Kecenderungan Nasional dalam Polifarmaka Obat Psikotropika dalam Psikiatri Office-based

(National Trends in Psychotropic Medication Polypharmacy in Office-Based Psychiatry) Ramin Mojtabai, MD, PhD, MPH; Mark Olfson, MD, MPH

Konteks: Pengobatan psikotropika polifarmaka sering ditemukan dalam rawat jalan psikiatri dan, dalam beberapa kelompok pasien, mungkin telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir.

Tujuan: Untuk menguji pola dan kecenderungan terbaru dalam polifarmaka psikotropika pada kunjungan ke psikiater office-based.

Desain: Data tahunan dari 1996-2006 cross-sectional National Ambulatory Medical Care Surveys dianalisis untuk menguji pola-pola dan kecenderungan polifarmaka psikotropika dalam sampel perwakilan nasional dari 13 079 kunjungan ke psikiater office-based.

Tempat: Praktek psikiatri office-based di Amerika Serikat.

Peserta: Pasien dengan diagnosa gangguan mental mengunjungi psikiater office-based.

Hasil Ukur Utama: Jumlah obat diresep dalam setiap kunjungan dan kombinasi pengobatan tertentu.

Hasil: Terdapat peningkatan jumlah obat psikotropik diresepkan dari tahun ke tahun; kunjungan dengan 2 atau lebih obat meningkat dari 42,6% pada tahun 1996 1997 menjadi 59,8% pada tahun 2005-2006; kunjungan dengan 3 atau lebih obat meningkat dari 16,9% menjadi 33,2 % (keduanya P<.001). Jumlah rata-rata obat yang ditentukan dalam setiap kunjungan meningkat dari 1 pada tahun 1996-1997 menjadi 2 pada tahun 2005-2006 (rata-rata kenaikan: 40,1%). Kecenderungan peningkatan polifarmaka psikotropika sebagian besar serupa pada semua kunjungan oleh kelompok-kelompok pasien berbeda dan bertahan setelah mengontrol karakteristik latar belakang. Resep untuk 2 atau lebih antidepresan, antipsikotik, sedatif-hipnotik, dan kombinasi antidepresi-antipsikotik, tetapi bukan kombinasi lainnya, meningkat cukup signifikan pada tahun-tahun survei. Tidak ada peningkatan resep kombinasi mood stabilizer. Dalam analisis multivariat, kemungkinan menerima 2 antidepresan atau lebih secara bermakna dikaitkan dengan diagnosis depresi berat (odds ratio [OR], 3,44; 99% interval kepercayaan [CI], 2,58-4,58); 2 atau lebih antipsikotik, dengan skizofrenia (OR, 6,75; 99% CI, 3,52-12,92); 2 atau lebih mood stabilizer, dengan gangguan bipolar (OR, 15,46; 99% CI, 6,77-35,31), dan 2 atau lebih sedatifhipnotik, dengan gangguan kecemasan (OR, 2.13; CI 99%, 1,41-3,22).

Kesimpulan: Baru-baru ini telah ada peningkatan yang signifikan dalam polifarmasi yang melibatkan antidepresi dan obat-obatan antipsikotik. Walaupun beberapa kombinasi ini didukung dengan uji klinis, banyak lagi yang keberhasilannya belum terbukti. Kecenderungan ini menempatkan pasien pada peningkatan risiko interaksi obat-obat dengan keuntungan tidak pasti untuk kualitas perawatan dan hasil klinis.

Dalam banyak situasi klinis, pemakaian lebih dari 1 obat psikotropik dari kelas yang sama atau berbeda sering diindikasi. Orang dewasa yang mengalami depresi, misalnya, yang sebagian menanggapi citalopram hidrobromida sendiri, secara signifikan meningkat responnya setelah penambahan antidepresan kedua

(bupropion hidroklorida). Penambahan antipsikotik kepada mood stabilizer untuk mania akut, penggunaan jangka pendek benzodiazepin dalam program pengobatan dini depresi berat dengan antidepresan, dan penambahan antipsikotik kepada antidepresan untuk depresi besar dengan ciri psikotik merupakan contoh polifarmasi psikotropika lain yang didukung secara empiris. Bagaimanapun dalam praktek psikiatri rutin, pasien sering menerima kombinasi pengobatan psikotropika yang tidak terbukti dengan baik oleh kombinasi clinical trial terkontrol. Salah satu kombinasi yang semakin sering dipakai adalah pengobatan dengan 2 obat psikotropika secara bersamaan. Dukungan untuk praktek ini kebanyakan hanya terbatas pada laporan kasus dan trial label terbuka, berbanding double-blind trials. Dalam satu analisis data dari anggota Medicaid yang didiagnosis dengan skizofrenia, terjadi peningkatan 4 kali lipat dari 3,3% menjadi 13,7% pada persentase pasien yang menerima psikotropika polifarmaka antara tahun 1999 dan 2005. Psikotropika polifarmaka juga sering digunakan dalam gangguan mood. Dalam penelitian terhadap pasien dengan gangguan mood tahan-pengobatan yang dipulangkan dari US National Institute of Mental Health Biological Psychiatry Branch, persentase yang mengambil 3 atau lebih obat meningkat dari 3.3% antara tahun 1974-1979 menjadi 43.8% antara tahun 1990-1995. Masih banyak yang harus dipelajari mengenai pola polifarmaka psikotropika dalam praktek psikiatri rutin. Tidak diketahui, misalnya, kombinasi yang paling umum dalam praktek masyarakat, apakah kemungkinan menerima pengobatan kombinasi ini telah berubah dalam beberapa tahun terakhir, dan pasien yang paling mungkin untuk menerima kombinasi pengobatan. Penggambaran dalam dan antara kelas kecenderungan polifarmaka psikotropika dapat menginformasikan evaluasi risiko efek samping dan interaksi obat-obat dan sumber-sumber peningkatan pengeluaran kesehatan mental dicatat mengikut pengobatan. Identifikasi

