Introducción y Regulación Hormonal del Metabolismo II parte
La regulación hormonal del metabolismo básicamente sobre las tres
hormonas que son adrenalina, glucagón e insulina. Ya vimos como se regulan las diferentes vías metabólicas, básicamente el metabolismo de carbohidratos y metabolismo de lípidos, para poder ahora integrarlos y ver algunas generalidades sobre las hormonas, , y tenemos aquí lo que es la definición clásica de lo que es una hormona: una hormona es un compuesto orgánico, sintetizado en pequeñas cantidades en lo que se llama un tejido que puede ser una glándula, o célula endocrina y transportado por vía sanguínea a otro tejido en el cual actúa. La hormona entonces se sintetiza en una glándula o en un tejido endocrino, se vierte a la sangre eso es lo que se llama endocrino, se vierte al torrente sanguíneo y por esa línea llega a otro tejido en el cual actúa como mensajero para regular el metabolismo. (sin mentirles repitió esta definición 5 veces). Esta es la definición clásica de hormona, sin embargo van a haber hormonas que se sintetizan en una célula y lo haga ahí mismo o en un órgano o un tejido y actúa ahí mismo. La característica de las hormona es que para actuar en ese tejido blanco, por ejemplo el glucagón que actúa sobre el hígado, ese tejido debe tener un receptor para esa hormona, por ejemplo el calcitriol para actuar en el enterocito debe haber un receptor específico. Clasificación de las hormonas: tienen diferentes estructuras químicas y hay una clasificación del Lenhinger, en 8 tipos diferentes de hormonas, dependiendo de su estructura y función. Tenemos en primera instancia las hormonas peptídicas o proteicas, entre estas la diferencia es la cantidad o el peso molecular de los aminoácidos, en este grupo hay un gran número de hormonas, como por ejemplo la insulina y el glucagón, la insulina es un péptido pequeño o en algunos textos viene como un polipéptido y el glucagón que es un polipéptido. Luego tenemos las catecolaminas, sintetizadas por la médula de la glándula suprarrenal, la adrenalina y la noradrenalina, son estructuralmente derivadas de la tirosina. Luego los eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, son considerados hormonas, las diferentes prostaglandinas; luego las hormonas esteroides: los estrógenos, testosterona, progesterona; aparte la vitamina D, que da origen al calcitriol; aparte también el retinol, derivado de la vitamina A, es una hormona en la diferenciación celular. Las hormonas tiroideas que son también derivadas de a.a, la T3; y ponen también el óxido nítrico como una molécula con acción hormonal. Los tipos de receptores de las hormonas son proteínas y estan localizados en la membrana plasmática de las hormonas que por su estructura no pueden atravesar la membrana plasmática por ejemplo la insulina, glucagón y adrenalina que por su estructura no pueden difundir a través de la membrana, y estas hormonas actúan a través de segundos mensajeros, como la adrenalina y glucagón a través de AMPc. El otro tipo de receptores son los nucleares y los receptores que se encuentran en el citoplasma, estos para hormonas que pueden atravesar la membrana plasmática; receptores nucleares por ejemplo las hormonas esteroides, el ácido retinoico el calcitriol, aquellas hormonas que estructuralmente por afinidad con la membrana pueden atravesarla. (diapositiva insulina) Estructura de la insulina, es una hormona proteica, peso molecular alrededor de 5000 Daltons entonces esta entre péptido y proteína, y está formada por dos cadenas Ay B que están unidas entre sí por puentes disulfuro intracadenales, por cistinas, además hay un puente disulfuro en la cadena A, recuerden que la insulina tiene una estructura terciaria que se forma de la siguiente manera: las hormonas que son polipéptidos y proteínas tienen una forma de síntesis en la célula que se da en forma de preprohormona que va a dar origen a la hormona. Como por ejemplo la forma en que se sintetiza la insulina y el glucagón (ver esquema en diapositiva); las hormonas polipeptídicas y proteicas se sintetizan primero en los ribosomas en forma de preporhormona, la preproinsulina esta formada por una sola cadena polipeptídica con un grupo amino terminal y un grupo carboxilo terminal, la insulina que se forma tiene dos cadenas, una vez que se sintetiza, como va a ser una proteína que va a ser exportada fuera de la célula en los islotes de Langerhans en las células beta del páncreas, entonces los ribosomas que están unidos al retículo endoplásmico sintetizan la preproinsulina, porque va a ser exportada fuera de la célula; la preprohormona es una molécula mas grande de lo que va a ser la molécula original la cadena polipeptídica que tiene en un extremo amino terminal una secuencia señal que está formada por un grupo de a.a hidrofóbicos que