XERODERMA PIGMENTOSUM PADA ANAK

PENDAHULUAN Xeroderma pigmentosum (XP), pertama kali dideskripsikan oleh Herba dan Kaposi pada tahun 1874, yaitu suatu penyakit atau kelainan bawaan pada kulit yang jarang ditemui, bersifat autosomal resesif, dimana kulit sangat peka terhadap sinar matahari terutama sinar ultraviolet (UV). Ciri khas penyakit ini adalah kulit yang kering dan mengalami kelainan pigmentasi, serta adanya perkembangan tumor maligna, sehingga pasien xeroderma pigmentosum meninggal pada usia muda akibat kanker kulit. 1,2,3 Kerusakan akibat ultraviolet (UV) pada DNA epidermal dalam keadaan normal diperbaiki oleh sistem enzim. Pada xeroderma pigmentosum, yang bersifat herediter resesif, sistem ini tidak bekerja baik sehingga kerusakan akibat UV tidak dapat diperbaiki. Hal ini dapat menimbulkan pertumbuhan dini kanker kulit. karsinoma sel basal, karsinoma sel skuamosa, dan melanoma maligna dapat tumbuh pada masa anak-anak. Pada beberapa kasus, juga terjadi kemunduran neurologis secara bertahap yang disebabkan oleh hilangnya neuron secara progresif. 4,5 Dua kasus xeroderma pigmentosum (XP) telah dilaporkan, satu dari kasus tersebut disertai metastase paru dari karsinoma sel skuamosa pada dekade pertama dalam kehidupan dan lainnya dengan onset penyakit XP yang lama pada dekade pertama kehidupan. Metastase paru dari XP pada dekade pertama tidak pernah dilaporkan dalam literatur pengetahuan kita. Lamanya onset penyakit XP pada dekade pertama merupakan kondisi yang jarang. FREKUENSI Penyakit xeroderma pigmentosum tergolong penyakit yang langka meskipun ditemukan hampir pada seluruh ras manusia. Frekuensi di US dan Eropa sekitar 1 kasus per 250.000 kelahiran; di Jepang adalah sekitar 1 kasus per 40.000 populasi. Penyakit ini sering menyerang usia 1 atau 2 tahun dengan perbandingan yang sama antar perempuan dan laki-laki. Seseorang yang mengidap penyakit ini akan berkembang menjadi kanker kulit yang multipel pada usia muda. Penyebab yang paling sering menyebabkan kematian adalah metastase melanoma maligna dan karsinoma sel skuamosa. Kerusakan aktin terjadi antara umur 1 atau 2 tahun. ETIOLOGI Kerusakan DNA pada sel epidermal terjadi selama terpapar sinar ultraviolet. Terdapat dua faktor kombinasi yang menyebabkan abnormalitas pada XP. Pertama, seseorang yang diturunkan dari masing-masing orang tuanya, mengakibatkan sensitivitas yang tidak biasa dan menyebabkan kerusakan oleh sinar ultraviolet. Kedua, terpapar sinar matahari yang mengandung UV sehingga menyebabkan perubahan pada kulit dan mata. PATOFISIOLOGI Kelainan dasar pada xeroderma pigmentosum adalah nucleotide excision repair (NER) yang berfungsi memperbaiki kerusakan DNA yang diakibatkan oleh radiasi sinar ultraviolet. Absorbsi energi cahaya yang tinggi menyebabkan perubahan pada dimer pirimidin, yang disebut CPDs (Cyclobutane-Pyrimidine-Dymers) and 6-4PP (Pyrimidine-6-4-pyrimidone photoproducts). Singkatnya, kerusakan dihilangkan oleh exonuclease, kemudian gap diisi oleh DNA polimerase

dan penguncian oleh ligase. Kerusakan yang paling dominan pada xeroderma pigmentosum adalah kerusakan genetik dengan enzim NER yang bermutasi, menyebabkan kurang atau tidak ada perbaikan pada lesi ultraviolet. Kegagalan perbaikan dapat menyebabkan mutasi, perubahan informasi DNA. Jika mutasi mengenai gen yang penting, seperti gen supresor tumor atau protoonkogen, maka dapat menyebabkan kanker. Ketika frekuensi mutasi pasien xeroderma pigmentosum meningkat maka pasien merupakan predisposisi kanker. kerusakan pada perbaikan gen, radiasi UV-B juga memberikan efek imunosupresif yang dapat menjadi patogenesis XP. Meskipun tipe gejala defisiensi imun seperti infeksi multipel tidak