merupakan potensiasi inhibisi neuron dengan asam amino butirat. Pada penelitian elektrofisiologi menunjukkan bahwa diazepam menguatkan transmisi GABAergik pada semua tingkat neuroaksis yang mencakup medulla spinalis, hipokampus, substansia nigra, korteks serebelli dan korteks serebri. Peningkatan dosis diazepam menyebabkan depresi SSP yang meningkat dari sedasi ke hipnosis dan dari hipnosis ke stupor. Keadaan ini sering dinyatakan sebagai efek anestesi, tapi obat ini tidak benar-benar memperlihatkan efek anestesi umum yang spesifik karena kesadaran penderita biasanya tetap bertahan dan relaksasi otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak tercapai. Tapi pada dosis preanestetik, diazepam menimbulkan amnesia bagi kejadian yang berlangsung setelah pemberian obat (Amnesia Anterograd). Jika diazepam akan digunakan sebagai anestesi umum untuk pembedahan, diazepam harus dikombinasikan dengan obat pendepresi SSP lain. Diazepam bekerja selektif dalam menghilangkan kejang epileptik grandmal dan status epileptikus.

Otot Diazepam menginduksi hipotonia otot tanpa menggangu gerak otot normal. Obat ini juga dapat melemaskan otot skelet yang spastik, dengan cara meningkatkan inhibisis presinaptik dalam sumsum tulang. Diazepam mengurangi kekakuan pada penderita cerebral palsy.

Efek relakson otot diazepam 10 kali lebih selektif dibandingkan meprobomat. Pernafasan Diazepam hanya berefek sedikit pada pernafasan. Dosis hipnotik tidak berefek pada pernafasan orang normal. Diazepam dosis preanastetik mendepresi ringan ventilasi alveolar dan menyebabkan asidosis respiratorik, lebih dikarenakan perangsangan hipoksia dari pada karena penurunan rangsangan hiperkapnia. Diazepam yang diberikan sewaktu anestesi atau diberikan bersama opioid dapat menyebabkan apnea. Gangguan pernafasan yang berat pada intoksikasi diazepam hanya terjadi pada penderita yang juga mendapat pendepresi SSP lain terutama alkohol.

Kardiovaskular Efek diazepam pada sistem kardiovaskular umumnya ringan, kecuali pada intoksikasi berat. Pada dosis anestesi diazepam dapat menurunkan tekanan darah dan peningkatan frekuensi denyut jantung.

Saluran Cerna Diazepam diperkirakan dapat menyembuhkan berbagai gangguan saluran cerna yang dihubungan dengan adanya ansietas. Diazepam secara nyata menurunkan sekresi cairan lambung waktu malam.

FARMAKOKINETIK(1,3,5,6)

Absorbsi Diazepam diabsorbsi secara sempurna setelah pemberian oral, kadar plasma puncaknya dicapai dalam waktu 0,5 0,8 jam. Diazepam mempunyai masa paruh yang bertambah panjang dengan meningkatnya usia yaitu pada usia 20 tahun, kira-kira 20 jam dan kira-kira 90 jam pada usia 80

tahun. Bersihan plasma hampir konstan (20-32 ml/ menit) karena itu pemberian diazepam jangka lama tidak memerlukan koreksi dosis.

Distribusi Volume distribusi pada steady state 1,11/ kg. Diazepam dalam bentuk non ionic memiliki koefisien distribusi lemak : air yang sangat tinggi. Namun sifat lipofiliknya dapat bervariasi lebih dari 50 kali, bergantung kepada polaritas dan elektronegativitasnya. Redistribusi diazepam dipengaruhi oleh sirkulasi enterohepatik.

Metabolisme Diazepam dimetabolisme secara ekstensif oleh beberapa sistem enzim mikrosom hati menjadi senyawa yang aktif kemudian bersama dengan metabolit aktifnya terikat dengan protein plasma, kekuatan ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya. Berkisar antara 99%.

Ekskresi Diazepam dikeluarkan dalam urine sebagai metabolit glukoronat atau metabolit oksidasi.