tienen como fin pegarse a la membrana del retículo endoplásmico y empujar por así decirlo, para que entre al espacio del R.E, cuando entra a éste hay una ruptura, hay un corte de la secuencia señal, y lo que entra al RE es la proinsulina, que es la preproinsulina sin la secuencia señal; una vez que está en el RE, va a viajar en forma de vesícula al aparato de Golgi el cual la va a transportar a que sea enviado fuera de la célula, en el aparato de Golgi la proinsulina va a sufrir la segunda y última transformación, se le va a cortar el péptido C o cadena C, hay una ruptura y se forma la insulina y el péptido C, se va a exportar a la circulación sanguínea cuando haya un aumento de glucosa en sangre para que sea señal para que la célula beta produzca insulina, se va a exportar a la circulación el péptido C y la insulina como molécula activa, esto también ocurre con el glucagón en las células alfa del páncreas, en este caso no hay ningún péptido C, porque esta molécula no tiene los enlaces disulfuro que tiene la preproinsulina,el glucagón se sintetiza como preproglucagón, se forma proglucagón y luego glucagón. El péptido C se exporta a la sangre porque va dentro de la vesícula con la insulina, pero no tiene actividad de insulina. En respuesta a una hiperglicemia, en las células beta del páncreas la glucosa entra por los GLUT 2, en estas células esta la glucoquinasa que va a actuar con una concentración alta de glucosa; entonces entra la glucosa, actúa la glucoquinasa, se lleva a cabo la glicólisis y la respiración en general, se echa a andar la oxidación de la glucosa y esto produce un aumento en la concentración de ATP, entonces al aumentarse el ATP por el catabolismo que se da por la glucosa, van a cerrar este canal de K, entonces éste no va a ser expulsado y hay despolarización de la membrana entran iones de calcio y esto va a desencadenar la secreción de insulina (ver diapositiva). Cuál sería la otra función importante de la insulina? Además de participar en el metabolismo, va a hacer que los GLUT 4 que se encuentran en músculo esquelético y tejido adiposo se peguen en la membrana plasmática de las células de estos tejidos. Cómo va a ocurrir este proceso? (ver diapositiva) primero está el receptor de insulina en la membrana plasmática de la célula, entonces la entrada de glucosa al músculo esquelético y tejido adiposo es dependiente de la insulina, lo que hace es permitir que los GLUT 4 que están almacenados dentro de la célula se peguen a la membrana plasmática y así permitir la entrada de glucosa; qué ocurre? Llega la insulina se une al receptor y van a haber una serie de señales que hacen que de una reserva intracelular de GLUT 4 en los endosomas, una vesícula va a ir y fusionarse con la membrana y los va a exponer, la insulina desencadena una serie de señales para que estos GLUT almacenados se liberen en forma de vesículas se expongan en la membrana, estos GLUT no están expuestos normalmente en la membrana solo en el periodo de absorción cuando la insulina de la señal para permitir la entrada de glucosa a la célula; cuando termina este proceso? Cuando los niveles de insulina disminuyen los GLUT 4 se invagina y se mueven de la membrana a la reserva a la intracelular, y la vesícula se almacena en los endosomas. Fuentes de glucosa sanguínea después de la ingestión de 100g de glucosa (diapositiva) , en el eje Y la glucosa usada gramos por hora y las horas, se pueden ver los 3 mecanismos para regular la glicemia, por glucosa exógena el periodo de alimentación, por glucogenólisis y gluconeogénesis, entonces en las primeras horas de ingerir glucosa, la glucosa exógena es la que regula la glicemia, luego empieza a degradarse el glucógeno después de 4 horas, ya a las 24 horas de no comer ya casi se ha agotado el glucógeno hepático, y más o menos a las 4 o 6 horas de no comer empieza la gluconeogénesis, y ya se pasan de 24 horas a 2, 3, 20 días, 40 días, entonces el proceso que sigue regulando la glicemia después de que se acaba la glicemia es la gluconeogénesis. La glucogenólisis es el mecanismo más rápido para controlar la glicemia, en el momento que se tiene una hipoglicemia inmediatamente se echa a andar la glucogenólisis. La hipoglicemia reactiva es la hipoglicemia peligrosa que es cuando uno come mucha azúcar, mucha sacarosa muchos postres, por eso no es bueno comer mucho dulce porque entra demasiada glucosa a la sangre y las células beta producen una gran cantidad de insulina, y a la larga se puede favorecer la aparición de una diabetes, entonces mas bien el que entre mucha glucosa produce mas bien una hipoglicemia reactiva por ingerir mucha azucar que no es la hipoglicemia normal y corriente que uno no ha comido y se baja el azúcar. Esta hipoglicemia reactiva da a las 3 o 4 horas de comer mucha azúcar, y es importante la glucogenólisis