kecenderungan yang muncul ini juga mungkin menyarankan calon populasi pasien dan kombinasi obat untuk uji klinis khasiat obat dan keselamatan atau untuk studi efektivitas untuk perbandingan dengan populasi dunia nyata.

Laporan ini mengkaji kecenderungan terbaru dalam polifarmaka psikotropika dalam sampel besar dan representatif kunjungan ke psikiater office-based AS antara pertengahan 1990-an dan pertengahan 2000-an. Kami mengeksplorasi kecenderungan polifarmasi psikotropika di dalam dan antara kelas berfokus pada beberapa kombinasi paling umum untuk pengobatan psikotropika dalam praktek psikiatri rawat jalan. Kita selanjutnya memeriksa pola polifarmaka psikotropika sesuai dengan karakteristik sosiodemografi dan klinis pasien. Analisis dibatasi pada kunjungan ke psikiater karena psikiater cenderung memperlakukan pasien kesehatan yang paling parah sakit mental dan memiliki pelatihan dan pengalaman yang paling luas meresep obat-obatan psikotropika. Dari yang kita ketahui, ini adalah studi pertama yang meneliti kecenderungan polifarmasi psikotropika melibatkan kelas obat utama dalam sampel perwakilan nasional dari kunjungan ke psikiater office-based.

METODE SAMPEL Data diambil dari 11 tahun berturut-turut dari National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS) dari 1996 sampai 2006. NAMCS adalah survei probabilitas multistage terhadap kunjungan ke dokter office-based. Tingkat respons survei yang bervariasi dari 58,9% menjadi 70,4% (median = 66,9%). Sebuah sampel acak sistematis dari kunjungan ke dokter masing-masing dipilih dari suatu periode 1 minggu yang dipilih secara acak (n = 284 638 dilihat). Kami membatasi sampel menjadi 13 079 kunjungan ke psikiater oleh orang dewasa (18 tahun atau lebih tua) di mana pasien sebenarnya melihat dokter dan diberi diagnosis gangguan mental.

PENILAIAN Untuk setiap kunjungan, dokter atau anggota staf dokter memberikan informasi mengenai karakteristik sosiodemografi dan klinis pasien serta obat psikotropika yang ditentukan, disediakan, atau diberikan pada waktu kunjungan. Obat-obatan psikotropika dipastikan berdasarkan nama generik. Sampai dengan 6 obat dicatat dalam setiap kunjungan di NAMCS 1996-2002. Mulai dari

tahun 2003, jumlah maksimum obat tercatat meningkat menjadi 8. Supaya dapat membuat perbandingan tahun untuk penelitian ini, kami membatasi jumlah maksimum obat untuk 6 pada semua tahun. Kami fokus pada 4 kelompok utama obatobat psikotropik untuk orang dewasa: antidepresan antipsikotik, mood stabilizer, dan sedatif-hipnotik. Antidepresan termasuk amitriptyline hidroklorida, amoxapine, bupropion, citalopram, clomipramine hidroklorida, desipramine hidroklorida, doxepin hidroklorida, duloxetine hidroklorida, escitalopram oksalat, fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, isocarboxazid, maprotiline, mirtazapine, nefazodone hidroklorida, nortriptyline hidroklorida, paroxetine hidroklorida, phenelzine sulfat, protriptyline hidroklorida, sertraline hidroklorida, tranylcypromine sulfat, trazodone hidroklorida, trimipramine, dan venlafaxine hidroklorida. Antipsikotik termasuk aripiprazole, chlorpromazine mesoridazine, hidroklorida, clozapine, fluphenazine, haloperidol, molindone hidroklorida, olanzapine, perphenazine, loxapine, pimozide,

quetiapine fumarat, risperidone, thioridazine, thiothixene, trifluperazine hidroklorida, dan ziprasidone hidroklorida. Mood stabilizer termasuk carbamazepine, lamotrigin, lithium, dan natrium valproate/natrium divalproex. Sedatif-hipnotik termasuk alprazolam, butabarbital, chlordiazepoxide, hidrat chloral, chlorazepate, clonazepam, diazepam, diphenhydramine, eszopiclone, estazolam, hidroklorida flurazepam, hydroxyzine, lorazepam, meprobamate, nitrazepam, oxazepam, fenobarbital,

