Introducción y Regulación Hormonal del Metabolismo II parte

La regulación hormonal del metabolismo básicamente sobre las tres

hormonas que son adrenalina, glucagón e insulina.
Ya vimos como se regulan las diferentes vías metabólicas, básicamente el
metabolismo de carbohidratos y metabolismo de lípidos, para poder ahora
integrarlos y ver algunas generalidades sobre las hormonas, , y tenemos aquí
lo que es la definición clásica de lo que es una hormona: una hormona es un
compuesto orgánico, sintetizado en pequeñas cantidades en lo que se llama
un tejido que puede ser una glándula, o célula endocrina y transportado por
vía sanguínea a otro tejido en el cual actúa. La hormona entonces se sintetiza
en una glándula o en un tejido endocrino, se vierte a la sangre eso es lo que
se llama endocrino, se vierte al torrente sanguíneo y por esa línea llega a
otro tejido en el cual actúa como mensajero para regular el metabolismo. (sin
mentirles repitió esta definición 5 veces). Esta es la definición clásica de
hormona, sin embargo van a haber hormonas que se sintetizan en una célula
y lo haga ahí mismo o en un órgano o un tejido y actúa ahí mismo. La
característica de las hormona es que para actuar en ese tejido blanco, por
ejemplo el glucagón que actúa sobre el hígado, ese tejido debe tener un
receptor para esa hormona, por ejemplo el calcitriol para actuar en el
enterocito debe haber un receptor específico.
Clasificación de las hormonas: tienen diferentes estructuras químicas y hay
una clasificación del Lenhinger, en 8 tipos diferentes de hormonas,
dependiendo de su estructura y función. Tenemos en primera instancia las
hormonas peptídicas o proteicas, entre estas la diferencia es la cantidad o el
peso molecular de los aminoácidos, en este grupo hay un gran número de
hormonas, como por ejemplo la insulina y el glucagón, la insulina es un
péptido pequeño o en algunos textos viene como un polipéptido y el
glucagón que es un polipéptido. Luego tenemos las catecolaminas,
sintetizadas por la médula de la glándula suprarrenal, la adrenalina y la
noradrenalina, son estructuralmente derivadas de la tirosina. Luego los
eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, son considerados
hormonas, las diferentes prostaglandinas; luego las hormonas esteroides: los
estrógenos, testosterona, progesterona; aparte la vitamina D, que da origen
al calcitriol; aparte también el retinol, derivado de la vitamina A, es una
hormona en la diferenciación celular. Las hormonas tiroideas que son
también derivadas de a.a, la T3; y ponen también el óxido nítrico como una
molécula con acción hormonal.
Los tipos de receptores de las hormonas son proteínas y estan localizados en
la membrana plasmática de las hormonas que por su estructura no pueden
atravesar la membrana plasmática por ejemplo la insulina, glucagón y
adrenalina que por su estructura no pueden difundir a través de la
membrana, y estas hormonas actúan a través de segundos mensajeros,
como la adrenalina y glucagón a través de AMPc. El otro tipo de receptores
son los nucleares y los receptores que se encuentran en el citoplasma, estos
para hormonas que pueden atravesar la membrana plasmática; receptores
nucleares por ejemplo las hormonas esteroides, el ácido retinoico el calcitriol,
aquellas hormonas que estructuralmente por afinidad con la membrana
pueden atravesarla.
