Pato Prova 1 Kahio

Consideraes
segunda-feira, 8 de agosto de 2011 09:29
Programa da disciplina aqui: (cobrar do professor)
Pgina 1 de Pato prova 1
Patologia 1a e 2a aulas Kahio

Inflamao : resposta orgnica sistmica do organismo no local onde o organismo est agredido. Ns estamos imersos em um ambiente hostil, sofremos agresses de vrios tipos o tempo todo. Princpios da inflamao Foram, ento, desenvolvidos vrios mecanismos que so capazes de controlar a inflamao, sendo eles mediados por molculas ou clulas Sistema imune inato Presente em todos os indivduos de uma mesma espcie Funciona de forma semelhante a agresses que esse organismo traz como recordaes (filogenticas) que podem lhe causar algum mal Esses animais podem desenvolver tambm o sistema imune adaptativo. Nesse caso, primeiro tem conhecimento do agressor para que se desenvolva. No se desenvolve de uma mesma forma entre os indivduos e depende do contato. Inflamao A resposta inflamatria complexa e estereotipada do corpo expressando a resposta a um dano de suas clulas e tecidos vascularizados. - Processo de vascularizao LINHA DE EVENTOS Agresso Resposta vascular E celular Inflamao Inflamao Significa fogo/inchao, os quais tambm ocorrem no processo inflamatrio uma resposta biolgica do tecido vascular a estmulos danosos como patgenos, clulas injuriadas, ou irritantes. Existe uma srie de agressores, embora muitas vezes o que citemos sejam bactrias/patgenos. um Mecanismo de proteo* do organismo para remover estmulos danosos Alm disso, tambm responsvel iniciar os processos de cura dos tecidos Se no tivssemos inflamao, eventualmente um pequeno ferimento poderia levar ao comprometimento da sobrevida do organismo. Essa inflamao, ao mesmo tempo que pode defender o organismo, pode causar dano ou em algumas situaes at ser o motivo de dano. Porm, embora essa inflamao tenha essa funo, muitas vezes ela pode ser responsvel em algumas condies em ser desencadeante de algumas doenas. Quando o organismo no consegue controlar ou existem defeitos na evoluo, podem ser danosas para seu organismo
IMPORTANTE Alguns processos onde a inflamao provoca doenas no organismo Ex: asma Febre do feno Aterosclerose Arterite reumatide (processo inflamatrio auto-imune)
por isso, a inflamao um processo que deve ser estritamente controlado pelo organismo. ideal, no necessariamente ocorrer sempre. Pode-se ter vrios momentos em que um indivduo pode ser agredido: patgenos (vrus, bactrias, micro-organismos, organismos maiores como parasitas), alteraes txicas, trauma, agentes fsicos (radiao, calor intenso, frio intenso). Podem essas alteraes serem endgenas ou exgenas.
Por isso acaba-se muitas vezes se confundindo inflamao com infeco, mas uma no necessariamente sinnimo da outra!
PORM: Em grande parte dos casos, a inflamao no causada por processos infecciosos E tambm em alguns processos infecciosos no h sinal de inflamao. Sistema imune-Inflamao
Possuem estreita relao Filogeneticamente e ontogeneticamente a inflamao o mecanismo de defesa mais antigo
Sistema imune Tem a finalidade de preservar a integridade biolgica do organismo Foi construdo nos organismos superiores na base das estruturas que funcionam em organismos inferior, como a FAGOCITOSE Imunidade natural primeira linha de defesa; rpida; independe da exposio prvia ao patgeno; comum a todos os indivduos Quando se fala em defesa no especfica, temos tambm barreiras qumicas e fsicas que impedem a agresso por alguns patgeno. A pele e as membranas mucosas so bons exemplos, impedindo agresso primeira linha de defesa cidos graxos: atuam sobre dados micro-organismo; possuem tambm comensais que competem com outros micro-organismos Nos brnquios: muco e clios Estmago: produo de cido H. pylori. Fluxo urinrio: Consegue eliminar agentes que possam causar danos gravidade ajuda pH vaginal
Ultrapassando essas barreiras Resposta inflamatria= segunda barreira

Imunidade adquirida; induzida pela exposio prvia ao antgeno para perceber como non-self; especfico pra cada substancia antignica particular; memria. Terceira: anticorpos e linfcitos. Inflamao: Sistema imune inato + coagulao (sendo o endotlio um grande responsvel) + sistema neuroendcrino (dor, febre) Apresenta grande quantidade de componentes Fatores humorais (citocinas) quanto molculas de comunicao (molculas de adeso, contato celula-clula) Sistema inato: pronto pra funcionar receptores moleculares selecionados pela evoluo, como alteraes que os organismos
receptores moleculares selecionados pela evoluo, como alteraes que os organismos reconhecem que vai agredi-lo. J tem receptores para esses "antgenos" Sistema adaptativo: Aparece mais tarde; tem que aprender aquilo que vai agredi-lo para depois funcionar. Permanece por um tempo longo; mecanismo que usamos para fazer as vacinas. Temos vrios mecanismos efetores Resposta inata (dura tempo curto) a comea a resposta adaptativa; comea a funcionar outros fatores Boa parte dos nossos estudos sero de inflamao aguda: horas ou momentos. Resposta adaptativa Dias ou semanas e eventualmente anos Imunidade inata: no reconhece todos os antgenos possveis (so muitos), porm ele capaz de reconhecer molculas distribudas por grupos de micro-organismos relacionados e essenciais sobrevivncia deles.
Pegar da gabi outra parte

Quando se fala em patgenos, existem as PAMPS, que o organismo j aprendeu que so patgenos e que podem causar dano. Existe uma srie de molculas que organismo percebe como PAMPS Flagelina, LPS Parede dupla, RNA de vrus (duplo) Parede de leveduras DNA no metilado (mais detalhadamente: Estas molculas microbianas nicas so denominadas de PAMPS (pathogen-associated molecular patterns) - incluem LPS da parede de clulas de gran-negativos, - peptidoglicanos e cido lipotrocoico de parede de gran-positivos,
- A manose ( um acar terminal comum em glicolipidios e glicoprotenas de microbios mas raro naqueles humanos ),
- CpG DNA no metilado viral e bacteriano, - Flagelina bacterial, the amino acid N-formylmethionine found in bacterial proteins, - Parede dupla e parede simples de virus RNA, - E aucares da parede de fungos
- Em adio molculas que ocorrem em clulas humanas em stress, injuriadas, infectadas ou transformadas, tambem atuam como PAMPS) Outras molculas em clulas humanas em stress, injuriadas, infectadas ou transformadas, tambm atuando como PAMPs
Inflamao = Flogose Objetivos Identificar Dominar Circunscrever Minimizar
Minimizar Neutralizar Destruir Eliminar Agente agressor tecido lesado Reparar o tecido Resposta imediata Organismo de forma imediata ativa cascatas de protenas; processo de cascata; vai ativar clulas atravs de uma srie de mediadores, inclusive das cascatas de protenas, as quais vao atuar de vrias formas; Em algum momento a cascata deve ser interrompida, seno pode ocasionar a transformao desse sistema a um dano irreparvel/morte 1- Ativao de cascatas de protenas: a. complemento, coagulao, quininas, fibrinlise; b. ativao de clulas e sinais de ativao (citocinas, mediadores lipdicos, interao entre membranas) 2- Resposta deve ser localizada e limitada no tempo deve ter mecanismo de controle, seno pode ser descontrolado o processo Existem mecanismos reguladores e inibidores, tanto celulares como moleculares 3- Resposta integrada, envolvendo todo o organismo, mesmo que o dano seja pequeno. A resposta integra uma srie de fatores. 4- Ocorre modificao do endotlio dos vasos: interaes entre endotlio, plaquetas e leuccitos. 5- E por fim comea a fazer a reparao Eliminao de clulas mortas por fagocitose Comea tambm cicatrizao; modificao de matriz extracelular, angiognese Agresso Respostada homeosttica (foco inflamatrio) Reparao
agreso
feridas contuses isquemia - necrose
(detencendo da circulao)
Reao homeosttica
foco inflamatorio, conteno e limitao da zona de agreso
reparao
Inibio da inflamao
reparao de tecidos
agentes fsicos
(queimaduras, congelamento, radiaes, UV, gama, etc...)
Coagulao, ativao de plaquetas e endotelio. vasoconstrio ativao do sistema de Complemento
agentes qumicos
(venenos, minerais, molculas txicas.. etc)
matriz extracelular angiognese
reao imune
(contra patgenos, autoimune ..)
Causas do processo: tudo aquilo que pode agredir o organismo; ou seja, estamos sempre sujeitos a isso. Endgenas (falta de O2, reaes imunitrias, deficincia hormonal, agentes qumicos, fsicos, substancias metablicas) Exgenas (infeces, pode ter agentes qumicos e fsicos exgenos, trauma)
Inflamao
Aguda
Crnica
A inflamao aguda e crnica so distinguidas pela durao e tipo de infiltrao de clulas inflamatrias
IMPORTANTE Agudo para pato de agudo para o clnico Na pato est relacionado no tipo de clulas que percebemos e na clnica ao tempo do processo Deduz-se que esses processos so distintos
Agudo Cura/Evoluo para um processo crnico. Pode ser cura total (resoluo plena do processo), retorno do organismo quilo que ele tinha anteriormente. Por outro lado, no segundo indivduo provavelmente vai evoluir para um processo crnico (com pus ou sem pus).
Esse processo vai evoluir para uma fibrose, cicatriz que haver possivelmente (dever ocorrer) alguma perda de funo. Se essa perda maior ou menor, depende de vrios fatores.
DEFESAS DE HOSPEDEIRO
Neutrofilos
I n t e n s i d a d e Aguda
INJURIA
Fibroblastos Linfcitos Macrfagos Fibrose
Cronica Tempo
Cicatriz
REPARO
Sobreagudas Horas; 3-5 dias Aguda - 3-5 dias/ 7-14- Subagudas Vrios dias, semanas anos Pocesso agudo/cronico sempre corresponde a uma leso do prprio organismo
Tecido danificado inflamao aguda clulas capazes de crescer/multiplicar regenerao restaurao de funes e estruturas normais. Tecido danificado inflamao aguda clulas incapazes de se multiplicar cicatrizao por reparo formao de escarra; perda da funo especializada Inflamao aguda persistncia do agente lesivo por um tempo Inflamao crnica estmulo agressor controlado sim cicatriz por reparo formao de escarra : perda da funo especializada Se o organismo no capaz de eliminar o fator lesivo, control-lo ou limit-lo por parede de fibrose inflamao continua inflamao crnica
MUITO IMPORTANTE!! Para os patologistas Inflamao aguda Neutrfilo Inflamao crnica Linfcitos/ pode ver tambm neutrfilos e linfcitos significa que um processo que est se perpetuando
Granulomas
Granulomas
Granulomas
so vistos em certas condies especiais de
inflamaes crnicas. So grupos de macrfagos que tendem a estar dispostos juntos, quase formando uma parede por si prprios. Os macrfagos so denominados de clulas epiteliides. Podemos reconhecer granulomas em cortes por sua aparncia caracteristica, ou pela presena de clulas gigantes.
- Macrfagos epiteliides; Importantes porque ocorre em determinadas doenas com determinados aspectos, em que se pode determinar qual a doena
Fibrina
Fibrina
fibrinognio liberado pelo dano de vasos, e
ativados por pela cascata de coagulao quando elementos do sangue atuam em meio do tecido. Forma o cogulo que controla o sangramento, e torna-se o local para o aparecimento de fibroblastos e angioblastos que devero formar a cicatriz ou escarra. At uma nova cicatriz estar completa ,a malha de trabalho da cicatriz imatura denominada de tecido de granulao. Quando a cicatriz est matura, ela condensa-se.
- Ela que tem importncia muito grande nos processos de reparo; serve para formao de um cogulo e que serve de base de apoio para formao de um novo tecido que vai fazer reparo de um tecido maior. - Assim Cogulo Controla sangramento e surge por leso do vaso local para aparecimento de fibroblastos e angioblastos formam cicatriz ou escarra. Quando cicatriz esta madura, fibrina se condensa. OBS: muito importante considerar Agente agressivo contato com ele pelo tecido qual o tecido
Agente agressivo contato com ele pelo tecido qual o tecido Agente pouco patognico - contato nico e ligeiro reao inflamatria de grande intensidade; resoluo em tese rpida Por outro lado, agente resistente/patognico/contatos repetidos determina inflamao mais grave e muito maior Patogenicidade / Resistncia
- Virulncia; contato; tecido; fatores locais; agresso (pode ser bem diferente em crebro/tendo, que possuem caractersticas diferentes) - isquemia no crereo - infarto; infarto no tendo - nem to grave
Tecidos implicados na reao inflamatria. - Sangue traz clulas e plasma, elementos para resposta inflamatria - Vai envolver vasos, que tambm aporta molculas que trazem reatividade vascular e clulas, que possibilitam o intercmbio entre molculas e clulas entre a luz vascular e o tecido danificado - Endotlio tambm expressa molculas que atraem ou permitem que os leuccitos brancos se liguem superfcie e atraiam mais clulas - Clulas do tecido conjuntivo: macrfagos e fibroblastos (se for necessrio) As clulas que participam do processo inflamatrio - Endotlio libera substncias (mediadores) - Penetrao e ativao desse endotlio - Sada de elementos proteicos do plasma - Linfcitos polimorfo nucleares - Elementos dessa matriz extracelular, os quais, se a leso no pode ser contida e eliminada, podem fazer esse reparo do tecido Clulas do sangue circulante - leuccitos e plaquetas e moncitos E Clulas residentes - distribudas nos diversos tecidos Amcrfagos so cluals residentes que estao presentes em diversos tecidos. - Mastcitos - inicio de liberao de algumas substancias quimicas (so polimorfo nucleares - Neuotrfilos e sua incidencia Clulas que so comuns e outras que so infrequentes etc Alguams atuam mais como fagcitos e outras como clulas imunes MEDIADORES INFLAMATRIOS (lgica que ser explicada) - Processos se sucedem de forma bastante rpida - So fatores qumicos derivados de plasma e de clulas,a lguns j esto pr-formados e outros sero formados. - Alguns tem ao em um tipo celular e outros em diversas, porm tem especificidade para aquele tipo de clula - Processo redundante: cascata estimula a liberaa de outros mediadores - Curta durao de ao - Algumas vezes podem ter efeito nocivo (depende da intensidade)
MEDIADORES - Pr-formados: histamina e serotonina. Vem dos mastcitos basfilos, plaquetas/plaquetas - Sintetizados no incio do processo inflamatrio
- Sintetizados no incio do processo inflamatrio Mediadores presentes no plasma desde o incio (principalmente produzidos no fgado) 1. Ativao de complemento 2. Processo de coagulao bastante importante em todo o processo inflamatrio
Inflamao aguda - Processo que se inicia pelo aumento de movimento do plasma e de leuccitos do sangue para os tecidos (danificados). Resposta local - processo inflamatrio da uma srie de sinais: So ditos cardinais Rubor Tumor Calor Dor Impotncia funcional/Perda de funo (adicionado mais recentemente) Edema Rubor Calor Dor Perda de funo Infiltrao do tecido devido a alteraes vasculares Deve permanecer durante a injria e cessar quando o estmulo removido
- A INFLAMAO UM PROCESSO FISIOLGICO OBSERVADO DIANTE DA A OCORRNCIA DE UM DANO TECIDUAL, ONDE UMA MUDANA LOCAL, PERMITE QUE CLULAS E SISTEMAS ENZIMTICOS TENHAM ACESSO AO LOCAL DA LESO. DANO TECIDUAL
Fatores vasoativos
Marginalizao neutroflica
Vasodilatao
Aumento da Permeabilidade vascular
Emigrao
RUBOR
CALOR
DOR PERDA DA FUNO
INCHAO
Fatores vasoativos ocasionam dor Aumento da permeabilidade vascular inchao Isso tudo leva a uma perda de funo
O que d pra ver nesse abcesso Inchao, vermelhido. Aumento de volume perda de funo No sentimos a dor Inflamao aguda - Neutrfilo - Comeam a migrar os macrfagos - No seu finalzinho comeam aparecer fibroblastos
Na crnica tem sempre presena de fibroblasto Posteriormente se a leso for suficiente Fibrose
Crnico: pode levar semanas, meses anos
A consequencia do procesos inflamatrio pode levar a insuficiencia renal 3 processo das inflamao aguda 1. Alterao do calibre vascular Vasoconstrio rpida (segundos) e em seguida comea a ocorrer vasodilatao + aumento do fluxo (rubor e calor) 2. Alteraes da microcirculao Mais clulas nesse local e ocorre uma lentificao do fluxo sanguneo e uma estase venosa desse fluxo Aumento da permeabilidade a protenas plasmticas e clulas, o que leva a um inchao (edema, tumor). Isso leva tambm perdade de fluido vascular e leva a uma maior concentrao de clulas vermelhas e lentificao de fluxo (estase, a qual favorece a migrao de clulas na fase seguinte) 3. Emigrao de leuccitos Ocorre aps o incio da estase e ativao dos leuccitos, os quais migram ento em direo ao agente agressor Momentos da inflamao Momentos ou fases cacterizam a inflamao do tipo aguda Que se finalizam ou no (?) Diviso didtica porque o processo extremamente dinmico Tempos em que o processo inflamatrio est ocorrendo Fenmenos irritativos mediadores Inflamao aguda fenmenos alterativos mediadores inflamao aguda Inflamao cronica persistente se na resolvido
Fase irritativa fase de atuao de mediadores qumicos

fase de atuao de mediadores qumicos Fase produtitiva/reparativa a ltima Inflamao aguda Celulas residentes Alguns vasos sanguineos Novamente, vale lembrar que: - O processo inflamatrio no necessariamente um processo infeccioso, mas no caso est sendo considerado Se tem bactrias penetrando no epitlio H elementos do complemento l Esses reconhecem (?) e fazem a opsonizao das bactrias (servir a mesa, servem para alguma clula) Com isso elas so apresentadas de uma forma mais adequada aos macrfagos.
Inflamao aguda: um olhar global

Reconhecimento
Seletivo Limitado a patgenos (PAMPs) ecomponentes derivados de clulas alteradas
bacterias
pele
Clula dendrtica inmadura
Ativao
Mastocito Macrfago
Mecanismos efetores
Morte do patgeno
lise fagocitose apoptose
Complemento
Vaso sanguneo
Inflamao
Monocito
mediada por molculas vasoativas e quimiotticas
Neutrfilo
O prprio complemento pode destruir as clulas, ou ajuda a reconhecerem os macrfagos produz ento fatores que fazem com que Vasos gradualmente passam a se modificar permitir passagem de clulas Adeso de leuccitos naquele epitlio Transmigrao Quimiotaxia (vo para onde tem agresso) Agregao (?) Fagocitose Fase irritativa - Alterao morfolgica dos tecidos que promove a irritao dos tecidos e ocasiona a liberao de mediadores qumicos Permanece e desencadeia as demais fases da inflamao
Esto intimamente ligadas a alteraes vasculares (e essa leva a um processo irritativo) Mecanismo em cascata e redundante.
Mecanismo em cascata e redundante. Caractersticas dessa fase: Mediao qumica (e essas substncias atuam na microcirculao) Essa ocorre na MICROCIRCULAO ligam-se a receptores especficos e gera ao
Alguns ligamse a danos posteriores. Processo inflamatrio precisa comear a terminar tambm Ele prprio estimula mediadores que estimulam que ele cesse. Desde que so gerados, os mediadores tem uma vida mdia curta e decareem rapidamente, ou so inativados por outros mediadores (inibidos por inibidores/inativados pro enzimas)/
8 grupos Aminas vasoativas Proteases plasmicas Metablitos do cidos aracdonico Constintuintes lissomais RL derivadoss do O2 Fator ativador de plaquetas (PAF) Citocinas xidos ntrico
Fenmenos Irritativos - Vale dizer que em qualquer fase da inflamao tem a fase irritativas Em cada uma delas h liberaa de mediadores qmc diferentes Principais grupos de mediadores qumicos atuam na inflamao. Eles so divididos em: Aa rpida Tardia
FENMENOS IRRITATIVOS
Alguns mediadores tem sua influncia, no decorrer do tempo, em relao quantidade de lquido de edema (exsudao plasmtica) que extravasa devido ao desses frmacos na parede vascular. histamina e a serotonina atuam nas primeiras horas, sendo de mediao rpida. cininas atuam mais tardiamente, mas no provocam tanto aumento da permeabilidade vascular (h diminuio da quantidade de edema). prostagladinas, de mediao tardia, incrementam a permeabilidade vascular, ou seja, h aumento da quantidade de lquido de edema. O complemento, considerado de mediao tardia, na verdade est presente em todos os momentos da inflamao.
Alguns consideram complemento mediador de ao tardia mas que atua durante todo o processo da inflamao! MEDIADORES DE AO RPIDA - Atuao principalmente sobre os vasos Aminas vasoativas
No atraem ningum! ASSIM, No atuam como mecanismo quimiottico

Parede vascular - Histamiana e serotonina, mas tem outros Esto em estoque celulares pr-formados (por isso esto relacionados ao rpida) Onde esto? Em mastcitos, basfilos e plaquetas Liberao pro mastcitos e causada por: Agresso fsica, calor, reaes imunes (febre do feno, asma - histamina liberada em grande quantidade), fatores derivados de outros agentes que liberam histamina Mastcitos: (basfilos, eosinfilos, plaquetas) Fonte rica de histamina (possui muitos grnulos) localizados no tecido conjuntivo Geralmente est adjacente a vasos sanguineos Degranulaao por receptores para IgE-, IgG, histamina, produtos bacterianos e anafilatoxina C5a, injuria fisica, frio, calor Libera PAF (platelet activating factor) levando a liberao de histamina e serotonina de plaquetas ativadas Uma clula atua sobre outra clula - libera mais histamina e outros fatores Mastcitos so importantes efetores nas reaes de hipersensibilidade (reaes
Mastcitos so importantes efetores nas reaes de hipersensibilidade (reaes anafilticas) provavelmente o mais importante ativador
J em 10 minutos essa histamina j parou de atuar. Vasos se dilatam.
Tem-se basicamente dois padres de histamina

Eles atuam em momentos e locais diferentes. H1 - musculo liso do intestino, vasos e brnquios H2 - clulas parietais gstricas, vasculaturas e SNC Quando se tem um processo inflamatrio, no quer dizer que seja doena. inicialmente defesa, mas pode causar dano... Histamina em alta quantidade pode levar alteraes que levam a necessidade de bloquear esse processo => pode bloquear H1/H2 dependendo do que quer H1 - reaes alrgicas e inflamao H2 - bloqueio mais relevante no tratamento de lcera gstrica tem ao lisa. Serotonina Liberado basicamente por plaquetas, sendo semelhante histamina na sua atuao. Histamina plaqueta libera serotonina + histamina Tem doenas em que indivduo no consegue liberar serotonina
MEDIADORES DE AO PROLONGADA Liberados mais tarde disso se o processo persiste.

Liberados mais tarde disso se o processo persiste.
Atuam nos vasos fazendo principalmente quimiotaxia Contribuem para exsudao celular (Passagem dessas clulas)
Fatores do plasma - Atuam de forma sinrgica uma sobre a outra
Fatores do Plasma
O plasma contm quatro sistemas de cascatas enzimticos. Cascata das Cininas Sistema de coagulao Sistema complemento Sistema fibrinoltico
Eles so inter-relacionados e produzem vrios mediadores celulares.

Circulam no plasma na forma de precursores inativos que adquirem as suas propriedades biolgicas aps clivagem proteoltica
Cascata de coagulao Produz fibrina. Atua como rede. Ajuda a eliminar o agente agressor. Funciona tambm como base onde poder produzir os elementos para reparo. Leso vascular exposio de tecido subendotelial - eventualmente tem plaqueta ali elemento tampo outros fatores estimula outras cascatas Dano estabiliza postm libera outras substnciuas tende a eliminar o trombo.
O que visa a cascata de coagulao? Produzir fibrina, a qual deve tambm ser eliminada posteriormente, para no ter formao de muitos trombos!
CIVD- coagulo intravascular disseminada Fatores do plasma Fibropptides - Produto da transformao do fibrinognio em fibrina (no sistema de coagulao) ou ao da plasmina sobre essas duas substncias - TM Ao quimiottica (leuccitos) - fase de exsudao celular e podem aumentar a permeabilidade vascular Sistema cinina-bradicinina - Protenas do plasma - Clivadas por proteases especficas (sistema de coagulao Calicrena (uma das) Essa calicrena produz cinina produz bradicinina aumenta permeabilidade vascular faz vasodilatao e dor Tambm faz coagulao ela prpria estimula novamente sistema de coagulao (atravs de C5 - vai a C5a) Sistema de complemento - 21 protenas plasmticas - Ativao em cascata. Cada passo amplifica o processo. - Pode ser ativada por uma cascata ou diretamente pelo elemento agressor - Ativao provoca rompimento da protna inativa protena protena seguinte 3 mecanismos via clssica e via alternativa. Necrose tecidual, enzimas capazes de ativar o complemento so liberadas pela morte celular - Processo adaptativo faz parte do processo agudo. Clula necrtica: funciona como se fosse um PAMPS Atua atraindo outras clulas para o local.
Principal funo: formar o C3 que se liga a outros fatores se liga a C5 fator efetivo:
Principal funo: formar o C3 que se liga a outros fatores se liga a C5 fator efetivo: recrutar clulas C3b apresenta o agente clula que faz fagocitose (fagcito) Forma complexo do ataque de membrana (MAC) lise direta de agentes microbianos Funes Opsinas: C3b e C4b Quimiotaxia e aumento da permeabilidade: C3a e C5a Complexo de ataque a membrana C5b- C9
Metablitos do c. Araquidonico: nas membranssa de toda s celuals com exceo das hemcias duas vias os utilizam: Ciclo-oxigenases prostaglantinas e tromboxanos Lipoxigenases lipoxinas e leucotrienos
Alguns produtos e seus efeitos incluem
Eicosanoides podem mediar virtualmente vrias

etapas da inflamao
Ao
Vasoconstrio
Metabolito
Thromboxane A2, Leukotrien C4, D4, E4 PGI2, PGE1, PGE2, PGD2 LTC4, LTD4, LTE4 LTB4, 5-HETE Leukotrien C4, D4, E4 Thromboxane A2 PGE2
Vasodilatao
Aumento da permeab. Vasc.. Quimiotaxia, Leuco adesao Broncospasmo Agregrao de Plaquetas Mediao da dor, induo da febre
Tentar inibir: AINE Se eles atuam sobre essa via, algumas vezes atuam nos lugares onde as PG so agentes antiinflamatrios (?) PG: Vasodilatao; Aumentam a permeabilidade e ao plaquetria. Podemos inibir isso com algumas drogas PG tem ao importante no rim i renal aguda/cronica (j ta com o rim pela 8)
PG tem ao importante no rim i renal aguda/cronica (j ta com o rim pela 8) PAF Mediador derivado de fosfolipdeos produzidos por mastcitos e oturos leuccitos aps estmulos variados presente em diversos sinais cardinais de inflamao
Citocinas - Macrfagos produzem e linfcitos tambm em resposta a membrana celular e antgenos Estimulam a quimiotaxia Induzem mudanas na expresso genticas nas clulas brancas No penetram, mas tansmitem sinal (receptores especficos) Uma clula pode receber informao de citocinas Uma clula que transmite informao para outra clulas Assim, ao pode ser: Ao autcrina Parcrina Ao endcrina Leva a outra produo de citocinas Porm!!! Pode produzir antagonistas da inflamao, fatores que determinam A inflamao Cerca de 120 Principal - IL1 Ver Produzidas principalemten por macrfagos atuam no endotlio e nos Mediam outros mediadores qumicos: PG e fator de ativao de neutrfilos plaquetrios - Regulam a massa corporal: supresso de apetite Interferon Gama infeco viral Fator de necrose tumoral importncia grande no tumor pois leva a caquexia IL1/TNF Efeitos endoteliais Mais adesao de leuccitos Mais produo de PGI2 Mais fato prcoagualnte Mnenos anticoagulante Mais IL1 IL2 IL6 PDGF Efeitos sistmicos Efeitos no fibroblasto Efeitos nos leuccitos Mais secreo de leuccitos
Mais secreo de leuccitos Citocinas antiinflamatria e inibidores de citocinas Se tem em excesso tambm tem problemas Uma importane anti infalmatria a IL 10, j foi demonstrada ser bastante importante no choque - VEGF - TGF - Comunicam informaes que ajudam a interromper a inflamao e inicia processos de reparo com remodelao de vasos e tecidos e cicatrizao xido ntrico Atua em diversas clulas e pode ser estimualdo e atua como antimicrobiano Potente vasodilatador Reduz agregaa de palquetas Reduz recrutamento deleuccitos antimicrobiano eNos e nNOs so expressos de forma constitutiva, mas s atuam se estiver ocorrendo influxo de clcio na clulas Atuam como fatores tanto pr quanto antiinflamatrio Pr
Vasodilatao Aumento da permeabilidade Aumento da produo de PG Citotxico
Antiinflamatrio Citotxico para... RL de O2 Tambm so fatores que pdeom atuam com agente prinflamatorio, posi se destroem mc, ao serem liberados, podem tambm destruir os tecidos
ROS Ocasionam: dano celular
Constituintes dos lisossomos: Atuam em batrias, e como os ROS tambm podem injuriar os tecidos. No entra em detalhes
Mediadores qumicos
Estimulo de ativao
Polisacarideos da Complexos Ag-Ac Superfcie microbiana (IgG ou IgM) Complexos Ag-Ac Colgeno da (IgE de mastcitos) Membrana basal (injria do tecido)
Lise bacteriana
Fagocitose Qimiotaxia
Vasodilatao permeabilidade
Mediadores qumicos
Estimulo de ativao
Polisacarideos da Complexos Ag-Ac Complexos Ag-Ac Colgeno da Membrana basal Superfcie microbiana (IgG ou IgM) (IgE de mastcitos) (inria do tecido) Act. Comp. Via alternativa Act. Comp. Via clssica Degranulao De mastcitos Fator Hagman (XII
C3 E C5
C3b E C5b
Liberao de Cascata de histamina coagulao
Ativao de calicrenas
C3b
C3a C5a
Plasminas
Bradicininas
Complexo de ataque opsonizao anafilatoxinas A membrana
Lise bacteriana
Saber bem: C3b e C5b COMPLEXO DE ATAQUE MEMBRANA C3b Participa do processo de OPSONiZAO (contribui para fagocitose)
C3a e C5a ANAFILATOXINAS QUIMIOTAXIA