para volver a restaurar los niveles de glucosa en sangre. (diapositiva) Diagrama con comparación de la gluconeogénesis cuando uno consume etanol y cuando no consume etanol, y se refiere a que uno de los procesos que se afectan cuando uno está ingiriendo etanol, mas que todo el alcohol, es que en el metabolismo de etanol se produce mucho NADH y entonces las concentraciones elevadas de NADH van a inhibir la gluconeogénesis y van a llevar a cabo otros procesos que son peligrosos, pero la hipoglicemia del alcohólico se da porque uno de los procesos que se inhiben es la gluconeogénesis. (diapositiva) esquema que representa que la unión de la insulina con el receptor va a activar receptor y se van a llevar a cabo una serie de señales que van a afectar la expresión génica de algunas enzimas, la regulación de crecimiento, que los GLUT 4 se peguen a la membrana, en el hígado favorece la expresión de la glucoquinasa, favorece la captura de glucosa en el hepatocito mediante la expresión de 3 enzimas de la glicólisis: glucoquinasa, fosfofructoquinasa 1 y la piruvato kinasa, las tres enzimas que catalizan los pasos regulados de la glicólisis; favorece la oxidación de la glucosa o sea la glicólisis, esto va a favorecer que la glucosa se transforme en piruvato y éste en acetil CoA, esto lo hace activando la fosfofructokinasa 1 no directamente si no porque va a activar la fosfofructokinasa 2 y esta produce la fructosa 2,6 difosfato que activa la fosfofructokinasa 1, la importancia de la insulina en el hígado al favorecer la glicólisis no es tanto producir energía si no hacer que el piruvato se produzca para formar acetil CoA y este en el periodo de absorción en el hígado se va para síntesis de ácidos grasos y síntesis de esteroides; favorece la síntesis de glucógeno, en hígado y en músculo porque activa la glucógeno sintasa, y la activa favoreciendo su defosforilación por medio de fosfatasas; disminuye la glucogenólis, la inhibe, porque al favorecer la defosforilación de proteínas favorece la inactivación de la glucógeno fosforilasa; favorece la síntesis de ácidos grasos en el hígado activando la acetil CoA carboxilasa promoviendo su defosforilación, por eso se dice que es lipogénica, la dieta de (no se como se escribe el nombre que dijo la profe) es de ingerir alimentos con índice glicémico muy bajo, alimentos que no producen un aumento de glucosa en sangre, para que no se secrete insulina porque la insulina favorece que uno engorde, favorece la síntesis de triglicéridos en el tejido adiposo favoreciendo la lipoprotein lipasa y además la lipasa sensible a hormonas se inactiva, en el periodo de absorción es importante la glicólisis en el tejido adiposo para formar glicerol 3 fosfato porque en el tejido adiposo no hay glicerol kinasa, tejido adiposo depende de la insulina para la síntesis de grasa; y favorece la síntesis de proteínas, una característica de la insulina es que es una hormona que se dice es anabólica porque promueve síntesis de glucógeno de lípidos y proteínas, porque la mayoría de los procesos que echa a andar son procesos anabólicos. El glucagón es sintetizado por las células alfa del páncreas, y los efectos del glucagón son prácticamente en hígado, aunque hipotéticamente puede actuar sobre el tejido adiposo, en el caso del ser humano casi no tiene efecto sobre el tej adiposo, es la adrenalina; el glucagón tiene efectos contrarios a la insulina, regula la glicemia bastante rápido, el efecto metabólico e s que favorece la glucogenólisis hepática porque favorece la fosforilación de proteínas como la glucógeno fosforilasa que se activa cuando se fosforila, a su vez inhibe la síntesis de glucógeno en hígado, inhibiendo la glucógeno sintasa que se inhibe cuando se fosforila, va a inhibir la glicólisis en hígado porque va a inhibir la fosfofructokinasa 1 porque no va a haber fructosa 2,6, difosfato, esto pq favorece mas bien la fructosa 2,6 difosfatasa, echa a andar la gluconeogénesis hepática, lo que va a pasar es que los a.a que vienen de músculo esquelético, como la alanina, glutamina, son transformados en glucosa, activando la fructosa 2,6 difosfatasa; se favorece la liberación de ácidos grasos en el tejido adiposo, se va a echar a andar la lipólisis porque se activa la triacilglicerol lipasa (lipasa sensible a hormonas) y se favorece la fosforilación de las perilipinas para favorecer que la lipasa sensible a hormonas llegue a la partícula de grasa; en el periodo de ayuno e inanición se favorece la cetogénesis, porque en este caso llegan muchos ácidos grasos al hígado éste los transforma en acetil CoA y este no se puede ir a Krebs porque este está desviado hacia gluconeogénesis entonces por eso es que se activa la cetogénesis. La piruvato kinasa cuando se fosforila se inactiva. La lipasa sensible a hormonas está fosforilada por