secobarbital, temazepam, triazolam, zaleplon, dan zolpidem tartrat. Kami juga menilai obat psikotropik lainnya untuk perhitungan jumlah obat yang diresepkan. Ini termasuk kalsium acamprosate, amfetamin, atenolol, atomoxetine hidroklorida, benztropine mesylate, buprenorfin hidroklorida, buspirone hidroklorida, clonidine hidroklorida, dexmethylphenidate hidroklorida,

dextroamphetamine, disulfiram, donepezil hidroklorida, gabapentin, galantamine hidrobromida, guanfacine hidroklorida, metadon hidroklorida, methylphenidate hidroklorida, metoprolol, modafinil, nadolol hidroklorida, naltrexone, nalokson hidroklorida, oxcarbazepine, pemoline, pregabalin, propranolol, rivastigmine tartrat, topiramate, dan trihexyphenidyl hidroklorida.

Kami menghitung antikonvulsan (carbamazepine, lamotrigin, oxcarbazepine, topiramate, valproate/divalproex, fenobarbital, gabapentin, dan pregabalin) di antara obat psikotropik hanya jika pasien tidak memiliki diagnosis tambahan gangguan kejang. Kami juga menghitung guanfacine, clonidine, dan -blocker (atenolol, metoprolol, nadolol, dan propranolol) di antara obat psikotropik hanya jika pasien tidak memiliki diagnosis tambahan hipertensi. Akhirnya, selegiline, benztropine, dan trihexyphenidyl dihitung antara obat psikotropik hanya jika pasien tidak memiliki tambahan diagnosis penyakit Parkinson. Diagnosis gangguan mental tersebut dicatat sesuai kode International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification. Sampai dengan 3 diagnosis dicatat untuk setiap kunjungan. Diagnosa ini diberikan dalam 96.0% dari kesemua kunjungan ke psikiater selama kurun waktu studi. Diagnosis spesifik termasuk depresi berat (kode 296,2 dan 296,3), dysthymia (kode 300,4), gangguan bipolar (kode 296,0-296,1 dan 296,4-296,8), gangguan afektif lain (kode 296,9 dan 311,0), gangguan cemas umum (kode 300,02), gangguan panik dengan atau tanpa agoraphobia (kode 300,01 dan 300,21), gangguan obsesif-kompulsif (kode 300,3), gangguan stres pasca trauma (kode 309,81), fobia sosial (kode 300,23), skizofrenia (kode 295), dan gangguan kepribadian (kode 301). Karena jumlah kecil sampel kunjungan pasien dengan gangguan cemas masing-masing, kami menggabungkan gangguan ini ke dalam kategori "gangguan cemas ". Untuk alasan yang sama, kami menggabungkan dysthymia dan gangguan afektif lainnya. Selain itu, jumlah diagnosis psikiatri dalam kunjungan masing-masing dibagi menjadi 1 diagnosis vs lebih dari 1 diagnosis. Sumber primer pembayaran diklasifikasikan sebagai asuransi swasta, Medicaid, Medicare, umum, atau "jenis lainnya." Variabel lain yang digunakan dalam analisis multivariat meliputi umur pasien, jenis kelamin, ras/etnis (putih, minoritas), setelan kantor (praktek solo pribadi freestanding, praktek grup pribadi freestanding, pengaturan lainnya), urutan kunjungan (mapan vs pasien pertama kali atau pasien baru), dan wilayah negara (Timur Laut, Selatan, Barat, Barat Daya).

PENDEKATAN ANALITIS Analisis dilakukan dalam 2 tahap. Pada tahap pertama, kami menguji kecenderungan waktu dalam jumlah obat psikotropika yang diresep menggunakan model bivariat dan multivariat logistik binari. Tahun survei diubah dengan mengurangi 1996 dari tahun tersebut dan dibagi hasilnya dengan 10. Dengan demikian, nilai berubah menjadi 0 untuk 1996 dan 1 untuk tahun 2006. Odds ratio (OR) yang terkait dengan variabel tahun survei berubah merupakan perubahan kemungkinan polifarmasi psikotropika selama masa studi keseluruhan (yaitu, 19962006). Model multivariat yang disesuaikan dan untuk meneliti efek dari umur, jenis kelamin, ras/etnis, diagnosis psikiatri, jumlah diagnosis psikiatri, asuransi, ketertiban kunjungan, setelan kantor, dan wilayah. Untuk menilai variasi dalam asosiasi karakteristik pasien dan kunjungan seluruh tahun, istilah interaksi dengan tahun survei diperkenalkan ke dalam model dan diuji satu per satu. Istilah interaksi signifikan menunjukkan variasi dalam kecenderungan waktu antara kelompok. Pada tahap kedua, analisis bivariat dan multivariat ini diulangi untuk setiap kombinasi spesifik dari 4 kelas obat. Variabel sama yang dijelaskan sebelumnya dimasukkan ke dalam model multivariat. Analisis dilakukan dengan menggunakan software Stata 10. Semua analisa yang disesuaikan dengan bobot kunjungan, pengelompokan, dan stratifikasi data menggunakan elemen desain yang disediakan oleh National Center for Health Statistics. Ketika disesuaikan dengan elemen-elemen desain, data NAMCS mewakili kunjungan tahunan ke dokter office-based di Amerika Serikat. Karena ukuran sampel besar, nilai P<.01 digunakan untuk menilai signifikansi statistik.