INDIKASI(3,4,5,6) 1. Mengobati insomnia. 2. Menghilangkan ansietas. 3. Sebagai sedatif dan hipnotik pada anesthesia IV. 4. Mengobati spasme otot skelet pada kaku otot. 5. Sebagai obat medikasi preanestesi dan anestesi. 6. Mengendalikan kejang pada epileptik grandmal dan status epileptikus. 7. Pengobatan akut pada putus alkohol. 8. Sedasi pasca bedah.

9. Menghilangkan halusinasi karena ketamin. 10. Sedasi basal pada anestesi regional. 11. Mengatasi konvulsi yang disebabkan obat anestesi lokal.

KONTRA INDIKASI2,4,6) 1. Penderita myastenia gravis. 2. Penderita yang hipersensitifitas terhadap obat golongan benzodiazepin. 3. Tidak dianjurkan untuk digunakan terhadap anak berusia < 6 bulan. 4. Penderita glaukoma sudut tertutup yang akut. 5. Tidak dianjurkan untuk dipakai pada wanita dalam trimester pertama kehamilan karena dapat beresiko cacat sejak lahir.

EFEK SAMPING(2,4,6) 1. Kardiovaskular 2. Pulmoner 3. SSP : Bradikardi, hipotensi, sakit dada. : Depresi pernafasan. : Mengantuk dan bingung merupakan efek samping yang paling sering, sakit kepala, vertigo, ataksia, disartria, amnesia anterograd, inkoordinasi motorik, gangguan fungsi mental dan psikomotor, gangguan koordinator motorik. 4. Mata 5. Gastro Intestinal 6. Otot 7. Gastro Urologi 8. Kulit : Pandangan kabur, diplopia. : Mual, muntah, diare, sakit epigastrik. : Lemah badan, sakit sendi. : Inkontinensia urine. : Ruam kulit.

9. Diazepam dengan efek antikonvulsan kadang malahan dapat meningkatkan frekuensi bangkitan kejang pada penderita epilepsy.

10. dapat menimbulkan efek psikologik paradoks yaitu mimpi buruk dan halusinasi. 11. Menyebabkan ketergantungan pada pemakaian jangka lama. 12. dapat menimbulkan gejala putus obat seperti tremor, anoreksia, pusing, berkeringat, mimpi buruk bila pemakaian obat jangka lama dihentikan tiba-tiba. 13. Perubahan ringan pada gambaran EEG, aktivitas cepat bervoltase rendah pernah ditemukan pada pasien setelah dan selama terapi dengan diazepam. 14. Perubahan dalam libido. 15. Pernah dilaporkan terjadi lekopenia, jaundice dikarenakan adanya gangguan pada fungsi hati. 16. Bisa terjadi trombosis vena dan flebitis pada tempat suntikan bila dicampur dengan larutan lain. 17. Mengantuk dapat kembali terjadi setelah dosis diberikan karena resirkulasi enterohepatik.

INTERAKSI OBAT(4,6) 1. Efek sedatif dan depresi sirkulasi dipotensiasi oleh opioid, alkohol dan pendepresi SSP lain. 2. Eliminasi diazepam dikurangi oleh pemakaian simetidin. 3. Mengurangi kebutuhan akan anestetik volatile. 4. Efek diazepam diantagonisir oleh flumazenil. 5. Pemakaian bersama klozapin, lithium, omeprazole, asam valproat akan mengakibatkan efek inhibisi terhadap efektifitas diazepam. DOSIS(2,4,5,6) 1. Dosis diazepam untuk induksi adalah 0,1 0,5 mg/kgBB. 2. Pada orang sehat dosis diazepam 0,2 mg/kgBB untuk medikasi preanestetik yang diberikan bersama narkotika analgesik sudah menyebabkan tidur. 3. Pada penderita dengan resiko tinggi (poor risk) hanya dibutuhkan 0,1 0,2 mg/kgBB. 4. Untuk sedasi basal, penambahan 2,5 mg diazepam tiap 30 detik diberikan sampai penderita yidur ringan atau terjadi nistagmus, ptosis atau gangguan bicara, umumnya dibutuhkan 5 30 mg untuk sedasi ini. 5. Untuk sedasi pada analgesia regional 5 10 mg.