Histamina VASODILATAO E AUMENTO DE PERMEABILIDADE PLASMINA C3A e C5a BRADICININA VASODILATAO E AUMENTO DA PERMEABILIDADE
LEGAL SABER PARA PROVINHA
+ importante
A Inflamao Aguda envolve :

Alterao do calibre vascular Seguindo-se a uma breve vasoconstrio (segundos), vasodilatao levando a um aumento do fluxo e concentrao sanguinea (rubor e calor) Alteraes da microcirculao Aumento da permeabilidade para proteinas do plasma e clulas criando o inchao (tumor). Perda de fluido leva a maior concentrao de clulas vermelhas e lentificao do fluxo (estase) Migrao de leuccitos da microcirculao Seguindo a estase e ativao os leuccitos migram em direo ao agente ofensor
O QUE A INFLAMAO AGUDA ENVOLVE? mudanas no calibre vascular mudanas na microcirculao migrao de leuccitos (neutrfilos) Inicialmente h vasoconstrio, depois ocorre vasodilatao levando a uma aumento do fluxo sanguneo (rubor e calor) Depois ocorre aumento da permeabilidade de protenas e clulas do plasma, as quais estaro ento aptas a fazer a diapedese e entrar no tecido, criando um TUMOR (inchao).
ento aptas a fazer a diapedese e entrar no tecido, criando um TUMOR (inchao). Igualmente, a perda de fluido sofrida pelo vaso vai levar a uma maior concentrao de celulas veremlhas, bem como uma lentificao do fluxo sanguneo Aps essa estase (lentificao) e a ativao, os leuccitos podero migrar em direo ao agente agressor - adeso; transmigrao; quimiotaxia (ir em direo ao agressor); agregao e FAGOCITOSE
Dano tecidual - Fatores vasoativos Os quais culminam com a vasodilatao Ocasionam dor E aumento da permeabilidade vascular A vasodilatao ser caracterizada como o rubor e o calor O aumento da permeabilidade vascular vai ocasionar o inchao, o qual tambm ser feito pelas clulas neutroflicas que emigram para o tecido Tudo isso caracteriza a perda de funo A histamina e a serotonina atuam nas primeiras horas, sendo de mediao RPIDA. No fazem quimiotaxia! As cininas atuam de forma mais tardia, mas no provocam aumento na permeabilidade vascular As prostaglandina atuam de forma a aumentar a permeabilidade vascular, aumentando assim a quantidade de edema! O complemento atua em todas as fases da inflamao Da onde vem a histamina e a serotonina (aminas vasoativas)? Elas so liberadas por estmulo de trauma, calor, reao imune, citocinas (como o IL-1 e o IL-8), fragmentos de C5a e C3a... Provem principalmente do mastcitos, mas tambm dos basfilos e das plaquetas (nessas o contato com o colgeno faz liberar)
Mecanismos de Hemostasia Plaqueta liga colgeno ou membrana exposta, forma tampo ou trombo plaquetrio Massa plaquetria s estabiliza aps desencadear a cascata de coagulao.
Trombina faz o link entre a coagulao e inflamao Coagulao forma fibrina que adere os elementos de forma firme - Ocorre ativao de fibrinlise conjuntamente - Forma fibrinopptides (formao de fibrina ou ao da plasmina) quimiotaxia e exsudao celular.
O Complexo de Ataque a Membrana (MAC)

C5a
C5
70-100
C6 C5b C7
C9C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9C9
C8
Complemento forma o complexo de ataque membrana (MAC), para o qual a formao de C5b o estmulo INICIAL, atuando conjuntamente com C9. Citocinas - Produzidas por macrfagos e linfcitos (mas tambm por endotlio, epitlio e clulas do tecido conjuntivo) em resposta a micro-organismos e outros antgenos, que modulam a funo de outros tipos celulares. Medeiam e regulam reaes inflamatrias e imunes Quimiotaxia Mudanas na expresso gentica de clulas brancas PRINCIPAIS INTERLEUCINAS PR-INFLAMATRIAS
Interleuquina-1 (IL-1) Aumenta o fluxo sanguneo local, febre, produo de outros mediadores solveis, aumenta expresso de molculas de adeso Interleuquina-8 (IL-8) Quimiottico de neutrfilos Fator de Necrosis Aumenta expresso de molculas de adeso, Tumoral alfa (TNF-a) expresso de outros mediadores solveis (quimocinas, IL-1), febre, alteraes metablicas de caquexia, choque sptico. Promove diferenciao de monocitos, aumenta nmero de plaquetas circulantes e protenas reativas de fase aguda.
IL1 e TNF produzidas primariamente por Macrfagos ativados
Efeitos no endotlio, leuccitos e induo de reaes de fase aguda sistmica

ATIVAO ENDOTELIAL (inclusive molculas de adeso) PG-I2 e PAF Aumenta trombogenicidade endotelial
Febre; Anorexia; liberao de corticoide TNF- mobilizao de lipdeos e protenas e supresso do apetite. Se for sustentada caquexia
Citocinas antiinflamatrias TGF- IL10 e 4 VEGF comunicam informaes para interromper a inflamao e inicia processos de reparo (remodelao de vasos e cicatrizao)
xido Nitrico (NO) Um pleitropico mediador da inflamao

NO foi incialmente descrito como fator de relaxameto derivado do endotlio
NO um gs soluvel NO produzido por vrias clulas : 1. Clulas endoteliais 2. Alguns neuronios 3. Fagocitos sintetizada da L-arginine pela: sintetase xido nitrico (NOS) Tres diferentes NOS: endotelial neuronal induzidos (Fagocitos) eNOS nNOS iNOS
Constitutive expression
* peroxynitrate
vasodilatao
iNOS expresso induzida. Expresso por fagcitos e clulas endoteliais. Sua expresso estimulada por certas citocinas. Reduz a agregao plaquetria e o recrutamento de leuccitos ANTIMICROBIANO (RL de O2)
Patologia 3a aula Kahio

Momentos da Inflamao Fase vascular: Ocorrem alteraes hemodinmicas na circulao e na permeabilidade vascular no local da agresso 1) Aumento da presso hidrosttica e diminuio da presso coloidosmtica Fluxo de FLUIDO (sem clula) para o tecido EDEMA 2) Concentrao de hemcias e aumento da viscosidade sangunea Leva estase venosa 3) Com a estase, as clulas brancas se acumulam ao longo do vaso MARGINAO Iniciam ento a migrao atravs da parede dos vasos
Imediatamente aps a injria, a parede vascular desenvolve alteraes de calibre e de permeabilidade, que afetam o fluxo Vasodilatao (com ou sem vasoconstrio inicial transitria) Causa aumento de fluxo para a rea e geram aumento da presso HIDROSTTICA
Aumento da permeabilidade vascular Exsudao de fluido rico em protena Diminui presso coloidosmtica
O QUE A TRPLICE RESPOSTA DE LEWIS - definida em termos macroscpicos em 3 momentos

- definida em termos macroscpicos em 3 momentos Aps a agresso, ocorre imediatamente a formao de uma zona esbranquiada inicial (decorrente do processo de isquemia/vasoconstrio) Essa zona substituda por uma outra, de diferente colorao. Agora h hiperemia (eritema/vasodilatao) ao redor do local agredido Mais tardiamente, ocorre aumento do volume local. EDEMA Juntos esses trs formam as respostas VASCULARES imediatas presena do estmulo agressor
ISQUEMIA TRANSITRIA Por que ocorre? Porque h constrio arteriolar, devido h um reflexo axo-axnico local Para o fluxo de sangue, ficando o local esbranquiado HIPEREMIA H dois tipos diferentes Arteriolar ou ATIVA: aps a contrao da parede e parada no fluxo, esse reestabelecido. Aliada parada da estimulao simptica vascular, h uma vasodilatao arteriolar por toda a rede microcirculatria local e leva ao aparecimento de Eritema (zona avermelhada) Venular ou passiva Dilatao das vnulas mediada por estimulao farmacolgica, principalmente histamnica, com posterior exsudao plasmtica e edema. EDEMA Ocorre devido ao aumento da presso hidrosttica e da permeabilidade das vnulas provoca perda de gua e eletrlitos, bem como a diminuio da velocidade sangunea A hiperemia e o edema so mantidos por mais tempo, devido fase irritativa, o que leva fase exsudativa
Vasos tornam-se ento PERMEVEIS passagem de gua, sais e algumas pequenas protenas do plasma EXSUDAO Uma das principais que "vaza" o fibrinognio
Fase exsudativa Exsudado tpico da inflamao (aguda) O que exsudato plasmtico?
- Ele carrega substncias bactericidas, como anticorpos que atuam na opsnizao dessas bactrias.
- Carrega tambm componentes do sistema complemento, o qual comea a estimular o processo de cascata. Tambm alterada a adesividade das clulas do tecido vascular aos endotelicitos Neutrfilos que estavam no meio dos vasos passam a ir para a periferia (marginao do endotlio). Ocorre mudana da velocidade do sangue, fazendo com que os linfcitos fiquem mais prximos da parede vascular, o que denominado marginao linfocitria. Estimulao do endotlio e pode receber essa estimulao. Estruturas que se ligam mas que de forma geral transcorrem na mesma forma - Permeabilidade dos vasos: pequenas partculas comea a sair rapidamente dos vasos. Isso ocorre principalmente nas vnulas, sendo pouco observado nos capilares e nas arterolas (vnulas tem menor aderncia entre as clulas que a compe, fato que facilita o aumento da sua permeabilidade) H uma estase e os neutrfilos se dirigem para a periferia. O aumento da permeabilidade vascular pode ser induzido pro diversos fatores
- Outros mecanismos alm da presso Formao de lacunas endoteliais nas vnulas, vnulas menos aderidas Reorganizao do citoesqueleto do endotlio contrao dessa clula maior abertura das lacunas Leso endotelial direta Leso endotelial mediada por leuccitos Transcitose aumentada Extravasamento prolongado tardio Extravasamento em novos vasos
No se sabem como se reorganiza o citoesqueleto, mas pode envolver a histamina e envolve geralmente vnulas. TNF-1 Fator de necrose tumoral Essas clulas passam a reorganizar o citoesqueleto (contrao das cluals endoteliais), o que permite que saia fludos e eventualmente clulas. Essa contrao rpida e transitria. Contato das clulas com plaquetas. A mesma resposta de contrao e formao de fendas endoteliais venulares pode ser causada por citocinas, como a IL-1 e o TNF. Porm, se inicia mais tarde (4 a 6 horas) e findam em 24h ou mais (reorganizao do citoesqueleto).
Em caso de queimadura, pode haver injria endotelial direta, a qual permanece at que toda a estrutura de coagulao possa fixar isso. Extravasamento retardo prologado - Padro estranho mais muito comum - Ocorre aps umas 2 a 12 horas da leso e pode durar dias. - Atinge tanto capilares quanto vnulas. Um dos seus mecanismos seria por injria trmica discreta ou moderada Pode ser que ocorra com a morte/apoptose de clula endotelial. Agresso mediada por leuccitos Adeso dos leuccitos e marginao vai poder levar produo de espcies de oxignio promovendo nova sada, ou seja o prprio leuccito provocando injria dessa clula Aumento da transcitose Alguns dos mediadores estimulam o transporte de vesculas atravs da clula. Essas pequenas vesculas provocam, ento a transcitose auemntada Permeao por vasos neo-formados Durante reparo, h proliferao endotelial e brotamentos capilares (angiogenese), resultando vasos mais permeveis (fenda ainda no formadas). Persiste at que o endotlio mature e junes intercelulares se formem.
Eventos celulares Extravasamento de leuccitos (clulas brancas do sangue) e fagocitose

Extravasamento de leuccitos (clulas brancas do sangue) e fagocitose Funo crtica da inflamao a chegada de leuccitos ao stio de injria. Marginao Ligao dos leuccitos ao lado Rolamento (modificao dos leuccitos + seu deslizamento) Adeso- Mudana nos leuccitos e endotlio Transmigrao atravs do endotlio (tambm chamado de diapedese)
Migrao atravs do endotlio (quimiotaxia)

Eventos celulares Ocorrem atravs de vrios fatores - Selectinas Glicoproenas que se ligam ao processo inflamatrio. Inicialmente de baixa atividade e atua no momento inicial. H 3 tipos: E-seletinais (em clulas endoteliais, o endotlio muda sua estrutura) L-selectina (mudanas que ocorrem nos leuccitos) P-selectina (mudanas que ocorre nas plaquetas e clulas endoteliais)
Eventos celulares - Integrinas Medeiam unio entre clulas e tecidos em torno que podem ser outras clulas ou a prpria matriz extracelular H diversos tipos que ligam clulas diferentes Quem muda a estrutura? Principalmente histamina e trombina De incio tem-se na clula endotelial diversos corpos de weibel-palade, que contm Pselectina que migram para a superfcie da clula. H mudana nas clulas figuradas do sangue e uma mudana do endotlio, o que faz com que os endotlio e os leuccitos, que normalmente no tem ligao, passam a ter atrao um pelo outro. TNF-1 e IL-1 tambm mudam essas estruturas
Ou seja, h vrios agentes que esto atuam no endotlio e posteriormente h a trombina. Ocorre a coagulao, etc etc.
Modificao do endotlio, faz com que neutrfilo v comeando a rolar e depois forme uma adeso firme (integrina) No adianta clula ficar por ali, comea a abrir esse endotlio e comea a haver substncias que vo atrair ou permitir que essa clula passe pela clula (TRANSMIGRAO OU DIAPEDESE). Tambm no adianta nada que o leuccito fique ali fora, ele tem afinidade por fatores que atraiam ele para que ele v at a zona agredida. QUIMIOTAXIA
Existem vros quimioatraentes Complemento C5a Produto da via lipogenase leucotrieno B4 Citocina IL-8 H tambm quimioatraentes exgenos Origem bacteriana peptdeo/lipdeo No fim das contas o processo inflamatrio estimula tambm a estimulao de leuccitos na medula ou ativar
Funes efetoras de neutrfilos e macrfagos:

Servem para eliminar patgenos e substncias injuriosas Fagocitose de patgenos e agentes injuriosos Liberao de molculas bactericidas e citotxicas Neutrfilos so clulas com grande mobilidade, sendo a primeira linha de defesa do sistema imune inato
PAUSA PARA CONTEDO EXTRA Macrfagos Fixos ou Residentes: - Derivados de moncitos circulantes, que se transformam em macrfagos fixos ao penetrarem os tecidos perifricos.
Clulas de Kupffer no fgado Macrfagos alveolares nos pulmes Clulas da Micrglia no tecido nervoso Sidercitos em rgos linfoides Histicitos no tecido conjuntivo
Histicitos no tecido conjuntivo So clulas grandes, derivadas de um precursor na Medula ssea, o promonoblasto. Como os macrfagos livres, os macrfagos originados dos moncitos circulantes participam do sistema fagoctico mononuclear; sendo esse um importante mecanismo de defesa celular a microorganismos atravs da fagocitose.
Outro aspecto de extrema importncia destas clulas a apresentao antignica a linfcitos, aps o processamento do material digerido, para a induo da resposta imune.
Clulas migratrias Neutrfilos: - So leuccitos granulcitos polimorfonucleares, formados na medula ssea, e, como o nome diz, possuem um ncleo pleomrfico, multilobulado e citoplasma granuloso (corpsculo rico em enzimas digestivas, como hidrolases, peroxidases e fosfatases cidas, lisozima, etc). - So clulas FAGOCITRIAS, com uma membrana aderente e lisossomos abundantes. - A fagocitose acompanha uma atividade metablica grande, com consumo aumentado de O2. Onde atuam? Esto envolvidos nas fases iniciais da inflamao, e em infeces bacterianas, particularmente as causadas por bactrias piognicas (produtoras de pus). Derivados de precursores na medula ssea, no se diferenciam mais, alm de ter uma vida mdia de 3 dias. Neutrfilos jovens ncleo em forma de ferradura Neutrfilo bastonete Neutrfilos mais adultos, maduros nmero bastante lobulado Neutrfilo segmentado
Afinal, o que Desvio esquerda e desvio direita?

- Desvio esquerda: Aumento expressivo de neutrfilos bastonetes - Desvio direita: Aumento expressivo de neutrfilos segmentados
- Desvio direita: Aumento expressivo de neutrfilos segmentados Linfcitos e Plasmcitos: - Ncleo esfrico, oval ou denteado, mas no lobulado e destitudos de grnulos citoplasmticos especficos. - Localizam-se em diversos rgos, como as placas de Peye - favorecem a resposta imune do hospedeiro. - Linfcitos e outras celulas Mononucleares predominam na fase crnica ou tardia das reaes inflamatrias: baixa locomoo; vida mais loga que os PMN. Macrfagos livres - Semelhantes aos macrfagos fixos, derivados de precursores na medula ssea, os quais geram moncitos circulantes. - Quando h uma reao inflamatria, ao migrarem para os tecidos, os moncitos diferenciam-se em macrfagos, clulas altamente especializada em fagocitose de microorganismos e outros corpos estranhos. IMPORTANTE: Secretam diversos mediadores, principalmente citocinas como o TNF, ILs, PAF, o fator de macrfagos quimiotxico para neutrfilos concentram-se em inflamaes pela ao do MIF, citocina sintetizada por clulas ativadas.
IMPORTANTE: Se os macrfagos se fundem clulas gigantes. IMPORTANTE: Macrfago a clula principal do granuloma, tipo especial de inflamao crnica ou persistente. - MUITO IMPORTANTE
- Neutrfilos Primeiras 6 a 24 horas - Linfcitos e clulas derivadas de moncitos (macrfagos) 24 a 48 horas neutrfilos se locomovem rpido vida mdia dos neutrfilos curta (menos de 48h) clulas MN em geral possuem vida mdia mais longa que a PMN Fatores quimiotxicos para neutrfilos e moncitos podem ser ativados em tempos diferentes da reao H excees, como infeces virais, na nefrite intersticial da leptospirose canina (linfcitos ficam em grande nmero desde o incio) Quimiotaxia - Acmulo de leuccitos no local de adeso ocorre ou da liberao Ou da ativao de mediadores qumicos com atividade quimiotxica sobre essas clulas. Agentes quimiotxicos - Endgenos (derivados de plasmas ou clulas) - exgenos
Endgenos do plasma C5a e C5a desoxiarginina so os mais importantes. C5a altamente quimiotxico para neutrfilos, eosinfilos, basfilos e moncitos. liberado pela ativao do complemento ou pela clivagem direta pela tripsina, proteases bacterianas e enzimas dos lisossomas e macrfagos. Aumenta tambm a adeso de leuccitos ao endotlio (expresso de molculas de adeso dos leuccitos) Fibrinognio. Endgenos de clulas - LTB4: induz a adeso de leuccitos ao endotlio e quimiotaxia. - PAF (fator ativador de plaquetas): aumenta adesividade de leuccitos ao endotlio e quimiotaxia. Provm de basfilos, neutrfilos, moncitos e at do endotlio. - Citocinas: IL-1 e TNF. TNF produzido por vrias clulas, quando essas so estimuladas por injrias fsicas, toxinas ou processos inflamatrios. IL1 e TNF Induzem sntese de molculas de adeso de superfcie (neutrfilos, moncitos e linfcitos) induzem tambm a produo de PAF e proliferao de fibroblastos. - Constituintes lisossomais quimiotaxia Exgenos - Lectinas -Oligopeptdeos simples: derivados de bactrias como E. coli e Staphilococus aureus. Ativao leucocitria: Resposta induzida no leuccito por micrbios, produtos de clula necrtica, complexo antgeno-anticorpo e citocina - Produo metablica do cido araquidnico - Degranulao e secreo de enzimas lisossomais e ativao da cascata oxidativa - Secreo de citocina que amplifica e regula a reao inflamatria - Modulao da molcula de adeso leucocitria Os leuccitos estendem pseudpodes com expresso de molculas de adeso (integrinas), que ligam ECM durante a quimiotaxia Fagocitose - Reconhecimento e ligao Microorganismos podem ser recobertos de opsoninas fragmentos de Fc de imunoglobulinas E fragmentos de complemento de C3b Manose de macrfagos e receptores de varredura tambem so importantes nesse reconhecimento para a fagocitose
Sistema de complemento Forma em que essa fagocitose vai ser reconhecida nas suas principais formas (?) Principalmente atravs do fator ativador do complemento
Depois haver a captura desses componentes Circula essa partcula, captura-o e fagocita Esses vacolo vai se ligar a elementos que j existem, os lisossomos e vai formar os fagolisossomos A destruio e degradao de partculas depende de reaes de O2. Lisozima e proteases capazes de destruir esses agentes Reaes interoxidativas (intermedirios oxidativos de O2, os radicais livres) Os principais deles so superxido gua oxigenada Oxigenio singlet Radical hidroxil Isso culmina coma formao de hipocloreto (alvejante poderoso) A presena de vasodilatao, sangue e estase nesse local permite com que a reao melhore, inclusive a capacidade desses leuccitos. Isso ocorre principalmente atravs De 2O2+ NADPH Radical de oxignio No a nica, mas a principal...
Isso pode no ser suficiente, porm h a uma srie de outros agentes que podem atuar ainda
MPO converte perxido de hidrognio hipocloreto
Todo esse mecanismo deve funcionar de forma integrada para que a reao de resposta a um patgeno ocorre bem.. Existe um sistema de complemento de enzimas Um sistema que faz formao de radicais livres de O2 Um sistema de granulos que est no citoplasma - Se isso funciona bem h reao inflamatria. Pode ocorrer uma destruio dessas clulas e liberao das enzimas e de radicais livres, ou seja, o processo que era inicialmente de defesa passa ser um processo de ataque e leso aos tecidos
Um exemplo mais claro que temos disso quando temos uma inflamao no pncreas, visto que na destruio de alguns tecidos pancreticos (que tambm contm enzimas). Nas pancreatites necro-hemorrgicas h leses de vasos, no propriamente do leuccito, mas a leso secundria atuao do leuccito...
De forma geral isso no ocorre nos processos que ocorrem no dia-a-dia
FAGOCITOSE
Clulas em fases diversas de degradao, sendo algumas destrudas. Quando ele atuou h sinal para sua degradao. Dificilmente se diz vendo uma lmina qual o agente est atuando. Para isso faz cultura e pesquisa direta, visto que na lmina no d para identificar propriamente...
Se o processo um processo de defesa, se ele no funciona, os indivduo tem um risco de vida! Fungos, bactrias Clinicamente mais comum a supresso de medula ssea, com a consequente diminuio do nmero de clulas (leucopenia), em consequncia de infiltrao por neoplasia ou quimioterapia, resultando em mielo-supresso <500 neutrfilos microlitro considerado muito severa Entretanto, defeitos hereditrios de adeso, fagolisossomo, e fuso mcirobiocida so identificados. Snrome Wiskott-aldrich Infeces recorrente, eczemas variados e trompocitopenia Deficiencia de adeso de leuccitos 1 e 2 LAD 1/2 LAD 1 -> perda de expresso de integrina 2 por defeito de CD18
LAD 1 -> perda de expresso de integrina 2 por defeito de CD18 LAD2 sialil lewis X reconhecimento de adeso dos leuccitos ao endotlio prejudicada. Incapacidade de agregao Leuccitos no saem do sistema circulatrio Contagem de leuccitos podem ser muito alta (geralmente maiores que o dobro) Indivduos que fazem frequentemente periodontites severas
- Doena granulomatosa Crnica uma doena que faz granulomas porque como o processo inflamatrio no ocorre propriamente os microorganismos no so destrudos, assim o indivduo tenta fazer um outro processo de defesa, que a produo do granuloma.. Assim, esse indivduo tem infeco recorrentes (principalemnte para alguns agentes) Como esse sistema oxidase responsvel por febre, esses sinais no ocorrem mas h a formao do granuloma. DOENA GRANULOMATOSA CRNICA Defeito do sistema NADPH oxidase - Defeito de mieloperoxidase A deficincia na maior parte das vezes no associada doena, visto que h outros mecanismos funcionando. Porm, alguns pacientes como os que sofrem de Defeito da Mieloperoxidase so mais suscetveis a infeces (Candida)
TERMINO DA RESPOSTA INFLAMATRIA AGUDA Em tese como e um processo de retroalimentao pode continuar Porm o organismo tem a capacidade de fazer isso Se conhece muito mais como o processo se inicia do que como termina Neutrfilos tem um tempod e vida muito curto Fora da circualo no duram mais que um dia (apoptose) H ainda outras clulas que no incio do processo inflamatrio j comeam a indicar que o processo deve ser contido, ou seja, j passa a ter produo de alguns elementos que so tambm antiinflamatrios (citocinas antiinflamatrias) - As citocinas so importantes agentes para o estmulo da resposta inflamatria, porem, algumas delas so antiinflamatrias, principalmente a IL-10, tentando conter o processo. A IL-1 importante para resposta inflamatria. H inmeras outras vias que no conhecemos muito bem.. Como termina? resoluo completa sem leso de tecidos. Se esses tecidos tem capacidade de se reproduzir teremos uma resoluo completa Pneumonia lobar
Pneumonia lobar se h agresso do tecido alvo pode haver formao de abscessos (pus), ou seja, o processo no resolvido completamente, porm h fibrose. Essa cicatriz tambm uma forma de cura, porm o tecido no o mesmo Pode ser que no consigamos destruir o processos Pode evoluir para o processo de inflamao crnica Aspectos morfolgicos da inflamao aguda Serosa Liberao de elementos do plasma fluidos Rico em protenas e pobre em clulas Ocorre principalmente nas serosas Peritonites, sinovites agudas Caracteriza-se inicialmente com uma dilatao vascular CONJUNTIVITE Catarral Fenomenos que ocorrem em mucosas, restos de clulas mortas e tambem produa de muco reas com membranas mucosas Inversos + gripes Fibrinosa Fibrina um fator importante na cascata de coagulao, inclusive para conter o agente infeccioso. Propiciona uma estrada para caminho do leuccito Se tiver mutia fibrina, vai ter que retirar tudo.. Normalmente termina comalgum grau de adeso e fibrosa Doenas com essa caracterstica Pericardite aguda H produo muitogrande de fibrina e se pegar a necrpsia quando a fibrina ainda no est resolvida, quando tenta separar o pericrdio do endocdio Aspecto de po com panteiga no consegue separar as duas metades Hemorrgica Muita leso de vasos, primria ou segundrias Processo em que h leso de outros elemtnos Septicemias pode haver coagulao intraelular disseminada. Inflamao supurativa (purulenta) Se houver formao de pus com aderncias e abscessos forma empiemas se estiver dentro de uma cavidade fechada que no seja neoformada Grande quiantidade de restos celulares associados a outros elementos formados ali Clssico de um processo inflamatrio agudo Como h grande quantidade de enzimas e liquefao, h formao do pus Pus pode ficar delimeitado por um tecidos de granulaa e h a formaa de um abseceesso
Pus pode ficar delimeitado por um tecidos de granulaa e h a formaa de um abseceesso Ou pode ficar localizado numa cavidade em que j existia, que o empiema
Pode haver por exemplo o empiema de vescula ou de apndice Se h agentes agressivos presentes nessa cavidade fechada, o organismo no consegue chegar nesse local. Do ponto de vista morfolgico e clnico o processo agudo o que dura poucos dias No abscesso pode durar bastante tempo, porque precisa fazer o processo de granulao
Inflamao Flegmonosa infitlraos de clulas no interstcio sem que forme uma cavidade. Por entre os tecidos celulites so um exemplo disso Geralmente so leses brandas, mal demarcadas, depende da quantidade de vaso presente (mais quente ou mais frio) isso pode produzir.
Infeces por stafilococcus costumam formar abscessos (piognica)
Inflamao membranosa - Dfiteria forma uma membrana nesse processo Esse processo membranoso no mutio diferente do processo fibrinoso, e aqui h umutio mais resto celular que no ouro - Inflamao pseudo membranosa ocorre com uma frequencia muito grande em intestino,q uando os indivduos so infectados por clostridium difficilee usam antibitico de alto espectro A descrio a mesma da inflamao membranosa. Pode ocorrer em crianas recm-natas e levar o indivduo a bito. Inflamao necrotizante (gangrenosa) Alta presso por edema pdoe levar a ocluso vascular e trombose, o que pode resultar em disseminao de uma necrose septica do rgo A combinao de necrose e putretfao bact.. PEGAR NOS SLIDES Infalamo nos tecidos avasculares tecidos que podem sofrer inflamao apesar de no ter vasos. Crnea, cartilagem, e as vvulas cardacas em sua maior parte isso poque ques tem tecidos vascularizados nas vizinhanas Processo cresce e vai comear a produzir vasos nessas estruturas Nas vlvulas, elas passam a poder sofrer de processos inflamatrios mais antigos e, nesse caso apesar de essas valvulites serem agudas, elas surgem a partir dos processo crnico (granulaO))
Efeitos da inflamao aguda Efeitos locais geralmente benficos (destruio dos mo por exemplo) Algumas vezes eles parecem no servir para uma funo bvia.
Efeitos benficos Presena de fluidos e restos celular - Diluio de toxinas (mais fludos, menos toxina) - Presena de anticorpos Permite que anticorpos cheguem a esse local - Pode transportar drogas farmacuticas Formao de fibrina - Impede movimento de microorganismos e serve para formao de reparo Conduo de nutrientes e O2. Essa chegada de nutrientes e O2 so um dos fatores que facilitam Estimulao de resposta imune - A drenagem de fluido do exsudado para lifticos carreia esses...
Efeitos malficos Liberao de enzimas Digesto de tecidos normais Edema Edema de tecidos agudamente inflamados pode ser danoso Dependendo do local pode ser mais ou menos grave! Resposta inflamatria inapropriada Crise asmtica Febre do feno
Efeitos sistmicos da inflamao - Alteraes sistemicas associadas ifnalamo so coletivamente denominadas de respota da fase agudas - Nos casos graves sndrome de resposta inflamatria aguda Efeitos ssistmicos da inflama aguda.
IMPORTANTE RECRUTAMENTO DE LEUCCITOS PARA OS STIOS DE INFLAMAO - LEUCCITO DE BOA NO SANGUE - TEM LIGANTE DE SELECTINA OCORRE ATIVAO ENDOTELIAL, ATRAVS DA ESTIMULAO POR IL1 E TNF PRODUZIDOS POR MACRFAGOS E MASTCITOS (os quais querem pegar as bactrias). Tem tambm outras quimiocinas Endotelio ativado ento passa a expressar certas molculas - P-SELECTINA - E-SELECTINA
I-CAM-1
LEUCCITO SOFRE ROLAMENTO (LIGA-SE COM SELECTInA) DEPOIS PASSA A SER ATIVADO, ATRAVS DA LIGAO COM O RECEPTOR DE QUIMIOCINA COM UMA QUIMIOCINA ADESO FORTE QUANDO LIGA I-CAM com A INTEGRINA 2. Comea transmigrao ou diapedese
QUIMIOTAXIA
Robbins inflamao
PROVA 1 Kahio Kuntz MED UFSC 10.1
Acute and Chronic Inflammation