selalu terdapat pada pasien, abnormalitas imunologi pernah ditemukan pada kulit pasien. Studi klinis pada kulit pasien mempelihatkan kerusakan sel Langerhans yang diinduksi oleh radiasi UV. Kerusakan lain yang bervariasi pada cell-mediated immunity pernah dilaporkan pada XP. Kerusakan ini meliputi lemahnya respon kutaneus untuk recall antigen, penurunan rasio sirkulasi sel T-helper terhadap sel supresor, melemahnya proliferasi limfosit untuk merespon mitogen, melemahnya produksi interferon pada limfosit dan penurunan aktivitas natural cell killer.9 Apabila cahaya berinteraksi dengan bahan kimia yang peka terhadap cahaya masuk ke dalam kulit, akan membangkitkan elektron-elektron di dalam fotosensitizer membentuk singlet atau triplet state. Gabungan struktur resonansi, seringkali silih berganti antara ikatan tunggal dan berpasangan atau bersama dengan cincin halogenasi aromatik khususnya yang biasa menyebabkan reaksi sensitif terhadap cahaya. Transfer energi dari gabungan tersebut terjadi akibat molekul yang tidak stabil kembali ke keadaan dasar. Perpindahan ini menyebabkan kerusakan terhadap makromolekul seluler dan organel-organel, termasuk juga generasi mediator-mediator inflamasi. Photosensitizer dan UV atau Cahaya Terang Penyerapan Cahaya Singlet atau Triplet State Transfer Energi Hasil Reaksi Oksigen Intermedit Perubahan Sitoplasma Nuklear atau Membran Sel Kerusakan Sel * Dikutip dari kepustakaan 11 GEJALA KLINIS Gambaran utama adalah sensitivitas terhadap sinar dengan panjang gelombang 280-310 nm. Lesi yang paling buruk yaitu pada wajah terutama sekitar hidung dan mata, namun dapat mengenai bagian tubuh lain. Bintik pigmentasi bervariasi, dapat berwarna coklat hingga bercak

atrofi berwarna putih dengan telangiektasis. Tumor selalu mengalami ulserasi atau berkrusta. Pada mata dapat terjadi fotofobia dan lakrimasi. Sebagian kasus dapat disertai retardasi mental, arefleksia dan kelainan neurologik lainnya. Proses penyakit terbagi menjadi 3 stadium. Stadium pertama terjadi sekitar 6 bulan setelah kelahiran (kulit tampak normal pada awal kelahiran) disertai tanda-tanda berikut : Area yang terpapar sinar matahari seperti wajah tampak kemerahan pada kulit dengan scaling dan berbintik-bintik. Bintik hitam yang tidak berbatas tegas juga dapat terlihat. Perubahan pada kulit ini dapat meluas di leher dan kaki bagian bawah. Pada kasus berat dapat melibatkan badan. Di atas musim dingin perubahan ini dapat berkurang. Paparan sinar matahari yang berlanjut dapat mengarah ke stadium kedua yang ditandai dengan poikiloderma. Kelainannya disertai tampalan kulit yang lebih terang atau gelap, spider web seperti noda darah dan vessel yang terlihat pada kulit, disertai penipisan kulit. Stadium ketiga adalah perkembangan dari keratosis matahari dan kanker kulit. Ini terjadi sejak usia 4-5 tahun dan prevalensinya lebih tinggi di area yang sering terpapar sinar matahari seperti di wajah. Kanker kulit yang umum terjadi pada penderita xeroderma pigmentosum berupa karsinoma sel basal, karsinoma sel skuamosa, dan melanoma maligna. Komplikasi lainnya meliputi kelainan mata dan neurologi. Kelainan mata terjadi hampir 80% dari pasien xeroderma pigmentosum. Mata menjadi sangat nyeri jika terkena sinar matahari (fotopobia). Mata mudah iritasi, bloodshot dan kabur. Dapat terjadi konjungtivitis. Dapat terjadi pertumbuhan tumor dan kanker secara perlahan. Kelainan neurologi 20% dari pasien xeroderma pigmentosum. Bersifat akut atau berat dan meliputi spastik, sedikit koordinasi, perkembangan yang terhambat, ketulian, dan perawakan pendek. Mulai berkembang pada masa kanak-kanak sampai remaja. Sekali terkena akan bertambah buruk dari waktu ke waktu. DIAGNOSIS