6. Pemakaian pada gejala withdrawal alkohol akut adalah 10 mg/3-4 kali sehari untuk 24 jam pertama, kemudian dikurangi menjadi 5 mg/3-4 kali sehari, atau sesuai kebutuhan. 7. Untuk pemakaian pada anak-anak dianjurkan untuk memakai dosis terendah dan dosis dinaikkan perlahan-lahan apabila benar-benar dibutuhkan. Dosis pemberiannya adalah : 1 2,5 mg/3-4 kali sehari.

SEDIAAN(4) Diazepam tersedia dengan nama generic valium, bentuk sediaan yang bisa ditemukan antara lain : Sediaan oral = tablet 2 mg, 5 mg, 10 mg ; larutan oral 5 mg/5 ml dan 5 mg/ml. Sediaan oral lepas lambat = kapsul 15 mg. Sediaan parenteral = suntikan 5 mg/ml. Midazolam7

Midazolam pertama kali dibuat pada tahun 1976 oleh Fryer dan Walser. Midazolam merupakan water soluble benzodiazepine yang terikat dalam albumin plasma. Akumulasi terjadi pada hepar yang sakit oleh karena metabolismenya terjadi di hepar. Midazolam memiliki nama dagang Versed ( US Brand name ), Hipnovel, dan Dormicum. Midazolam adalah derivat benzodiazepine yang memiliki mas kerja sangat pendek.

Systematic (IUPAC) name 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine

FARMAKOLOGI(7,8,9) Midazolam merupakan benzodiazepine yang larut air dengan struktur cincin imidazole yang stabil dalam larutan dan metabolisme yang cepat. Obat ini telah menggantikan diazepam selama operasi dan memiliki potensi 2-3 kali lebih kuat. Selain itu affinitas terhadap reseptor GABA 2 kali lebih kuat dibanding diazepam. Efek amnesia pada obat ini lebih kuat dibanding efek sedasi sehingga pasien dapat terbangun namun tidak akan ingat kejadian dan pembicaraan yang terjadi selama beberapa jam. Larutan midazolam dibuat asam dengan pH < 4 agar cincin tidak terbuka dan tetap larut dalam air. Ketika masuk ke dalam tubuh, akan terjadi perubahan pH sehingga cincin akan menutup dan obat akan menjadi larut dalam lemak. Larutan midazolam dapat dicampur dengan ringer laktat atau garam asam dari obat lain.

FARMAKOKINETIK(7,8,9) Midazolam diserap cepat dari saluran cerna dan dengan cepat melalui sawar darah otak. Namun waktu equilibriumnya lebih lambat dibanding propofol dan thiopental. Hanya 50% dari obat yang diserap yang akan masuk ke sirkulasi sistemik karena metabolisme porta hepatik yang tinggi. Sebagian besar midazolam yang masuk plasma akan berikatan dengan protein. Waktu durasi yang pendek dikarenakan kelarutan lemak yang tinggi mempercepat distribusi dari otak ke jaringan yang tidak aktif begitu juga dengan klirens hepar yang cepat. Waktu paruh midazolam adalah antara 1-4 jam, lebih pendek daripada waktu paruh diazepam. Waktu paruh ini dapat meningkat pada pasien tua dan gangguan fungsi hati. Pada pasien dengan obesitas, klirens midazolam akan lebih lambat karena obat banyak berikatan dengan sel lemak. Akibat eliminasi yang cepat dari midazolam, maka efek pada CNS akan lebih pendek dibanding diazepam. Awitan aksi : IV 30 detik-1 menit; IM 15 menit; PO/rektal menit; intranasal < 10 menit; intranasal < 5 menit Efek Puncak : IV 3-5 menit; IM 15-30 menit; PO 30 menit; intranasal 10 menit; rektal 20-30 menit Lama aksi : IV/IM 15-80 menit; PO/rectal 2-6 jam Interaksi/toksisitas : Efek depresi SSP dan sirkulasi dipotensiasi oleh alkohol, narkotik, sedatif,anestesik volatil, menurunkan MAC untuk anestesik volatil; efeknya diantagonis oleh flumazenil. Metabolisme Midazolam dimetabolisme dengan cepat oleh hepar dan enzim cytochrome P-450 usus halus menjadi metabolit yang aktif dan tidak aktif. Metabolit utama yaitu 1-hidroksimidazolam yang memiliki separuh efek obat induk. Metabolit ini dengan cepat dikonjugasi dengan asam glukoronat menjadi 1-hidroksimidazolam glukoronat yang dieskresikan melalui ginjal. Metabolit lainnya yaitu 4-hidroksimidazolam tidak terdapat dalam plasma pada pemberian IV.