Viso Geral Para viver um organismo precisa eliminar invasores, como patgenos, e tambm tecidos danificados. Essa funo feita por um complexo processo chamado inflamao
O que inflamao? - POR DEFINIO, uma resposta PROTETORA que visa ELIMINAR a causa inicial de dano celular, bem como as clulas necrticas e os tecidos que so consequncia do dano inicial. Como a inflamao faz isso? - Diluindo, destruindo, neutralizando agentes danosos (toxinas/microorganismos). - Estabelece uma srie de eventos visando isso, e que acabam curando e reparando os stios de dano.
Qual a sua importncia? - Sem ela, as infeces no seriam resolvidas e as cicatrizes nunca se formariam. No contexto infeccioso, ela possui um grande papel protetor (imunidade inata).
Apesar de tudo parecer muito bonito, algumas vezes a reao inflamatria e o processo de reparo pode causar dano. O mesmo mecanismo que serve para eliminar micrbios e tecidos mortos tambm capaz de injuriar tecidos normais.
Pode haver patologia se ao for: - Muito forte (infeco severa, por exemplo) - Prolongada (agente resiste a cessar sua ao) - Inapropriada (contra auto-antgenos/antgenos no potencialmente danosos) As molculas e as clulas de defesa normalmente circulam no sangue, e o objetivo da inflamao lev-los at os tecidos danificados. Desempenham papel central na inflamao: protenas plasmticas, leuccitos, clulas da parede vascular, clulas e matrix extracelular do tecido conjuntivo adjacente.
Figura: componentes da inflamao e sua funo 1. Leuccitos polimorfo nucleares - eliminam micrbios e tecidos mortos 2. Protenas plasmticas: mediadores da inflamao; eliminao de micrbios; coagulao e mediadores da inflamao 3. Linfcitos: resposta imune 4. Mastcitos: fonte de mediadores: histamina e outros 5. Moncito Macrfago: eliminao dos micrbios, tecidos mortos; fonte de mediadores (citocina e outros); papel na resposta imune 6. Fibroblastos e protenas de matrix extracelular: reparo 7. Endotlio: Fonte de Mediadores (xido ntrico, citocinas e outros) A inflamao pode ser aguda ou crnica
A inflamao aguda se estabelece rapidamente e tem curta durao, indo desde poucos minutos at alguns poucos dias. caracterizado por exsudao de fluido e protenas plasmticos e um acmulo de neutrfilos (principais clulas brancas nessa inflamao)
J a inflamao crnica demora mais para se instalar, sendo que sua durao maior (de dias at anos). Ela caracterizada pelo influxo de linfcitos e macrfagos, associado com a proliferao vascular e a fibrose.
Toda resposta inflamatria aguda segue uma resposta esteriotipada, na qual os vasos e os leuccitos so os principais participantes. quando o hospedeiro encontra um agente lesivo (como um micrbio) ou clulas mortas, os fagcitos que residem nesses tecidos tentam, inicialmente, eliminar esses agentes. Ao mesmo tempo, porm, fagcitos e outras clulas residentes reagem a presena desse agente/clula, levando liberao de diversas protenas e molculas lipdicas que funcionam como mediadores para a inflamao (podem tambm ser produzidos de protenas plasmticas que reagem a micrbios ou injria tissular). Alguns desses mediadores atuam nos vasos sanguneos adjacentes e promovem o efluxo de plasma e recrutam os leuccitos circulantes para o local onde est o agente agressor. Os leuccitos recrutados so ativados pelo agente agressor e por mediadores locais, sendo que
Os leuccitos recrutados so ativados pelo agente agressor e por mediadores locais, sendo que aps sua ativao tentam remover o agente agressor pela fagocitose. Esse leuccito ativo pode lesionar tecidos hospedeiros normais.
Caractersticas gerais da inflamao - Seus principais componentes so: Reao vascular e resposta celular - Ambos so ativados por mediadores que so derivados de protenas plasmticas e diversas clulas Passos da reao inflamatria -> Rs Reconhecimento do agente danoso Recrutamento de leuccitos Remoo do agente Regulao da resposta Resoluo (reparo) O resultado da inflamao aguda pode - Ou ser a eliminao do estmulo nocivo (declnio da reao e reparo do tecido danificado) - Ou a persistncia do dano, resultando em inflamao crnica
INFLAMAO AGUDA Defininao:

uma resposta rpida ao dano ou a micrbios ou a ambos e a outras substncias estranhas que so destinadas a entregar leuccitos e protenas plasmticas ao local de dano
- Uma vez l, os leuccitos livram-se dos invasores e comeam o processo de digesto dos tecidos necrticos.
Tem dois componentes bsicos: - Estmulo: pode ser desencadeada por uma grande variedade de estmulo, cada qual podendo ter sua caracterstica especfica, sendo alguns elementos comuns. Sero descritos abaixo.
O principal local de manifestaes da inflamao aguda, comparado a um normal. H: 1- Vasodilatao e aumento do fluxo sanguneo, causando aquecimento (calor) e rubor. 2- extravasamento e deposio de protenas e fluidos plasmticos (edema) 3- Emigrao de leuccitos (principalmente neutrfilos) e acmulo no local da injria.
Alteraes vasculares
Alteraes no calibre e no fluxo Mudanas nas vias circulatrias comeam rapidamente aps a infeco ou dano e podem se desenvolver em velocidades diferentes, dependendo da natureza e severidade do estmulo inicial para inflamao.
Inicialmente: vasoconstrio (segundos) Vasodilatao Aumento do fluxo sanguneo e enchimento dos capilares de sangue. Rubor e calor caracteristicamente vistos na inflamao aguda Capilares tornam-se mais permeveis Sada de fludo rico em protena do sangue e entrada no tecido Hemoconcentrao (sobram as hemcias) Sangue mais viscoso e tambm circulando a uma velocidade menor Estase sangunea (veias pequenas cheias de eritrcitos circulando lentamente) Conforme a estase se desenvolve, os leuccitos (neutrfilos, principalmente) comeam a acumular na superfcie endotelial Processo chamado de Marginao
Primeiro passo na jornada atravs da parede vascular at o tecido intersticial.
Afinal, qual a diferena entre transudado e exsudado?? Transudado: Vasamento de lquido por conta de aumento na presso hidrosttica ou diminuio da presso coloidosmtica
J o exsudado formado na inflamao, visto que a permeabilidade aumenta como resultado de espaos interendoteliais maiores.
- Na fase inicial da inflamao, a vasodilatao arteriolar e o aumento fluxo sanguneo levam a um aumento da fora hidrosttica, ocasionando assim uma mobilizao de fluidos do leito capilar para os tecidos. - Esse lquido chamado transudado, sendo na sua essncia lquido com pouqussima protena. Contudo, o transudado logo ofuscado pelo aumento na permeabilidade vascular, o qual permite o movimento te fluido rico em protena e at mesmo clulas, chamado de exsudado em direo ao interstcio.
- A perda de protena diminui a presso coloidosmtica e aumenta a presso intersticial de lquido. O resultado assim um fluxo maior de gua e ons para o meio extravascular, nos tecidos. O acmulo de fluidos chamado de edema. Exsudado tpico da inflamao. Qual a funo do exsudato plasmtico? Ele carrega substncias bactericidas, como anticorpos que atuam na opsonizao dessas bactrias. Carrega tambm componentes do sistema complemento, o qual comea a estimular o processo de cascata. Muitos mecanismos podem contribuir para aumentar a permeabilidade vascular na reao inflamatria aguda Embora eles sejam separveis, todos eles podem participar na resposta a um estmulo particular.
- Resposta da circulao linftica - Se fala bastante das veias e capilares, porm o sistema linftico tambm participa da resposta. - Drenagem linftica responsvel por eliminao de pequena quantidade de fluido do interstcio. - Na inflamao essa funo aumenta, ajudando a drenar o edema, podendo por fim acabar equilibrando o fluido extravascular.
- Alm desse lquido, os linfcitos tambm podem retornar pela linfa. - Em diversas reaes inflamatria, especialmente na resposta a micrbios, o sistema linftico pode transportar
o agente agressor. O sistema linftico pode tambm se tornar inflamado (de forma secundria), assim como os ndulos linfticos. Esses inflamados comumente mostram-se aumentados, devido a um aumento no nmero de linfcitos e fagcitos localizados (dentro?) no linfonodo. - Essas mudanas so chamadas de reao inflamatria ou linfadenite. - Para os clnicos, a presena de uma quantidade de tecido avermelhado (em forma de linha/caminho) prximo a uma ferida conta a histria da infeco no ferimento. Esse caminho segue o curso do sistema linftico, e diagnstico de linfangite. Pode ser acompanhado de aumento dos linfonodos que drenam a linfa, indicando linfadenite
- Contrao da clula endotelial levando a gaps intracelulares nas veias capilares so a causa mais comum para aumento da permeabilidade vascular.
- um processo reversvel iniciado por: - Histamina - Bradicinina - Leucotrienos - Outros mediadores qumicos (muitos)
Como ocorre? - Mediadores especficos se ligam a seu receptor especfico (geralmente sua meia vida Baixa (15 a 30 minutos)) Chama-se resposta imediata transitria. Esse processo, como a adeso e migrao de leuccitos, ocorre predominantemente as vnulas.
- Outra resposta, mais lenta e prolongada (retrao das clulas endotelial mais lenda e prolongada) resulta de mudanas no citoesqueleto, podendo ser induzida por citocinas como o TNF e a IL-1. - Essa reao pode levar cerca de 4 a 6 horas para se desenvolver, desde o gatilho inicial e persiste por cerca de 24h ou mais. - Dano endotelial resulta no vazamento vascular causado pela necrose do endotlio e seu despreendimento - Leso direta da clula endotelial geralmente visto aps danos grandes (queimaduras e algumas infeces). Na maioria dos casos, o vazamento comea imediatamente aps o dano e persiste por muitas horas (ou dias), at que o vaso seja represado por um trombo ou reparado. - Portanto, essa reao chamada de reao prolongada atrasada, comeando com um atraso de 2 a 12 horas, mas que dura de horas at diversos dias, envolvendo capilares e veias. - Queimadura solar (depois de um dia de sol), certas toxinas bacterianas e irradiao X podem causar tal dano. Dano endotelial mediado por leuccitos pode ocorrer devido ao acmulo de leuccitos na parede de uma veia. - Leuccito ativado libera vrios mediadores txicos, que podem causar dano endotelial ou despreendimento endotelial.
- Fases do extravasamento (Lara Abdo): o Resposta imediata transitria - At 30 minutos - Ao de histaminas, bradicinina, neuropeptdio P e leucotrienos sobre o endotlio - Mecanismo: fendas no endotlio venular - Afeta vnulas, mas no capilares e arterolas OBS. Este e outros processos, como adeso e migrao de leuccitos, afetam
predominantemente vnulas.
- Os mediadores se ligam a receptores e ativam vias de sinalizao celular que fosforilam

protenas como a miosina, provocando a contrao das clulas endoteliais e a separao das junes intercelulares. o Resposta tardia - 2 a 8 horas - Cininas, sistema complemento, citocinas e outros fatores. - Citocinas como IL-1, TNF e IFN- reorganizam o citoesqueleto, causando retrao e separao das clulas endoteliais (mecanismo). o Resposta prolongada - Mecanismo: extravasamento retardado prolongado - Mais visvel em leses necrotizantes - Estmulo nocivo causa dano direto ao endotlio Ex. queimadura por calor, radiao, raios ultravioleta e toxinas bacterianas... - Mecanismo exato desconhecido pode ser efeito das citocinas ou do agente que causou a leso. Reao vascular inflamao aguda Vasodilatao induzida por mediadores qumicos tais qual a histamina e a causa de eritema e de estase sangunea. O aumento da permeabilidade vascular mediado pela histamina, cininas e outros mediadores que produzem gaps entre as clulas endoteliais, induzindo tal fenmeno diretamente ou via leuccitos (dano endotelial???). O aumento da permeabilidade vascular permite que as protenas plasmticas e os leuccitos entrem em locais de infeco ou dano tecidual. Flui lquido a partir do sangue e isso resulta em edema.
Vasodilation is induced by chemical mediators such as histamine (described later), and is the cause of erythema and stasis of blood flow.Increased vascular permeability is induced by histamine, kinins and other mediators that produce gaps between endothelial cells, by direct or leukocyte-induced endothelial injury, and by increased passage of fluids through the endothelium; increased vascular permeability allows plasma proteins and leukocytes to enter sites of infection or tissue damage; fluid leak through blood vessels results in edema
Eventos celulares: Recrutamento e ativao de leuccitos - Uma importante funo da resposta inflamatria entregar leuccito aos locais de dano e ativ-los. - Leuccitos ingerem agentes ofensivos, matam bactrias e outros micrbios e eliminam o tecido necrtico e substncias estranhas. - Um preo pago para isso que, uma vez ativado, eles podem induzir dano tecidual e inflamao prolongada, j que os mesmo produtos que destroem os micrbios podem tambm danificar tecidos normais do hospedeiro. - Portanto, a chave para o funcionamento normal dos leuccitos que as defesas do hospedeiro garantam que sejam recrutados e ativados os leuccitos apenas quando for necessrio, ou seja, em resposta a agentes invasores ou tecidos mortos. - Recrutamento de leuccitos A sequncia dos eventos no recrutamento dos leuccitos do lmen vascular para o espao extravascular consiste em 1- Marginao; adeso ao endotlio e "rolamento" atravs da parede vascular 2- Adeso ao endotlio de forma FIRME 3- Transmigrao entre as clulas endoteliais Esses trs fenmenos so mediados pela ligao de molculas de adeso complementares na superfcie dos leuccitos e do endotlio (abaixo). Mediadores qumicos atraentes e certas citocinas afetam esse processo, modulando a expresso na superfcie ou a avidez das molculas, e estimulando o movimento direcional dos leuccitos. 4- Migrao no tecido intersticial em direo ao estmulo quimiottico
Marginao e Rolamento
A migrao do leuccito atravs da parede vascular um processo complexo.

O leuccito primeiro rola, depois se torna ativado;
ento adere ao endotlio, transmigra atravs do endotlio; perfura a membrana basal e migra em direo aos quimioatraentes, que vem do local de dano.
- Molculas distintas tem papel predominante nos diferentes passos desse processo selectina no rolamento quimiocinas (geralmente ligadas a proteoglicanos) na ativao dos neutrfilos, a fim de aumentar a avidez das integrinas integrinas na adeso firme PECAM-1 na transmigrao ICAM-1 na adeso intracelular
Conforme o sangue flui atravs dos capilares at as veias ps capilares, as clulas circulantes so lanadas pelo fluxo laminar at a parede venosa. Adicionalmente, clulas sanguneas vermelhas (menores) tendem a se mover mais rpido que as brancas (maiores). Assim, os leuccitos so empurrados na parte de dentro do fluxo (coluna do centro axial) e portanto tem uma chance melhor de interagir com as clulas endoteliais, especialmente se houver estase. Processo de acmulo de leuccitos nas veias perifricas: marginao Subsequentemente, os leuccitos vo para a superfcie endotelial, ligando-se de forma transitria ao longo do caminho (rolamento)
As fracas adeses que fazem o rolamento so mediada por molculas de selectina. Selectinas so receptores expressos nos leuccitos e no endotlio que contm um domnio extracelular que liga acar (lectina). Os 3 membros dessa famlia so: E-selectina (Endotlio); P-selectina (endotlio e plaquetas); L-selectina (Leuccitos)
Selectinas endoteliais so tipicamente expressas em nveis mais baixos ou no esto presentes de forma alguma em clulas normais. Elas tem sua produo estimulada aps mediadores especficos darem o sinal.
Portanto, a ligao do leuccito bastante restrita para o endotlio, em stios onde tal sinal ocorreu, ou seja, stios de infeco ou onde h tecido danificado.
Endotlio no ativo: P selectina encontrada primariamente em depsitos intracelulares; se houver exposio a mediadores (por exemplo, a histamina ou a trombina, a ela se distribui para a superfcie celular onde ento facilitar a ligao do leuccito). O mesmo ocorre com a E-selectina.
Adeso e transmigrao
O prximo passo a adeso de forma firme superfcie endotelial. Essa adeso ocorre mediada por ligantes na clula endotelial. Integrinas so glicoprotenas heterodimricas que tambm funcionam como receptores para matriz extracelular. INTEGRINAS So expressas normalmente no leuccito (na sua membrana plasmtica) numa forma em que no h uma afinidade muito grande e no adere ligantes de forma apropriada at que os leuccitos sejam ativados, o que ocorre a partir das quimiocinas. Elas so citocinas quimioatraentes, que so secretadas por muitas clulas nos locais de inflamao e que se apresentam ligadas superfcie endotelial (via proteoglicanos)
Quando um leuccito encontra a quimiocina, ele ativado e as integrinas passam por uma mudana que faz com que adquiram uma afinidade bem grande.
TNF e IL1 ativam ao mesmo tempo o endotlio, aumentando a expresso de ligantes para as integrinas, entre os quais est ICAM, MAC1, VCAM, VLA-4...
Depois de passar pela superfcie endotelial, os leuccitos migram atravs da parede vascular das veias primariamente espremendo-se entre as junes intracelulares. Esse movimento chamado diapedese ocorre principalmente nas vnulas. Migrao dos leuccitos direcionada por quimiocinas produzidas no tecido extravascular, o qual estimula a movimentao dos leuccitos em direo de seu gradiente qumico.
Alm disso, PECAM1 medeia os eventos de ligao necessrios para atravessar o endotlio. Aps passar por ele, os leuccitos passam pela membrana basal pela degradao focal dela via colagenases.
Quimiotaxia - Aps extravasamento do sangue, os leuccitos migram em direo ao local de infeco ou dano pelo gradiente qumico (quimiotaxia)
- Substncias endgenas e exgenas podem ser quimiotticas para os leuccitos: i. Produtos bacterianos (N-formilmetionina terminais notoriamente) ii. Citocinas, especialmente as quimiocinas iii. Componentes do sistema complemento, particularmente o C5a iv. Produtos da via lipoxigenase do metabolismo do cido araquidnico (Leucotrieno LTB4, notoriamente)
Produzidos em resposta a infeco e dano tecidual, e durante reaes imunolgicas. Nesses casos, a infiltrao dos leuccitos resulta da ao de diversas combinaes de mediadores.
- Molculas quimiotticas se ligam a receptores especficos (7 domnios transmembrana - protena G) - Leuccitos movem-se atravs da extenso de pseudpodes que ancoram-se na matriz extracelular e depois empurram a clula para frente. - O tipo de leuccito que migra varia de acordo com: tempo decorrido desde o incio da resposta inflamatria tipo de estmulo. Na maioria dos casos de inflamao aguda: Neutrfilos predominam no infiltrado inflamatrio durante as primeiras 6 a 24h e depois so respostos das 24 a 48h.
Por qu? + numerosos no sangue Respondem mais rapidamente a quimiocinas Podem se ligar mais firmemente a molculas de adeso que so rapidamente induzidas no endotlio Possuem baixa meia-vida (apoptose dentro de 24 a 48 horas) Moncito vive mais. Recrutamento dos Leuccitos para o local de inflamao Os leuccitos so recrutados do sangue para o interstcio, no local onde patgenos ou tecido lesado podem estar localizados e so ativados, passando a exercer suas funes. O recrutamento um processo com diversas etapas, que consistem: Fixao frouxa ao endotlio e rolamento (selectinas) Adeso firme ao endotlio (integrinas) Migrao atravs do espao intra-endotelial Diversas citocinas promovem a expresso de ligantes para selectinas e integrinas no endotlio, como o TNF e a IL-1, aumentando a avidez dessas integrinas pelos seus ligantes (quimiocinas) e promovem a migrao direcional dos leuccitos (tambm so quimiocinas).
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Muitas dessas citocinas so produzidas pelos macrfagos teciduais e outras clulas em resposta a patgenos ou tecidos lesados. Predominam os neutrfilos no incio da inflamao (no infiltrado inicial) e com o tempo h sua substituio pelos macrfagos/moncitos (clulas mononucleares)
Ativao dos leuccitos: Uma vez que os leuccitos tenham sido recrutados para o local da infeco ou necrose, eles devem ser
Uma vez que os leuccitos tenham sido recrutados para o local da infeco ou necrose, eles devem ser ativados passando a ter suas funes. Estmulo para ativao: Micrbios Produtos de clulas necrticas Muitos mediadores
Os leuccitos expressam tipos diferenciados de receptores que sentem a presena de micrbios Receptores como o TLR, os quais reconhecem a endotoxina LPS, alm de diversos outros produtos bacterianos e virais. Receptores acoplados a protenas G, os quais reconhecem certos peptdeos das bactrias e tambm mediadores produzidos em resposta aos micrbios outros
Se esses receptores se ligam ao seu estimulador, h induo de grande nmeros de respostas no leuccitos que so parte de sua funo tpica de defesa e so agrupadas no termo geral que a ativao do leuccito. Essa ativao resulta em muitas funes aumentadas Fagocitose Morte e degradao dos micrbios Dano tecidual causado por leuccitos Secreo de citocinas, as quais estimulam a inflamao a ir adiante e tem importantes efeitos sistmicos Mecanismos efetores dos leuccitos Os leuccitos podem eliminar microorganismos e clulas mortas pela fagocitose, seguindo pela sua destruio nos fagolisossomos. A destruio causada por radicais (ROS ou NO) gerados nos leuccitos ativados e enzimas lisossomais.
IMPORTANTE Enzimas e ROS podem ser liberados no meio extracelular.
- A fagocitose constitui de trs passos distintos e interrelacionados i. Reconhecimento e ligao de partcula ao leuccito ii. Engolfamento, com a posterior formao do vacolo fagoctico iii. Morte e degradao do material ingerido - Leuccitos se ligam e ingerem a maioria dos microorganismos e clulas mortas via receptores especficos da superfcie celular, os quais reconhecem ou os componentes dos microorganismos e clulas mortas ou protenas hospedeiras, chamadas de opsoninas, as quais revestem os micrbios e os direcionam para a fagocitose (processo chamado de opsonizao) - A mais importante opsoninas so: 1. Anticorpos IGG que se ligam a superfcie dos antgenos microbianos; 2. Produtos da quebra do C3 (protena do complemento) 3. Protenas plasmticas, chamadas colectinas, as quais se ligam a acares da parede celular. Essas opsoninas esto presentes no sangue, j prontas para revestir os micrbios ou seus produtos em resposta aos mesmos.
Os leuccitos expressam receptores para opsoninas que facilitam a fagocitose rpida dos micrbios revestidos por elas. Esses receptores incluem o receptor Fc para IgG (chamado FcYRI), receptores do complemento 1 e 3 (CR1 e CR3) para fragmentos do complemento e C1q para as colectinas. Durante todo esse processo, h a produo de mediadores que amplificam a reao inflamatria, incluindo metablitos do cido araquidnico e citocinas.
Ativao dos leuccitos. H muitas classes diferentes de receptores na superfcie dos leuccitos que reconhecem diferentes estmulos. O receptor inicia a resposta que medeia a funo dos leuccitos. LPS primeiramente se liga protena ligante de LPS. A ligao de partculas opsonizadas desencadeia o engolfamento. Adicionalmente, o IgG encontra a frao FcBinding of opsonized particles triggers engulfment; in addition, IgG binding to FcR and binding of complement products to C3 receptors induces cellular activation that enhances degradation of ingested microbes. Membrana do vacolo formado se funde com a membrana do lisossomo e resulta num fago-lisossomo.
Matando e degradando os micrbios Mecanismos destrutivos so ativados dentro dos leuccitos
O mais importante microbicida so as espcies reativas de oxignio e as enzimas lisossomais.

A fagocitose estimula um aumento no consumo de O2, aumento do catabolismo da glicose, aumento da oxidao da mesma e produo de ROS.
A gerao de metablitos de O2 ocorre devido ativao rpida no leuccito da enzima NADPH oxicidase, a qual oxida o NADPH e, portanto, converte o radical oxignio em radical superxido
O superxido convertido de forma espontnea em gua oxigenada.
Esses ROS atuam como radicais livres e destroem os micrbios. A quantidade de H2O2 produzido geralmente insuficiente para matar a maioria das bactrias, porm os lisossomos dos neutrfilos (grnulos azuroflicos) contm a enzima Mieloperoxidade MPO e na presena de aletos como o Cl-, o MPO converte a gua oxigenada em HOClHOCl, radical hipocloroso. Esse sim um oxidante poderoso e antimicrobiano potente, que mata a bactria pela halogenao ou pela peroxidao de protenas e lipdeos. Felizmente, a oxidase do fagcito s ativa aps a translocao da membrana do fagolisossomo para o meio citoslico, portanto acabando com muitas vesculas com produtos oxidativos/reativos armazenados, sem lesar o fagcito por si s. O H2O2 por fim levado a gua e O2 pela catalase, e os outros ROS tambm so degradados.
NO tambm atua como os ROS Os microorganismos mortos so degradados pela ao de hidrolases (enzimas lisossmicas do leuccito), tendo grande importncia nessa a elastase.
Figure 2-7 Phagocytosis of a particle (e.g., a bacterium) involves (1) attachment and binding of the particle to receptors on the leukocyte surface, (2) engulfment and fusion of the phagocytic vacuole with granules (lysosomes), and (3) destruction of the ingested particle. iNOS, Inducible nitric oxide synthase; NO, nitric oxide; ROS, reactive oxygen species. It is important to note that in addition to ROS and enzymes, several other constituents of leukocyte granules are capable of killing infectious pathogens. These include bactericidal permeability-increasing protein (causing phospholipase activation and membrane phospholipid degradation), lysozyme (causing degradation of bacterial coat oligosaccharides), major basic protein (an important eosinophil granule constituent that is cytotoxic for parasites), and defensins (peptides that kill microbes by creating holes in their membranes).
Leukocyte-Induced Tissue Injury Leukocytes are important causes of injury to normal cells and tissues under several circumstances:
In all these situations, the mechanisms by which leukocytes damage normal tissues are the same as the mechanisms involved in antimicrobial defense, because once the leukocytes are activated, their effector mechanisms do not distinguish between offender and host. During activation and phagocytosis, leukocytes may release toxic products not only within the phagolysosome but also into the extracellular space. The most important of these substances are lysosomal enzymes, present in the granules, and reactive oxygen and nitrogen species.
In fact, if unchecked or inappropriately directed against host tissues, leukocytes themselves become offenders.
Leukocyte-dependent tissue injury underlies many acute and chronic human diseases (Table 2-2), as will become evident in the discussion of specific disorders throughout this book.
As part of a normal defense reaction against infectious microbes, when "bystander" tissues are injured. In some infections that are difficult to eradicate, such as tuberculosis and certain viral diseases, the host response contributes more to the pathology than does the microbe itself.
As a normal attempt to clear damaged and dead tissues (e.g., after a myocardial infarction). Inflammation may prolong and exacerbate the injurious consequences of the infarction, especially upon reperfusion (Chapter 1).
When the inflammatory response is inappropriately directed against host tissues, as in certain autoimmune diseases, or when the host reacts excessively against non-toxic environmental substances, such as allergic diseases that induce asthma (discussed in Chapter 5). The contents of lysosomal granules are secreted by leukocytes into the extracellular milieu by several mechanisms. If the phagocytic vacuole remains transiently open to the outside before complete closure of the phagolysosome (regurgitation during feeding).If cells encounter materials that cannot be easily ingested, such as immune complexes deposited on immovable flat surfaces (e.g., glomerular basement membrane), the attempt to phagocytose these substances (frustrated phagocytosis) triggers strong leukocyte activation, and lysosomal enzymes are released into the surrounding tissue or lumen.Following phagocytosis of potentially injurious substances, such as urate crystals, which
or lumen.Following phagocytosis of potentially injurious substances, such as urate crystals, which damage the membrane of the phagolysosome.
Activated leukocytes, especially macrophages, also secrete many cytokines, which stimulate further inflammation and have important systemic effects, to be discussed later.
Defects in Leukocyte Function
Body_ID: HC002021 Since leukocytes play a central role in host defense, it is not surprising that defects in leukocyte function, both acquired and inherited, lead to increased susceptibility to infections, which may be recurrent and lifethreatening (Table 2-3). The most common causes of defective inflammation are bone marrow suppression caused by tumors and chemotherapy or radiation (resulting in decreased leukocyte numbers), and metabolic diseases such as diabetes (causing abnormal leukocyte functions).
The genetic disorders, although individually rare, illustrate the importance of particular molecular pathways in the complex inflammatory response. Some of the better understood inherited diseases are the following:
Defects in leukocyte adhesion.