HASIL KESELURUHAN KECENDERUNGAN Antara 1996-1997 dan 2005-2006, persentase kunjungan di mana setiap obat psikotropika diresep, meningkat dari 73,1% menjadi 86,2% (OR, 2,40; 99% CI, 1,364,24; P<.001). Demikian pula, persentase kunjungan dengan 2 atau lebih obat

psikotropik meningkat dari 42,6% menjadi 59,8% (OR, 2,10; 99% CI, 1,41-3,15; P<.001) dan mereka dengan 3 atau lebih obat psikotropik meningkat dari 16,9% menjadi 33,2 % (OR, 2,60; CI 99%, 1,61-4,22; P<.001). Jumlah rata-rata obat yang diresepkan per kunjungan dua kali lipat dari 1 dalam 1996-1997 untuk 2 tahun 20052006. Jumlah rata-rata meningkat sebesar 40,1% dari 1,42 pada tahun 1996-1997 menjadi 1,99 pada tahun 2005-2006. Kecenderungan waktu dipertahankan dalam model multivariat yang disesuaikan dengan karakteristik demografi dan klinis kunjungan. Selanjutnya, kecenderungan waktu itu sama antara kebanyakan karakteristik demografi dan klinis seperti yang ditunjukkan dalam pengujian statistik nonsignifikan untuk semua interaksi kecuali untuk gangguan kecemasan (F1,601 = 6,95; P =.009). Persentase kunjungan di mana 2 atau lebih obat psikotropik yang diresepkan meningkat lebih lambat antara kunjungan dengan diagnosis gangguan kecemasan (52.8% pada 19961997 menjadi 61,2% pada tahun 2005-2006) berbanding antara kunjungan dengan diagnosis lain (40,7% menjadi 59,4%). Kunjungan lebih cenderung melibatkan resep untuk 2 atau lebih obat psikotropika jika dilakukan oleh pasien berusia 45 hingga 64 tahun berbanding dengan pasien yang berusia 18 hingga 44 tahun; pasien dengan depresi mayor, gangguan bipolar, gangguan kecemasan, atau skizofrenia berbanding dengan diagnosis lain; pasien dengan gangguan komorbid berbanding dengan mereka dengan diagnosis tunggal; dan yang dilindungi oleh jenis asuransi umum atau "lain" berbanding dengan asuransi swasta. Sebaliknya, kunjungan kurang mungkin melibatkan 2 atau lebih obat jika dilakukan oleh laki-laki berbanding dengan perempuan, pasien umum berbanding dengan yang dilindungi oleh asuransi swasta, dan pasien baru berbanding dengan pasien control.

ANALISIS KOMBINASI PENGOBATAN KHUSUS Selama masa penelitian, antidepresan (61,7%) adalah kelas obat yang paling sering diresepkan diikuti dengan obat sedatif-hipnotik (31,5%), antipsikotik (22.4%), dan mood stabilizer (12,4%). Kombinasi dengan antidepresan sedatif-hipnotik

(23,1%), antipsikotik (12,9%), dan antidepresan lainnya (12,6%) merupakan kombinasi obat psikotropika pertama, kedua, dan ketiga paling sering dipreskripsi secara keseluruhan dan dipertahankan peringkat relatif ini pada tahun-tahun survei. Seiring waktu, persentase kunjungan di mana kombinasi antidepresan dan antipsikotik, atau kombinasi 2 atau lebih antipsikotik, atau kombinasi 2 atau lebih obat anti depresi yang diresepkan meningkat secara signifikan. Sebaliknya, kombinasi mood stabilizer dan obat sedatif-hipnotik dengan satu sama lain, dan dengan kelompok-kelompok obat lainnya tidak lumayan berubah.

ANALISIS MULTIVARIAT DARI KOMBINASI PENGOBATAN DALAMPSIKOTROPIKA KELAS Hasil analisis multivariat kombinasi obat-psikotropika dalam kelas pada umumnya konsisten dengan analisis bivariat. Kecenderungan waktu untuk 2 atau lebih sedatif-hipnotik, yang tidak signifikan secara statistik dalam analisis bivariat, menjadi signifikan dalam model multivariat. Beberapa kombinasi obat psikotropika khusus secara signifikan lebih sering diresepkan untuk beberapa kelompok pasien berbanding yang lain. Kombinasi 2 atau lebih antidepresan, misalnya, secara signifikan lebih sering terjadi pada kunjungan oleh pasien berusia 45 hingga 64 tahun berbanding kunjungan oleh pasien berusia 18 hingga 44 tahun, perempuan berbanding laki-laki, dan pasien dengan gangguan mood dan kecemasan berbanding diagnosis lain. Kombinasi 2 atau lebih antipsikotik secara signifikan lebih sering pada kunjungan dengan diagnosis skizofrenia berbanding diagnosis lain dan dalam kunjungan pasien umum berbanding pasien asuransi swasta. Kombinasi obat ini kurang digunakan pada kunjungan dengan diagnosis gangguan depresi lainnya. Istilah interaksi untuk tahun survei dengan diagnosis depresi besar signifikan secara statistik (F1,601=11,43; P<.001). Seiring waktu, prevalensi kunjungan dengan 2 atau lebih antipsikotik menurun secara sederhana dalam pengobatan depresi mayor (1,5% pada tahun 1996-1997 menjadi 0,9% pada tahun 2005-2006), sedangkan kombinasi ini menjadi lebih sering pada kunjungan dengan diagnosa lain (1,2% menjadi 5,6%,).