Metabolisme midazolam akan diperlambat oleh obat-obatan penghambat enzim sitokrom P-450 seperti simetidin, eritromisin, calsium channel blocker, obat anti jamur.Kecepatan klirens hepatic midazolam lima kali lebih besar daripada lorazepam dan sepuluh kali lebih besar daripada diazepam. INDIKASI(7,9) * Intramuskular atau intravena untuk sedasi pra operasi / anxiolysis / amnesia; * Intravena sebagai agen untuk sedasi / anxiolysis / amnesia sebelum atau selama prosedur diagnostik, terapeutik atau endoskopi, seperti bronkoskopi, gastroskopi, cystoscopy, angiografi koroner dan kateterisasi jantung, onkologi prosedur, prosedur radiologis, jahitan dari luka dan prosedur lainnya baik sendiri atau dikombinasikan dengan depresan SSP lain;

* Intravena untuk induksi anestesi umum, sebelum pemberian agen anestesi lain. Dengan penggunaan narkotik premedikasi, induksi anestesi dapat dicapai dalam rentang dosis yang relatif sempit dan dalam waktu singkat. Midazolam intravena juga dapat digunakan sebagai komponen suplementasi intravena nitrous oxide dan oksigen (anestesi seimbang);

* Infus intravena terus menerus untuk sedasi pasien intubasi dan ventilasi mekanik sebagai komponen anestesi atau selama perawatan dalam pengaturan perawatan kritis. KONTRAINDIKASI(7,9) 1. Midazolam merupakan kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas dikenal untuk obat. Benzodiazepines kontraindikasi pada pasien dengan glaukoma sudut sempit akut. Benzodiazepine dapat digunakan pada pasien dengan glaukoma sudut terbuka-hanya jika mereka menerima terapi yang sesuai. Pengukuran tekanan intraokular pada pasien tanpa penyakit mata menunjukkan induksi berikut moderat menurunkan dengan midazolam. 2. Kehamilan 3. Hipersensitif 4. Syok 5. Hipotensi 6. Pemakai narkoba

PENGGUNAAN KLINIK(7,8,9) Midazolam sering digunakan sebagai premedikasi pada pasien pediatrik sebagai sedasi dan induksi anestesia. Midazolam juga memiliki efek antikonvulsan sehingga dapat digunakan untuk mengatasi kejang grand mal. a) Premedikasi Sebagai premedikasi midazolam 0,25 mg/kg diberikan secara oral berupa sirup (2 mg/ml) kepada anak-anak untuk memberiksan efek sedasi dan anxiolisis dengan efek pernapasan yang sangat minimal. Pemberian 0,5 mg/kg IV 10 menit sebelum operasi dipercaya akan memberikan keadaan amnesia retrograd yang cukup. b) Sedasi intravena Midazolam dosis 1-2,5 mg IV (onset 30-60 detik, waktu puncak 3-5 menit, durasi 15-80 menit) efektif sebagai sedasi selama regional anestesi. Dibanding dengan diazepam, midazolam memiliki onset yang lebih cepat, amnesia yang lebih baik dan sedasi post operasi yang lebih rendah namun waktu pulih sempurna tetap sama. Efek samping yang ditakutkan dari midazolam adalah adanya depresi napas apalagi bila diberikan bersama obat penekan CNS lainnya. c) Induksi anestesi Induksi anestesi dapat diberikan midazolam 0,1-0,2 mg/kg IV selama 30-60 detik. Walaupun thiopental memberikan waktu induksi lebih cepat 50-100% dibanding midazolam. Dosis yang digunakan akan semakin kecil apabila sebelumnya diberikan obat penekan CNS lain seperti golongan opioid. Pasien tua juga membutuhkan lebih sedikit dosis dibanding pasien muda. d) Rumatan anestesi Midazolam dapat diberikan sebagai tambahan opioid, propofol dan anestesi inhalasi selama rumatan anestesi. Pemberian midazolam dapat menurunkan dosis anestesi inhalasi yang dibutuhkan. Sadar dari post operasi dengan induksi midazolam akan lebih lama 1-2,5 kali dibanding penggunaan thiopental sebagai induksi.