In leukocyte adhesion deficiency type 1 (LAD-1), defective synthesis of the CD18 subunit of the leukocyte integrins LFA-1 and Mac-1 leads to impaired leukocyte adhesion to and migration through endothelium, and defective phagocytosis and generation of an oxidative burst. Leukocyte adhesion deficiency type 2 (LAD-2) is caused by a defect in fucose metabolism resulting in the absence of sialyl-Lewis X, the oligosaccharide on leukocytes that binds to selectins on activated endothelium. Its clinical manifestations are similar to but milder than those of LAD-1.
Defects in microbicidal activity. An example is chronic granulomatous disease, a genetic deficiency in one of the several components of the phagocyte oxidase responsible for generating ROS. In these patients, engulfment of bacteria does not result in activation of oxygen-dependent killing mechanisms. In an attempt to control these infections, the microbes are surrounded by activated macrophages, forming the "granulomas" (see later) that give the disease its distinctive pathology and its name.
Defects in phagolysosome formation. One such disorder, Chdiak-Higashi syndrome, is an autosomal recessive disease that results from disordered intracellular trafficking of organelles, ultimately impairing the fusion of lysosomes with phagosomes. The secretion of lytic secretory granules by cytotoxic T lymphocytes is also affected, explaining the severe immunodeficiency seen in the disorder.Rare patients with defective host defenses have been shown to carry mutations in Toll-like receptor signaling pathways.
Although the consequences of acute inflammation are modified by the nature and intensity of the injury, the site and tissue affected, and the ability of the host to mount a response, acute inflammation generally has one of three outcomes (Fig. 2-8): SUMMARY Sequncia de eventos na inflamao aguda Mudanas vasculares na inflamao aguda so caracterizadas pelo aumento do fluxo sanguneo secundrio dilatao arteriolar e aumento no leito capilar (causando eritema e calor). Aumento na permeabilidade vascular resulta num exsudado de protenas rico em fluido extravascular (edema tissular). Os leuccitos inicialmente predominantemente neutrfilos, aderem ao endotlio atravs de molculas de adeso, e depois deixam a microvasculatura e migram para o local de dano sob a influncia de diversos agentes quimiotticos. O resultado da inflamao aguda pode ser a remoo do exsudado e a restaurao da estrutura tissular normal (resoluo); transio para inflamao crnica; destruio extensiva do tecido resultando em cicatrizao
Inflamao
sexta-feira, 12 de agosto de 2011 20:48
http://www.fcav.unesp.br/download/deptos/patologia/bechara/inflamacao2.pdf
Inserido de: <file://C:\Users\User\Documents\MEDICINA\4a fase\CARLOS 4A FASE\PATOLOGIA\inflamacao2.pdf>
O Processo Inflamatrio Clulas que participam do processo inflamatrio - Clulas endoteliais - Clulas prprias do tecido 1. Mastcitos 2. Fibroblastos 3. Macrfagos fixos - Clulas migratrias (leuccitos sanguneos) Endotlio - Por muito tempo considerado membrana celular passiva - Hoje sabe-se que componente funcionalmente ativo, com diversas propriedades metablicas, de sntese e tambm de regenerao, assim regulando diversos fenmenos (fluxo sanguneo, coagulao, proliferao de clulas da parede vascular, reatividade imunolgica, resposta do organismo a estmulos patognicos). - Hoje parece que no se trata de um tipo celular nico - Epitlio pavimentoso simples - Pobre em mitocndrias e lisossomos
- Pobre em mitocndrias e lisossomos - Rico em RER, Golgi - Capacidade contrtil (actina, miosina)
Funes: Sntese de colgeno IV Elastina Laminina Fibronectina Glicosaminoglicanos Secreo de colagenases (neovascularizao) Esteroides Prostaglandinas PGE2 PGF2 Prostaciclinas PGI 2 Tromboxano
Clulas prprias do tecido 1.Mastcitos (clula granulosa) Grandes, esfricos, localizados ao redor dos vasos sanguneos e caracterizadas pela presena de grandes grnulos. O que tem nesses grnulos? - Heparina - Histamina - Dopamina - Serotonina Pbb: Sacardeos e cido Hialurnico
So clulas heterogenias. Apresentam papel na permeabilidade vascular, aumentada que h na urticria/alergia/choque anafiltico.
Tem receptores para frao C3a do complemento e para a poro Fc de IgE
2.Fibroblastos - Clula mais comum, formato varivel (fusiforme e ncleo alongado e hipocrmico nas jovens e hipercrmico nos fibrcitos) Capacidade de sntese proteica intensa (sntese de colgeno Reparao dos tecidos) - Miofibroblasto fundamental para retrao cicatricial 3. Macrfagos Fixos ou Residentes: - Derivados de moncitos circulantes, que se transformam em macrfagos fixos ao penetrarem os tecidos perifricos.
Clulas de Kupffer no fgado Macrfagos alveolares nos pulmes Clulas da Micrglia no tecido nervoso Sidercitos em rgos linfoides Histicitos no tecido conjuntivo So clulas grandes, derivadas de um precursor na Medula ssea, o promonoblasto. Como os macrfagos livres, os macrfagos originados dos moncitos circulantes participam do sistema fagoctico mononuclear; sendo esse um importante mecanismo de defesa celular a microorganismos atravs da fagocitose.
Clulas migratrias Neutrfilos: - So leuccitos granulcitos polimorfonucleares, formados na medula ssea, e, como o nom diz, possuem um ncleo pleomrfico, multilobulado e citoplasma granuloso (corpsculo rico em enzimas digestivas, como hidrolases, peroxidases e fosfatases cidas, lisozima, etc). - So clulas FAGOCITRIAS, com uma membrana aderente e lisossomos abundantes. - A fagocitose acompanha uma atividade metablica grande, com consumo aumentado de O 2.
Onde atuam? Esto envolvidos nas fases iniciais da inflamao, e em infeces bacterianas, particularmente as causadas por bactrias piognicas (produtoras de pus). Derivados de precursores na medula ssea, no se diferenciam mais, alm de ter uma vida mdia de 3 dias. Neutrfilos jovens ncleo em forma de ferradura Neutrfilo bastonete
Neutrfilos mais adultos, maduros nmero bastante lobulado Neutrfilo segmentado

Eosinfilos: - Precursores da Medula ssea, so tambm terminais e polimorfonucleares. - Tem atividade fagocitria, porm menos intensa - Citoplasma tem grnulos eosinoflicos especficos, que tem altas concentraes de peroxidase e uma protena MBP, que causa danos a parasitas. Eosinfilos aumentados (eosinofilia) Helmitoses e quadros alrgicos, associados com reaes de hipersensibilidade do tipo I, mediada por IgE.
Basfilos: - Menos numerosos, sendo de 0,5 a 1,5% do total de leuccitos - So granulcitos PMN, armazenando tambem uma rica quantidade de mediadores qumicos (histamina, serotonina) - Ligam-se poro Fc da IgE, como os mastcitos, participando, porem em reaes de hipersensibilidade tardia.
Linfcitos e Plasmcitos: - Ncleo esfrico, oval ou denteado, mas no lobulado e destitudos de grnulos citoplasmticos especficos. - Localizam-se em diversos rgos, como as placas de Peye - favorecem a resposta imune do hospedeiro. - Linfcitos e outras celulas Mononucleares predominam na fase crnica ou tardia das reaes inflamatrias: baixa locomoo; vida mais loga que os PMN. Macrfagos livres - Semelhantes aos macrfagos fixos, derivados de precursores na medula ssea, os quais geram moncitos circulantes. - Quando h uma reao inflamatria, ao migrarem para os tecidos, os moncitos diferenciam-se em macrfagos, clulas altamente especializada em fagocitose de microorganismos e outros corpos estranhos. IMPORTANTE: Secretam diversos mediadores, principalmente citocinas como o TNF, Ils, PAF, o fator de macrfagos quimiotxico para neutrfilos concentram-se em inflamaes pela ao do MIF, citocina sintetizada por clulas ativadas. IMPORTANTE: Se os macrfagos se fundem clulas gigantes.
IMPORTANTE: Macrfago a clula principal do granuloma, tipo especial de inflamao crnica ou persistente.
Eventos celulares - O acmulo de leuccitos, principalmente de neutrfilos e clulas derivadas de moncitos, a caracterstica mais importante da reao inflamatria, sendo um verdadeiro elemento do processo. Leuccitos incorporam e degradam bactrias, complexos imunes e restos de clulas necrticas, e suas enzimas lisossomais, contribuindo portanto para a resposta defensiva do hospedeiro.
PORM Podem prolongar a inflamao e aumentar o dano tecidual (enzimas, mediadores qumicos e RL)
Sequncia de eventos leucocitria: 1- Marginao - Fluxo normal: clulas em uma coluna central, envolvida por uma zona perifrica de plasma. O mesmo ocorre no fluxo sanguneo rpido - Onde ficam as clulas nessa coluna? Depende do tamanho: glbulos brancos esto no centro, e glbulos vermelhos na periferia.
O que ocorre em um processo inflamatrio? Fluxo sanguneo fica mais lento e vasos dilatam -se. Coluna axial mostra-se mais larga e a zona plasmtica mais estreita, visto que o plasma sai do vaso (devido ao aumento da permeabilidade vascular).
- medida que o fluxo sanguneo diminui, os glbulos vermelhos aderem-se de forma a empilhar-se, fazendo com que formem um grande grupo de eritrcitos e que sejam deslocados para a periferia.
ocorre ento o deslocamento para fora das celulas brancas, no sendo observado em altas velocidades de fluxo (eritrcitos no agregam)
2- Adeso Numa rea inflamada, os leuccitos se aderem momentaneamente ao endotlio vasscular. Vai aumentando a aderncia com o tempo, at que os leuccitos fiquem em contato estreito com o endotlio (dita pavimentao). - Fora de adeso parede x Fora de deslocamento do sangue. Ocorrem alteraes no leuccito para que ele grude cada vez mais. Parecem existir molculas de adeso especficas, sendo induzida sua expresso por agentes inflamatrios e mediadores qumicos. Endotoxinas, C5a, PAF, IL-1, TNF
3- Migrao e quimiotaxia Migrao processo pelo qual leuccitos mveis escapam dos vasos sanguneos para tecidos perivasculares. Neutrfilos, eosinfilos, basfilos, moncitos e linfcitos se utilizam do mesmo caminho. Passam por junes interendoteliais alargadas. Nas injrias severas, eritrcitos podem deixar vasos sanguneos. Essa sada parece ser, entretanto passiva, forada pela presso intraluminal, seguindo o caminho aberto pelos leuccitos. IMPORTANTE - O TIPO CELULAR PRESENTE EM UMA REAO INFLAMATRIA VARIA EM NMERO COM A IDADE DA LESO E COM A NATUREZA DO ESTMULO.
- Neutrfilos Primeiras 6 a 24 horas - Linfcitos e clulas derivadas de moncitos (macrfagos) 24 a 48 horas
neutrfilos se locomovem rpido vida mdia dos neutrfilos curta (menos de 48h) clulas MN em geral possuem vida mdia mais longa que a PMN Fatores quimiotxicos para neutrfilos e moncitos podem ser ativados em tempos diferentes da reao H excees, como infeces virais, na nefrite intersticial da leptospirose canina (linfcitods ficam em grande nmero desde o incio)
4- Fagocitose e degradao intracelular - Quais os benefcios de ter acmulo de leuccitos no foco inflamatrio? fagocitose e liberao de enzimas por neutrfilos e macrfagos
FAGOCITOSE: - Adeso da partcula a ser digerida ao leuccito, bem como seu reconhecimento - Endocitose ou ingesto com formao do vacolo fagoctico - Destruio e/ou degradao do material ingerido. Macrfagos e neutrfilos podem ocasionalmente reconhecer e ingerir bactrias na ausncia de soro (opsonizao), mas na maioria dos microorganismos no ocorre o reconhecimento sem que haja revestimento por fatores sricos (opsoninas). IgG1 IgG3
Principais opsoninas naturais
C3b gerado pela ativao do complemento (por mecanismos imunes ou no).

ENDOCITOSE ou INGESTO: - Ocorre assim que o fagcito reconhece a partcula como estranha. - Partcula opsonizada + poro Fc da IgG inicia a endocitose - C3b+ receptor ativado (citocina, fibronectina + laminina extracelualr...) inicia endocitose - Extenso de pseudpodes - Fuso das membranas (lisossomo + material fagocitado) - Digesto enzimtica 5- Liberao extracelular de produtos leucocitrios - Continuando... - Vazamento de enzimas e de produtos metablicos (como o perxido de hidrog6enio) do leuccito para o meio externo (canais). - Pode haver dano tecidual - Enzimas lisossmicas, metablitos ativos derivados do O2 e produtos do metabolismo do cido aracdnico, como prostaglandinas e leucotrienos. Mediadores de efeitos vascular e celular da inflamao e da leso tecidual, e servem para amplificar os efeitos do estmulo inflamatrio inicial
Mecanismos para explicar essa sada 1. Regurgitao 2. Endocitose invertida ou reversa (adeso de estruturas digerveis, como imunocomplexos, por exemplo, faz com que haja movimento da membrana, mas que no ocorra fagocitose, e por causa da superfcie lisa, liberao pelos leuccitos das enzimas). 3. Liberao citotxica (neutrfilo morre e sofre ruptura, com liberao de suas enzimas)
1- Destruio e/ou degradao - ltimo passo na fagocitose de bactrias a morte da mesma. pode ser dependente de oxignio ou independente dele
1. Dependente de O2 - Estimulao de numerosos processos celulares (visto que fagocitose depende de O2), incluindo uma exploso respiratria, glicogenlise, oxidao da glicose aumentada via ciclo da hexose monofosfato e produo de metablitos reativos de O2 (RL). - A gerao desses metablitos ocorre devido oxidao do NADPH por uma enzima, o que acaba produzindo O2-, o radical superxido. - Converte esse radical em gua oxigenada, principalmente pela desmutao espotnea.
assim, acaba produzindo gua oxigenada no lisossomo.
Atuam: H2O2-mieloperoxidase-haleto enzima mieloperoxidase, que na presena de um haleto como cloreto converte a gua oxigenada em HOClo, que tem forte poder antimicrobiano.
Moncitos do sangue, neutrfilos
Sistema independente de MPO: destruio mais lenta, requere tambm oxignio. Foram O2- e OH- durante o metabolismo oxidativo e esses so responsveis pela destruio. Macrfagos maduros
2. Independete de O2 Protena aumentadora da permeabilidade Bacteriana, altamente catinica, e que causa alteraes na permeabilidade da membrana mais externa de microorganismos; Lisozima, que hidroliza as ligaes cidos-N-acetilglucosamina murmica, presentes no revestimeto de todas as bactias Lactoferrina, uma protena que fixa ferro Protena bsica principal, uma protena catinica de eosinfilos, que possui uma ao bactericida limitada, mas que citotxica para muitos parasitas.
Quimiotaxia - Acmulo de leuccitos no local de adeso ocorre ou da liberao Ou da ativao de mediadores qumicos com atividade quimiotxica sobre essas clulas. Agentes quimiotxicos - Endgenos (derivados de plasmas ou clulas) - exgenos
Endgenos do plasma C5a e C5a desoxiarginina so os mais
C5a e C5a desoxiarginina so os mais importantes.
C5a altamente quimiotxico para neutrfilos, eosinfilos, basfilos e moncitos.