(diapositiva insulina) Estructura de la insulina, es una hormona proteica, peso
molecular alrededor de 5000 Daltons entonces esta entre péptido y proteína,
y está formada por dos cadenas Ay B que están unidas entre sí por puentes
disulfuro intracadenales, por cistinas, además hay un puente disulfuro en la
cadena A, recuerden que la insulina tiene una estructura terciaria que se
forma de la siguiente manera: las hormonas que son polipéptidos y proteínas
tienen una forma de síntesis en la célula que se da en forma de
preprohormona que va a dar origen a la hormona. Como por ejemplo la forma
en que se sintetiza la insulina y el glucagón (ver esquema en diapositiva); las
hormonas polipeptídicas y proteicas se sintetizan primero en los ribosomas
en forma de preporhormona, la preproinsulina esta formada por una sola
cadena polipeptídica con un grupo amino terminal y un grupo carboxilo
terminal, la insulina que se forma tiene dos cadenas, una vez que se
sintetiza, como va a ser una proteína que va a ser exportada fuera de la
célula en los islotes de Langerhans en las células beta del páncreas, entonces
los ribosomas que están unidos al retículo endoplásmico sintetizan la
preproinsulina, porque va a ser exportada fuera de la célula; la
preprohormona es una molécula mas grande de lo que va a ser la molécula
original la cadena polipeptídica que tiene en un extremo amino terminal una
secuencia señal que está formada por un grupo de a.a hidrofóbicos que
tienen como fin pegarse a la membrana del retículo endoplásmico y empujar
por así decirlo, para que entre al espacio del R.E, cuando entra a éste hay
una ruptura, hay un corte de la secuencia señal, y lo que entra al RE es la
proinsulina, que es la preproinsulina sin la secuencia señal; una vez que está
en el RE, va a viajar en forma de vesícula al aparato de Golgi el cual la va a
transportar a que sea enviado fuera de la célula, en el aparato de Golgi la
proinsulina va a sufrir la segunda y última transformación, se le va a cortar el
péptido C o cadena C, hay una ruptura y se forma la insulina y el péptido C,
se va a exportar a la circulación sanguínea cuando haya un aumento de
glucosa en sangre para que sea señal para que la célula beta produzca
insulina, se va a exportar a la circulación el péptido C y la insulina como
molécula activa, esto también ocurre con el glucagón en las células alfa del
páncreas, en este caso no hay ningún péptido C, porque esta molécula no
tiene los enlaces disulfuro que tiene la preproinsulina,el glucagón se sintetiza
como preproglucagón, se forma proglucagón y luego glucagón. El péptido C
se exporta a la sangre porque va dentro de la vesícula con la insulina, pero
no tiene actividad de insulina.
En respuesta a una hiperglicemia, en las células beta del páncreas la glucosa
entra por los GLUT 2, en estas células esta la glucoquinasa que va a actuar
con una concentración alta de glucosa; entonces entra la glucosa, actúa la
glucoquinasa, se lleva a cabo la glicólisis y la respiración en general, se echa
a andar la oxidación de la glucosa y esto produce un aumento en la
concentración de ATP, entonces al aumentarse el ATP por el catabolismo que
se da por la glucosa, van a cerrar este canal de K, entonces éste no va a ser
expulsado y hay despolarización de la membrana entran iones de calcio y
esto va a desencadenar la secreción de insulina (ver diapositiva).
Cuál sería la otra función importante de la insulina? Además de participar en
el metabolismo, va a hacer que los GLUT 4 que se encuentran en músculo
esquelético y tejido adiposo se peguen en la membrana plasmática de las
células de estos tejidos. Cómo va a ocurrir este proceso? (ver diapositiva)
primero está el receptor de insulina en la membrana plasmática de la célula,
entonces la entrada de glucosa al músculo esquelético y tejido adiposo es
dependiente de la insulina, lo que hace es permitir que los GLUT 4 que están
almacenados dentro de la célula se peguen a la membrana plasmática y así
permitir la entrada de glucosa; qué ocurre? Llega la insulina se une al
receptor y van a haber una serie de señales que hacen que de una reserva
intracelular de GLUT 4 en los endosomas, una vesícula va a ir y fusionarse
con la membrana y los va a exponer, la insulina desencadena una serie de
señales para que estos GLUT almacenados se liberen en forma de vesículas
se expongan en la membrana, estos GLUT no están expuestos normalmente
en la membrana solo en el periodo de absorción cuando la insulina de la
señal para permitir la entrada de glucosa a la célula; cuando termina este
proceso? Cuando los niveles de insulina disminuyen los GLUT 4 se invagina y
se mueven de la membrana a la reserva a la intracelular, y la vesícula se
almacena en los endosomas.