e) Sedasi post operasi Pemberian jangka panjang midazolam secara intravena (dosis awal 0,5-4 mg IV dan dosis rumatan 1-7 mg/jam IV) akan mengakibatkan klirens midazolam dari sirkulasi sistemik lebih bergantung pada metabolisme hepatik. Efek farmakologis dari metabolit akan terakumulasi dan berlangsung lebih lama setelah pemberian intravena dihentikan sehingga waktu bangun pasien menjadi lebih lama. Penggunaan opioid dapat mengurangi dosis midazolam yang dibutuhkan sehingga waktu pulih lebih cepat. Waktu pulih akan lebih lama pada pasien tua, obese dan gangguan fungsi hati berat. f) Gerakan pita suara paradoks Gerakan pita suara paradoks adalah penyebab nonorganik obstruksi saluran napas atas dan stridor sebagai manifestasi post operasi. Midazolam 0,5-1 mg IV mungkin efektif untuk mengatasinya. EFEK SAMPING(7,8,9) Midazolam tidak harus digunakan tanpa individualisasi dosis terutama bila digunakan dengan obat lain yang mampu menghasilkan depresi sistem saraf pusat. Sebelum midazolam intravena dalam dosis apapun, segera ketersediaan oksigen, obat pernafasan, usia dan ukuran peralatan yang sesuai untuk tas / katup / mask ventilasi dan intubasi, dan personel yang terampil untuk pemeliharaan jalan napas paten dan dukungan ventilasi harus dijamin. Pasien harus terus dipantau dengan beberapa alat deteksi untuk tanda-tanda awal hipoventilasi, obstruksi jalan napas, atau apnea, yaitu, oksimetri pulsa. Hipoventilasi, obstruksi jalan napas, dan apnea dapat menyebabkan hipoksia dan / atau serangan jantung kecuali tindakan pencegahan yang efektif segera diambil. Ketersediaan segera agen pembalikan tertentu (flumazenil) sangat dianjurkan. Tanda-tanda vital harus terus dipantau selama periode pemulihan. Karena midazolam intravena menekan respirasi dan karena agonis opioid dan obat penenang lainnya dapat menambah depresi ini, midazolam harus diberikan sebagai agen induksi hanya oleh orang yang terlatih dalam anestesi umum dan harus digunakan untuk sedasi / anxiolysis / amnesia hanya di hadapan tenaga terampil dalam deteksi dini hipoventilasi, mempertahankan jalan napas paten dan mendukung ventilasi. Ketika digunakan untuk sedasi / anxiolysis / amnesia, midazolam harus selalu dititrasi perlahan-lahan pada pasien dewasa atau anak. peristiwa hemodinamik samping

telah dilaporkan pada pasien pediatrik dengan ketidakstabilan kardiovaskular; pemberian intravena cepat juga harus dihindari pada populasi .Pasien Pediatri untuk informasi lengkap

Reaksi seperti agitasi, gerakan tak terkendali (termasuk tonik / gerakan klonik dan tremor otot), hiperaktif, dan combativeness telah dilaporkan di kedua dewasa dan pasien anak. Reaksi-reaksi ini mungkin karena dosis yang tidak memadai atau berlebihan atau administrasi yang tidak benar dari midazolam, namun, pertimbangan harus diberikan untuk kemungkinan hipoksia otak atau reaksi paradoksal benar. Jika reaksi tersebut terjadi, respon terhadap setiap dosis midazolam dan semua obat-obatan lainnya, termasuk obat bius lokal, harus dievaluasi sebelum melanjutkan. Pembalikan tanggapan tersebut dengan flumazenil telah dilaporkan pada pasien anak.

Penggunaan bersamaan dari barbiturat, alkohol atau depresan sistem saraf pusat dapat meningkatkan risiko hipoventilasi, obstruksi saluran napas, desaturation, atau apnea dan dapat menyebabkan mendalam dan / atau efek obat yang berkepanjangan. Narkotika premedikasi juga menekan respon ventilasi terhadap rangsangan karbon dioksida.