liberado pela ativao do complemento ou pela clivagem direta pela tripsina, proteases bacterianas e enzimas dos lisossomas e macrfagos.
Aumenta tambm a adeso de leuccitos ao endotlio (expresso de molculas de adeso dos leuccitos)
Fibrinognio. Endgenos de clulas - LTB4: induz a adeso de leuccitos ao endotlio e quimiotaxia. - PAF (fator ativador de plaquetas): aumenta adesividade de leuccitos ao endotlio e quimiotaxia. Provm de basfilos, neutrfilos, moncitos e at do endotlio. - Citocinas: IL-1 e TNF. TNF produzido por vrias clulas, quando essas so estimuladas por injrias fsicas, toxinas ou processos inflamatrios.
IL1 e TNF Induzem sntese de molculas de adeso de superfcie (neutrfilos, moncitos e linfcitos) induzem tambm a produo de PAF e proliferao de fibroblastos. - Constituintes lisossomais quimiotaxia
Exgenos - Lectinas -Oligopeptdeos simples: derivados de bactrias como E. coli e Staphilococus aureus.
Patologia Prova 1 B Carlos Kuntz Nazario As Clulas Que Participam Do Processo Inflamatrio Clulas do intravascular Clulas do conjuntivo O Mastcito provavelmente o mais importante ativador da inflamao Secreta 1- histamina causa vasodilatao e aumento da permeabilidade 2- mediadores qumicos que atraem neutrfilos e eosinfilos Mastcito ativado por Injria fsica Injria qumica Complexo AG-AC Complemento Mediadores Inflamatrios Fatores Qumicos derivados do Plasma ou Clulas a partir de Estmulo Inflamatrio Origem Plasmtica Ou Celular Atuao Sobre Um Ou Vrios Tipos De Clulas Alvo Atividade Ligao R-Especficos Nas Clulas Alvo Estimula Liberao De Outros Mediadores Curta Durao e Efeito Nocivo
Inflamao Aguda a resposta inicial do corpo ao um estmulo perigoso e marcado pelo aumento do movimento de Plasma e Leuccitos do Sangue para os Tecidos Danificados Resposta Local Aumento da permeabilidade vascular leva a sinais de reao inflamatria (rubor, tumor, calor e dor). A inflamaao aguda marcada pelos sinais clssicos da inflamao: edema, calor, rubor, tumor e perda de funo. Em conseqncia de alteraes vasculares locais e infiltrao do tecido por plasma e leuccitos Ela ocorre durante o tempo em o estimulo injurioso est presente, e cessa quando o estmulo
Ela ocorre durante o tempo em o estimulo injurioso est presente, e cessa quando o estmulo removido, controlado ou limitado por parede de fibrose
A Inflamao Aguda envolve -Alterao do calibre vascular Seguindo-se a uma breve vasoconstrio (segundos), vasodilatao levando a um aumento do fluxo e concentrao sanguinea (rubor e calor) -Alteraes da microcirculao Aumento da permeabilidade para proteinas do plasma e clulas criando o inchao (tumor). Perda de fluido leva a maior concentrao de clulas vermelhas e lentificao do fluxo (estase) -Emigrao de leuccitos da microcirculao Seguindo a estase e ativao os leuccitos migram em direo ao agente ofensor Momentos da inflamao So fenmenos bsicos comuns a qualquer tipo de inflamao que independem do agente inflamatrio. Esses momentos ou fases caracterizam a inflamao do tipo aguda. Antecedem a inflamao do tipo crnica. Todos eles acontecem como um processo nico e concomitante, o que caracteriza a inflamao como um processo dinmico
Momentos da Inflamao (a diviso desses momentos em cinco itens meramente didtica) 1) Fase irritativa 2) Fase vascular
2) Fase vascular 3) Fase exsudativa 4) Fase degenerativa-necrtica 5) Fase produtiva-reparativa Sequencia de eventos Vasoconstrio Vasodilatao Aumento da permeabilidade vascular Hemoconcentrao e estase Adeso de Leucocitos Transmigrao Qimiotaxia Agregao Fagocitose Momentos da inflamao 1) Fase irritativa : Modificaes morfolgicas e funcionais dos tecidos agredidos que promovem a liberao de mediadores qumicos Estes desencadeiam as demais fases inflamatrias. Os fenmenos irritativos esto intimamente ligados aos fenmenos vasculares. Por envolverem a mediao qumica de frmacos que agem diretamente sobre a parede vascular. Ocasionando as alteraes vasculares. Por questo de didtica, sero abordados separadamente; contudo, preciso lembrar que nem sempre essas duas fases da inflamao so abordadas desta maneira por outros autores. Caracterstica fundamental, a mediao qumica. Fenmeno em que ocorre a produo e/ou liberao de substncias qumicas diante da ao do agente inflamatrio. Essas substncias atuam principalmente na microcirculao do local inflamado, provocando, dentre outras modificaes, o aumento da permeabilidade vascular.
Alguns mediadores tem sua influncia, no decorrer do tempo, em relao quantidade de lquido de edema (exsudao plasmtica) que extravasa devido ao desses frmacos na parede vascular. Histamina e a serotonina atuam nas primeiras horas, sendo de mediao rpida. Cininas atuam mais tardiamente, mas no provocam tanto aumento da permeabilidade vascular (h diminuio da quantidade de edema). Prostagladinas, de mediao tardia, incrementam a permeabilidade vascular, ou seja, h aumento da quantidade de lquido de edema. O complemento, considerado de mediao tardia, na verdade est presente em todos os momentos da inflamao Mediadores de ao rpida Mediadores de ao rpida: liberados imediatamente aps a ao do estmulo agressor. Tm ao principalmente sobre os vasos e envolvem o grupo das aminas vasoativas. Aminas vasoativas: Originrias do tecido agredido, atuam sobre a parede vascular, no exercendo quimiotaxia sobre os leuccitos, como alguns mediadores de ao prolongada. Compreendem, dentre outros, a histamina e a serotonina.
Compreendem, dentre outros, a histamina e a serotonina. Histamina e Serotonina Induz a vasodilao e aumenta a permeabilidade vascular Mastcitos: (basfilos, eosinfilos, plaquetas) Fonte rica de histamina Localizados no tecido conjuntivo adjacente a vasos sanguineos Degranulaao por receptores para IgE-, IgG, histamina, produtos bacterianos e anafilatoxina (C3a, C5a) injuria fisica, frio, calor Libera PAF (platelet activating factor) levando a liberao de histamina e serotonina de plaquetas ativadas Mastcitos so importantes efetores nas reaes de hipersensibilidade (reaes anafilticas) Receptores de Histamina H1 bloqueios so usados para tratar reaes alrgicas e inflamao H2 bloqueio mais relevante no tratamento de lcera gstrica
H1: receptores so encontrados em msculos lisos de intestino, vasos e brnquios H2: receptores esto nas clulas parietais gstricas, vasculatura e SNC H3: receptores no crebro Mediadores qumicos liberados das clulas Serotonina: Efeitos de vasodilatao semelhante histamina Encontrada nas plaquetas, na mucosa intestinal e no SNC liberada no momento de agregao de plaquetas, sendo um importante regulador da agregao plaquetria xido Nitrico (NO) um mediador pleitrpico da inflamao NO foi incialmente descrito como fator de relaxameto derivado do endotlio NO um gs soluvel NO produzido por vrias clulas : 1. Clulas endoteliais 2. Alguns neuronios 3. Fagocitos Sintetase xido nitrico (NOS) endotelial eNOS neuronal nNOS induzidos iNOS NO modula a resposta inflamatria NO um potente vasodilator Reduz agregao de plaquetas Reduz recrutamento de leucocitos antimicrobiano Fatores do Plasma
Fatores do Plasma O plasma contm quatro sistemas de cascatas enzimticos. Cascata das Cininas Sistema de coagulao Sistema complemento Sistema fibrinoltico Eles so inter-relacionados e produzem vrios mediadores celulares. Circulam no plasma na forma de precursores inativos que adquirem as suas propriedades biolgicas aps clivagem proteoltica
O Mecanismo De Coagulao (Hemostasia) Diante de uma leso na parede vascular, h exposio do tecido subendotelial, que entra em contato com o sangue. Imediatamente, as plaquetas aderem-se ao colgeno ou membrana basal exposta formando o tampo ou o trombo plaquetrio. A massa plaquetria, apesar de aumentar e de se organizar, ainda instvel e pode ser arrastada pela corrente sangunea, diluindo-se. As plaquetas, estimuladas, liberam substncias quimiotticas (por exemplo, a serotonina), provocando mais acmulo de plaquetas. A intensa estimulao dessas clulas ativa a cascata da coagulao, a seguir representada Refeita a parede lesada, com reposio da sua arquitetura original uma outra cascata de aes ativada, com atividades fibrinolticas com ao principalmente sobre a fibrina, tentando a quebra dessa protena e acabando com o sistema de adeso agindo para eliminar o cogulo e promover uma circulao sangunea livre.
Sistema Complemento Formado por 21 proteinas plasmticas sintetizadas pelo fgado e localmente por macrfagos. Mecanismo de atuao por ativao em cascata A ativao provoca o rompimento (proteolise) da protena inativa em outros fragmentos (dois ou mais), que atuam sobre aa protena seguinte Existem dois principais mecanismos de ativao do sistema do complemento, a via alternativa e a
Existem dois principais mecanismos de ativao do sistema do complemento, a via alternativa e a via clssica. Pode ser ativado durante a reao inflamatria aguda por varias vias : Na necrose tecidual, enzimas capazes de ativar complemento so liberadas pela morte celular Durante a infeco, a formao de complexos antigenos anticorpos podem ativar complementos pela via clssica, enquanto que endotoxinas de bactrias gran-negativas o ativam pela via alternativa. Produtos de cininas, coagulao e sistema fibrinolitico podem ativar o complemento
-Via alternativa: mais antiga filogeneticamente que a clssica. Presente em animais filogeneticament antigos. Entra em funcionamento quando so detectadas estructuras estranhas. Descoberta despois da via clssica. -Via clssica: a primeira descoberta. Mecanismo filogeneticamente mais moderno. Para ser ativada necessita a presena do complexo Antgeno-Anticorpo, tpico de vertebrados superiores. Apesar que a formao do complexo Antgeno-Anticorpo um processo especfico, a via inespecfica, ja que se ativa de maneira independentemente do Antgeno. Funes do complemento Opsonizao: C3b e C4b Quimiotaxia e aumento da permeabilidade: C3a e C5a Complexo de ataque a membrana: C5b-C9
Numerosos estmulos (ex. trombina, bradicinina , epinefrina) ativam Fosfolipase A2 Trs vias principais ativam a via do c. aracdnico
Eicosanoides podem mediar virtualmente vrias etapas da inflamao Ao Metablito Vasoconstrio Thromboxane A2, Leukotrien, C4, D4, E4
Vasoconstrio Thromboxane A2, Leukotrien, C4, D4, E4 Vasodilatao PGI2, PGE1, PGE2, PGD2 Aumento da permeab. Vasc.. LTC4, LTD4, LTE4 Quimiotaxia, Leuco adesao LTB4, 5-HETE Broncospasmo Leukotrien C4, D4, E4 Agregrao de Plaquetas Thromboxane A2 Mediao da dor, induo da febre PGE2
Lipdios cidos: principalmente as PGs Estas so um grupo de acidos graxos de cadeia longa derivados do acido araquiidonico e sintetizados por muito tipos de clulas Participa das fases mais tardias da inflamao e provocam contrao das clulas endoteliais e vasodilatao e potencializam as respostas vasculares oriundas da ao da bradicinina Algumas protaglandinas potenciam o aumento da permeabilidade vascular causada por outros comandos. Outras incluem agregao plaquetria (prostaglandina 1 inibidora enquanto prostaglandina A2 estimula) Parte da atividade antiinflamatria de drogas como a aspirina e antii-nflamatrios no esteride atribuido a inibio de uma das enzimas envolvidas na sntese de prostaglandina . Citoquinas (citocinas) Polipeptideos produzidos por macrfagos e linfocitos em resposta a microorganismos e outros antgenos Mediam e regulam as reaes inflamatrias e imunes. Ao local e sistmica Induzem a snteses e ao de outras citoquinas. Se unem a receptores de membrana especficos Inducem mudanas na expresso gentica em clulas brancas Citocinas pr-inflamatrias IL-1: Aumenta o fluxo sanguneo local, febre, produo de outros mediadores soluveis, aumenta expreso de molculas de adeso TNF-alfa: Aumenta expreso de molculas de adeso, expreso de outros mediadores soluveis (quimoquinas, IL-1), febre, alteraes metablicas de caquexia, shock sptico. Promove diferenciao de monocitos, aumenta nmero de plaquetas circulantes e protenas reativas de fase aguda. IL-6: Promove diferenciao de monocitos, aumenta nmero de plaquetas circulantes e protenas reativas de fase aguda IL-4: Relacionada a inflamao alrgica; Propriedades antiinflamatorias IL-8: Quimiottico de neutrfilos Interferon Gamma (IFN-): Funo na imunidade celular contra microbios intracelulares
Patologia Prova 1 A Carlos Kuntz Nazario Momentos Da Inflamao 2) Fase vascular : Alteraes hemodinmicas da circulao e de permeabilidade vascular no local da agresso. So alteraes do calibre vascular que acarretam um aumento do fluxo sanguneo no local da inflamao (rubor e calor) rene todas as transformaes ocorridas na micro-circulao do local inflamado. Hiperemia e Exsudao (decorrentes das alteraes no calibre e fluxo vascular) 1)Alteraes no calibre Vasoconstrio arteriolar transitria (isquemia) Vasodilatao persistente 2) Alteraes no fluxo a. Inicialmente rpido como resultado da vasodilatao (Hiperemia ativa) b. Lentificao e distribuio do fluxo axial como resultado do aumento da viscosidade do sangue secudria a perda de plasma para o tecido (congesto e edema) 3) Edema: Acmulo de lquido no tecido intercelular (intersticial) nos espaos ou nas cavidades do corpo Fenmenos vasculares Esses trs fenmenos (vasocontrio, vasodilatao e edema) juntos, formam um conjunto de respostas vasculares imediatas presena do estmulo agressor denominado de Trplice resposta de Lewis. Edema Na inflamao aguda, a perda de fluido dos vasos com aumento da permeabilidade ocorre em fases distintas i: (1) Uma resposta imediata transitria durando por 30 minutos ou menos, mediada principalmente por histamina e leucotrienos sobre o endotlio; (2) Uma resposta retardada iniciando-se em torno de 2 horas e finalizando por cerca de 8 horas, mediada por cininas, produtos do complemento, e outros fatores (3) Uma resposta prolongada que mais evidente aps injria endotelial direta, por ex. Queimaduras Alteraes infamatrias e liberao de fludo durante a inflamao aguda leva Edema em um processo chamado de Exsudao Transudato VS. Exudato Transudato Resulta do balano entre a presso hidrosttica e coloidosmtica Ultrafiltrado do plasma Contedo proteico baixo Gravidades especfica < 1.015
Gravidades especfica < 1.015 Exsudado Resulta da inflamao Permeabilidade vascular Alto contedo proteico Gravidade especifica >1.020 Mecanismos propostos de aumento da permeabilidade 1- Lacunas por contrao de clulas endoteliais Limitada a vnulas ps-capilares Processo reversvel desencadeado pela histamina, bradicinina, leucotrienos, e muitos outros mediadores qumicos Resposta rpida e de curta durao (< 30 minutos), como uma resposta imediata transitria. Relao com as fendas por reorganizao do citoesqueleto (que se formam depois e tem durao mais longa) 2- Leso endotelial direta Danos no especficos dos vasos, seguidos a queimaduras, infeces, etc. Afeta todos os pequenos vasos Injrias severas resultam em aumento imediato da permeabilidade e permanecem at os vasos sofrerem trombose ou serem reparados, assim uma resposta imediata sustentada 3- Injria mediada por leuccitos Dano resultante da ao de leuccitos ativados Inicialmente restritas a stios de adeso leucocitria (vnulas) Os leuccitos aderem ao endotlio liberando espcies txicas de oxignio e enzimas proteolticas que causam leso e desprendimento endotelial, resultando aumento da permeabilidade 4- Aumento da transcitose e angiognese 5- Extravasamento prolongado e tardio Inicia aps um retardo de 2 a 12 h, dura vrias horas ou mesmo dias (Ex:queimadura solar) Possvel leso celular retardada- apoptose Fenmenos exsudativos Caracterstica do processo inflamatrio agudo Esse fenmeno compe-se de elementos
Exsudao Plasmtica "Sada de plasma para fora da luz vascular, com quantidades diversas de gua, eletrlitos e protenas
O exsudato fludo carreia para a rea inflamada constituintes importantes : Fatores Bactericidas do soro a. Anticorpos que atuam pela opsonizao da bactria favorecendo a fagocitse e pela neutralizao de exotoxinas b. Componentes do Sistema Complemento Interferon: um agente antiviral no especfico Fibrinogeneo: que convertido em fibrina. Fibrina importante para: a. Substancia de ligao unindo vrios tecidos b. Sustentao para processos de reparo c. Barreira disseminao de organismos d. Surperficie na qual fagcitose de organismos aderentes esto ancorados Agentes terapeuticos - antibioticos, drogas anti-inflammatorias, etc. Exsudao Celular
Exsudao Celular Sada de elementos celulares da luz vascular se dirigindo ao foco de agresso Colaboram com esses eventos A diminuio da velocidade sangunea - decorrente das modificaes hemodinmicas apresentadas na fase vascular e, principalmente, a adesividade das clulas do tecido vascular (como hemcias e leuccitos) aos endotelicitos. A marginao dessas clulas e seus movimentos de diapedese em direo s fendas previamente Consequncia da Fase Exsudativa a perda do fluxo laminar
A funo critica da resposta inflamatria vascular (estase e permeabilidade vascular) o careamento de leuccitos ao stio de injria com a funo de destruir o agente danoso.
Fenmenos Celulares Juntamente com o leuccito, podem passar passivamente eritrcitos. Denomina-se de leucodiapedese os movimentos diapedticos dos leuccitos; Eritrodiapedese os movimentos diapedticos dos eritrcitos.
Quatro famlias de molculas de adeso esto evolvidas na migrao de leuccitos 1) Seletinas E-seletina (no endotlio) P-seletina (no endotlio eplaquetas, performada e armazenada nos corpos de Weible Palade) L-seletina (leucocitos) Ligantes para E-e P-Seletinas so glicoproteinas sialilates ( (ex. Sialil Lewis X) Ligands for L-Selectin are Glycan-bearing molecules such as GlyCam-1, CD34, MadCam-1 1) Mucin-like glycoproteins Heparan sulfate (endothelium) Ligands for CD44 on leukocytes Bind chemokines 1) Integrinas (a + b chain) Moculas Heterodimericas VLA-4 (b1 integrina) pontes para VCAM-1 LFA1 and MAC1 (CD11/CD18) = b2 integrin bind to ICAM Expressadas nos leucocitos 1) Familia Imunoglobulinas ICAM-1 (molcula de adeso intercelular 1) VCAM-1 (molcula de adeso vascular 1)
Funes efetoras de Neutrofilos e Macrfagos servem para eliminar patgenos e substncias injuriosas Fagocitose de patgenos e agentes injuriosos Liberao de molcula bactericidas e citotxicas >>Neutrofilos so clulas com grande motibilidade que constituem a primeira linha de defesa do sistema imune inato, eles so caracterizados por uma alto contedo de grnulos no seu citoplasmas de onde o nome granulcitos
citoplasmas de onde o nome granulcitos Fagocitose e sua finalizao envolve 3 etapas distintas 1. Reconhecimento e Adeso Opsoninas - C3b, Ab, colectinas 2. Engolfamento e fuso de fagossomos e lissosomos - mecanismos do citoesqueleto - degranulao 3. Morte ou Degradao do material ingerido - O2-dependenet - H2O2 HOCl, NO - O2-independenet - lisozima, protenas catinicas, defensinas, lactoferrina
Digesto Intracelular Mecanismos e destruio - enzima nos lisosomos lisozima fossolipase A2 ribonuclease protease - incndio respiratrio Intermedirios reativos do oxignio (ROI) : toxico radical superoxido O2- perxido de hidrognio H2O2 oxigenio singlet 1O2 radical hidroxil OH Neutrfilos tem mecanismos oxidativos e no-oxidativos para destruir agentes injuriosos Sistena NADPH oxidase, complexo de enzima de ligao a membrana, reduz O2 para anion superoxide (02-), peroxido hidrogenio (H2O2), e radical hidroxil (OH) = incendio oxidatixo H2O-MPO-halide sistema vem a ser sistema bactericida mais (in vitro!!) pela catalizao da H2O2 e Cl- formando alvejante (radical hipocloreto = HOCL.) que destroi bactrias por halogenao ou peroxidao de protenas e lipdios Enzimas Bactericidas e de degradao celular contidos granulos lisosomicos (azurofilos- e grnulos especfcos) fazem fuso com fagosomos para formar fagolisossomo
Incndio Oxidativo e Efeitos colaterais O sistema NADPH oxidase ativado smente quando as subunidades citoslicas so unidas com subunidades de unio de membanas em resposta a ativao de leuccitos. Produtos inflamatrios podem ser liberados dentro do espao extracelular causando dano de tecidos e doena adicional. Liberao ocorre transitoriamente durante engulfing = regurgitaa durante ingesto Se o material depositado em membranas planas e no pode ser removido (e.g complexos imune na membrana basal) = fagocitose frustada Ingesto de material membranoltico (cristais de urato) Doenas de Imunodeficiencia causadas por deficiencia ou defeitos na fagocitose (neutrofilos e macrofgos) Diminuio do nmero de neutrofilos/macrofgos ou defeitos de suas funes podem amear a vida com doenas infecciosas. Supresso de MO com diminuio do nmero de clulas (leucopenia) em consequencia de infiltrao por neoplasia ou quimioterapia Hefeitos hereditirios de adeso, fago-lisosomo, e fuso microbiocida Sindrome Wiskott-Aldrich : Um defeito na resposta morfolgica e defeito trafeico de clulas apresentadoras de antigenos (Leuccitos normais respondem a quimioatraentes WAS pacientes so incapazes de responder a quimioatraentes Deficiencia de Adeso de Leucocitos 1 e 2 Doena Granulomatosa Crnica (um defeito no sistema da NADPH oxidase e inabilidade de ocorrer o incendio oxidativo e produo de peroxido de hidrognio) Sindrome de Chediak-Higashi Defeitos na formao e funo de granulos de neutrfilos ASPECTOS MORFOLOGICOS DA INFLAMAO AGUDA Os aspectos principais de uma inflamao aguda so modificados segundo o tecido envolvido e o tipo de agente que provoca a inflamao. Vrios termos descritivos so usados para estes aspectos. Serosa
Serosa Catarral Fibrinosa Hemorrgica Membranosa Pseudomembranosa Necrotizante (gangrenosa)
Inflamao serosa H um exsudato fluido rico em proteinas com um um contedo celular relativamente pobre em clulas. Exemplos incluem inflamao de cavidades serosas, como peritonite, e inflamao de sinoviais, sinovite aguda.
Inflamao Catarral Hipersecreo de muco acompanha a inflamao aguda de uma membrana mucosa, o aspecto descrito como catarral. O resfriado comum um bom exemplo. Inflamao Fibrinosa Quando o exsudato inflamatrio contem grande quantidade de fibrinognio, este se polimeriza em um espesso cogulo de fibrina. Isto geralmente visto em pericardite aguda que d ao pericrdio parietal e visceral uma aparncia de po com manteiga. Inflamao Hemorrgica Inflamao hemorrgica indica injria vascular severa ou depleo dos fatores de coagulao. Ela ocorre nas pancreatites agudas pela destruio proteoltica da parede vascular, e na septicemia meningococica secundria a coagulao intravascular disseminada. Inflamao Supurativa (purulenta) O trmo supurativo e purulento denota a produo de pus, que consiste neutrfilos degenerados ou mortos, organismos infectantes e tecido liquefeito. O pus pode ficar delimitado por tecido de granulao ou tecido fibroso e produzir um abscesso ( uma coleo localizada de pus em um tecido). Se uma cavidade prenchida por um pus viscoso denominado de empiema, ex. Empiema de vesicula biliar ou de apndice. Inflamao purulenta: abscesso ABSCESSO o acmulo de ps num espao criado pela destruio de tecidos. Os leuccitos polimorfonucleares em vias de destruio liberam enzimas proteolticas que digerem o tecido lesionado. Inflamao Membranosa Na inflamao membranosa aguda, um epitlio coberto por fibrina, clulas epiteliais descamadas e clulas inflamatrias. Um Exemplo a membrana acinzentada vista na faringite ou laringite pela infeco pelo Corynebaeterium diphtheriae.
Corynebaeterium diphtheriae. Inflamao pseudo-membranosa O termo pseudomembranosa descreve ulcerao mucosa superficial com um excesso de tecido morto solto composto por mucosa, fibrina,muco e clulas inflamatrias . Isto visto na colite pseudomembranosa por colonizao Clostridium difficile no intestino, geralmente seguindo-se utilizao de antibibicos de largo espectro. Um exsudato amarelo-esverdeado sobre a superfcie de uma mucosa intestinal inflamada, hiperemiada (eritematosa) e que consiste de clulas mucosas muitos neutrfilos junto a fibrina e debris amorfos de clulas mortas. Inflamao necrotizante (gangrenosa) Alta presso por edema pode levar a ocluso vascular e trombose, o que pode resultar em disseminao de uma necrose sptica do rgo. A combinao de necrose e putrefao bacteriana a gangrena. Apendicite gangrenosa um bom exemplo Efeitos da inflamao aguda Os efeitos locais so geralmente benficos, por exemplo a destruio de microorganismos agressores: Outras vezes eles parecem no servir a uma funo bvia, ou podem mesmo serem positivamente malficos. Efeitos benficos: Tanto o fluido como o componente celular do exudato podem ter vrios efeitos. 1= Diluio de toxinas . Diluio de toxinas como aquelas que so produzidas por bactrias , que por ultimo sa conduzidas em linfticos, 2= Penetrao de anticorpos.. O aumento da permeabilidade vascular permite aos anticorpos penetrar no espao extravascular, onde eles podem leva a lise de microorganismos, atravs da participao de complemento, ou por sua fagocitose pela opsonizao. Anticorpos tambm so importantes na neutralizao de toxinas. 1 =Transporte de drogas . O fluido transporta drogas terapeuticas como antibiticos ao stio onde as bactrias esto se multiplicando. 4= Formao de fibrina.. A formao de fibrina do fibrinognio esxudato pode impedir o movimento de microorganismos, imobilizando-os e facilitando a fagocitose. 5= Conduo de nutrientes e oxignio. A Conduo de nutrientes e oxignio so essenciais para clulas como neutrfilos que tem uma alta atividade metablica, est facilitada pelo aumento do fluxo de fludos para a rea. 6= Estimulao da resposta imune. A drenagem de fluido do exsudato para linfticos carrega partculas e antgenos solveis para linfonodos locais onde eles podem estimular a reposta imune Efeitos malficos A liberalizao de enzimas lissosomicas pelas clulas inflamatrias podem ter efeito prejudicial. Digesto de tecidos normais:. Enzimas como colagenases e proteases podem digerir tecidos normais resultando em sua destruio. Pode ocorrer principalmente quando h dano vascular, por exemplo em reao de hipersensibilidade de tipo III e em alguns tipos de glomerulonefrites. Edema. O edema de tecidos agudamente inflamados pode ser danoso Ex. o edema da epiglote na epiglotite aguda em cas na infeco pelo Haemophilus influenzae pode obstruir as vias areas resultando em morte. Edema inflamatrio especialmente danoso quando ocorre em espaos fechados como na cavidade craniana. A meningite aguda, ou abscesso podem causar aumento da presso intracraniana que pode comprimir o ponto onde fluxo de sangue chega ao crebro ocasionando dano isqumico, ou
pode comprimir o ponto onde fluxo de sangue chega ao crebro ocasionando dano isqumico, ou forar o cerebral contra o orifcio tentorial e o cerebelo contra o forame magno Resposta inflamatria inapropriada Algumas vezes, a resposta inflamatria aguda aparece inapropriada, como a que ocorre no tipo I de reaes de hipersensibilidade ( ex. febre do feno) onde o antgeno ambiental (ex plen) que em outra situao no colocaria o indivduo em ameaa. Algumas respostas inflamatrias alrgicas podem ser de tratamento por toda a vida, por exemplo a asma extrnseca.
Efeitos Sistmicos TNF E IL-1 (e IL-6) duas citocinas derivadas de macrfagos mediando a inflamao Ao: Ativatio do endotlio Priming of neutrophils Estimulao de liberao de mediadores inflamatrios Induo a resposta sistmica de fase aguda
As alteraes sistmicas associadas inflamao so coletivamente denominadas de resposta da fase aguda Nos casos graves de sndrome da resposta inflamatria sistmica (SIRS) So reaes a citocinas produzidas por produtos bacterianos (endotoxinas), ou outros estmulos inflamatrios Efeitos Sistemicos da Inflamao Aguda
Aumento da Velocidade de Sedimentao de Eritrcitos como resultado da presena de reagentes de fase aguda VES (VHS) = velocidade com que os eritrcitos se depositam em um sangue no coagulado em uma hora Normalmente Eritrocitos so muito flexiveis e depositam lentamente Eritrocitos so carregados negativamente e repelem um ao outro (no ocorre agregao) Na presena de reagentes de fase aduda (fibrinogenio) agregados eritrcitos ocorrem pela perda de sua carga negativa resultando no aumento de sedimentao. VHS realizado como teste para dectectar processos ocultos e monitorar condies inflamatrias.
Granulocitose com desvio a esquerda da populao de neutrfilos um bom indicador para infeco bacteriana severa Liberao de leuccitos resulata de efeitos diretos de IL-1 and IL-6 na Medula ssea de estoques de neutrfilos.
neutrfilos. Reao Exageraa pode resultar em reao Leucemide liberando precursores muito imaturos e contagem de clulas de >25-30 x106/ml Protenas de fase aguda -Respostas a citocinas como IL-6 e TNF -Protena C reativa (PCR) -Fibrinognio -Protena amilide srica A (SAA) Ligam-se a parede microbiana e podem agir como opsoninas e fixar complemento . Tambm ajudam a eliminar o ncleo de clulas necrticas e a mobilizar o armazenamento de metablitos. Sndrome da resposta inflamatria sistmica (SIRS) Infeces bacterianas graves (septicemia) Microorganismos --Aumento Endotoxinas --Aumento Citocinas (TFN e IL-1) --Aumento Trade CID, Hipoglicemia, Insuficincia cardaca Choque sptico
Trmino da inflamao aguda Erradicao do agente ofensor deve levar a descontinuidade da resposta inflamatria Neutrofilos tem um tempo de vida curto (poucas horas 1 dia) Maioria dos mediadores tem uma vida muito curta e so degradados imediatamene Citoquinas Anti-inflamatorias (TGF-beta, e IL-10) podem inibir a produo de citoquinas inflamatrias (TNF) No metabolismo do acido Arachidonic, lipoxina e resolvinas so geradas que tem atividade anti-inflamatoria Entretanto o mecanismo exato pelo qual a inflamao aguda resolve permanece em muito a ser elucidado Desenlace Da Inflamao Aguda (1) Resoluo Completa (2) Cura Por Substituio Por Tecido Conjuntivo (Fibrose) (3) Formao De Tecido De Granulao (4) Progresso Para A Inflamao Crnica Resoluo da inflamao aguda O termo resoluo compreende a completa restaurao do tecido normal aps um episdio de inflamao aguda. Condies que favorecem a resoluo: Mnima morte celular ou dano tecidual Ocorrncia em um rgo ou tecido que tenha capacidade regenerativa ( ex fgado) mais difcil naqueles que no podem se regenerar (ex sistema nervoso)) Destruio rpida do agente ( ex fagocitose de bactrias) Remoo rpida do fluido e debris por uma boa drenagem local. Pneumonia = infeco do pulmo Mais frequentemente as pneumonias sp bacterianas em sua origem Geralmente acompanham uma infeco viral de trato respiratrio superior Pneumonias bacterianas agudas se apresentam com o dois padrs anatomicos : Broncopneumonia Pneumonia Lobar
O que causa a consolidao branca do Raio X de trax? Estgios Patolgicos da Peneumonia lobar Congesto Lung is heavy and red due to vascular engorgement and intra-alveolar fluid with few neutrophils Hepatizao Vermelha Massive confluent exudation with red cells, neutrophils and fibrin into alveolar spaces Lobes are distinctly red, firm and airless, with liver-like consistency Hepatizao Cinzenta Follows with progressive disintegration of red cells and persistence of a fibrinosuppurative exudate resulting in grayish dry appearance Resoluo ou cicatriz Resolution due to clearance of the infection and enzymatic digest of exudate which can be reabosrbed, ingested by macrophages cleared via muco-cilliary escalator Scarring due to organization of exudate, infiltration of fibroblasts and deposition of collagen Papel dos linfticos Linfticos terminais so tubos de final cego revestidos por endotlio, presentes na maioria dos tecidos em nmero similar aos capilares Os linfticos terminais drenam para linfticos coletores que possuem valvas e projetam linfa passivamente, forados pela contrao dos msculos vizinhos, para os linfonodos. A lamina basal do endotlio dos linfticos incompleta, e a junes entre as clulas, simples e menos robustas que as das clulas endoteliais capilares. Assim, espaos tendem a abrir-se passivamente entre as clulas endoteliais de linfticos, permitindo que grandes molculas de proteinas adentrem. Na inflamao aguda os canais linfticos tornam-se dilatados e elas drenam na sua extenso o fludo do edema do exsudato inflamatrio. Esta drenagem tende a limitar a extenso do edema nos tecidos A habilidade dos linfticos carrear grandes molculas e algumas partculas maiores importante na resposta imune para agentes infecciosos. Antigenos so carreados para linfonodos regionais para o reconhecimento por linfcitos Resoluo da Inflamao Aguda A sequncia de eventos que levam a resoluo so geralmente. Fagocitose de bactrias (e.g. pneumococci) pelos neutrfilos e morte intracelular. Fibrinlisis Fagocitose de debris, especialmente por macrofgos , e transporte atravs de linfticos para os linfonodos hilares Desaparecimento da dilatao vascular. Seguindo-se a isso, o parnquima pulmonar volta ao seu aspecto histolgico normal. Organizao Organizao de tecidos a sua substituio por tecido de granulao. (no confundir com inflamao granulomatosa) As condies que favorecem so:
As condies que favorecem so: Grande quantidade de fibrina formada , e que no pode ser removida completamente por enzimas fibrinolticas ou pelos neutrofilos polimorfos Volume substancial torna-se necrtico ou se o tecido morto ( ex tecido fibroso) no digerido facilmente. exsudato e debris no podem ser removidos ou eliminados. Tecido de Granulao Logo no incio da inflamao a proliferao de fibroblastos e clulas endoteliais vasculares formando pequenos vasos sanguneos constituem o TECIDO DE GRANULAO. Os vasos se formam por brotamentos de vasos pr-existentes (angiognese). Reparao Por Fibrose Ocorre quando h destruio tecidual persistente por leso de clulas parenquimatosas e do estroma. Ocorre substituio das clulas parenquimatosas no regeneradas(tecidos permanentes) por tecido conjuntivo que leva a formao de FIBROSE e CICATRIZ.
Fibrose Cicatricial Proliferao de FIBRCITOS Transformao em FIBROBLASTOS Produo de COLGENO FIBROSE CICATRICIAL
Patologia Prova 1 X Carlos Kuntz Nazario Componentes da inflamao Sintoma Calor Aumento do fluxo de sangue + Metabolismo celular elevado
Sintoma Rubor Vasodilatao + Aumento do fluxo de sangue

Sintoma Tumor Vasodilatao + Aumento do fluxo de sangue + Extravasamento de fludo (permeabilidade) Sintoma Dor Vasodilatao + Extravasamento de fludo (permeabilidade) + Influxo celular (quimiotaxia) Tipos 1- Tempo hiperaguda (peracute), aguda, subaguda, e inflamao crnica. 2- A manifestao inflamatria principal alterao, exsudao, proliferao. 3- O grau de dano tecidual superficial, profunda ( delimitada, no delimitada). 4- Aspecto caracterstico no especfica, especifica. 5- Mecanismos imunopatolgico Inflamao alrgica (reaginica) Inflamao mediada por anticorpos citotoxicos. Inflamamao mediada por imuno-complexos. Reaes de hipersensitividade tipo-retardado. O mecanismo para disparar a resposta do corpo injria extremamente sensvel O corpo tem a capacidade para responder para responder a pequenas injrias como contuses, arranhaduras, cortes, e abrases, tanto como a injurias maiores como queimaduras severas e amputao de membros.
amputao de membros. A resposta inflamatria deve ser bem ordenada e controlada O corpo deve ser capaz de atuar rapidamente em algumas situaes, por exemplo para reduzir ou parar a perda de sangue, onde o reparo tecidual e reconstruo possam se iniciar um pouco mais tarde. H uma ampla variedade de mecanismos celulares e humorais (soluveis) interconectados que so ativados quando o dano tecidual ou infeco ocorre Por outro lado se a injria insignificante ou cessa, o corpo deve ter mecanismos que so capazes de serem interrompidos no stio de dano
1- Aumento do suprimento de sangue para o tecido em perigo. Isto realizado pela vasodilatao. O tecido inflamado parece como contendo um maior nmero de vasos. 2- Aumento da permeabilidade capilar causada pela retrao de clulas endoteliais. Isto permite que molculas maiores que as usuais escapem do leito capilar, e tambm permite que mediadores solveis da imunidade alcancem o stio da inflamao 3- Leuccitos migram atravs dos capilares para o interior dos tecidos circunvizinhos. Nos estgios iniciais da inflamao, os neutrfilos so particularmente prevalentes, mas mais tarde moncitos e linfcitos tambm migram em direo ao stio da inflamao. Tipos de Inflamao
INFLAMAO AGUDA Mudanas hemodinmicas Alterao da permeabilidade vascular. Modificaes leucocitarias. mais exudativa.
INFLAMAO CRNICA Angiognesis, fibrinolisis. Infiltrado mononuclear (linfocitos). Infiltrado de macrfagos e clulas plasmaticas. mais produtiva (tecido fibroso).
PATOLOGIA - Lara
domingo, 18 de setembro de 2011 13:45
PATOLOGIA Inflamao Lara Silveira Abdo Medicina UFSC 4 fase 2010.1
Introduo
A inflamao destri, dilui ou isola o agente nocivo, e desencadeia processos para curar e o o o
reconstituir o tecido danificado. A reparao pode ser feita por clulas parenquimatosas nativas, por tecido fibroso ou por ambos (mais comum). A inflamao um mecanismo de defesa que visa eliminao da causa inicial (ex. microorganismos, toxinas) e das consequncias (ex. clulas e tecidos necrticos) de uma leso. A inflamao e o reparo so potencialmente prejudiciais exemplos: Doenas crnicas (ex. doenas autoimunes) Reaes de hipersensibilidade (ex. aps picada de inseto) Complicaes da fibrose (ex. deformaes, obstrues) Os frmacos antiinflamatrios servem para conter os efeitos adversos da inflamao. A inflamao pode ser aguda ou crnica. A principal caracterstica do processo inflamatrio a reao dos vasos sanguneos, que leva ao acmulo de fluido e leuccitos nos tecidos extravasculares. Esse processo mediado por fatores qumicos derivados de protenas ou clulas plasmticas; eles so produzidos ou ativados a partir de um estmulo inflamatrio.
Inflamao aguda
Terminologia
- Exsudao: extravasamento de fluido, protenas ou clulas para o interstcio - Exsudato: fluido extravascular de elevado valor proteico causado por aumento da
permeabilidade vascular - Transudato: fluido extravascular de baixo valor proteico (principalmente albumina); sem aumento da permeabilidade vascular - Edema: excesso de fluido (exsudato ou transudato) em interstcio/cavidade serosa - Pus (exsudato purulento): exsudato inflamatrio rico em leuccitos (principalmente neutrfilos), clulas mortas e microorganismos Estmulos
Infeces e toxinas microbianas (bactrias, vrus, parasitas) Trauma Agentes qumicos ou fsicos (ex. queimadura, congelamento, radiao) Necrose tissular
- Necrose tissular - Corpos estranhos - Reaes imunolgicas (hipersensibilidade)
Alteraes vasculares
1 - Vasodilatao
- abertura do leito capilar (inicialmente, das arterolas) - induzida por mediadores qumicos (ex. histamina e xido ntrico)
2 - Aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de fluido para o interstcio
- reduo da osmolaridade intravascular e aumento da intersticial - aumento da presso hidrosttica intravascular (pelo aumento do fluxo atravs da
parede)
- extravasamento de fluido para o interstcio, causando edema - aumento da viscosidade sangunea (hemcias acumulam-se em vasos de pequeno calibre) - Fases do extravasamento: o Resposta imediata transitria At 30 minutos Ao de histaminas, bradicinina, neuropeptdio P e leucotrienos sobre Mecanismo: fendas no endotlio venular Afeta vnulas, mas no capilares e arterolas OBS. Este e outros processos, como adeso e migrao de Os mediadores se ligam a receptores e ativam vias de sinalizao
celular que fosforilam protenas como a miosina, provocando a contrao das clulas endoteliais e a separao das junes intercelulares. o Resposta tardia 2 a 8 horas Cininas, sistema complemento, citocinas e outros fatores. Citocinas como IL-1, TNF e IFN- reorganizam o citoesqueleto, causando retrao e separao das clulas endoteliais (mecanismo). o Resposta prolongada Mecanismo: extravasamento retardado prolongado Mais visvel em leses necrotizantes Estmulo nocivo causa dano direto ao endotlio Ex. queimadura por calor, radiao, raios ultravioleta e toxinas bacterianas... Mecanismo exato desconhecido pode ser efeito das citocinas ou do agente que causou a leso. leuccitos, afetam predominantemente vnulas. o endotlio
- Mecanismos existentes: o Fendas no endotlio venular o Leso endotelial direta Necrose e separao das clulas endoteliais o Extravasamento retardado prolongado o Leso endotelial mediada por leuccitos Liberao de espcies txicas de oxignio e enzimas proteolticas, o Transcitose aumentada Organelas vesiculovasculares: canais formados por vacolos e
causando descolamento de endotlio.
Organelas vesiculovasculares: canais formados por vacolos e

vesculas interconectadas; participao do VEGF (fator de crescimento do endotlio vascular) o Extravasamento de vasos sanguneos recm-criados por angiognese Brotos ficam vazando at a formao das junes. Aumenta a densidade de receptores para mediadores vasoativos. OBS. Apesar de esses mecanismos serem distintos, todos podem ser gerados em resposta a um mesmo estmulo, ocorrendo, pois, simultaneamente. 3 - Acmulo e adeso de leuccitos ao endotlio
- Ocorre minutos aps o estmulo inicial. - O fluxo sanguneo diminui (estase), causando alteraes hemodinmicas: o Diminui a fora de cisalhamento sobre a parede o Aumenta o nmero de leuccitos na periferia (prximo ao endotlio) - Rolamento de leuccitos (aderem temporariamente parede at se fixarem em um
ponto), provocando a pavimentao do endotlio. 4 - Diapedese
- Leuccitos inserem pseudpodos nas junes intercelulares. - Espremem-se entre as clulas endoteliais e a membrana basal at atravessar esta e
atingir o interstcio.
- Tipos de leuccitos: neutrfilos (principal), moncitos, linfcitos, eosinfilos e

basfilos.
Alteraes celulares
Receptores de adeso Existem 4 famlias de receptores de adeso localizados nos leuccitos e no endotlio:
- Selectinas o Ligam-se a oligossacardeos contendo sialil atravs do seu domnio de lecitina. o 3 tipos: E-selectina (endotlio); P-selectina (plaquetas e endotlio corpos de o Deficincias de selectinas (estudo em camundongos knockout): Ausncia de E ou P: pequenos defeitos no recrutamento leucocitrio Ausncia de E e P: grandes defeitos no recrutamento leucocitrio e
aumento da suscetibilidade a infeces. Em pessoas: sndrome da deficincia de adeso leucocitria (LAD-2). Weibel-Palade) e L-selectina (maioria dos leuccitos).
- Imunoglobulinas o 2 tipos: ICAM-1 e VCAM-1 - Integrinas o Presentes em clulas endoteliais, leuccitos e matriz extracelular. - Glicoprotenas semelhantes mucina o Ex. heparan sulfato o Ligantes de CD44 o Encontradas na matriz e na superfcie celular
Sequncia de eventos adeso:
- Mediadores estimulam a distribuio dos grnulos de P-selectina dos corpos de - Macrfagos, mastcitos e clulas endoteliais produzem TNF, IL-1 e quimiocinas o TNF e IL-1 induzem a expresso de ligantes para integrinas e selectinas no
endotlio, principalmente VCAM-1 e ICAM-1
Weibel-Palade na superfcie da clula
o
endotlio, principalmente VCAM-1 e ICAM-1 Como a ligao fraca, h um constante desligamento provocado pelo fluxo sanguneo, caracterizando a fase de rolamento. o As quimiocinas produzidas no local da leso vo para a superfcie e interagem com o heparan sulfato, ativando os leuccitos rolantes e aumentando a sua afinidade pelo endotlio. Ambos os eventos, combinados, resultam na ligao firme dos leuccitos ao endotlio, no local da infeco. Os leuccitos param de rolar, seu citoesqueleto reorganizado e eles se espalham pela superfcie endotelial.
- As quimiocinas agem nos leuccitos aderidos e os estimulam a atravessar as junes