Prevalensi kunjungan dengan 2 atau lebih mood stabilizer tidak berubah pada tahun survei. Namun, kunjungan sebegitu jauh lebih sering pada pengobatan gangguan bipolar dibandingkan dengan diagnosis lain (5,9% pada tahun 1996-1997 berbanding 0,3% pada tahun 2005-2006). 2 atau lebih sedatif-hipnotik lebih sering diresepkan pada kunjungan oleh wanita berbanding oleh laki-laki, kunjungan dengan diagnosis gangguan kecemasan berbanding diagnosis lain, kunjungan dengan lebih dari 1 diagnosis psikiatri berbanding 1 diagnosis, dan kunjungan tercakup dalam program Medicare berbanding pembayar selainnya. Selanjutnya, interaksi pada tahun survei dengan kelompok usia 65 tahun dan yang lebih tua, diagnosis skizofrenia, dan cakupan asuransi Medicare signifikan secara statistik, menunjukkan bahwa kecenderungan waktu secara signifikan berbeda pada kelompok ini. Seiring waktu, beberapa sedatifhipnotik menjadi lebih sering dipreskripsikan pada kunjungan oleh pasien lebih muda dari 65 tahun (3,2% menjadi 7,9%), meskipun kurang sering pada kunjungan pasien yang lebih tua (7,4% menjadi 2,5%) (F1,601=15,05; P<.001). Kombinasi obat-obatan juga menjadi lebih sering pada kunjungan oleh pasien dengan diagnosis selain skizofrenia (3,1% menjadi 7,6%), tetapi kurang sering pada kunjungan oleh pasien dengan skizofrenia (9,6% menjadi 0,5%) (F1,601=7,89; P=.005). Kombinasi 2 atau lebih sedatif-hipnotik juga menjadi kurang sering diresepkan dalam kunjungan oleh pasien cakupan asuransi Medicare (7,3% pada tahun 1996-1997 menjadi 6,6% pada tahun 2005-2006), tetapi lebih sering terjadi pada kunjungan oleh pasien cakupan cara pembayaran lain (3,3% menjadi 7,4% ) (F1,601=7,36; P =.007). ANALISIS MULTIVARIAT DARI KOMBINASI ANTARA-PENGOBATAN KELAS Hubungan tahun survei dengan resep kombinasi antidepresan-antipsikotik berterusan dalam analisis multivariat. Kombinasi antidepresan-antipsikotik juga lebih sering diresepkan pada kunjungan oleh perempuan berbanding laki-laki; kunjungan dengan diagnosa depresi berat, gangguan bipolar, dan skizofrenia berbanding diagnosa lainnya; kunjungan dengan lebih dari 1 diagnosis psikiatri, dan kunjungan dilindungi

oleh asuransi umum atau pengaturan pembayaran selain asuransi swasta atau pasien umum, tapi kurang sering pada kunjungan oleh pasien berumur 65 tahun dan kelompok usia lebih tua berbanding pasien yang lebih muda. Kombinasi antidepresan-mood stabilizer lebih sering pada kunjungan pasien dengan diagnosis bipolar atau skizofrenia dibandingkan dengan diagnosis lain dan pasien baru dibandingkan dengan pasien kontrol. Kombinasi antidepresan dan sedatif-hipnotik timbul secara tidak proporsional pada kunjungan oleh pasien berusia 45 hingga 64 tahun, kunjungan dengan diagnosis depresi berat atau gangguan kecemasan, dan kunjungan oleh pasien yang tercakup dalam program Medicare. Kombinasi ini kurang sering diresepkan pada kunjungan oleh pria, minoritas, dan pasien umum. Kombinasi antipsikotik-mood stabilizer secara signifikan lebih sering pada kunjungan dengan gangguan bipolar atau diagnosis skizofrenia dibandingkan dengan diagnosis lainnya. Kombinasi ini juga lebih sering pada kunjungan pasien ditanggung asuransi umum dan pasien dengan pengaturan pembayaran lain berbanding kunjungan pasien ditanggung asuransi pribadi. Sebaliknya, kombinasi ini kurang sering diresepkan pada kunjungan pasien yang lebih tua dibandingkan dengan pasien yang lebih muda, dan di kalangan mereka dengan gangguan depresi, gangguan kecemasan, dan pasien baru dibandingkan dengan pasien kontrol. Antipsikotik dan kombinasi sedatif-hipnotik secara signifikan lebih sering pada kunjungan oleh pasien berusia 45 hingga 64 tahun berbanding kelompok usia yang lebih muda, kunjungan dengan diagnosis gangguan bipolar atau skizofrenia, kunjungan dengan lebih dari 1 diagnosis, dan kunjungan dengan asuransi umum berbanding pengaturan pembayaran lain. Kombinasi ini kurang sering diresepkan untuk kunjungan oleh orang dewasa lebih tua berbanding orang dewasa muda, lakilaki berbanding wanita, dan pasien baru berbanding pasien kontrol. Akhirnya, kombinasi mood stabilizer-sedatif-hipnotik lebih sering diresepkan pada kunjungan oleh pasien berusia 45 hingga 64 tahun dibandingkan dengan orang dewasa muda dan kunjungan pasien dengan diagnosis bipolar atau skizofrenia dibandingkan dengan diagnosa lainnya.