Fuentes de glucosa sanguínea después de la ingestión de 100g de glucosa
(diapositiva) , en el eje Y la glucosa usada gramos por hora y las horas, se
pueden ver los 3 mecanismos para regular la glicemia, por glucosa exógena
el periodo de alimentación, por glucogenólisis y gluconeogénesis, entonces
en las primeras horas de ingerir glucosa, la glucosa exógena es la que regula
la glicemia, luego empieza a degradarse el glucógeno después de 4 horas, ya
a las 24 horas de no comer ya casi se ha agotado el glucógeno hepático, y
más o menos a las 4 o 6 horas de no comer empieza la gluconeogénesis, y ya
se pasan de 24 horas a 2, 3, 20 días, 40 días, entonces el proceso que sigue
regulando la glicemia después de que se acaba la glicemia es la
gluconeogénesis. La glucogenólisis es el mecanismo más rápido para
controlar la glicemia, en el momento que se tiene una hipoglicemia
inmediatamente se echa a andar la glucogenólisis. La hipoglicemia reactiva
es la hipoglicemia peligrosa que es cuando uno come mucha azúcar, mucha
sacarosa muchos postres, por eso no es bueno comer mucho dulce porque
entra demasiada glucosa a la sangre y las células beta producen una gran
cantidad de insulina, y a la larga se puede favorecer la aparición de una
diabetes, entonces mas bien el que entre mucha glucosa produce mas bien
una hipoglicemia reactiva por ingerir mucha azucar que no es la hipoglicemia
normal y corriente que uno no ha comido y se baja el azúcar. Esta
hipoglicemia reactiva da a las 3 o 4 horas de comer mucha azúcar, y es
importante la glucogenólisis para volver a restaurar los niveles de glucosa en
sangre.
(diapositiva) Diagrama con comparación de la gluconeogénesis cuando uno
consume etanol y cuando no consume etanol, y se refiere a que uno de los
procesos que se afectan cuando uno está ingiriendo etanol, mas que todo el
alcohol, es que en el metabolismo de etanol se produce mucho NADH y
entonces las concentraciones elevadas de NADH van a inhibir la
gluconeogénesis y van a llevar a cabo otros procesos que son peligrosos,
pero la hipoglicemia del alcohólico se da porque uno de los procesos que se
inhiben es la gluconeogénesis.
(diapositiva) esquema que representa que la unión de la insulina con el
receptor va a activar receptor y se van a llevar a cabo una serie de señales
que van a afectar la expresión génica de algunas enzimas, la regulación de
crecimiento, que los GLUT 4 se peguen a la membrana, en el hígado favorece
la expresión de la glucoquinasa, favorece la captura de glucosa en el
hepatocito mediante la expresión de 3 enzimas de la glicólisis: glucoquinasa,
fosfofructoquinasa 1 y la piruvato kinasa, las tres enzimas que catalizan los
pasos regulados de la glicólisis; favorece la oxidación de la glucosa o sea la
glicólisis, esto va a favorecer que la glucosa se transforme en piruvato y éste
en acetil CoA, esto lo hace activando la fosfofructokinasa 1 no directamente
si no porque va a activar la fosfofructokinasa 2 y esta produce la fructosa 2,6
difosfato que activa la fosfofructokinasa 1, la importancia de la insulina en el
hígado al favorecer la glicólisis no es tanto producir energía si no hacer que
el piruvato se produzca para formar acetil CoA y este en el periodo de
absorción en el hígado se va para síntesis de ácidos grasos y síntesis de
esteroides; favorece la síntesis de glucógeno, en hígado y en músculo porque
activa la glucógeno sintasa, y la activa favoreciendo su defosforilación por
medio de fosfatasas; disminuye la glucogenólis, la inhibe, porque al favorecer
la defosforilación de proteínas favorece la inactivación de la glucógeno
fosforilasa; favorece la síntesis de ácidos grasos en el hígado activando la
acetil CoA carboxilasa promoviendo su defosforilación, por eso se dice que es
lipogénica, la dieta de (no se como se escribe el nombre que dijo la profe) es
de ingerir alimentos con índice glicémico muy bajo, alimentos que no
producen un aumento de glucosa en sangre, para que no se secrete insulina
porque la insulina favorece que uno engorde, favorece la síntesis de
triglicéridos en el tejido adiposo favoreciendo la lipoprotein lipasa y además
la lipasa sensible a hormonas se inactiva, en el periodo de absorción es
importante la glicólisis en el tejido adiposo para formar glicerol 3 fosfato
porque en el tejido adiposo no hay glicerol kinasa, tejido adiposo depende de
la insulina para la síntesis de grasa; y favorece la síntesis de proteínas, una
característica de la insulina es que es una hormona que se dice es anabólica
porque promueve síntesis de glucógeno de lípidos y proteínas, porque la
mayoría de los procesos que echa a andar son procesos anabólicos.