intercelulares, onde molculas homoflicas de adeso, como a imunoglobulina PECAM-1, auxiliam na migrao transmembrana. - Os leuccitos retardam seu percurso ao atravessar a membrana basal, mas finalmente a perfuram pela secreo de colagenases. - Os leuccitos acumulam-se rapidamente no local necessrio, e se aderem matriz extracelular atravs da ligao de integrinas e CD44. - O tipo de leuccito que migra varia de acordo com o tipo de estmulo e a durao da resposta inflamatria. Nas primeiras 6 a 24 horas, predominam os neutrfilos; eles so substitudos pelos moncitos depois de 24 a 48 horas. o Explicao: neutrfilos so mais numerosos no sangue, respondem mais rpido a quimiocinas, ligam-se mais firmemente s molculas de adeso, sobrevivem menos tempo nos tecidos. o Excees: nas infeces virais predominam os linfcitos, enquanto em algumas reaes de hipersensibilidade, eosinfilos. Obs. Deficincias genticas nas protenas de adeso leucocitria resultam em diminuio na adeso leucocitria e infeces bacterianas de repetio. Exemplos: LAD1 e LAD2.
Quimiotaxia - Quimiotaxia o deslocamento dos leuccitos ao longo de um gradiente qumico.
- Agentes quimiotticos podem ser: o Exgenos ex. produtos bacterianos (alguns peptdicos, outros lipdicos) o Endgenos ex. sistema complemento (princ. C5a), via da lipoxigenase (princ. - Esses agentes quimiotticos se unem a receptores especficos associados a protena
leucotrieno B4), citocinas (princ. quimiocinas) G, resultando na ativao de molculas efetoras como a fosfolipase C, inositol-3fosfato quinase e tirosina quinase. As GTPases induzem a polimerizao da actina, levando formao de pseudpodes que promovem a locomoo dos leuccitos. Vrias protenas reguladoras da actina interagem com ela e com a miosina para produzir a contrao (ex. calmodulina, filamina, gelsolina, profilina). - Respostas ativao leucocitria: o Aumento do clcio intracelular ativao da fosfolipase A2 produo de metablitos de cido araquidnico o Desgranulao e secreo de enzimas lisossomais e ativao do surto oxidativo (ver em fagocitose) o Macrfagos (princ.), mastcitos e outros leuccitos produzem citocinas amplifica e regula as reaes inflamatrias (ex. modulao das molculas de adeso leucocitria) - Receptores de superfcie dos macrfagos: o Receptores Toll-like Resposta a endotoxina bacteriana (LPS) e outras substncias Funcionam por meio de quinases associadas a receptores Estimulam a produo de microbicidas e citocinas pelos leuccitos o Receptores ligados a protena G Reconhecem microorganismos e alguns mediadores de infeco/leso tecidual Peptdeos pequenos contendo N-formilmetionil
Peptdeos pequenos contendo N-formilmetionil Quimiocinas Produtos da degradao do sistema complemento (ex. C5a) Mediadores lipdicos da inflamao (ex. fator de ativao plaquetria, prostaglandina E e leucotrieno B4 (LT B4)). Ligao a eles induz diapedese, produo de microbicidas e alteraes no citoesqueleto. So especficos para vrios ligantes o Receptores para citocinas produzidas na resposta imunolgica (princ. IFN-) o Receptores para opsoninas Opsoninas so molculas que revestem antgenos, permitindo que sejam reconhecidos por receptores das clulas fagocitrias. Ex. IgG (muito eficiente), MBL (lecitina que liga manose), fibronectina, fibrinognio e protena C reativa. Receptor importante: receptor do complemento tipo I (ex. FcRI). Fagocitose
o o o
o processo responsvel pela eliminao de agentes nocivos. 3 fases: Reconhecimento e ligao Receptores em destaque: de manose: reconhece microorganismos, pois uma lecitina que liga a manose e a fucose presentes na parede celular de bactrias. Scavenger: liga-se a partculas de LDL colesterol oxidadas ou acetiladas, que no podem mais interagir com o receptor de LDL tradicional; tambm se liga a microorganismos Integrinas dos macrfagos: podem ligar microorganismos (ex. Mac-1. A opsonizao aumenta muito a eficcia da fagocitose, pois as clulas expressam receptores de alta afinidade para as opsoninas. Principais opsoninas: IgG, C3b (sistema complemento), MBL (manose binding lecitine). Captura Pseudpodes de citoplasma englobam a partcula, formando um fagossomo revestido por membrana plasmtica. O fagossomo se funde com um lisossomo, formando o fagolisossomo. Durante esse processo, moncito e neutrfilo se desgranulam. Envolve: remodelamento da membrana plasmtica e alteraes no citoesqueleto (dependentes de actina, por isso muitos sinais que desencadeiam a fagocitose tambm esto envolvidos na quimiotaxia). Morte e degradao A destruio dos microorganismos , em grande parte, desempenhada por mecanismos dependentes de oxignio. A fagocitose estimula surto de consumo de oxignio, glicogenlise, aumento da oxidao da glicose atravs de shunt da hexose monofosfato e produo de ROIs (intermedirios reativos de oxignio) e intermedirios reativos de nitrognio. A NADPH oxidase oxida o NADPH, reduzindo O2 a O2- (superxido) e convertendo este, ento, a H2O2 (perxido), atravs de dismutao. Destinos do perxido: ser reduzido a hidroxila (altamente reativa), ser transformado em H2O e O2 ou ser destrudo pela glutationa oxidase. O sistema da NADPH oxidase geralmente no suficiente para matar os microorganismos. O sistema H2O2-MPO-hialida o sistema bactericida mais eficaz dos neutrfilos. A MPO uma enzima que, na presena de um haloide como o Cl-, converte H2O2 em hipocloreto (HOCl), um antimicrobiano que atua atravs de halogenao ou peroxidao proteica e lipdica. Mecanismos independentes de oxignio: BPI: protenas que aumenta a permeabilidade bacteriana. Lisozima: hidrolisa ligaes na camada glicopeptdica das bactrias Lactoferrina: liga o ferro presente em alguns grnulos. Protena bsica principal: presente em eosinfilos, tem alguma eficcia contra parasitas.
Protena bsica principal: presente em eosinfilos, tem alguma eficcia contra parasitas. Defensinas: ricas em argininas; txicas para microorganismos e algumas clulas de
mamferos.
Enzimas dos grnulos de neutrfilos, como a elastase. Depois que os microorganismos morrem, o pH do fagolisossomo reduzido, ativando as
hidrolases armazenadas nos lisossomo, que atuam na degradao desses microorganismos. Liberao de substncias produzidas pelos leuccitos e leso tecidual induzida pelos leuccitos
Durante a ativao e a fagocitose, os leuccitos liberam microbicidas e outros produtos o o o o o o o

dentro dos fagolisossomos e no espao extracelular. As substncias mais importantes nos neutrfilos e macrfagos so: Enzimas lisossomais presentes nos grnulos Intermedirios reativos de oxignio (ROIs) Produtos do metabolismo do cido aracdnico (prostaglandinas, leucotrienos) Amplificam a leso tecidual inicial por isso fazem parte do processo de inflamao crnica. Maneiras de liberar o contedo para o meio extracelular: Exocitose: alguns grnulos especficos chamados de secundrios Regurgitao durante alimentao: fagossomo momentaneamente aberto para fora Fagocitose frustrada: tentativa de ingesto de compostos que no podem ser fagocitados Liberao citotxica: aps fagocitose de substncia potencialmente ltica para membrana Imediatamente depois da fagocitose, os neutrfilos morrem por apoptose e so ingeridos pelos macrfagos. Defeitos na funo leucocitria
Defeitos na adeso leucocitria: LAD1 e LAD2 infeces bacterianas recorrentes e Defeitos na funo do fagolisossomo Defeitos na atividade microbicida: doenas granulomatosas crnicas (suscetibilidade
aumentada para infeces bacterianas recorrentes) Supresso da medula ssea: diminuio na produo de leuccitos OBS. Alm dos leuccitos, participam da resposta inflamatria aguda os mastcitos e os macrfagos tissulares. Os macrfagos reagem a traumas fsicos, produtos de degradao do complemento, produtos microbianos e neuropeptdios. Eles liberam histaminas, leucotrienos, enzimas e citocinas como TNF, IL-1 e quimiocinas, que contribuem para a inflamao. Alm disso, reconhecem os produtos microbianos e secretam a maioria das citocinas importantes na inflamao aguda. Essas clulas residem nos tecidos para reconhecer rapidamente estmulos potencialmente nocivos e iniciar a reao de defesa do hospedeiro. deficincia na cicatrizao; LAD1 mais grave que a 2.
Trmino da resposta inflamatria aguda
Em parte, a inflamao diminui simplesmente porque os mediadores tm meia-vida curta
so produzidos em surtos rpidos apenas enquanto o estmulo persistir, e so degradados logo aps serem liberados.
Conforme a inflamao se desenvolve, o processo tambm gera sinais que sinalizam
logo aps serem liberados.
negativamente para o avano da reao transformao de leucotrienos em lipoxinas antiinflamatrias, liberao de TGF-, descarga colinrgica que inibe a produo de TNF. Existem outros mecanismos, mas que por ora seguem no-compreendidos.
Mediadores qumicos da inflamao
Os mediadores se originam de protenas plasmticas ou de clulas. No plasma, eles esto

presentes na forma de precursores que precisam ser ativados para atingir suas propriedades biolgicas (atravs de clivagens proteolticas). Aqueles produzidos por clulas costumam ficar armazenados me grnulos intracelulares que precisam ser secretados (histamina) ou sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas) em resposta a um estmulo. As principais fontes so plaquetas, neutrfilos, moncitos/macrfagos e mastcitos, mas outras clulas tambm podem ser induzidas a produzir alguns mediadores (mesenquimatosas e maioria das epiteliais). A produo dos mediadores desencadeado por produtos microbianos ou protenas do prprio organismo ativadas por microorganismos ou sistemas danificados (sistema complemento, cininas, coagulao). Mecanismo de ao dos mediadores: ligao com receptores (maioria), ao enzimtica direta ou atravs de dano oxidativo. Um mediador pode estimular a liberao de mediadores secundrios, cuja funo pode ampliar ou neutralizar a do mediador inicial. Um mediador pode atuar sobre uma ou vrias clulas-alvo; tambm pode ter efeitos diferentes sobre tipos celulares diferentes. A maioria dos mediadores tem potencial para causar efeitos danosos. A maioria dos mediadores tm vida curta deteriorao rpida, inativao por enzimas, eliminao, inibio; existe um sistema de verificao e equilbrio que regula suas aes. Aminas vasoativas
Histaminas
Mastcitos so sua fonte principal, e esto distribudas em quase todos os tecidos, mas
o o o o o o

principalmente no tecido conjuntivo e prximo a vasos. Tambm est presente em basfilos e plaquetas. liberada pro desgranulao dos mastcitos em resposta a: Leso fsica Resposta imunolgica Fragmentos do complemento (anafilatoxinas) Protenas leucocitrias que liberam histamina Neuropeptdios Citocinas Causa dilatao das arterolas e aumento da permeabilidade das vnulas; contudo, causa constrio das artrias de maior calibre. Na microcirculao, age sobre os receptores H das clulas endoteliais. o principal mediador da fase transitria imediata (formao de fendas venulares). Serotonina
Presente em plaquetas e clulas enterocromafim; funo semelhante histamina. Histamina e serotonina so liberadas aps a agregao plaquetria causada pelo contato
com colgeno, trombina, ADP e complexo antgeno-anticorpo. Outro fator que estimula sua
com colgeno, trombina, ADP e complexo antgeno-anticorpo. Outro fator que estimula sua liberao o PAF (fator de ativao das plaquetas), ento a liberao de plaquetas resulta em aumento da permeabilidade durante reaes imunolgicas. Protenas plasmticas
Sistema complemento
Muitas protenas do sistema complemento, quando ativadas, tornam-se enzimas

proteolticas que degradam outras protenas do complemento, formando assim uma cascata de grande amplificao enzimtica. A principal etapa da cascata a ativao de C3, que pode ocorrer pela via clssica (com participao do sistema antgeno-anticorpo), pela via alternativa (desencadeada por molculas da superfcie bacteriana, polissacardeos complexos, veneno de cobra, etc.), ou pela via da lecitina plasmtica (que ativa diretamente C1). Independentemente da vida de ativao, todas levam formao de C3 convertase, que cliva C3 em C3a, que liberado, e C3b, que participa se junta a outros fragmentos para formar C5 convertase. C5 clivado em C5a (que liberado) e C5b, que se liga aos componentes C6-C9 para formar o MAC (complexo de ataque membrana), composto por vrias molculas de C9. Participao na inflamao aguda: Fenmenos vasculares: C3a, C4a e C5a (as anafilotoxinas) estimulam a liberao de histamina; C5a estimula o metabolismo do cido aracdnico. Adeso, quimiotaxia e ativao dos leuccitos: C5a agente quimiottico Fagocitose: C3b e iC3b (forma inativada) so opsoninas que facilitam a fagocitose de neutrfilos e macrfagos. C3 e C5 podem ser ativados por enzimas presentes no exsudato inflamatrio (ex. plasmina, enzimas lisossomais). A ativao do complemento rigorosamente controlada por protenas celulares circulantes regulao de C3/C5 convertases, inibidor de C1 (C1INH), protenas que inibem a formao do MAC. Defeitos nas protenas do complemento podem resultar em maior suscetibilidade a infeces ou ativao patolgica, se a deficincia atingir as protenas reguladoras. Sistema das cininas
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A ativao do fator XII (Hageman) da cascata de coagulao converte pr-calicrena em
calicrena; esta cliva o cininognio para produzir bradicinina. A bradicinina rapidamente inativada pela cinase. A prpria calicrena um ativador potente do fator XII, permitindo a amplificao autocataltica do estmulo inicial. A calicrena tem ao quimiottica e tambm cliva C5 em C5a. Sistema de coagulao
A trombina a principal ligao entre o sistema de coagulao e a inflamao. A ligao da o o o o o o
trombina ao receptor ativado por protease tipo 1 (PAR-1) desencadeia vrias respostas que induzem a inflamao (geram recrutamento de leuccitos e outros eventos). Exemplos: Mobilizao de P-selectina Produo de quimiocinas Expresso de molculas de adeso endotelial Induo da cicloxigenase-2 e produo de prostaglandinas Produo de PAF e ntrico Alteraes no formato do endotlio Ao mesmo tempo que o fator XIIa estimula a coagulao, tambm ativa o sistema fibrinoltico, o que contribui para os eventos vasculares da inflamao. Aes da plasmina: clivar C3, degradar fibrina em produtos que induzem a permeabilidade vascular; ativar fator XII, desencadeando cascatas que amplificam a resposta.
Obs. O fator de Hageman ativado (fator XIIa) inicia quatro sistemas envolvidos na resposta inflamatria:
das cininas (produz cininas vasoativas) de coagulao (induz a formao de trombina, fibrinopeptdeos, fator X) fibrinoltico (produz plasmina e degrada fibrina) complemento (produz anafilotoxinas C3a, C4a e C5a)
Metablitos do cido aracdnico: prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas
Os metablitos do cido aracdnico, tambm chamados de eicosanoides, e atuam via

receptores associados a protena G. Eles so sintetizados por duas classes principais de enzimas, as cicloxigenases (prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas). Podem ser encontrados em exsudatos inflamatrios, e sua sntese est aumentada nos focos de inflamao. Via da cicloxigenase produz prostaglandinas Dividem-se em sries com base na suas caractersticas estruturais. As sries so identificadas com letras (PGD, PGE, PGF, PGG, PGH e PGI) e com um nmero que indica quantas ligaes duplas tem o composto. As principais prostaglandinas envolvidas na inflamao so PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) e TxA2 (tromboxano). TxA2: potente agregador plaquetrio e vasoconstritor; rapidamente convertido em TxB2. PGI2 (prostaciclina): vasodilatador, inibidor da ao plaquetria, aumenta a permeabilidade e a quimiotaxia. Obs. TxA2 e PGI2 tm efeitos antagnicos e seu estado de equilbrio determina a homeostasia ou a formao de um trombo.
o Na inflamao, esto envolvidas com dor e febre. PGE2 causa hiperalgesia; PGD2, PGE2 e
o A via iniciada por duas enzimas: COX-1 atua na homeostasia e na produo de enzimas o o
envolvidas na inflamao; j COX-2, atua apenas estimulando a produo de prostaglandinas na inflamao. A ao antiinflamatria da aspirina (acido acetilsaliclico) se deve, provavelmente, sua capacidade de inibir as cicloxigenases e, talvez, por estimular a produo de resolvins. Via da lipoxigenase produz leucotrienos e lipoxinas Participao de 3 lipoxigenases diferentes. 5-LO a enzima predominante em neutrfilos; ela produz o 5-HETE, que se converte em leucotrienos. O LBT4 um agente quimiottico potente que ativa respostas de neutrfilos como agregao e adeso ao endotlio venular, gerao de radicais livres e liberao de enzimas lisossomais. LTC4, LTD4 e LTE4 so vasoconstritores, induzem broncoespasmo e aumentam a permeabilidade vascular, porm sua ao de extravasamento vascular se restringe s vnulas. Os leuccitos produzem intermedirios que depois so convertidos em lipoxinas pelas plaquetas que se integram a eles. As principais aes das lipoxinas so a inibio do recrutamento leucocitrio e dos componentes celulares da inflamao inibem a quimiotaxia dos neutrfilos e sua adeso ao endotlio. As lipoxinas so reguladores endgenos da ao dos leucotrienos, ento participam da resoluo da inflamao. Terapia antiinflamatria na biossntese de eicosanoides Inibidores da cicloxigenase: aspirina e outros antiinflamatrios no-esteroidais (AINES). Os inibidores da COX-2 so amplamente utilizados e geralmente produzem menos toxicidade do que os antigos inibidores da COX-1. Inibidores da lipoxigenase: teis no tratamento de asma. Inibidores de amplo espectro: glicocorticoides e outros. Estimulam genes que diminuem a resposta inflamatria ou que estimulam a antiinflamatria. leo de peixe (alimentos ricos em): seus cidos graxos no so bons substratos para serem convertidos a metablitos ativos nas vias da cicloxigenase e da lipoxigenase.
PGF2 aumentam a permeabilidade vascular, causando edema.
o o o o o o o o
Fator de ativao das plaquetas
Possui vrios efeitos inflamatrios, e pode ser produzido por plaquetas, basfilos,
mastcitos, neutrfilos, moncitos/macrfagos e clulas endoteliais, tanto na forma secretora como na ligada a clulas. Efeitos: estimulao de plaquetas, vasoconstrio, broncoconstrio, vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular (quando em doses bem baixas), aumento da adeso leucocitria ao endotlio, aumento da quimiotaxia, desgranulao e surto oxidativo, aumento da sntese dos mediadores eicosanoides. Ainda no existem antagonistas especficos do PAF aprovados para uso clnico. Citocinas
Fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1
So as principais citocinas da inflamao e so produzidas principalmente por macrfagos o o o o o
ativados. Excees importantes: TNF- (linfotoxina) produzida por linfcitos T ativados e IL-1 pode ser produzida por outros tipos celulares. Estmulos produo: endotoxinas, complexos imunes, leso fsica e outros estmulos inflamatrios. Aes na inflamao: Ativao endotelial (sntese de molculas de adeso e mediadores qumicos); Produo de enzimas de remodelamento da matriz; Endotlio fica mais trombognico; Aumento da resposta de neutrfilos e outras clulas a mediadores; Induo de reaes sistmicas na fase aguda associadas a infeco e trauma e relacionados com choque. Ex. hipotenso, diminuio da resistncia vascular, aumento da frequncia cardaca e acidose metablica. TNF tambm causa diminuio do apetite (pode levar a caquexia). Quimiocinas
Controlam a migrao normal de clulas atravs de tecidos e, na inflamao, estimulam o -quimiocinas (quimiocinas C-X-C): atuam principalmente em neutrfilos; induzidos
principalmente por produtos microbianos e por outras citocinas (princ. TNF e IL-1); ex. IL-8 (ativa a quimiotaxia em neutrfilos; ao limitada sobre moncitos e eosinfilos). -quimiocinas (quimiocinas C-C): geralmente no atraem neutrfilos (atraem moncitos, eosinfilos, basfilos e linfcitos); ex. protena de quimioatrao do moncito-1 (MCP-1), eotaxina (s atrai eosinfilos), MIP-1 e RANTES. -quimiocinas (quimiocinas C): especficas quase s para linfcitos; ex. linfotactina. Quimiocinas CX3C: fractalcina forma aderida superfcie de moncitos e linfcitos T e forma solvel; faz quimiotaxia com essas clulas. xido ntrico (NO) recrutamento leucocitrio.
Vasodilatador solvel liberado pelas clulas endoteliais, pelos macrfagos e alguns Ao parcrina atravs do aumento de GMP, que sinaliza eventos intracelulares que
neurnios do crebro; chamado fator de relaxamento derivado do endotlio.
Ao parcrina atravs do aumento de GMP, que sinaliza eventos intracelulares que

culminam com o relaxamento da musculatura lisa; meia-vida de alguns segundos.
Tipos de NO sintase (NOS): endotelial (eNOS) e neuronal (nNOS), ativadas pelo aumento
do clcio intracelular; e induzvel (iNOS), induzida pela ao de citocinas sobre macrfagos e outras clulas. Efeitos do NO na resposta inflamatria: vasodilatao; diminuio da agregao plaquetria; regulao endgena do recrutamento leucocitrio diminui a resposta inflamatria. Tem ao antimicrobiana (diminui a multiplicao); relao com espcies reativas de oxignio. Casos de produo anormal de NO: aterosclerose, diabete e hipertenso.
Componentes lisossomais dos leuccitos
Principalmente neutrfilos e moncitos divididos em: o Primrios (azurfilos): liberam seu contedo principalmente dentro do vacolo fagocitrio; o o o
so maiores; contm mieloperoxidase, fatores bactericidas (lisozima, defensinas), hidrolases cidas e proteases neutras (elastase, colagenases). Secundrios (especficos): liberam seu contedo principalmente no meio extracelular; so menores; contm lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminognio, histaminase e fosfatase alcalina. Funes das enzimas granulares: Proteases cidas: degradar bactrias e fragmentos dentro dos fagossomos, acidificando o pH. Proteases neutras: degradam componentes extracelulares como colgeno, membrana basal, fibrina, elastina e cartilagem, fazendo destruio tecidual; tambm podem clivar diretamente C3 e C5, liberando anafilotoxinas e peptdeos semelhantes a cinina. As proteases destrutivas so controladas por um sistema de antiproteases no soro e no lquido tecidual. Radicais livres derivados de oxignio
Podem ser liberados por leuccitos aps contato com microorganismo ou provocao o o o
fagocitria. Seu objetivo destruir os microorganismos fagocitados, mas quando em excesso podem lesar o hospedeiro. Produo depende da ativao do NADPH. Principais exemplos: O2-, H2O2 e OH; podem se ligar a nitrognio para formar espcies reativas de nitrognio. Sua liberao pode amplificar a cascata de resposta inflamatria. Envolvidos com as seguintes reaes: Leso de clula endotelial, aumentando a permeabilidade vascular. Inativao de antiproteases, aumentando a destruio da matriz extracelular. Leso de outros tipos de clulas. A influncia dos radicais livres em uma inflamao depende do equilbrio com os fatores antioxidantes ex. ceruloplasmina, transferrina, superxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase. Neuropeptdios
Ajudam a desencadear e propagar uma resposta inflamatria.

Ajudam a desencadear e propagar uma resposta inflamatria. Ex. substncia P e neurocinina A so taquicininas, produzidas por SNC e SNP.
Outros mediadores
Hipxia: participao do fator-1 induzido pela hipxia, produzido pelas clulas privadas de
oxignio. Ele ativa os genes envolvidos na inflamao, inclusive o VEGF (que aumenta a permeabilidade vascular). Resposta a clulas necrticas: o mecanismo molecular desconhecido, mas se sabe que o cido rico (produto da degradao do DNA) pode se depositar no meio extracelular e estimular um processo inflamatrio, que ocorre no caso da doena gota. Resultados da inflamao aguda
O resultado de uma inflamao aguda pode variar dependendo de: natureza e intensidade 3 resultados finais bsicos: o Resoluo completa Geralmente ocorre com leses limitadas/de curta durao, ou quando houve pouca o o
da leso, loca e tecido afetados, responsividade do hospedeiro.
destruio tecidual e as clulas parenquimatosas podem ser regeneradas. Participao dos vasos linfticos e das clulas fagocitrias. Envolve: Neutralizao ou degenerao espontnea dos mediadores qumicos Retorno da permeabilidade vascular ao normal Trmino da infiltrao leucocitria Apoptose de neutrfilos Remoo de lquidos e protenas do edema Remoo de leuccitos, agentes estranhos e fragmentos necrticos do local. Cicatrizao por fibrose (substituio do tecido conjuntivo) Quando o tecido incapaz de se regenerar ou quando existe abundante exsudato de fibrina. Organizao: o acmulo de exsudato em cavidades promove o crescimento de tecido conjuntivo no local, gerando fibrose. Infeces piognicas: infiltrao de neutrfilos formao de pus destruio/liquefao/reabsoro do tecido fibrose. Inflamao crnica Pode ocorrer quando no h resoluo da resposta aguda devido persistncia do agente nocivo ou problema na cicatrizao. Exemplos: pneumonia que evolui para abcesso pulmonar crnico e lceras ppticas gstricas/duodenais que podem se tornar crnicas. Tipos de inflamao aguda (padres morfolgicos)
Inflamao serosa
Extravasamento exagerado de fluido diludo. Ex. bolha de queimadura ou infeco virtica.

Inflamao supurativa (purulenta)
Produo excessiva de pus ou exsudato purulento composto por neutrfilos, clulas o o o

necrticas e edema. Pode haver participao de bactrias piognicas, como os estafilococos. Ex. apendicite aguda. Abcesso: Coleo localizada de tecido inflamatrio purulento dentro de espao fechado 3 reas definidas: Necrose de leuccitos (bem no centro) Neutrfilos preservados (em torno da necrose) Vasodilatao e proliferao parenquimatosa/fibroblstica (incio do reparo) Pode se tornar encapsulado (autolimitado) e ser substitudo por fibrose. lcera
o o
Defeito na superfcie de um tecido gerado por esfoliao de tecido inflamatrio necrtico. Ocorrncias frequentes: Mucosa dos tratos gastrintestinal e geniturinrio. Extremidades inferiores de pessoas idosas com distrbios da circulao que predispem a necrose extensa. Ex. lcera pptica gstrica/duodenal: inflamao aguda e crnica concomitantes, com intenso infiltrado polimorfonuclear e vasodilatao nas margens; com o tempo, evolui para proliferao fibroblstica, cicatrizao e acmulo de leuccitos.
Inflamao crnica
Definio: uma inflamao prolongada (semanas, meses) em que h, simultaneamente,

inflamao ativa, destruio tecidual e tentativa de reparo. Pode ser a evoluo de uma inflamao aguda ou ter incio insidioso, leve e at assintomtico ocorre em doenas como artrite reumatoide, aterosclerose, tuberculose e doenas pulmonares crnicas. Causas
Infeces persistentes: por organismos com baixa toxicidade, que evoluem para reaes de
hipersensibilidade tardia; s vezes evoluem para reao granulomatosa. Ex. bacilo tuberculose, bactria da sfilis, alguns vrus, fungos e parasitas. Exposio prolongada a agentes potencialmente txicos: pode ser exgeno (ex. slica, que inalada por tempo prolongado causa silicose) ou endgeno (ex. aterosclerose, induzida em parte por componentes endgenos lipdicos txicos do plasma). Autoimunidade: antgenos desencadeiam reao imunolgica que se autoperpetua, causando leso tecidual; ex. artrite reumatoide e lpus eritematoso sistmico. Caractersticas morfolgicas
Infiltrao de clulas mononucleares (macrfagos, linfcitos, plasmcitos) o Feita principalmente por macrfagos, que compem o sistema mononuclear fagocitrio (ou
reticuloendotelial) um precursor comum, na medula ssea, origina os moncitos, que ficam na corrente sangunea com meia-vida de aprox. 1 dia; estes, posteriormente, migram
o
o o
ficam na corrente sangunea com meia-vida de aprox. 1 dia; estes, posteriormente, migram para os tecidos, onde se transformam em macrfagos (que sobrevivem por meses ou at anos), que se encontram espalhados pelo tecido conjuntivo ou em rgos como fgado, bao, linfonodos e pulmes. Quimiotticos: Quimiocinas produzidas por macrfagos, linfcitos e outras clulas ativadas C5a Fatores de crescimento (ex. PDGF (derivado das plaquetas); TGF-) Fragmentos da degradao de colgeno e fibronectina Fibrinopeptdeos Os macrfagos podem ser ativados por estmulos como citocinas, endotoxinas e outros mediadores; a ativao resulta em aumento do tamanho da clula, da quantidade de enzimas lisossomais, do metabolismo e da capacidade de fagocitar e matar os microorganismos. Eles secretam substncias qumicas que, em excesso, podem causar dano tecidual e fibrose caractersticos de inflamao crnica. Na inflamao de curta durao, a eliminao do causador implica em desparecimento dos macrfagos (que morrem ou vo para o sistema linftico). Na inflamao crnica, por outro lado, o acmulo de macrfagos persiste motivos: Recrutamento de moncitos da circulao (processo descrito acima) Proliferao local de macrfagos (ex. em leses ateromatosas) Imobilizao dos macrfagos no local da inflamao (causada por citocinas e lipdios oxidados) Destruio tecidual Pode ser causada pela persistncia do ausente nocivo ou pelas clulas inflamatrias, que mantm ativos os mecanismos de destruio j relatados. O prprio tecido necrtico tambm pode perpetuar a cascata inflamatria por: Ativao dos sistemas das cininas, da coagulao e fibrinoltico liberao de mediadores pelos leuccitos e pelas clulas que esto morrendo (ex. substncia semelhante ao cido rico) Nas reaes imunolgicas, os linfcitos T podem destruir clulas diretamente. Tentativas de cicatrizao com angiognese e fibrose
Outras clulas na inflamao crnica
Linfcitos
Linfcitos efetores e de memria so recrutados para o local da inflamao por quimiocinas
e citocinas (principalmente TNF e IL-1) produzidas por macrfagos, e se aderem principalmente atravs de integrinas e adesinas. Os macrfagos apresentam os antgenos para os linfcitos, e tambm produzem citocinas e molculas coestimulatrias que os estimulam; os linfcitos, por consequncia, produzem citocinas (em especial IL-12), que ativam os macrfagos. Os plasmcitos se desenvolvem a partir dos linfcitos B ativados e produzem anticorpos especficos para o antgeno e/ou para componentes teciduais alterados. Organognese linfoide: em reaes inflamatrias crnicas intensas, o acmulo de macrfagos, linfcitos e plasmcitos pode se assemelhar morfologia dos linfonodos inclusive com centros germinativos bem desenvolvidos. Eosinfilos
Abundantes em reaes imunolgicas por IgE em infeces parasitrias. So recrutados (e extravasados do sangue) por mecanismo semelhante ao descrito
So recrutados (e extravasados do sangue) por mecanismo semelhante ao descrito