Pada anak-anak memerlukan dosis yang lebih rendah, maupun tidak obat penenang seiring telah diberikan. Dewasa atau pasien anak dengan PPOK yang luar biasa sensitif terhadap efek depresan pernafasan midazolam. Pediatrik dan dewasa pasien yang menjalani prosedur yang melibatkan saluran udara bagian atas seperti endoskopi atas atau perawatan gigi, sangat rentan terhadap episode desaturation dan hipoventilasi karena obstruksi jalan napas parsial. Dewasa dan pasien pediatrik dengan gagal ginjal kronis dan pasien dengan gagal jantung kongestif menghilangkan midazolam lebih lambat. Karena pasien lanjut usia sering memiliki fungsi efisien dari satu atau lebih sistem organ dan karena kebutuhan dosis telah terbukti menurunkan dengan usia, mengurangi dosis awal dianjurkan midazolam, dan kemungkinan efek mendalam dan / atau berkepanjangan harus dipertimbangkan. Keputusan untuk ketika pasien yang telah menerima midazolam suntik, terutama secara rawat jalan, sekali lagi mungkin terlibat dalam kegiatan yang memerlukan kewaspadaan mental selesai, mengoperasikan mesin berbahaya atau mengendarai kendaraan bermotor harus individual. tes Bruto pemulihan dari efek dari midazolam tidak dapat diandalkan untuk

memprediksi waktu reaksi di bawah tekanan. Disarankan bahwa tidak ada pasien yang berbahaya

mengoperasikan mesin atau kendaraan bermotor sampai efek obat, seperti mengantuk, telah surut atau sampai satu hari penuh setelah anestesi dan operasi, mana yang lebih lama. . Cepat injeksi harus dihindari pada populasi neonatal. Midazolam cepat diberikan sebagai injeksi intravena (kurang dari 2 menit) telah dikaitkan dengan hipotensi berat pada neonatus, terutama jika pasien juga telah menerima fentanil. Demikian juga, hipotensi parah telah diamati pada neonatus menerima infus kontinu midazolam yang kemudian menerima suntikan intravena cepat fentanil. Kejang telah dilaporkan di beberapa neonatus setelah pemberian intravena cepat.

Efek pada Sistem Organ Midazolam menurunkan kebutuhan metabolik oksigen otak dan aliran darah ke otak seperti barbiturat dan propofol. Namun terdapat batasan besarnya penurunan kebutuhan metabolik oksigen otak dengan penambahan dosis midazolam. Midazolam juga memiliki efek yang kuat sebagai antikonvulsan untuk menangani status epilepticus. a) Pernapasan Penurunan pernapasan dengan midazolam sebesar 0,15 mg/kg IV setara dengan diazepam 0,3 mg/kg IV. Pasien dengan penyakit paru obstruktif kronis memiliki resiko lebih besar terjadinya depresi pernapasan walaupun pada orang normal depresi pernapasan tidak terjadi sama sekali. Pemberian dosis besar (>0,15 mg/kg) dalam waktu cepat akan menyebabkan apneu sementara terutama bila diberikan bersamaan dengan opioid. Benzodiazepine juga menekan refleks menelan dan penuruna aktivitas saluran napas bagian atas. b) Sistem kardiovaskuler Midazolam 0,2 mg/kg IV sebagai induksi anestesi akan menurunkan tekanan darah dan meningkatkan denyut jantung lebih besar daripada diazepam 0,5 mg/kg IV dan setara dengan thiopental 3-4 mg/kg IV. Penurunan tekanan darah disebabkan oleh penurunan resistensi perifer dan bukan karena gangguan cardiac output. Efek midazolam pada tekanan darah secara langsung berhubungan dengan konsentrasi plasma benzodiazepine.

Interaksi obat Pengaruh obat penenang midazolam intravena dititikberatkan oleh setiap obat diberikan bersamaan, yang menekan sistem saraf pusat, terutama narkotika (misalnya, morfin, meperidin dan fentanil) serta secobarbital dan droperidol. Akibatnya, midazolam dosis harus disesuaikan sesuai dengan jenis dan jumlah obat yang diberikan bersamaan dan respon klinis yang diinginkan.