El glucagón es sintetizado por las células alfa del páncreas, y los efectos del
glucagón son prácticamente en hígado, aunque hipotéticamente puede
actuar sobre el tejido adiposo, en el caso del ser humano casi no tiene efecto
sobre el tej adiposo, es la adrenalina; el glucagón tiene efectos contrarios a la
insulina, regula la glicemia bastante rápido, el efecto metabólico e s que
favorece la glucogenólisis hepática porque favorece la fosforilación de
proteínas como la glucógeno fosforilasa que se activa cuando se fosforila, a
su vez inhibe la síntesis de glucógeno en hígado, inhibiendo la glucógeno
sintasa que se inhibe cuando se fosforila, va a inhibir la glicólisis en hígado
porque va a inhibir la fosfofructokinasa 1 porque no va a haber fructosa 2,6,
difosfato, esto pq favorece mas bien la fructosa 2,6 difosfatasa, echa a andar
la gluconeogénesis hepática, lo que va a pasar es que los a.a que vienen de
músculo esquelético, como la alanina, glutamina, son transformados en
glucosa, activando la fructosa 2,6 difosfatasa; se favorece la liberación de
ácidos grasos en el tejido adiposo, se va a echar a andar la lipólisis porque se
activa la triacilglicerol lipasa (lipasa sensible a hormonas) y se favorece la
fosforilación de las perilipinas para favorecer que la lipasa sensible a
hormonas llegue a la partícula de grasa; en el periodo de ayuno e inanición
se favorece la cetogénesis, porque en este caso llegan muchos ácidos grasos
al hígado éste los transforma en acetil CoA y este no se puede ir a Krebs
porque este está desviado hacia gluconeogénesis entonces por eso es que se
activa la cetogénesis. La piruvato kinasa cuando se fosforila se inactiva.
La lipasa sensible a hormonas está fosforilada por acción de la adrenalina
mas que todo, por ejemplo el Lenhinger habla del glucagón pero en la
práctica es mas que todo por adrenalina. La adrenalina produce fosforilación
de la lipasa sensible a hormonas y de las perilipinas, esto permite que las
grasas se transformen en ácidos grasos y glicerol, estos ác grasos son
enviados a la circulación, la mayoría de los tejidos están usando como
combustible los ác grasos, el hígado por beta oxidación los transforma en
acetil CoA, y éste que normalmente se iba para Krebs, ahora como Krebs esta
desviado a formar glucosa, el acetil CoA se va a formar cuerpos cetónicos,
que normalmente se producen en poca cantidad, cuando hay dietas tipo
calóricas o dietas bajas en carbohidratos también se producen, aunque
aparentemente la cetosis no es tan fuerte como una diabetes no tratada.