Dasar diagnosis dari xeroderma pigmentosum (XP) melalui anamnesis dan pemeriksaan kulit dengan melihat lokalisasi dan efloresensi/sifat-sifatnya. Biasanya penyakit ini dideteksi pada masa anak-anak, sekitar 1-2 tahun. Seorang anak akan mengalami kelainan kulit yang berat setelah terpapar sinar matahari dan ini dapat membatu penegakan diagnosis XP. Xeroderma pigmentosum biasanya dapat dipastikan diagnosanya dengan menentukan faktor kerusakan DNA dari kulit atau sampel darah. * Dikutip dari kepustakaan Lokasi : Kulit yang terpapar sinar matahari, seperti; wajah, leher, tangan, pergelangan tangan, dan tiap bagian kulit. Efloresensi : Bintik pigmentasi dalam berbagai ukuran, warna coklat; bercak atrofik berwarna putih dan telangiektasis. Keganasan-keganasan seperti keratosis solaris, karsinoma sel basal,

karsinoma sel skuamosa atau melanoma maligna selalu menjadi ulkus tak teratur dan ditutup krusta warna coklat hitam. KELAINAN LABORATORIUM PADA XERODERMA PIGMENTOSUM (XP) Tidak ada kelainan laboratorium klinis yang rutin ditemukan pada pasien XP. Tes hipersensitivitas seluler terhadap kerusakan akibat UV (UV damage) bagaimanapun juga tetap memperlihatkan kelainan hasil yang menyeluruh. Diagnosa Sebelum Kelahiran Telah dilaporkan melalui pengukuran rangsangan reaksi sinar matahari terhadap sintesis DNA dalam cairan sel amnion dan kebanyakan menggunakan diagnosa DNA dari sel tropoblas pada awal kehamilan. * Dikutip dari kepustakaan Perbaikan DNA Pada tahun 1968, hipersensitivitas kultur sel XP pada kerusakan akibat UV dilaporkan oleh Cleaver, hasilnya adanya kelainan pada perbaikan DNA. Dia menemukan kelainan perbaikan replikasi UV induced, ini mengindikasikan adanya kerusakan pada pemotongan nukleotida pada sistem perbaikan. Banyak juga sel XP memberikan respon yang normal pada terapi dengan sinar-X, ini mengindikasikan kerusakan hanya pada DNA yang spesifik. Kerusakan gen untuk pemotongan tujuh repair-defective tujuh bentuk XP dapat dikloning dan fungsinya sementara diteliti. Hipersensitivitas Seluler Kultur sel dari pasien XP semuanya memperlihatkan pertumbuhan yang normal jika tidak terpapar oleh agen (bahan) yang merusak. Kemampuan Fibroblas XP untuk memperbaiki beberapa kerusakan UV virus atau plasmid untuk keadaan aktif yang fungsional jelas berkurang. Dengan penyinaran UV, fibroplas XP akan menghasilkan banyak mutasi pada tiap orang yang tidak menderita dibandingkan dengan fibroplas normal. Sel XP juga menunjukkan banyak mutasi pada plasmid yang dirusak oleh UV dibanding pada sel normal. Kelainan Kromosom Pada keseluruhan sel-sel XP ditemukan banyak karyotipe normal tanpa kromosom yang rusak atau peningkatan perubahan kromatid sejenis. Yang berikutnya, bagaimanapun juga kelainan besar peningkatan pada kerusakan kromosom dan perubahan kromatid sejenis pernah diamati. Tingkatan kelainan induksi ini memperlihatkan perbedaan pada pasien yang berbeda.16 Hipersensitivitas Obat dan Zat Kimia Sejumlah bahan perusak DNA selain radiasi UV pernah ditemukan memberi respon hipersensitivitas pada sel XP. Beberapa bahan ini meliputi obat-obatan (psoralens, chlorpromazine), bahan kemoterapi kanker (cisplatin, carmustine) dan zat kimia karinogenik (derivat benzo[a]). Rupanya, bahan-bahan ini menyebabkan kerusakan DNA yang perbaikannya melibatkan bagian perbaikan DNA yang jalurnya mengalami kerusakan pada pasien XP.16