Perhatian disarankan ketika midazolam diberikan bersamaan dengan obat yang diketahui menghambat sistem enzim P450 3A4 seperti cimetidine (tidak ranitidin), eritromisin, diltiazem, verapamil, ketokonazol dan itraconazole. Interaksi obat dapat berkepanjangan akibat penurunan clearance menyebabkan sedasi midazolam.

plasma

Pengaruh dosis tunggal oral simetidin 800 mg dan 300 mg ranitidine pada konsentrasi kondisi mapan midazolam diuji dalam sebuah studi crossover acak (n = 8). Cimetidine meningkatkan konsentrasi midazolam berarti kondisi mapan 57-71 ng / mL. Ranitidine meningkatkan konsentrasi steady-state berarti 62 ng / mL. Tidak ada perubahan dalam waktu reaksi pilihan atau indeks sedasi terdeteksi setelah dosis dengan antagonis reseptor H2.

Dalam studi terkontrol plasebo, eritromisin diberikan sebagai dosis 500 mg, tid, untuk 1 minggu (n = 6), mengurangi clearance midazolam setelah tunggal 0,5 mg / kg dosis IV. Waktu paruh sekitar dua kali lipat.

Pengaruh diltiazem (60 mg tid) dan verapamil (80 mg tid) pada farmakokinetik dan farmakodinamik midazolam diselidiki dengan cara tiga-cross-over studi (n = 9). Setengah-hidup midazolam meningkat dari 5 hingga 7 jam ketika midazolam diambil dalam hubungannya dengan verapamil atau diltiazem. Tidak ada interaksi diamati pada subyek sehat antara midazolam dan nifedipin.

Penurunan moderat dalam persyaratan dosis induksi thiopental (sekitar 15%) telah mencatat berikut menggunakan midazolam intramuskular untuk premedikasi pada orang dewasa.

Meskipun kemungkinan efek interaktif kecil belum sepenuhnya diteliti, midazolam dan pankuronium telah digunakan bersama-sama pada pasien tanpa mencatat klinis perubahan signifikan dalam dosis, onset atau lamanya pada orang dewasa. Midazolam tidak melindungi terhadap perubahan peredaran darah karakteristik dicatat setelah pemberian succinylcholine atau pankuronium dan tidak melindungi terhadap tekanan intrakranial meningkat mencatat setelah pemberian succinylcholine. Midazolam tidak menyebabkan perubahan klinis signifikan dalam dosis, onset atau lama intubasi dosis tunggal succinylcholine, tidak ada penelitian serupa telah dilakukan pada pasien anak-anak tetapi tidak ada alasan ilmiah untuk mengharapkan bahwa pasien anak-anak akan merespon secara berbeda daripada orang dewasa.

Tidak merugikan interaksi yang signifikan dengan premedications umum digunakan atau obat yang dipakai selama anestesi dan pembedahan (termasuk atropin, skopolamin, glycopyrrolate, diazepam, hydroxyzine, d-tubocurarine, succinylcholine dan relaksan otot nondepolarizing) atau bius lokal topikal (termasuk lidokain, HCl dyclonine dan benzokain ) telah diamati pada orang dewasa atau pasien anak. Pada neonatus, bagaimanapun, hipotensi berat telah dilaporkan dengan administrasi seiring fentanil. Efek ini telah diamati pada neonatus pada infus midazolam yang menerima suntikan cepat fentanil dan pada pasien infus fentanil yang telah menerima suntikan cepat midazolam.

Perhatian disarankan ketika midazolam diberikan untuk pasien yang menerima eritromisin karena hal ini dapat mengakibatkan penurunan clearance plasma

OVERDOSIS(7,9) Somnolen Mental confusion Hipotensi Koma Dosis maximal : 825 mg/kg BB

Overdosis midazolam memerlukan penanganan yang cepat dan harus diperhatikan oleh tim medis. Antidotum yang tepat ( atau golongan benzodiazepine yang lain) adalah flumazenil.

Lorazepam Struktur lorazepam: (1) Lorazepam memiliki struktur yang sama dengan oxazepam, hanya berbedapada adanya klorida ekstra pada posisi orto 5 -phenyl moiety. Lorazepam lebihkuat dalam sedasi dan amnesia dibanding midazolam dan diazepam sedangkan efek sampingnya sama.