KOMENTAR Hasil penelitian ini harus ditafsirkan dengan beberapa keterbatasan. Pertama, ini adalah penelitian observasional dan meskipun analisis multivariat disesuaikan untuk sejumlah karakteristik pasien dan kunjungan, kisaran variabel adalah metode terbatas dan multivariat tidak dapat mengesampingkan pengganggu residual karena perbedaan tidak terukur antara kelompok pasien pada tahun survei. Oleh itu, hasilnya harus diinterpretasikan dengan hati-hati. Kedua, analisis terbatas pada praktek psikiatri office-based. Kecenderungan dan pola polifarmaka psikotropika mungkin tidak generalisasi ke pengaturan perawatan lainnya. Namun, polifarmasi psikotropika (yaitu, resep dari 2 obat psikotropik) juga meningkat di kalangan kunjungan pasien rawat jalan ke dokter non-psikiater dari 1,9% pada tahun 1996-1997 menjadi 5% pada tahun 2005-2006 (OR, 3,02; 99% CI, 2,28-4,00; P<.001). Dengan demikian, polifarmasi psikotropika tidak terbatas pada praktek-praktek jiwa. Ketiga, karena desain survei adalah cross-sectional, tidaklah mungkin untuk menentukan respons klinis sebelumnya untuk rejimen monoterapi, pengobatan obat, atau untuk mengukur dampak dari kecenderungan polifarmaka psikotropika pada hasil klinis. Keempat, NAMCS hanya mencatat obat yang diresepkan pada setiap kunjungan. Untuk pasien yang menerima perawatan dari beberapa dokter, survei mungkin meremehkan jumlah obat psikotropik yang benar-benar diambil oleh setiap pasien. Kelima, meskipun ukuran sampel relatif besar, terbatasnya jumlah kunjungan pasien dalam kelompokkelompok tertentu dan kombinasi pengobatan khusus memaksa kami untuk menggabungkan beberapa kelompok pasien (misalnya, gangguan kecemasan, ras/etnis minoritas). Selanjutnya, hasil untuk kombinasi obat kurang umum, seperti kombinasi dari 2 atau lebih mood stabilizer, harus ditafsirkan dengan hati-hati. Keenam, diagnosis mungkin tidak persis sebanding kurun waktu. Sebagai contoh, pasien yang didiagnosis gangguan bipolar pada tahun 1996 mungkin agak berbeda berbanding diagnosa yang diberikan pada tahun 2006. Tanpa validasi ahli atau wawancara terstruktur, tidak mungkin untuk memeriksa variasi ini. Akhirnya, karena NAMCS mencatat kunjungan berbanding pasien, beberapa duplikasi pasien mungkin telah terjadi selama periode sampling 1 minggu.

Meskipun keterbatasan ini, pada pengetahuan kita laporan ini merupakan studi nasional pertama tentang kecenderungan polifarmaka psikotropika dalam praktek psikiatri office-based. Antara tahun 1996 dan 2006, terjadi peningkatan substansial dalam proporsi kunjungan pasien di mana 2 atau lebih obat psikotropika diresep. Selama periode ini, proporsi kunjungan di mana 3 atau lebih obat psikotropika diresep meningkat dari kurang dari 1/5 menjadi hampir 1/3. Kecenderungan waktu yang signifikan tampak terbatas terutama pada resep bersamaan dengan 2 atau lebih antidepresan atau antipsikotik, serta kombinasi antipsikotik dan antidepresan. Dengan pengecualian kombinasi dari 2 atau lebih sedatif-hipnotik, tidak ada kombinasi lainnya yang melibatkan mood stabilizer atau sedatif-hipnotik yang menunjukkan peningkatan signifikan selama seluruh waktu pada analisis multivariat. Temuan ini konsisten dengan laporan lainnya yang menunjukkan peningkatan dalam penggunaan antidepresan dan obat-obatan antipsikotika pada beberapa tahun terakhir. Sebagian besar literatur yang tersedia di polifarmaka psikotropika telah difokuskan pada polifarmasi antipsikotik. Polifarmasi antipsikotik sering merupakan upaya oleh dokter untuk mencapai respon terapi yang lebih besar atau lebih cepat. Banyak pasien dalam pengaturan perawatan rutin terus mengalami gejala yang signifikan sewaktu mengikuti regimen pengobatan biasa. Dalam kasus lain, polifarmasi antipsikotik mungkin karena "terjebak" sewaktu berpindah dari 1 obat antipsikotik kepada yang lain. Namun, bukti yang mendukung penggunaan bersamaan lebih dari 1 obat antipsikotik adalah terbatas dan pilihan terapeutik ini harus menjadi pilihan terakhir setelah semua pilihan lain, termasuk clozapine, telah gagal. Sementara bukti manfaat tambahan polifarmaka antipsikotik terbatas, timbul bukti mengenai efek samping yang meningkat terkait dengan kombinasi tersebut. Sebagai contoh, sebuah studi terkontrol double-blind risperidone dengan