Histoptologi Pada awalnya, tidak ditemuan gambaran patologi spesifik pada XP. Akan tetapi, telangiektasis dan edema dari dermis papiler dengan infiltrasi limfosit kronik, epidermal atrofi, dan hiperkeratosis mungkin sugestif pada usia muda. Pada area pigmen, melanin meningkatkan pada granuler, malphighiian, dan lapisan basal dan pada dermis bagian atas. Hiperkeratosis dan telangiektasis adalah penanda. Perubahan-Perubahan yang atrofi menyerupai dermatitis radiasi kronik dengan atrofi epidermal, hilangnya pigmen, degenerasi kolagen, elastosis matahari, dan meningkatnya vaskularitas. Proliferasi malignan mempunyai karakteristik yang sama seperti pada pasien tanpa Xeroderma Pigmentosum. DIAGNOSIS BANDING Tabel 1. Karakteristik penyakit yang bersifat autosomal resesif (keturunan) dengan kerusakan perbaikan DNA. Kerusakan Gambaran klinis Fotosensitif Spektrum Pemeriksaan Laboratorium Xeroderma pigmentosum Lentigines, fotosensitivitas onset awal, kanker kulit, fotopobia, abnormalitas multipel neurologi Ada 290-340 nm Komplementasi grup A sampai G; kerusakan DNA nucleotida excision repair (NER) untuk keseluruhan gen. Varian XP: kerusakan perbaikan post-replikasi. Sel menjadi hipersensitif untuk membunuh akibat UVR. Sindrom Bloom Telangiektasis dan eritem pada daerah malar, perawakan pendek, infeksi rekuren, peningkatan frekuensi leukemia dan limfoma, intelegensi normal. Ada Tidak jelas Peningkatan pemecahan kromosom dan sister kromatid exchanged. Rendahnya imunoglobulin M, kekurangan mitogen-terangsangnya proliferasi sel. Sindrom Cockayne Cachexia, perawakan pendek, degenerasi pigmen retinal, ketulian, tidak ada peningkatan neoplasma. Ada Tidak jelas Kerusakan DNA nucleotida excision repair (NER) untuk mengaktifkan penyalinan gen. Dua grup komplementasi. Sel menjadi hipersensitif untuk membunuh akibat UV. Kalsifikasi ganglion basalis. Sindrom Routhmund-Thomson Poikiloderma, perawakan pendek, rambut jarang, katarak juvenil, displasia otot, karsinoma sel skuamosa, sarkoma osteogenik. Transien (early childhood) UVA _____ Kulit yang terbakar sinar matahari pada stadium awal xeroderma pigmentosum mirip dengan severe sunburn, fotosensitivitas yang diinduksi oleh obat, protoporpiria eritropoietik, sindrom Cockayne, sindrom Routhmund-Thomson, dan sindrom Bloom. Pada anak-anak, penampakan karsinoma sel basal dapat terjadi pada sindrom nevus sel basal. Perubahan pigmentasi pada XP mirip dengan radiodermatitis, poikiloderma atrophicans, urticaria pigmentosa, skleroderma, dyskeratosis congenita, arsenic ingestion, atau lentigen generalisata atau ephelides. PENATALAKSANAAN Tidak ada pengobatan untuk XP, tetapi banyak cara yang dapat dilakukan untuk mencegah dan mengatasi penyebabnya.

 Perlindungan terhadap sinar UV. Sering melakukan pemeriksaan kulit dan mata. Segera menyingkirkan jaringan tumor. Pemeriksaan neurologi. Perawatan psikososial. Metode pencegahan terhadap sinar matahari dapat dilakukan dengan cara memakai pakaian yang dapat memberi perlindungan terhadap sinar UV, topi dan kacamata anti ultraviolet. Model rambut panjang pada anak-anak bias melindungi bagian leher dan telinga dari sinar UV. Dianjurkan untuk menggunakan SPF 30 atau lebih ke seluruh daerah yang terpapar sinar matahari serta mengurangi aktivitas di luar rumah pada siang hari dan menggantinya di malam hari. 13,18 Pasien harus sering melakukan pemeriksaan kulit bagi mereka yang merasa ada tanda kelainan kanker kulit. Jika curiga terdapat bintik-bintik atau pertumbuhan, laporkan segera kepada dokter pasien. Pengobatan kanker kulit untuk XP meliputi mengeluarkan kulit yang terkena kanker dengan cara pembekuan, menggunakan jarum elektrik, atau pembedahan. Pengobatan ini tergantung dari ukuran, tipe, dan lokasi kanker, tumor yang kecil dapat dilakukan di kamar dokter dengan pemberian secara topikal agen antimikotik seperti 5-fluorouracil (5-FU dan imiquimod. Sementara tumor yang besar memerlukan pembedahan yang luas dan skin grafting. Sedangkan untuk noplasma harus