anteriormente; a eotaxina especialmente importante no seu recrutamento.
Seus grnulos contm a protena bsica principal, eficiente no combate a parasitas, mas
que pode lesar as clulas epiteliais de mamferos, causando leso tecidual. Mastcitos
Abundantes em tecido conjuntivo; participam de inflamao aguda e crnica. Expressam, na superfcie, receptores Fc para IgE (FcRI), ento em reaes agudas,
reconhecem antgenos especficos e sofrem desgranulao, liberando mediadores como histamina e produtos do metabolismo do cido aracdnico ex. choque anafiltico por alimentos, picada de insetos ou drogas. Em respostas crnicas, podem produzir citocinas que contribuem para fibrose. Obs. Apesar de os neutrfilos serem caractersticos da inflamao aguda, muitas formas de inflamao crnica que duram meses continuam a mostrar grande nmero de neutrfilos, induzidos pela persistncia dos microorganismos ou pelos mediadores produzidos pelos macrfagos e linfcitos T. Exemplos: osteomielite (presena de exsudato neutroflico); leso crnica de pulmes.
Inflamao granulomatosa
um tipo de reao inflamatria crnica que ocorre em algumas condies em que h Exemplos: tuberculose, hansenase, sarcoidose, brucelose, sfilis, algumas infeces Caracteriza-se pelo acmulo focal de macrfagos ativados, que geralmente desenvolvem
micticas... uma aparncia epitelioide (semelhante a epitlio), circundados por um colar de leuccitos mononucleares (principalmente linfcitos e plasmcitos). Ao microscpio, as clulas parecem fundidas umas s outras (clulas gigantes, principalmente na periferia), e com o tempo desenvolvem uma cpsula de fibroblastos e tecido conjuntivo. Tipos de granulomas: De corpos estranhos: quando h presena de corpo estranho relativamente inerte, geralmente com fibras de tamanho grande demais para serem fagocitadas; o material envolvido por clulas epitelioides e gigantes. Imunes: microorganismos insolveis que induzem resposta imunolgica celular; h formao de granuloma quando o agente no degradvel ou partcula. Macrfagos englobam o material e o apresentam aos linfcitos T, que produzem citocinas que ativam mais linfcitos T (perpetuando a resposta) e permitem que os macrfagos se transformem em clulas epitelioides e gigantes multinucleadas. O prottipo de granuloma imunolgico o tubrculo formado na tuberculose, caracterizado pela presena de necrose caseosa central. mediao imunolgica.
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Vasos linfticos e linfonodos na inflamao
O sistema linftico uma linha de defesa secundria da inflamao, que acionada quando Numa inflamao, o fluxo linftico aumenta e ajuda a drenar fluido, leuccitos e fragmentos Nas leses mais graves, a drenagem pode transportar o agente nocivo (qumico ou
celulares do espao extravascular, at que ambos atingem um equilbrio. microbiano); pode haver inflamao dos vasos (linfangite) e at dos linfonodos (linfadenite).
uma inflamao local no d conta de combater o invasor.
microbiano); pode haver inflamao dos vasos (linfangite) e at dos linfonodos (linfadenite).
Linfadenite reativa: aumento dos linfonodos, geralmente causadas por hiperplasia dos
folculos linfoides e das clulas fagocitrias que recobrem os seios dos linfonodos.
O sistema linftico s vezes consegue conter a disseminao da infeco, mas nos casos
graves os organismos caem na corrente sangunea e causam bacteremia. As clulas fagocitrias do fgado, do bao e da medula ssea constituem a prxima linha de defesa, mas nas infeces macias as bactrias atingem vrios tecidos do organismo, sendo os preferidos: vlvulas cardacas, meninges, rins e articulaes, levando ao desenvolvimento, por exemplo, de endocardite, meningite, abcessos renais e artrite sptica. Efeitos sistmicos da inflamao
Sndrome da resposta inflamatria sistmica (ou resposta da fase aguda): conjunto de o o o o

alteraes sistmicas em resposta s citocinas, cuja produo estimulada pelas endotoxinas bacterianas, ou por outros estmulos inflamatrios. Alteraes clnicas e patolgicas da reposta de fase aguda: Febre Principalmente quando h associao de inflamao e infeco. Pirognios podem ser exgenos (ex. endotoxina bacteriana) ou endgenos (ex. citocinas liberadas pelos leuccitos em resposta a uma endotoxina) estimulam a sntese de prostaglandinas (principalmente PGE2) pelo endotlio hipotalmico. As prostaglandinas estimulam o hipotlamo a produzir neurotransmissores como o AMPc, que aumentam a temperatura do termostato central. Obs. Antiinflamatrios no-esteroidais (AINEs ex. aspirina) so antipirticos pois inibem a cicloxigenase, diminuindo assim a produo de prostaglandinas. Foi provado que um aumento da temperatura corporal sirva para auxiliar a combater infeces microbianas, mas o mecanismo ainda desconhecido (suspeita-se de participao das heat shock proteins). Aumento das protenas de fase aguda Protenas plasmticas sintetizadas principalmente no fgado, cuja concentrao se eleva em resposta a estmulos inflamatrios. Podem atuar como opsoninas fixando o sistema complemento; tambm se ligam cromatina em tentativa de eliminar o ncleo de clulas necrticas Principais exemplos: Protenas C reativa (PCR) Usados como marcadores sricos de risco elevado para coronariopatias, pois placas aterosclerticas predispem a trombose e, consequentemente, a infarto. Fibrinognio Seu aumento faz os eritrcitos se empilharem em rolo, aumentando assim a velocidade de hemossedimentao (VHS), que consiste em um teste simples para resposta inflamatria sistmica. Protenas amiloide srica (SAA) Durante a resposta de fase aguda, substitui a apolipoprotena A nas lipoprotenas de alta densidade. Isso pode alterar o alvo das lipoprotenas dos hepatcitos para os macrfagos, que pode utiliz-las como fonte de energia. Nveis elevados por tempo prolongado causam a amiloidose secundria na inflamao crnica. Leucocitose Comum principalmente em infeces bacterianas. Reaes leucemoides: aumento para nveis extremos, semelhante a uma leucemia. Inicialmente, decorre da liberao acelerada de clulas da reserva ps-mittica da medula ssea, que causa um aumento nos neutrfilos imaturos desvio esquerda. Posteriormente, o fator estimulante de colnias (CSF) aumenta a produo de leuccitos pela medula como tentativa de compensar o consumo destes pela inflamao. Tipos de leucocitose: Neutrofilia: maioria das infeces Linfocitose: infeces virais (ex. mononucleose infecciosa, caxumba, rubola) Leucopenia: febre tifoide; algumas infeces por vrus, riqutsias, e protozorios; cncer;
o
o o
Leucopenia: febre tifoide; algumas infeces por vrus, riqutsias, e protozorios; cncer; o o
tuberculose avanada Eosinofilia: infeces parasitrias, asma, rinite Outras manifestaes clnicas: aumento da frequncia cardaca e da presso arterial reduo da sudorese (para minimizar a perda de calor) tremores e calafrios (tentativa de produzir calor) anorexia, sonolncia e fraqueza (ao cerebral das citocinas) Septicemias Endotoxinas bacterianas levam promovem um aumento das citocinas (principalmente TNF e IL-1). Aes da citocinas: O aumento de TNF causa coagulao intravascular disseminada (CIVD) por aumentar a coagulao e diminuir a anticoagulao. Leso heptica, diminuindo a funo do fgado e, consequentemente, dificultando a regulao dos nveis de glicose no sangue. Aumento da produo de NO pela musculatura cardiovascular, ocasionando insuficincia cardaca e perda de presso de perfuso, que pode terminar em choque hemodinmico. Inflamao e trombose intravascular de vrios rgos. Ativao dos neutrfilos, causando leso tecidual principalmente em pulmes (SARA Sndrome da Angstia Respiratria do Adulto; extravasamento de sangue para os espaos areos) e fgado; rins e intestino tambm so afetados, especialmente por hipoperfuso condio geralmente fatal. Choque sptico: CIVD + hipoglicemia + insuficincia cardaca! Consequncias da inflamao defeituosa ou exagerada
Inflamao defeituosa causa:
Aumento na suscetibilidade a infeco: porque a inflamao um mecanismo de defesa. Demora na convalescncia de leses teciduais: porque a inflamao participa da retirada de
tecido lesado e de fragmentos celulares, e promove o estmulo necessrio para iniciar a reparao. Excesso de inflamao causa:
Doenas do sistema imune: o Alergias: resposta imune desregulada contra antgenos ambientais encontrados com o o o o o o
frequncia Doenas autoimunes: resposta imune contra autoantgeno normalmente tolerado Outras doenas: Cncer Aterosclerose Doena cardaca isqumica Algumas doenas neurodegenerativas (ex. doena de Alzheimer) Doenas infecciosas/metablicas crnicas (inflamao prolongada + fibrose)
RESUMO PROVA
domingo, 18 de setembro de 2011 23:31
Imunidade natural primeira linha de defesa; rpida; independe da exposio prvia ao patgeno; comum a todos os indivduos Quando se fala em defesa no especfica, temos tambm barreiras qumicas e fsicas que impedem a agresso por alguns patgeno. A pele e as membranas mucosas so bons exemplos, impedindo agresso primeira linha de defesa
cidos graxos: atuam sobre dados micro-organismo; possuem tambm comensais que competem com outros micro-organismos Nos brnquios: muco e clios Estmago: produo de cido H. pylori. Fluxo urinrio: Consegue eliminar agentes que possam causar danos gravidade ajuda pH vaginal
Ultrapassando essas barreiras Resposta inflamatria= segunda barreira

Inflamao: Sistema imune inato + coagulao (sendo o endotlio um grande responsvel) + sistema neuroendcrino (dor, febre) Existe uma srie de molculas que organismo percebe como PAMPS Flagelina, LPS Parede dupla, RNA de vrus (duplo) Parede de leveduras DNA no metilado Em adio molculas que ocorrem em clulas humanas em stress, injuriadas, infectadas ou transformadas, tambem atuam como PAMPS)
Inflamao = Flogose Objetivos Identificar Dominar Circunscrever Minimizar Neutralizar Destruir Eliminar
Agente agressor tecido lesado

Reparar o tecido Resposta imediata Organismo de forma imediata ativa cascatas de protenas; processo de cascata; vai ativar clulas atravs de uma srie de mediadores, inclusive das cascatas de protenas, as quais vao atuar de vrias formas;
Em algum momento a cascata deve ser interrompida, seno pode ocasionar a transformao desse sistema a um dano irreparvel/morte 1- Ativao de cascatas de protenas: a. complemento, coagulao, quininas, fibrinlise; b. ativao de clulas e sinais de ativao (citocinas, mediadores lipdicos, interao entre membranas)
2- Resposta deve ser localizada e limitada no tempo deve ter mecanismo de controle, seno pode ser descontrolado o processo Existem mecanismos reguladores e inibidores, tanto celulares como moleculares
3- Resposta integrada, envolvendo todo o organismo, mesmo que o dano seja pequeno. A resposta integra uma srie de fatores.
4- Ocorre modificao do endotlio dos vasos: interaes entre endotlio, plaquetas e leuccitos.
5- Ainda, a inflamao comea a fazer a reparao Eliminao de clulas mortas por fagocitose
Comea tambm cicatrizao; modificao de matriz extracelular, angiognese
Agresso Respostada homeosttica (foco inflamatrio) Reparao
agreso
feridas contuses isquemia - necrose
(detencendo da circulao)
Reao homeosttica
foco inflamatorio, conteno e limitao da zona de agreso
reparao
Inibio da inflamao
reparao de tecidos
agentes fsicos
(queimaduras, congelamento, radiaes, UV, gama, etc...)
Coagulao, ativao de plaquetas e endotelio. vasoconstrio ativao do sistema de Complemento
agentes qumicos
(venenos, minerais, molculas txicas.. etc)
matriz extracelular angiognese
reao imune
(contra patgenos, autoimune ..)
Causas do processo: tudo aquilo que pode agredir o organismo; ou seja, estamos sempre sujeitos a isso.
Endgenas (falta de O2, reaes imunitrias, deficincia hormonal, agentes qumicos, fsicos, substancias metablicas) Exgenas (infeces, pode ter agentes qumicos e fsicos exgenos, trauma)
Inflamao
Aguda
Crnica
A inflamao aguda e crnica so distinguidas pela durao e tipo de infiltrao de clulas inflamatrias
IMPORTANTE Agudo para pato de agudo para o clnico Na pato est relacionado no tipo de clulas que percebemos e na clnica ao tempo do processo Deduz-se que esses processos so distintos
Agudo Cura/Evoluo para um processo crnico. Pode ser cura total (resoluo plena do processo), retorno do organismo quilo que ele tinha anteriormente. Por outro lado, no segundo indivduo provavelmente vai evoluir para um processo crnico (com pus ou sem pus).
Esse processo vai evoluir para uma fibrose, cicatriz que haver possivelmente (dever ocorrer) alguma perda de funo. Se essa perda maior ou menor, depende de vrios fatores.
DEFESAS DE HOSPEDEIRO
Neutrofilos
I n t e n s i d a d e Aguda
INJURIA
Fibroblastos Linfcitos Macrfagos Fibrose
Cronica Tempo
Cicatriz
REPARO
Sobreagudas Horas; 3-5 dias
Sobreagudas Horas; 3-5 dias Aguda - 3-5 dias/ 7-14- Subagudas Vrios dias, semanas anos Processo agudo/ Crnico sempre corresponde a uma leso do prprio organismo
Tecido danificado inflamao aguda clulas capazes de crescer/multiplicar regenerao restaurao de funes e estruturas normais.
Tecido danificado inflamao aguda clulas incapazes de se multiplicar cicatrizao por reparo formao de escarra; perda da funo especializada Inflamao aguda persistncia do agente lesivo por um tempo Inflamao crnica estmulo agressor controlado sim cicatriz por reparo formao de escarra : perda da funo especializada Se o organismo no capaz de eliminar o fator lesivo, control-lo ou limit-lo por parede de fibrose inflamao continua inflamao crnica
MUITO IMPORTANTE!! Para os patologistas Inflamao aguda Neutrfilo Inflamao crnica Linfcitos/ pode ver tambm neutrfilos e linfcitos significa que um processo que est se perpetuando
Granulomas uma condio especial de inflamao! S ocorrer se for crnica! Clulas gigantes (macrfagos se transformam e ficam posicionados juntos, de forma a originar grande uma parede)
Granulomas
so vistos em certas condies especiais de
inflamaes crnicas.
So grupos de macrfagos que tendem a estar
dispostos juntos, quase formando uma parede por si prprios. Os macrfagos so denominados de clulas epiteliides. Podemos reconhecer granulomas em cortes por sua aparncia caracteristica, ou pela presena de clulas gigantes.
- Macrfagos epiteliides; Importantes porque ocorre em determinadas doenas com determinados aspectos, em que se pode determinar qual a doena
Fibrina
Fibrina
fibrinognio liberado pelo dano de vasos, e
ativados por pela cascata de coagulao quando elementos do sangue atuam em meio do tecido. Forma o cogulo que controla o sangramento, e torna-se o local para o aparecimento de fibroblastos e angioblastos que devero formar a cicatriz ou escarra. At uma nova cicatriz estar completa ,a malha de trabalho da cicatriz imatura denominada de tecido de granulao. Quando a cicatriz est matura, ela condensa-se.
- Ela que tem importncia muito grande nos processos de reparo; serve para formao de um cogulo, que serve de base de apoio para formao de um novo tecido que vai fazer reparo de um tecido maior.
- Assim Cogulo Controla sangramento e surge por leso do vaso local para aparecimento de fibroblastos e angioblastos formam cicatriz ou escarra. Quando cicatriz esta madura, fibrina se condensa. OBS: muito importante considerar Agente agressivo contato com ele pelo tecido qual o tecido Agente pouco patognico - contato nico e ligeiro reao inflamatria de grande intensidade; resoluo em tese rpida Por outro lado, agente resistente/patognico/contatos repetidos determina inflamao mais grave e muito maior Tecidos implicados na reao inflamatria. - Sangue traz clulas e plasma, elementos para resposta inflamatria - Vai envolver vasos, que tambm aporta molculas que trazem reatividade vascular e clulas, que possibilitam o intercmbio entre molculas e clulas entre a luz vascular e o tecido danificado - Endotlio tambm expressa molculas que atraem ou permitem que os leuccitos brancos se liguem superfcie e atraiam mais clulas - Clulas do tecido conjuntivo: macrfagos e fibroblastos (se for necessrio) As clulas que participam do processo inflamatrio - Endotlio libera substncias (mediadores) - Penetrao e ativao desse endotlio - Sada de elementos proteicos do plasma - Linfcitos polimorfo nucleares - Elementos dessa matriz extracelular, os quais, se a leso no pode ser contida e eliminada, podem fazer esse reparo do tecido Clulas do sangue circulante - leuccitos e plaquetas e moncitos E Clulas residentes - distribudas nos diversos tecidos Os macrfagos so clulas residentes que esto presentes em diversos tecidos.
- Mastcitos - inicio de liberao de algumas substancias quimicas (so polimorfo nucleares - Neuotrfilos e sua incidencia Clulas que so comuns e outras que so infrequentes etc Alguams atuam mais como fagcitos e outras como clulas imunes MEDIADORES INFLAMATRIOS - Processos se sucedem de forma bastante rpida - So fatores qumicos derivados de plasma e de clulas, alguns j esto pr-formados e outros sero formados. - Alguns tem ao em um tipo celular e outros em diversas, porm tem especificidade para aquele tipo de clula - Processo redundante: cascata estimula a liberaa de outros mediadores - Curta durao de ao - Algumas vezes podem ter efeito nocivo (depende da intensidade)
MEDIADORES - Pr-formados: histamina e serotonina. Vem dos mastcitos basfilos, plaquetas/plaquetas - Sintetizados no incio do processo inflamatrio Mediadores presentes no plasma desde o incio (principalmente produzidos no fgado) 1. Ativao de complemento 2. Processo de coagulao bastante importante em todo o processo inflamatrio
Inflamao aguda - Processo que se inicia pelo aumento de movimento do plasma e de leuccitos do sangue para os tecidos (danificados).
Resposta local - processo inflamatrio d uma srie de sinais: So ditos cardinais Rubor Tumor Calor Dor Impotncia funcional/Perda de funo (adicionado mais recentemente)
Infiltrao do tecido devido a alteraes vasculares

Deve permanecer durante a injria e cessar quando o estmulo removido
- A INFLAMAO UM PROCESSO FISIOLGICO OBSERVADO DIANTE DA A OCORRNCIA DE UM DANO TECIDUAL, ONDE UMA MUDANA LOCAL, PERMITE QUE CLULAS E SISTEMAS ENZIMTICOS TENHAM ACESSO AO LOCAL DA LESO. DANO TECIDUAL
Fatores vasoativos
Marginalizao neutroflica
Vasodilatao
Aumento da Permeabilidade vascular
Emigrao
RUBOR
CALOR
DOR PERDA DA FUNO
INCHAO
Fatores vasoativos ocasionam dor Aumento da permeabilidade vascular inchao Isso tudo leva a uma perda de funo
Inflamao aguda
- Neutrfilo - Comeam a migrar os macrfagos - No seu finalzinho comeam aparecer fibroblastos
Na crnica tem sempre presena de fibroblasto Posteriormente se a leso for suficiente Fibrose Crnico: pode levar semanas, meses anos A consequencia do procesos inflamatrio pode levar a insuficiencia renal
3 processo das inflamao aguda 1. Alterao do calibre vascular Vasoconstrio rpida (segundos) e em seguida comea a ocorrer vasodilatao + aumento do fluxo (rubor e calor) 2. Alteraes da microcirculao Mais clulas nesse local e ocorre uma lentificao do fluxo sanguneo e uma estase venosa desse fluxo Aumento da permeabilidade a protenas plasmticas e clulas, o que leva a um inchao (edema, tumor). Isso leva tambm perdade de fluido vascular e leva a uma maior concentrao de clulas vermelhas e lentificao de fluxo (estase, a qual favorece a migrao de clulas na fase seguinte)
3. Emigrao de leuccitos Ocorre aps o incio da estase e ativao dos leuccitos, os quais migram ento em direo ao agente agressor Momentos da inflamao Diviso didtica porque o processo extremamente dinmico Tempos em que o processo inflamatrio est ocorrendo Fenmenos irritativos mediadores Inflamao aguda fenmenos alterativos mediadores inflamao aguda Inflamao cronica persistente se na resolvido
Fase irritativa fase de atuao de mediadores qumicos Fase produtitiva/reparativa a ltima Inflamao aguda Celulas residentes Alguns vasos sanguineos
Novamente, vale lembrar que: - O processo inflamatrio no necessariamente um processo infeccioso, mas no caso est sendo considerado Se tem bactrias penetrando no epitlio H elementos do complemento l Esses reconhecem (?) e fazem a opsonizao das bactrias (servir a mesa, servem para alguma clula)
Com isso elas so apresentadas de uma forma mais adequada aos macrfagos.
Inflamao aguda: um olhar global

Reconhecimento
Seletivo Limitado a patgenos (PAMPs) ecomponentes derivados de clulas alteradas
bacterias
pele
Clula dendrtica inmadura
Ativao
Mastocito Macrfago
Mecanismos efetores
Morte do patgeno
lise fagocitose apoptose
Complemento
Vaso sanguneo Neutrfilo
Inflamao
Monocito
mediada por molculas vasoativas e quimiotticas
O prprio complemento pode destruir as clulas, ou ajuda a reconhecerem os macrfagos produz ento fatores que fazem com que Vasos gradualmente passam a se modificar permitir passagem de clulas Fase irritativa - Alterao morfolgica dos tecidos que promove a irritao dos tecidos e ocasiona a liberao de mediadores qumicos Permanece e desencadeia as demais fases da inflamao Esto intimamente ligadas a alteraes vasculares (e essa leva a um processo irritativo) Mecanismo em cascata e redundante.
Caractersticas dessa fase: Mediao qumica (e essas substncias atuam na microcirculao) Essa ocorre na MICROCIRCULAO ligam-se a receptores especficos e gera ao
ligam-se a receptores especficos e gera ao
Alguns ligam-se a danos posteriores. Processo inflamatrio precisa comear a terminar tambm Ele prprio estimula mediadores que estimulam que ele cesse. Desde que so gerados, os mediadores tem uma vida mdia curta e decaem rapidamente, ou so inativados por outros mediadores (inibidos por inibidores/inativados pro enzimas) 8 grupos Aminas vasoativas Proteases plasmicas Metablitos do cidos aracdonico Constintuintes lissomais RL derivadoss do O2 Fator ativador de plaquetas (PAF) Citocinas xidos ntrico
Fenmenos Irritativos - Vale dizer que em qualquer fase da inflamao tem a fase irritativas Em cada uma delas h liberao de mediadores qumicos diferentes Principais grupos de mediadores qumicos atuam na inflamao. Eles so divididos em: Ao rpida Tardia
Alguns consideram complemento mediador de ao tardia mas que atua durante todo o processo da inflamao!
MEDIADORES DE AO RPIDA - Atuao principalmente sobre os vasos Aminas vasoativas No atraem ningum! ASSIM, No atuam como mecanismo quimiottico
Parede vascular - Histamiana e serotonina, mas tem outros Esto em estoque celulares pr-formados (por isso esto relacionados ao rpida) Onde esto?
Onde esto? Em mastcitos, basfilos e plaquetas Liberao pro mastcitos e causada por:
Agresso fsica, calor, reaes imunes (febre do feno, asma - histamina liberada em grande quantidade), fatores derivados de outros agentes que liberam histamina Mastcitos: (basfilos, eosinfilos, plaquetas) Fonte rica de histamina (possui muitos grnulos) localizados no tecido conjuntivo Geralmente est adjacente a vasos sanguineos
Degranulaao por receptores para IgE-, IgG, histamina, produtos bacterianos e anafilatoxina C5a, injuria fisica, frio, calor
Libera PAF (platelet activating factor) levando a liberao de histamina e serotonina de plaquetas ativadas Uma clula atua sobre outra clula - libera mais histamina e outros fatores Mastcitos so importantes efetores nas reaes de hipersensibilidade (reaes anafilticas)
provavelmente o mais importante ativador
J em 10 minutos essa histamina j parou de atuar. Vasos se dilatam.
Histamina em alta quantidade pode levar alteraes que levam a necessidade de bloquear esse processo => pode bloquear H1/H2 dependendo do que quer H1 - reaes alrgicas e inflamao H2 - bloqueio mais relevante no tratamento de lcera gstrica tem ao lisa.
Serotonina Liberado basicamente por plaquetas, sendo semelhante histamina na sua atuao. Histamina plaqueta libera serotonina + histamina MEDIADORES DE AO PROLONGADA Liberados mais tarde disso se o processo persiste.
Atuam nos vasos fazendo principalmente quimiotaxia Contribuem para exsudao celular (Passagem dessas clulas)
Fatores do plasma - Atuam de forma sinrgica uma sobre a outra
Atuam de forma sinrgica uma sobre a outra
Fatores do Plasma
O plasma contm quatro sistemas de cascatas enzimticos. Cascata das Cininas Sistema de coagulao Sistema complemento Sistema fibrinoltico
Eles so inter-relacionados e produzem vrios mediadores celulares. Circulam no plasma na forma de precursores inativos que adquirem as suas propriedades biolgicas aps clivagem proteoltica
Cascata de coagulao Produz fibrina. Atua como rede. Ajuda a eliminar o agente agressor. Funciona tambm como base onde poder produzir os elementos para reparo. Leso vascular exposio de tecido subendotelial - eventualmente tem plaqueta ali elemento tampo outros fatores estimula outras cascatas
Dano estabiliza posteriormente libera outras substncias tende a eliminar o trombo. O que visa a cascata de coagulao? Produzir fibrina, a qual deve tambm ser eliminada posteriormente, para no ter formao de muitos trombos! CIVD- coagulo intravascular disseminada Fatores do plasma
Sistema cinina-bradicinina - Protenas do plasma - Clivadas por proteases especficas (sistema de coagulao Calicrena (uma das) Essa calicrena produz cinina produz bradicinina aumenta permeabilidade vascular faz vasodilatao e dor
Tambm faz coagulao ela prpria estimula novamente sistema de coagulao (atravs de C5 - vai a C5a) BRADICININA - DOR
Sistema de complemento - 21 protenas plasmticas - Ativao em cascata. Cada passo amplifica o processo. - Pode ser ativada por uma cascata ou diretamente pelo elemento agressor - Ativao provoca rompimento da protna inativa protena protena seguinte
Necrose tecidual, enzimas capazes de ativar o complemento so liberadas pela morte celular - Processo adaptativo faz parte do processo agudo.
Clula necrtica: funciona como se fosse um PAMPS

Clula necrtica: funciona como se fosse um PAMPS Atua atraindo outras clulas para o local.
Principal funo: formar o C3a que se liga a outros fatores se liga a C5a fator efetivo: recrutar clulas
C3b apresenta o agente clula que faz fagocitose (fagcito)

Forma complexo do ataque de membrana (MAC) lise direta de agentes microbianos Funes Opsinas: C3b e C4b Quimiotaxia e aumento da permeabilidade: C3a e C5a Complexo de ataque a membrana C5b- C9 Metablitos do cido araquidnico: nas membranas de todas cluals com exceo das hemcias duas vias os utilizam: Ciclo-oxigenases prostaglantinas e tromboxanos Lipoxigenases lipoxinas e leucotrienos
Alguns produtos e seus efeitos incluem
Eicosanoides podem mediar virtualmente vrias

etapas da inflamao
Ao
Vasoconstrio
Metabolito
Thromboxane A2, Leukotrien C4, D4, E4 PGI2, PGE1, PGE2, PGD2 LTC4, LTD4, LTE4 LTB4, 5-HETE Leukotrien C4, D4, E4 Thromboxane A2 PGE2
Vasodilatao
Aumento da permeab. Vasc.. Quimiotaxia, Leuco adesao Broncospasmo Agregrao de Plaquetas Mediao da dor, induo da febre
DOR PGE2
VASODILATAO PGE2 VASOCONSTRIO TROMBOXANDO A2, LEUCOTRIENDOS C4, D4 e E4 Tentar inibir: AINE Se eles atuam sobre essa via, algumas vezes atuam nos lugares onde as PG so agentes anti-inflamatrios (?) PG: Vasodilatao; Aumentam a permeabilidade e ao plaquetria.
Podemos inibir isso com algumas drogas PG tem ao importante no rim insuficincia renal aguda/cronica (j ta com o rim pela 8)
PAF Mediador derivado de fosfolipdeos produzidos por mastcitos e outros leuccitos aps estmulos variados presente em diversos sinais cardinais de inflamao
Citocinas - Macrfagos produzem e linfcitos tambm em resposta a membrana celular e antgenos Estimulam a quimiotaxia Induzem mudanas na expresso genticas nas clulas brancas
No penetram, mas tansmitem sinal (receptores especficos)
Uma clula pode receber informao de citocinas Uma clula que transmite informao para outra clulas Assim, ao pode ser: Ao autcrina Parcrina Ao endcrina
Leva a outra produo de citocinas Porm!!! Pode produzir antagonistas da inflamao, fatores que determinam A inflamao
Cerca de 120 Principal - IL1 Ver Produzidas principalemten por macrfagos atuam no endotlio e nos leuccitos
Mediam outros mediadores qumicos: PG e fator de ativao de neutrfilos plaquetrios
- Regulam a massa corporal: supresso de apetite - Interferon Gama infeco viral