FarmakokinetikC Lorazepam dikonjugasikan dengan asam glukoronat di hati menjadi bentuk inaktif yang diekskresikan di ginjal. Waktu paruhnya lebih lama yaitu 10-20 jamdengan ekskresi urin > 80% dari dosis yang diberikan. Karena metabolismenya t i d a k d i p e n g a r u h i o l e h e n z i m m i k r o s o m d i h a t i , m a k a m e t a b o l i s m e n ya t i d a k dipengaruhi oleh umur, fungsi hepar dan obat penghambat enzim P -450 sepertisimetidin. Namun o nset kerja lorazepam lebih lambat dibanding midazolam dan diazepam karena kelarutan lemaknya lebih rendah

Penggunaan Klinik(1,5,8) Lorazepam diserap baik bila diberikan secara oral dan IM dan mencapai konsentrasi puncak dalam 2-4 jam dan terus bertahan efeknya selama 24-48 jam.S e b a g a i p r e m e d i k a s i , d i g u n a k a n d o s i s o r a l 5 0 g / k g ( m a k s 4 m g ) ya n g a k a n menimbulkan sedasi yang cukup dan amnesia selama 6 jam. Penambahan dosis akan meningkatkan sedasi tanpa penambahan efek amnesia. Lorazepam tidak bermanfaat pada operasi singkat karena durasi kerja yang lama.O n s e t k e r j a l a m b a t l o r a z e p a m m e r u p a k a n k e k u r a n g a n l o r a z e p a m b i l a digunakan sebagai induksi anestesi, sedasi selama regional anestesi dan sebagaia n t i k e j a n g . L o r a z e p a m a k a n b e r m a n f a a t b i l a d i g u n a k a n s e b a g a i s e d a s i p a d a pasien yang diintubasi.

5-10 kali lebih baik dari diazepam. Lorazepam tidak larut dalam air dan membutuhkan pelarut seperti polyethylene glycol ataupropylene glycol. Tidak sakit pada tempat penyuntikan dan tidak adaphlebitis. Lorazepam dipercaya diabsorsi secara oral dan intramuskuler.

Efek maksimal muncul 30-40 menit setelah injeksi intravena. Konsentrasi puncak plasma dapat tidak muncul sampai 2-4 jam setelah masuknya obat-obatan oral. Dosis (1,5) Oleh sebab itu, lorazepam harus dipertimbangkandengan baik sebelum operasi sehingga obat tersebut memiliki waktu untuk efektif sebelum pasien masuk ke kamar operasi. Lorazepam juga dapatdiberikan secara sublingual dengan dosis 25-50 g/kg. Dosis untuk dewasa tidak boleh melebihi 4,0 mg, amnesia antegrad dapat dihasilkanselama 4-6 jam tanpa sedasi berlebihan. Dosis lebih tinggi menghasilkansedasi berkepanjangan dan berlebihan tanpa lebih banyak amnesia. Kerenaonset yang lama dan panjang kerja, lorazepam tidak berguna dengan cepatdimana diinginkan bangun cepat, seperti pada anestesi pasien bukan rawatinap

1. Katzung G. Bertram, Farmakologi Dasar dan Klinik, Edisi VI, FK UNSRI, Jakarta, 1998, Hal : 351368. 2. Linda C (editor), Metode Penulisan Resep Menurut WHO : Obat-obat Yang Digunakan Dalam Anestesi, 1997, EGC, Jakarta, Hal : 14-15. 3. Mecek J. Mary, Harvey A. Richard, Champe C. Pamela, Farmakologi Ulasan Bergambar, Edisi 2, EGC, Jakarta, 2001, Hal : 89-92. 4. Omoigui Sota, Buku Saku Obat-obat Anestesia, Edisi II, EGC, 1997, Hal : 81-84. 5. Staf Pengajar Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-UI, Anestesiologi, FK-UI, Jakarta, 1989, Hal : 69-70. 6. Ganiswarna G. Sulistia (dkk), Farmakologi dan Terapi, Bagian Farmakologi dan Terapi, Edisi 4, FKUI, UI Press, Jakarta, 1995, Hal : 121-130.

7. Latief, A Said. Petunjuk Praktis Anestesiologi. Jakarta: FKUI; 2009.

8. Sedatif dan hipnotik. November 2010. Available : http://www.scribd.com/doc/39461342/sedatif-n-hipnotik 9. Propofol. November 2010. Available : http://www.drugs.com/ingredient/propofol.html 10. Side effects of Propofol. November 2010. Availble : http://www.drugs.com/propofol.html