ditambahkan clozapine dalam refraktori skizofrenia tidak menemukan bukti untuk hasil lebih baik pada kelompok terapi-kombinasi dibandingkan dengan kelompok clozapine sendiri tetapi ditemukan peningkatan signifikan lebih besar dalam glukosa darah puasa pada kelompok terapi-kombinasi. Demikian pula, penelitian kecil terapi

kombinasi olanzapine-risperidone pada pasien dengan skizofrenia yang tidak menanggapi monoterapi sekuensial dengan olanzapine, quetiapine, dan risperidone menemukan peningkatan yang signifikan dalam berat badan, tingkat prolaktin, dan tingkat kolesterol total setelah rata-rata 10 minggu terapi bersamaan. bersamaan ini panggilan data untuk pemantauan lebih hati-hati parameter metabolik pada pasien yang memakai lebih dari 1 obat antipsikotik. Kekhawatiran juga disuarakan tentang risiko peningkatan perpanjangan QT pada penggunaan ziprasidone seiring dengan obat antipsikotik potensi rendah konvensional (misalnya, thioridazine), serta memburuknya psikosis akibat pemindahan obat antipsikotik dari reseptor D2 ketika ditambahkan aripiprazole pada pengobatan secara bersamaan. Bukti untuk kombinasi antidepresan dari kelas berbeda lebih kuat berbanding obat-obat lain. Namun, pilihan ini juga harus dipertimbangkan hanya setelah monoterapi optimal dan peralihan ke antidepresan dari kelas yang berbeda telah gagal. Selain itu, sebagian besar data yang tersedia tentang terapi kombinasi antidepresi fokus pada pasien dengan depresi berat. Manfaat kombinasi antidepresan dalam pengobatan kondisi kejiwaan lainnya tidak diketahui. Kombinasi antidepresan juga mempunyai risiko tinggi untuk efek samping. Risiko sindrom serotonin dan krisis hipertensi ketika menggabungkan monoamine oksidase inhibitor dengan antidepresan lainnya amat terkenal. Selain itu, beberapa antidepresan menghambat enzim sitokrom P450, dan dengan demikian

mempengaruhi metabolisme obat psikotropika lain, termasuk antidepresan lainnya. Fluoxetine, sertraline, dan paroxetine adalah inhibitor poten sitokrom P450 2D6 dan berpotensi menyebabkan peningkatan konsentrasi desipramine dan nortriptyline. Demikian, administrasi bersamaan obat antidepresan memerlukan pertimbangan cermat tentang interaksi obat-obat dan mungkin memerlukan pemantauan tingkat serum obat-obat ini. Sebuah komplikasi lanjut berpotensial terkait dengan terlalu sering menggunakan obat antidepresan merupakan risiko gejala manik muncul pada pasien depresi yang rentan, dan percepatan siklus mood pada pasien dengan gangguan bipolar. Namun, tidak jelas apakah polifarmaka antidepresan dikaitkan dengan risiko tambahan hasil-hasil ini.

Penggunaan kombinasi obat antidepresan-antipsikotik dalam kelompokkelompok pasien yang dipilih juga didukung oleh beberapa bukti. Kombinasi fluoxetine-olanzapine untuk pengobatan depresi bipolar adalah salah satu kombinasi obat pertama psikotropika untuk menerima persetujuan Food and Drug

Administration untuk pengobatan gangguan mood. Namun demikian, ada kekhawatiran mengenai overprescription obat antipsikotik pada pasien dengan depresi berat dan overprescription antidepresan pada pasien dengan schizophrenia. Dalam sebuah studi pengamatan pasien skizofrenik rawat jalan yang distabilkan dengan antipsikotik dan antidepresan, tidak ada perubahan dicatat selama 3 bulan dalam rating Clinical Global ImpressionsImprovement pada 82% tapering antidepressant; perbaikan terjadi pada 14% tapering dan memburuk, hanya 5%. Dalam studi lain, penghentian penggunaan antipsikotik konvensional dalam sampel kecil pasien dengan depresi berat menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam status klinis. Selanjutnya, kombinasi antidepresan-antipsikotik sangat rentan terhadap interaksi obat-obat merugikan terutama karena efek antidepresan pada sistem sitokrom P450. Sebagai contoh, kedua fluoxetine dan fluvoxamine secara signifikan meningkatkan tingkat serum clozapine yang digunakan bersamaan. Interaksi obatobat serupa antara antidepresan dan antipsikotik lain juga telah dilaporkan. Interaksiinteraksi ini memerlukan perhatian lebih saat meresepkan kombinasi obat dan, dalam beberapa kasus, pemantauan teliti tentang tingkat serum. Kami tidak menemukan adanya peningkatan prevalensi kunjungan di mana 2 atau lebih mood stabilizer, atau kombinasi dari mood stabilizer dengan obat-obat psikotropika lain diresepkan, pada tahun survei. Penurunan dalam penggunaan lithium (dahulunya mood stabilizer yang paling sering diresepkan) dan pertumbuhan paralel dalam penggunaan obat antipsikotika sebagai mood stabilizer dalam pengaturan rawat jalan dalam beberapa tahun terakhir mungkin bertanggung jawab dalam penemuan ini. Antara tahun 1992-1995 dan 1996-1999, prevalensi kunjungan rawat jalan psikiatri dengan diagnosis gangguan bipolar dimana lithium diresepkan menurun dari 50,9% menjadi 30,1%, sedangkan kunjungan di mana obat antipsikotik atipikal yang diresepkan meningkat dari 1,2% menjadi 17,0% . Meskipun ada bukti