disertai eksisi, chemosurgery, cryosurgery, atau intralesi IFNMetode bedah lain seperti resurfacing, dermabrasi, dan pencangkokan kulit untuk menebalkan muka (skin grafting) dapat digunakan pada pasien dengan karsinoma yang meluas. Mata harus dilindungi dengan memakai kacamata yang dapat menyerap UV dengan tepi tangkai yang melindungi mata. Obat tetes mata methyl cellulose atau kontak lensa yang lembut dapat digunakan untuk melindungi kelembaban kornea. Sekitar 20% pasien mengalami masalah neurologi. Tidak ada yang dapat mencegah atau menghentikannya. Hanya pemeriksaan dini dan segera melakukan pengobatan yang dapat menghindari terjadinya kelainan lain. Misalnya, kehilangan pendengaran, dan menggunakan alat bantu dengar untuk mengurangi kesulitan dalam berkomunikasi di sekolah. Pasien XP harusnya melakukan pemeriksaan neurologi secara bertahap. Penderita XP beserta keluarganya akan mengalami banyak perubahan dalam kehidupannya sehari-hari. Penyakit ini membutuhkan waktu yang panjang secara fisik, emosional, sosial dan konsekuensi ekonomi. Pasien XP juga membutuhkan dukungan yang kuat dari keluarga, teman dan masyarakat sekitarnya untuk meneruskan kehidupan, menumbuhkan percaya diri dan semangat untuk hidup. Tujuan farmakoterapi adalah untuk mengurangi angka kesakitan dan mencegah komplikasi. Adapun kategori obat untuk retinoid diberikan untuk mencegah terjadinya kenker pada XP. Obat ini dapat menurunkan kohesif dari hiperproliferatif keratinosit yang abnormal, dan mengurangi potensial degenerasi maligna. Nama Obat : Isotretinoin- synthetic 13-cis isomer. Digunakan secara oral untuk pengobatan kondisi dermatologi yang serius. Dosis Anak : 2 mg/kg/d PO Kontraindikasi : Hipersensitif, kehamilan, wanita menyusui. Perawatan selanjutnya, pasien harus melakukan follow-up care setiap 3 bulan, menjelaskan kepada pasien dan keluarganya tentang proteksi secara efektif terhadap sinar matahari dan

mengenali kanker kulit lebih awal. Konseling genetik diberikan kepada keluarga yang beresiko terkena penyakit ini. PROGNOSIS Banyak pasien dengan XP meninggal pada usia muda dengan kanker kulit. Tetapi, jika orang tersebut didiagnosa lebih awal, tidak dengan gejala neurologi yang ringan sampai berat, dan segera mengambil tindakan pencegahan untuk menghindari sinar UV, mereka akan dapat bertahan hidup sedikit lebih lama. Kurang dari 40% pasien yang bertahan hidup sampai umur 20 tahun. Seseorang dengan penyakit yang ringan dapat bertahan hidup diusia pertengahan. Pat KESIMPULAN Xeroderma pigmentosum adalah suatu penyakit atau kelainan bawaan pada kulit yang jarang ditemui, dimana kulit sangat peka terhadap sinar matahari terutama terhadap sinar ultraviolet. Penyakit ini bersifat autosomal resesif, terjadi kerusakan pada DNA epidermal akibat ultraviolet (UV) yang tidak dapat diperbaiki oleh system enzim. Ciri khas penyakit ini adalah kulit yang kering dan mengalami kelainan pigmentasi. Penyakit ini dapat menimbulkan pertumbuhan dini kanker kulit. Karsinoma sel basal, karsinoma sel skuamosa, dan melanoma maligna dapat tumbuh pada masa anak-anak. = Tidak ada pengobatan untuk xeroderma pigmentosum, tetapi banyak yang dapat dilakukan untuk mencegah dan mengobati kelainannya, seperti: Proteksi terhadap sinar UV. Sering melakukan pemeriksaan kulit dan mata. Segera memindahkan jaringan kanker. Pemeriksaan neurologi. Perawatan psikososial. Banyak pasien xeroderma pigmentosum yang meninggal pada masa muda akibat kanker kulit. Namun, jika seseorang didiagnosa lebih awal, tidak ada gejala neurologi yang berat atau varian sederhana lainnya, dan segera mengambil tindakan pencegahan terhadap sinar UV, mereka akan dapat bertahan hidup diusia pertengahan.