En el caso de la adrenalina , es una molécula diferente, derivada de
aminoácidos y los efectos de la adrenalina son muy similares al glucagón en
ambos casos pero es importante repasarlos. El efecto inmediato, fisiológico
es que va a aumentar la presión sanguínea, la frecuencia cardíaca, la
dilatación de las vías respiratorias, y va aumentar el envío de oxígeno a los
diferentes tejidos. Las funciones metabólicas: favorece glucogenólisis
hepática y muscular, va a su vez a inhibir síntesis de glucógeno en músculo y
en hígado, o sea tiene un efecto de aumentar la glucosa en sangre y a su vez
echa a andar glucogenólisis muscular, favorece la gluconeogénesis hepática;
es importante recalcar que favorece la glicólisis en músculo, no puede
favorecer la glicólisis en hígado pq lo que esta favoreciendo en hígado es
gluconeogénesis, pero en músculo sí, aumentando la producción de ATP, esta
es una diferencia con el glucagón, es la que tiene el efecto número 1 para
favorecer la glicólisis; favorece la movilización de ácidos grasos por el tejido
adiposo, para usarse como combustible; favorece la secreción de glucagón y
disminuye la secreción de insulina.
(diapositiva esquema del hígado durante la inanición) el glucógeno se
transforma en glucosa en respuesta a una hipoglicemia, por no ingerir
alimentos entonces se echa a andar la glucogenólisis hepática; el ciclo de
ácido cítrico va a estar desviado hacia gluconeogénesis entonces el hígado
está usando como combustibles para formar glucosa son los a.a que
provienen del músculo esquelético, que tiene proteínas que en periodo de
inanición puede degradarlas para utilizar a.a que van a ser utilizados para
formar glucosa en el hígado sin alterar la función del músculo, glicerol que
viene del tejido adiposo y el lactato que viene de los glóbulos rojos,
cuantitativamente muy importante, y se hace en los tejidos con pocas
mitocondrias, el lactato es un compuesto gluconeogénico; el acetil CoA que
viene de los ácidos grasos que normalmente se tenía que ir a Krebs ahora se
van a formar cuerpos cetónicos, entonces ahora se están exportando en
forma importante cuerpos cetónicos que de estos se usan como combustible
el acetoacetato y el beta hidroxibutirato, la producción de cuerpos cetónicos
se da como fuente de energía, tiene que ser en presencia de oxígeno, los
tejidos se acostumbran a usarlos como combustible, el hígado no puede
utilizarlos como combustible porque le hace falta una enzima, el hígado los
produce y los exporta a la sangre en inanición; los glóbulos rojos no los
utilizan porque se transforman en acetil CoA y por lo tanto necesitan de
Krebs activo, entonces en ausencia de oxígeno el único combustible que se
utiliza es la glucosa. (diapositiva) En la cetoacidosis del diabético,
normalmente se producen en cantidades pequeñas, menos de 125 mg cada
24 horas, la concentración sanguínea en mg contiene un índice menor de 3,
en una cetosis extrema que se da en una diabetes no tratada puede llegar a
5000mg en 24 horas que ya sería una concentración de 90mg que ya es muy
elevada, y se entra en una cetoacidosis del diabético.
(diapositiva)Los combustibles metabólicos en un hombre de 70kg y en un
obeso de 140k; los triglicéridos en una persona de 70 son 15kg de TGL, un
equivalente calórico de 141 Kcal y 589KJ, proteínas casi no tenemos reserva
de energía en proteínas entonces músculo peso de 6kg son 24 Kcal o 100 KJ;
el glucógeno muscular y hepático son 0.225Kg peso 0.90 Kcal o 8KJ; y
combustibles circulantes por ejemplo glucosa, ácidos grasos, triglicéridos de
los quilomicrones es 0.023KG, 0.10 Kcal, la grasa es número 1 que nosotros
almacenamos. En un hombre de 140Kg el tejido adiposo 80KG, 752 Kcal,
proteínas 8Kg, (todo esto que ella dice está en la diapositiva) se estima
hipotéticamente que en ausencia de comidas con agua puede vivir hasta 14
meses, pero esto es para decir que una persona obesa en estado de inanición
con agua, tiene mas posibilidades de vivir que una persona no obesa, por la
grasa.