acción de la adrenalina mas que todo, por ejemplo el Lenhinger habla del glucagón pero en la práctica es mas que todo por adrenalina. La adrenalina produce fosforilación de la lipasa sensible a hormonas y de las perilipinas, esto permite que las grasas se transformen en ácidos grasos y glicerol, estos ác grasos son enviados a la circulación, la mayoría de los tejidos están usando como combustible los ác grasos, el hígado por beta oxidación los transforma en acetil CoA, y éste que normalmente se iba para Krebs, ahora como Krebs esta desviado a formar glucosa, el acetil CoA se va a formar cuerpos cetónicos, que normalmente se producen en poca cantidad, cuando hay dietas tipo calóricas o dietas bajas en carbohidratos también se producen, aunque aparentemente la cetosis no es tan fuerte como una diabetes no tratada. En el caso de la adrenalina , es una molécula diferente, derivada de aminoácidos y los efectos de la adrenalina son muy similares al glucagón en ambos casos pero es importante repasarlos. El efecto inmediato, fisiológico es que va a aumentar la presión sanguínea, la frecuencia cardíaca, la dilatación de las vías respiratorias, y va aumentar el envío de oxígeno a los diferentes tejidos. Las funciones metabólicas: favorece glucogenólisis hepática y muscular, va a su vez a inhibir síntesis de glucógeno en músculo y en hígado, o sea tiene un efecto de aumentar la glucosa en sangre y a su vez echa a andar glucogenólisis muscular, favorece la gluconeogénesis hepática; es importante recalcar que favorece la glicólisis en músculo, no puede favorecer la glicólisis en hígado pq lo que esta favoreciendo en hígado es gluconeogénesis, pero en músculo sí, aumentando la producción de ATP, esta es una diferencia con el glucagón, es la que tiene el efecto número 1 para favorecer la glicólisis; favorece la movilización de ácidos grasos por el tejido adiposo, para usarse como combustible; favorece la secreción de glucagón y disminuye la secreción de insulina. (diapositiva esquema del hígado durante la inanición) el glucógeno se transforma en glucosa en respuesta a una hipoglicemia, por no ingerir alimentos entonces se echa a andar la glucogenólisis hepática; el ciclo de ácido cítrico va a estar desviado hacia gluconeogénesis entonces el hígado está usando como combustibles para formar glucosa son los a.a que provienen del músculo esquelético, que tiene proteínas que en periodo de inanición puede degradarlas para utilizar a.a que van a ser utilizados para formar glucosa en el hígado sin alterar la función del músculo, glicerol que viene del tejido adiposo y el lactato que viene de los glóbulos rojos, cuantitativamente muy importante, y se hace en los tejidos con pocas mitocondrias, el lactato es un compuesto gluconeogénico; el acetil CoA que viene de los ácidos grasos que normalmente se tenía que ir a Krebs ahora se van a formar cuerpos cetónicos, entonces ahora se están exportando en forma importante cuerpos cetónicos que de estos se usan como combustible el acetoacetato y el beta hidroxibutirato, la producción de cuerpos cetónicos se da como fuente de energía, tiene que ser en presencia de oxígeno, los tejidos se acostumbran a usarlos como combustible, el hígado no puede utilizarlos como combustible porque le hace falta una enzima, el hígado los produce y los exporta a la sangre en inanición; los glóbulos rojos no los utilizan porque se transforman en acetil CoA y por lo tanto necesitan de Krebs activo, entonces en ausencia de oxígeno el único combustible que se utiliza es la glucosa. (diapositiva) En la cetoacidosis del diabético, normalmente se producen en cantidades pequeñas, menos de 125 mg cada 24 horas, la concentración sanguínea en mg contiene un índice menor de 3, en una cetosis extrema que se da en una diabetes no tratada puede llegar a 5000mg en 24 horas que ya sería una concentración de 90mg que ya es muy elevada, y se entra en una cetoacidosis del diabético. (diapositiva)Los combustibles metabólicos en un hombre de 70kg y en un obeso de 140k; los triglicéridos en una persona de 70 son 15kg de TGL, un equivalente calórico de 141 Kcal y 589KJ, proteínas casi no tenemos reserva de energía en proteínas entonces músculo peso de 6kg son 24 Kcal o 100 KJ; el glucógeno muscular y hepático son 0.225Kg peso 0.90 Kcal o 8KJ; y combustibles circulantes por ejemplo glucosa, ácidos grasos, triglicéridos de los quilomicrones es 0.023KG, 0.10 Kcal, la grasa es número 1 que nosotros almacenamos. En un hombre de 140Kg el tejido adiposo 80KG, 752 Kcal, proteínas 8Kg, (todo esto que ella dice está en la diapositiva) se estima hipotéticamente que en ausencia de comidas con agua puede vivir hasta 14 meses, pero esto es para decir que una persona obesa en estado de inanición con agua, tiene mas posibilidades de vivir que una persona no obesa, por la grasa.