yang mendukung kemanjuran beberapa obat antipsikotika pada pengobatan manik episode akut, bukti tentang kemanjuran obat-obat ini dalam pengobatan maintenance gangguan bipolar jauh kurang maju. Selain itu, ada beberapa perbandingan head-tohead relatif besar tentang antipsikotik dan mood stabilizer untuk pengobatan gangguan bipolar. Alasan kenaikan baru-baru ini pada polifarmasi antidepresi dan antipsikotik tetap tidak jelas. Perubahan karakteristik pasien, termasuk peningkatan keparahan penyakit, yang ditemukan dalam praktek psikiatri dan prevalensi yang lebih besar atau pengakuan komorbiditas psikiatri menawarkan penjelasan yang mungkin. Penelitian sebelumnya menunjukkan hubungan antara keparahan gejala dan polifarmasi antipsikotik. Selain itu, komorbiditas psikiatri di kalangan pasien rawat jalan semakin diakui, dan hubungan antara komorbiditas psikiatrik dan polifarmasi psikotropika sebelumnya telah dikenalpasti. Kami juga menemukan hubungan antara komorbiditas dan resep kombinasi antidepresan-antipsikotik serta kombinasi antipsikotik-sedatif-hipnotik. Namun, kecenderungan waktu untuk polifarmaka antidepresan dan antipsikotik tetap signifikan bahkan setelah disesuaikan untuk diagnosis psikiatri dan komorbiditas. Selanjutnya, kami tidak melihat perubahan yang signifikan dalam jumlah pasien yang dirujuk dari penyedia pelayanan medis umum ke psikiater (suatu indikator untuk keparahan klinis yang lebih besar atau kompleksitas gangguan) selama masa studi. Dengan demikian, kurangnya indikasi bahwa perubahan keparahan penyakit pasien atau komorbiditas yang bertanggung jawab untuk kecenderungan yang diamati dalam polifarmaka psikotropika. Perubahan dalam gaya praktek psikiatris mungkin telah mengkontribusi pada peningkatan polifarmaka antidepresan-antipsikotik. Beberapa psikiater dapat

menempatkan penekanan lebih besar pada pengurangan gejala sambil mengurangkan kekhawatiran mereka pada jumlah obat yang diperlukan untuk mencapai hasil klinis ini. Praktek umum lainnya adalah resep obat antipsikotik adjuvan atipikal off-label sebagai sedatif. Peningkatan resep antidepresi dan obat-obatan antipsikotik off-label telah meningkatkan kekhawatiran. Konsisten dengan kecenderungan yang luas, sebagian besar interaksi diagnosis dengan waktu secara statistik tidak signifikan,

menunjukkan bahwa kecenderungan waktu untuk polifarmasi antidepresan dan antipsikotik adalah serupa di seluruh kelompok diagnostik. Menanggapi masalah ini, telah ada upaya baru untuk mengurangi polifarmasi psikotropika melalui inisiatif peningkatan kualitas dan program pelatihan dokter, dan dengan kriteria yang jelas untuk menggambarkan regimen polifarmaka psikotropika yang rasional. Meskipun upaya ini, analisis ini menunjukkan bahwa tingkat polifarmasi antidepresan dan antipsikotik dalam praktek psikiatris rawat jalan telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Lanjutan, peningkatan biaya terkait dengan meningkatnya penggunaan obat-obatan ini, dapat membawa mandat administrasi dan pembatasan dalam cakupan untuk membatasi praktek ini. Karena kurang adanya data untuk mendukung keberhasilan beberapa terapi kombinasi yang paling sering, seperti kombinasi antipsikotik atau kombinasi antidepresan dan antipsikotik, perhatian menunjukkan bahwa upaya klinis baru harus dilakukan untuk membatasi penggunaan kombinasi ini sehingga mencapai hasil yang jelas dan dibenarkan. Pada saat yang sama, generasi baru dari penelitian diperlukan untuk menilai efikasi, efektivitas, dan keamanan umum rejimen obat bersamaan, terutama pada pasien dengan beberapa kelainan atau kondisi tahan-monoterapi.