Fator de necrose tumoral importncia grande no tumor pois leva a caquexia IL1/TNF Efeitos endoteliais Mais adeso de leuccitos Mais produo de PGI2 Mais fator pr-coagulante Menos anticoagulante Mais IL1 IL2 IL6 PDGF Efeitos sistmicos Efeitos no fibroblasto Efeitos nos leuccitos Mais secreo de leuccitos Citocinas antiinflamatria e inibidores de citocinas Se tem em excesso tambm tem problemas Uma importante anti-infalmatria a IL 10, j foi demonstrada ser bastante importante no choque (no choque aparentemente o NO tambm tem papel significante!)
- VEGF - TGF - Comunicam informaes que ajudam a interromper a inflamao e inicia processos de reparo com remodelao de vasos e tecidos e cicatrizao
xido ntrico Atua em diversas clulas e pode ser estimulado e atua como antimicrobiano Reduz agregao de plaquetas Reduz recrutamento de leuccitos antimicrobiano Porm tambm Potente vasodilatador eNos e nNOs so expressos de forma constitutiva, mas s atuam se estiver ocorrendo influxo de clcio na clulas RL de O2 Tambm so fatores que pdeom atuam com agente prinflamatorio, posi se destroem mc, ao serem liberados, podem tambm destruir os tecidos ROS Ocasionam: dano celular
Constituintes dos lisossomos: Atuam em batrias, e como os ROS tambm podem injuriar os tecidos.
Atuam em batrias, e como os ROS tambm podem injuriar os tecidos.
Mediadores qumicos
Estimulo de ativao
Polisacarideos da Complexos Ag-Ac Superfcie microbiana (IgG ou IgM) Complexos Ag-Ac Colgeno da (IgE de mastcitos) Membrana basal (injria do tecido)
Lise bacteriana
Mediadores qumicos
Estimulo de ativao
Polisacarideos da Complexos Ag-Ac Complexos Ag-Ac Colgeno da Membrana basal Superfcie microbiana (IgG ou IgM) (IgE de mastcitos) (inria do tecido)
Act. Comp. Via alternativa
Act. Comp. Via clssica
Degranulao De mastcitos
Fator Hagman (XII
C3 E C5
C3b E C5b
Liberao de Cascata de histamina coagulao
Ativao de calicrenas
C3b
C3a C5a
anafilatoxinas
Plasminas
Bradicininas
Complexo de ataque opsonizao A membrana
Lise bacteriana
Saber bem: C3b e C5b COMPLEXO DE ATAQUE MEMBRANA
C3b Participa do processo de OPSONiZAO (contribui para fagocitose)

C3a e C5a ANAFILATOXINAS QUIMIOTAXIA Histamina VASODILATAO E AUMENTO DE PERMEABILIDADE Funes Opsinas: C3b e C4b Quimiotaxia e aumento da permeabilidade: C3a e C5a Complexo de ataque a membrana C5b- C9
PLASMINA C3A e C5a BRADICININA VASODILATAO E AUMENTO DA PERMEABILIDADE
+ importante
A Inflamao Aguda envolve :

Alterao do calibre vascular Seguindo-se a uma breve vasoconstrio (segundos), vasodilatao levando a um aumento do fluxo e concentrao sanguinea (rubor e calor)
Alteraes da microcirculao Aumento da permeabilidade para proteinas do plasma e clulas criando o inchao (tumor). Perda de fluido leva a maior concentrao de clulas vermelhas e lentificao do fluxo (estase)
Migrao de leuccitos da microcirculao

Seguindo a estase e ativao os leuccitos migram em direo ao agente ofensor
O QUE A INFLAMAO AGUDA ENVOLVE? mudanas no calibre vascular mudanas na microcirculao migrao de leuccitos (neutrfilos) Inicialmente h vasoconstrio, depois ocorre vasodilatao levando a uma aumento do fluxo sanguneo (rubor e calor) Depois ocorre aumento da permeabilidade de protenas e clulas do plasma, as quais estaro ento aptas a fazer a diapedese e entrar no tecido, criando um TUMOR (inchao). Igualmente, a perda de fluido sofrida pelo vaso vai levar a uma maior concentrao de celulas veremlhas, bem como uma lentificao do fluxo sanguneo
Aps essa estase (lentificao) e a ativao, os leuccitos podero migrar em direo ao agente agressor - adeso; transmigrao; quimiotaxia (ir em direo ao agressor); agregao e FAGOCITOSE
Dano tecidual - Fatores vasoativos Os quais culminam com a vasodilatao Ocasionam dor E aumento da permeabilidade vascular
A vasodilatao ser caracterizada como o rubor e o calor O aumento da permeabilidade vascular vai ocasionar o inchao, o qual tambm ser feito pelas clulas neutroflicas que emigram para o tecido Tudo isso caracteriza a perda de funo A histamina e a serotonina atuam nas primeiras horas, sendo de mediao RPIDA. No fazem quimiotaxia! As cininas atuam de forma mais tardia, mas no provocam aumento na permeabilidade vascular As prostaglandina atuam de forma a aumentar a permeabilidade vascular, aumentando assim a quantidade de edema! O complemento atua em todas as fases da inflamao Da onde vem a histamina e a serotonina (aminas vasoativas)?
Da onde vem a histamina e a serotonina (aminas vasoativas)? Elas so liberadas por estmulo de trauma, calor, reao imune, citocinas (como o IL-1 e o IL-8), fragmentos de C5a e C3a... Provem principalmente do mastcitos, mas tambm dos basfilos e das plaquetas (nessas o contato com o colgeno faz liberar)
Mecanismos de Hemostasia Plaqueta liga colgeno ou membrana exposta, forma tampo ou trombo plaquetrio Massa plaquetria s estabiliza aps desencadear a cascata de coagulao.
Trombina faz o link entre a coagulao e inflamao

Coagulao forma fibrina que adere os elementos de forma firme - Ocorre ativao de fibrinlise conjuntamente - Forma fibrinopptides (formao de fibrina ou ao da plasmina) quimiotaxia e exsudao celular.
O Complexo de Ataque a Membrana (MAC)

C5a
C5
70-100
C6 C5b C7
C9C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9C9
C8
Complemento forma o complexo de ataque membrana (MAC), para o qual a formao de C5b o estmulo INICIAL, atuando conjuntamente com C9. Citocinas - Produzidas por macrfagos e linfcitos (mas tambm por endotlio, epitlio e clulas do tecido conjuntivo) em resposta a micro-organismos e outros antgenos, que modulam a funo de outros tipos celulares. Medeiam e regulam reaes inflamatrias e imunes Quimiotaxia Mudanas na expresso gentica de clulas brancas
PRINCIPAIS INTERLEUCINAS PR-INFLAMATRIAS
Interleuquina-1 (IL-1) Aumenta o fluxo sanguneo local, febre, produo de outros mediadores solveis,
aumenta expresso de molculas de adeso

Interleuquina-8 (IL-8) Quimiottico de neutrfilos
Fator de Necrosis Aumenta expresso de molculas de adeso, Tumoral alfa (TNF-a) expresso de outros mediadores solveis (quimocinas, IL-1), febre, alteraes metablicas de caquexia, choque sptico. Promove diferenciao de monocitos, aumenta nmero de plaquetas circulantes e protenas reativas de fase aguda.
IL1 e TNF produzidas primariamente por Macrfagos ativados
Efeitos no endotlio, leuccitos e induo de reaes de fase aguda sistmica ATIVAO ENDOTELIAL (inclusive molculas de adeso) - PG-I2 e PAF - Aumenta trombogenicidade endotelial Febre; Anorexia; liberao de corticoide
TNF- mobilizao de lipdeos e protenas e supresso do apetite.
TNF- mobilizao de lipdeos e protenas e supresso do apetite. Se for sustentada caquexia Citocinas anti-inflamatrias TGF- IL10 e 4 VEGF comunicam informaes para interromper a inflamao e inicia processos de reparo (remodelao de vasos e cicatrizao)
xido Nitrico (NO) Um pleitropico mediador da inflamao

NO foi incialmente descrito como fator de relaxameto derivado do endotlio NO um gs soluvel NO produzido por vrias clulas :
1. Clulas endoteliais
2. Alguns neuronios
3. Fagocitos
sintetizada da L-arginine pela: sintetase xido nitrico (NOS)

Tres diferentes NOS:
* peroxynitrate
endotelial neuronal induzidos (Fagocitos)
eNOS nNOS iNOS
Constitutive expression
vasodilatao
iNOS expresso induzida. Expresso por fagcitos e clulas endoteliais. Sua expresso estimulada por certas citocinas.
Reduz a agregao plaquetria e o recrutamento de leuccitos ANTIMICROBIANO (RL de O2) Momentos da Inflamao Fase vascular: Ocorrem alteraes hemodinmicas na circulao e na permeabilidade vascular no local da agresso 1) Aumento da presso hidrosttica e diminuio da presso coloidosmtica Fluxo de FLUIDO (sem clula) para o tecido EDEMA
2) Concentrao de hemcias e aumento da viscosidade sangunea Leva estase venosa 3) Com a estase, as clulas brancas se acumulam ao longo do vaso MARGINAO Iniciam ento a migrao atravs da parede dos vasos
Imediatamente aps a injria, a parede vascular desenvolve alteraes de calibre e de permeabilidade, que afetam o fluxo Vasodilatao (com ou sem vasoconstrio inicial transitria)
Vasodilatao (com ou sem vasoconstrio inicial transitria) Causa aumento de fluxo para a rea e geram aumento da presso HIDROSTTICA
Aumento da permeabilidade vascular Exsudao de fluido rico em protena Diminui presso coloidosmtica
O QUE A TRPLICE RESPOSTA DE LEWIS - definida em termos macroscpicos em 3 momentos
Aps a agresso, ocorre imediatamente a formao de uma zona esbranquiada inicial (decorrente do processo de isquemia/vasoconstrio) Essa zona substituda por uma outra, de diferente colorao. Agora h hiperemia (eritema/vasodilatao) ao redor do local agredido
Mais tardiamente, ocorre aumento do volume local. EDEMA Juntos esses trs formam as respostas VASCULARES imediatas presena do estmulo agressor
ISQUEMIA TRANSITRIA Por que ocorre? Porque h constrio arteriolar, devido h um reflexo axo-axnico local Para o fluxo de sangue, ficando o local esbranquiado HIPEREMIA H dois tipos diferentes Arteriolar ou ATIVA: aps a contrao da parede e parada no fluxo, esse reestabelecido.
Aliada parada da estimulao simptica vascular, h uma vasodilatao arteriolar por toda a rede microcirculatria local e leva ao aparecimento de Eritema (zona avermelhada)
Venular ou passiva Dilatao das vnulas mediada por estimulao farmacolgica, principalmente histamnica, com posterior exsudao plasmtica e edema.
EDEMA Ocorre devido ao aumento da presso hidrosttica e da permeabilidade das vnulas provoca perda de gua e eletrlitos, bem como a diminuio da velocidade sangunea
A hiperemia e o edema so mantidos por mais tempo, devido fase irritativa, o que leva fase exsudativa
Vasos tornam-se ento PERMEVEIS passagem de gua, sais e algumas pequenas protenas do plasma EXSUDAO Uma das principais que "vaza" o fibrinognio Fase exsudativa Exsudado tpico da inflamao (aguda) O que exsudato plasmtico?
- Ele carrega substncias bactericidas, como anticorpos que atuam na opsnizao dessas bactrias. - Carrega tambm componentes do sistema complemento, o qual comea a estimular o processo de cascata.
Tambm alterada a adesividade das clulas do tecido vascular aos endotelicitos Neutrfilos que estavam no meio dos vasos passam a ir para a periferia (marginao do endotlio). Ocorre mudana da velocidade do sangue, fazendo com que os linfcitos fiquem mais prximos da parede vascular, o que denominado marginao linfocitria. Estimulao do endotlio e pode receber essa estimulao. Estruturas que se ligam mas que de forma geral transcorrem na mesma forma - Permeabilidade dos vasos: pequenas partculas comea a sair rapidamente dos vasos. Isso ocorre principalmente nas vnulas, sendo pouco observado nos capilares e nas arterolas (vnulas tem menor aderncia entre as clulas que a compe, fato que facilita o aumento da sua permeabilidade) H uma estase e os neutrfilos se dirigem para a periferia. O aumento da permeabilidade vascular pode ser induzido pro diversos fatores - Outros mecanismos alm da presso Formao de lacunas endoteliais nas vnulas, vnulas menos aderidas Reorganizao do citoesqueleto do endotlio contrao dessa clula maior abertura das lacunas Leso endotelial direta Leso endotelial mediada por leuccitos Transcitose aumentada Extravasamento prolongado tardio Extravasamento em novos vasos
No se sabem como se reorganiza o citoesqueleto, mas pode envolver a histamina e envolve geralmente vnulas.
Essas clulas passam a reorganizar o citoesqueleto (contrao das clulas endoteliais), o que permite que saia fludos e eventualmente clulas. Essa contrao rpida e transitria. Contato das clulas com plaquetas.
A mesma resposta de contrao e formao de fendas endoteliais venulares pode ser causada por citocinas, como a IL-1 e o TNF. Porm, se inicia mais tarde (4 a 6 horas) e findam em 24h ou mais (reorganizao do citoesqueleto).
Em caso de queimadura, pode haver injria endotelial direta, a qual permanece at que toda a estrutura de coagulao possa fixar isso.
Extravasamento retardo prologado - Padro estranho mais muito comum - Ocorre aps umas 2 a 12 horas da leso e pode durar dias. - Atinge tanto capilares quanto vnulas. Um dos seus mecanismos seria por injria trmica discreta ou moderada Pode ser que ocorra com a morte/apoptose de clula endotelial. Agresso mediada por leuccitos Adeso dos leuccitos e marginao vai poder levar produo de espcies de oxignio promovendo nova sada, ou seja o prprio leuccito provocando injria dessa clula
Aumento da transcitose Alguns dos mediadores estimulam o transporte de vesculas atravs da clula. Essas pequenas vesculas provocam, ento a transcitose auemntada
Permeao por vasos neo-formados Durante reparo, h proliferao endotelial e brotamentos capilares (angiogenese), resultando vasos mais permeveis (fenda ainda no formadas). Persiste at que o endotlio mature e junes intercelulares se formem. Eventos celulares Extravasamento de leuccitos (clulas brancas do sangue) e fagocitose Funo crtica da inflamao a chegada de leuccitos ao stio de injria. Marginao Ligao dos leuccitos ao lado Rolamento (modificao dos leuccitos + seu deslizamento) Adeso- Mudana nos leuccitos e endotlio
Transmigrao atravs do endotlio (tambm chamado de diapedese)
Migrao atravs do endotlio (quimiotaxia) Eventos celulares Ocorrem atravs de vrios fatores - Selectinas Glicoprotenas que se ligam ao processo inflamatrio. Inicialmente de baixa atividade e atua no momento inicial.
H 3 tipos: E-seletinais (em clulas endoteliais, o endotlio muda sua estrutura) L-selectina (mudanas que ocorrem nos leuccitos) P-selectina (mudanas que ocorre nas plaquetas e clulas endoteliais)
Eventos celulares - Integrinas

Medeiam unio entre clulas e tecidos em torno que podem ser outras clulas ou a prpria matriz extracelular H diversos tipos que ligam clulas diferentes
Quem muda a estrutura? Principalmente histamina e trombina De incio tem-se na clula endotelial diversos corpos de WEIBEL-PALADE, que contm Pselectina que migram para a superfcie da clula. H mudana nas clulas figuradas do sangue e uma mudana do endotlio, o que faz com que os endotlio e os leuccitos, que normalmente no tem ligao, passam a ter atrao um pelo outro.
TNF-1 e IL-1 tambm mudam essas estruturas Ou seja, h vrios agentes que esto atuando no endotlio e posteriormente h a trombina. Ocorre a coagulao, etc etc.
Modificao do endotlio, faz com que neutrfilo v comeando a rolar e depois forme uma adeso firme (integrina)
No adianta clula ficar por ali, comea a abrir esse endotlio e comea a haver substncias que vo atrair ou permitir que essa clula passe pela clula (TRANSMIGRAO OU DIAPEDESE).
Tambm no adianta nada que o leuccito fique ali fora, ele tem afinidade por fatores que atraiam ele para que ele v at a zona agredida. QUIMIOTAXIA
Existem vros quimioatraentes Complemento C5a Produto da via lipogenase leucotrieno B4 Citocina IL-8 H tambm quimio-atraentes exgenos Origem bacteriana peptdeo/lipdeo No fim das contas o processo inflamatrio estimula tambm a estimulao de leuccitos na medula ou ativar
Funes efetoras de neutrfilos e macrfagos:
Servem para eliminar patgenos e substncias injuriosas Fagocitose de patgenos e agentes injuriosos Liberao de molculas bactericidas e citotxicas
Neutrfilos so clulas com grande mobilidade, sendo a primeira linha de defesa do sistema imune inato PAUSA PARA CONTEDO EXTRA Macrfagos Fixos ou Residentes: - Derivados de moncitos circulantes, que se transformam em macrfagos fixos ao penetrarem os tecidos perifricos. Clulas de Kupffer no fgado Macrfagos alveolares nos pulmes Clulas da Micrglia no tecido nervoso Sidercitos em rgos linfoides Histicitos no tecido conjuntivo
So clulas grandes, derivadas de um precursor na Medula ssea, o promonoblasto. Como os macrfagos livres, os macrfagos originados dos moncitos circulantes participam do sistema fagoctico mononuclear; sendo esse um importante mecanismo de defesa celular a microorganismos atravs da fagocitose.
Clulas migratrias
Neutrfilos: - So leuccitos granulcitos polimorfonucleares, formados na medula ssea, e, como o nome diz, possuem um ncleo pleomrfico, multilobulado e citoplasma granuloso (corpsculo rico em enzimas digestivas, como hidrolases, peroxidases e fosfatases cidas, lisozima, etc). - So clulas FAGOCITRIAS, com uma membrana aderente e lisossomos abundantes. - A fagocitose acompanha uma atividade metablica grande, com consumo aumentado de O2. Onde atuam? Esto envolvidos nas fases iniciais da inflamao, e em infeces bacterianas, particularmente as causadas por bactrias piognicas (produtoras de pus). Derivados de precursores na medula ssea, no se diferenciam mais, alm de ter uma vida mdia de 3 dias. Neutrfilos jovens ncleo em forma de ferradura Neutrfilo bastonete
Neutrfilos mais adultos, maduros nmero bastante lobulado Neutrfilo segmentado

Linfcitos e Plasmcitos: - Ncleo esfrico, oval ou denteado, mas no lobulado e destitudos de grnulos citoplasmticos especficos. - Localizam-se em diversos rgos, como as placas de Peye - favorecem a resposta imune do hospedeiro. - Linfcitos e outras celulas Mononucleares predominam na fase crnica ou tardia das reaes inflamatrias: baixa locomoo; vida mais loga que os PMN.
Macrfagos livres - Semelhantes aos macrfagos fixos, derivados de precursores na medula ssea, os quais geram moncitos circulantes. - Quando h uma reao inflamatria, ao migrarem para os tecidos, os moncitos diferenciam-se em macrfagos, clulas altamente especializada em fagocitose de microorganismos e outros corpos estranhos.
IMPORTANTE: Secretam diversos mediadores, principalmente citocinas como o TNF, ILs, PAF, o fator de macrfagos quimiotxico para neutrfilos
concentram-se em inflamaes pela ao do MIF, citocina sintetizada por clulas ativadas.
IMPORTANTE: Se os macrfagos se fundem clulas gigantes. IMPORTANTE: Macrfago a clula principal do granuloma, tipo especial de inflamao crnica ou persistente.
- MUITO IMPORTANTE
- Neutrfilos Primeiras 6 a 24 horas - Linfcitos e clulas derivadas de moncitos (macrfagos) 24 a 48 horas
neutrfilos se locomovem rpido vida mdia dos neutrfilos curta (menos de 48h) clulas MN em geral possuem vida mdia mais longa que a PMN Fatores quimiotxicos para neutrfilos e moncitos podem ser ativados em tempos diferentes da reao
H excees, como infeces virais, na nefrite intersticial da leptospirose canina (linfcitos ficam em grande nmero desde o incio) Quimiotaxia - Acmulo de leuccitos no local de adeso ocorre ou da liberao Ou da ativao de mediadores qumicos com atividade quimiotxica sobre essas clulas.
Agentes quimiotxicos - Endgenos (derivados de plasmas ou clulas) - exgenos
Endgenos do plasma C5a e C5a desoxiarginina so os mais importantes. C5a altamente quimiotxico para neutrfilos, eosinfilos, basfilos e moncitos. liberado pela ativao do complemento ou pela clivagem direta pela tripsina, proteases bacterianas e enzimas dos lisossomas e macrfagos.
Aumenta tambm a adeso de leuccitos ao endotlio (expresso de molculas de adeso dos leuccitos) Fibrinognio.
Endgenos de clulas
- LTB4: induz a adeso de leuccitos ao endotlio e quimiotaxia. - PAF (fator ativador de plaquetas): aumenta adesividade de leuccitos ao endotlio
- PAF (fator ativador de plaquetas): aumenta adesividade de leuccitos ao endotlio e quimiotaxia. Provm de basfilos, neutrfilos, moncitos e at do endotlio. - Citocinas: IL-1 e TNF. TNF produzido por vrias clulas, quando essas so estimuladas por injrias fsicas, toxinas ou processos inflamatrios.
IL1 e TNF Induzem sntese de molculas de adeso de superfcie (neutrfilos, moncitos e linfcitos) induzem tambm a produo de PAF e proliferao de fibroblastos. - Constituintes lisossomais quimiotaxia Exgenos - Lectinas -Oligopeptdeos simples: derivados de bactrias como E. coli e Staphilococus aureus.
Ativao leucocitria: Resposta induzida no leuccito por micrbios, produtos de clula necrtica, complexo antgeno-anticorpo e citocina i. Produo metablica do cido araquidnico ii. Degranulao e secreo de enzimas lisossomais e ativao da cascata oxidativa iii. Secreo de citocina que amplifica e regula a reao inflamatria - Modulao da molcula de adeso leucocitria Os leuccitos estendem pseudpodes com expresso de molculas de adeso (integrinas), que ligam ECM durante a quimiotaxia
Fagocitose - Reconhecimento e ligao Microorganismos podem ser recobertos de opsoninas fragmentos de Fc de imunoglobulinas E fragmentos de complemento de C3b Manose de macrfagos e receptores de varredura tambem so importantes nesse reconhecimento para a fagocitose
Sistema de complemento Forma em que essa fagocitose vai ser reconhecida nas suas principais formas (?) Principalmente atravs do fator ativador do complemento
Depois haver a captura desses componentes Circula essa partcula, captura-o e fagocita
Esses vacolo vai se ligar a elementos que j existem, os lisossomos e vai formar os fagolisossomos A destruio e degradao de partculas depende de reaes de O2. Lisozima e proteases capazes de destruir esses agentes Reaes interoxidativas (intermedirios oxidativos de O2, os radicais livres) Os principais deles so: - superxido - gua oxigenada - Oxigenio singlet - Radical hidroxil
- Radical hidroxil
Isso culmina com a formao de hipocloreto (alvejante poderoso) A presena de vasodilatao, sangue e estase nesse local permite com que a reao melhore, inclusive a capacidade desses leuccitos. Isso ocorre principalmente atravs De 2O2+ NADPH Radical de oxignio No a nica, mas a principal... Isso pode no ser suficiente, porm h a uma srie de outros agentes que podem atuar ainda
MPO converte perxido de hidrognio hipocloreto Todo esse mecanismo deve funcionar de forma integrada para que a reao de resposta a um patgeno ocorre bem.. Existe um sistema de complemento de enzimas
Um sistema que faz formao de radicais livres de O2 Um sistema de granulos que est no citoplasma
- Se isso funciona bem h reao inflamatria.

DEFICINCIAS Clinicamente mais comum a supresso de medula ssea, com a consequente diminuio do nmero de clulas (leucopenia), em consequncia de infiltrao por neoplasia ou quimioterapia, resultando em mielo-supresso <500 neutrfilos microlitro considerado muito severa Entretanto, defeitos hereditrios de adeso, fagolisossomo, e fuso mcirobiocida so identificados. Snrome Wiskott-aldrich Infeces recorrente, eczemas variados e trompocitopenia Deficiencia de adeso de leuccitos 1 e 2 LAD 1/2 LAD 1 -> perda de expresso de integrina 2 por defeito de CD18 LAD2 sialil lewis X reconhecimento de adeso dos leuccitos ao endotlio prejudicada. Incapacidade de agregao Leuccitos no saem do sistema circulatrio Contagem de leuccitos podem ser muito alta (geralmente maiores que o dobro) Indivduos que fazem frequentemente periodontites severas
- Doena granulomatosa Crnica uma doena que faz granulomas porque como o processo inflamatrio no ocorre propriamente os micro-organismos no so destrudos, assim o indivduo tenta fazer um outro processo de defesa, que a produo do granuloma..
Assim, esse indivduo tem infeco recorrentes (principalemnte para alguns agentes)
Como esse sistema oxidase responsvel por febre, esses sinais no ocorrem mas h a formao do granuloma.
DOENA GRANULOMATOSA CRNICA Defeito do sistema NADPH oxidase

- Defeito de Mieloperoxidase A deficincia na maior parte das vezes no associada doena, visto que h outros mecanismos funcionando.
Porm, alguns pacientes como os que sofrem de Defeito da Mieloperoxidase so mais suscetveis a infeces (Cndida)
TERMINO DA RESPOSTA INFLAMATRIA AGUDA Em tese como e um processo de retroalimentao pode continuar Porm o organismo tem a capacidade de fazer isso
Se conhece muito mais como o processo se inicia do que como termina Neutrfilos tem um tempo de vida muito curto Fora da circulao no duram mais que um dia (apoptose)
Fora da circulao no duram mais que um dia (apoptose)
H ainda outras clulas que no incio do processo inflamatrio j comeam a indicar que o processo deve ser contido, ou seja, j passa a ter produo de alguns elementos que so tambm antiinflamatrios (citocinas antiinflamatrias) - As citocinas so importantes agentes para o estmulo da resposta inflamatria, porem, algumas delas so antiinflamatrias, principalmente a
IL-10, tentando conter o processo.

A IL-1 e o TNF- importante para resposta inflamatria. Isso verdade tambm para a IL-8, embora essas duas classes atuem de forma diferente IL-1 e TNF- sntese de fatores para adesividade
IL-8 Quimiotaxia H inmeras outras vias que no conhecemos muito bem..

Como termina? resoluo completa sem leso de tecidos. Se esses tecidos tem capacidade de se reproduzir teremos uma resoluo completa Pneumonia lobar se h agresso do tecido alvo pode haver formao de abscessos (pus), ou seja, o processo no resolvido completamente, porm h fibrose. Essa cicatriz tambm uma forma de cura, porm o tecido no o mesmo Pode ser que no consigamos destruir o processos Pode evoluir para o processo de inflamao crnica Aspectos morfolgicos da inflamao aguda Serosa Liberao de elementos do plasma fluidos Rico em protenas e pobre em clulas Ocorre principalmente nas serosas Peritonites, sinovites agudas Caracteriza-se inicialmente com uma dilatao vascular CONJUNTIVITE Catarral Fenomenos que ocorrem em mucosas, restos de clulas mortas e tambem produa de muco reas com membranas mucosas Inversos + gripes Fibrinosa Fibrina um fator importante na cascata de coagulao, inclusive para conter o agente infeccioso. Propiciona uma estrada para caminho do leuccito Se tiver mutia fibrina, vai ter que retirar tudo.. Normalmente termina com algum grau de adeso e fibrosa Doenas com essa caracterstica
Pericardite aguda H produo muito grande de fibrina e se pegar a necropsia quando a fibrina ainda no est resolvida, quando tenta separar o pericrdio do endocrdio Aspecto de po com panteiga no consegue separar as duas metades
Hemorrgica Muita leso de vasos, primria ou segundrias Processo em que h leso de outros elementos
Septicemias pode haver coagulao intracelular disseminada.
Inflamao supurativa (purulenta) Se houver formao de pus com aderncias e abscessos forma empiemas se estiver dentro de uma cavidade fechada que no seja neoformada
Grande quantidade de restos celulares associados a outros elementos formados ali Clssico de um processo inflamatrio agudo
Como h grande quantidade de enzimas e liquefao, h formao do pus

Pus pode ficar delimitado por um tecidos de granulao e h a formao de um absecesso Ou pode ficar localizado numa cavidade em que j existia, que o empiema
Pode haver por exemplo o empiema de vescula ou de apndice Se h agentes agressivos presentes nessa cavidade fechada, o organismo no consegue chegar nesse local.
Do ponto de vista morfolgico e clnico o processo agudo o que dura poucos dias No abscesso pode durar bastante tempo, porque precisa fazer o processo de granulao
Inflamao Flegmonosa infiltrao de clulas no interstcio sem que forme uma cavidade. Por entre os tecidos celulites so um exemplo disso
Geralmente so leses brandas, mal demarcadas, depende da quantidade de vaso presente (mais quente ou mais frio) isso pode produzir.
Infeces por stafilococcus costumam formar abscessos (piognica) Inflamao membranosa - Dfiteria forma uma membrana nesse processo - Esse processo membranoso no muito diferente do processo fibrinoso, e aqui h muito mais resto celular que no ouro - Inflamao pseudo membranosa ocorre com uma frequencia muito grande em intestino, quando os indivduos so infectados por clostridium difficilee usam antibitico de alto espectro A descrio a mesma da inflamao membranosa.
Pode ocorrer em crianas recm-natas e levar o indivduo a bito.

Inflamao necrotizante (gangrenosa) Alta presso por edema pdoe levar a ocluso vascular e trombose, o que pode resultar em disseminao de uma necrose septica do rgo A combinao de necrose e putretfao bact.. PEGAR NOS SLIDES Infalamo nos tecidos avasculares tecidos que podem sofrer inflamao apesar de no ter vasos. Crnea, cartilagem, e as vvulas cardacas em sua maior parte isso poque ques tem tecidos vascularizados nas vizinhanas Processo cresce e vai comear a produzir vasos nessas estruturas Nas vlvulas, elas passam a poder sofrer de processos inflamatrios mais antigos e, nesse caso apesar de essas valvulites serem agudas, elas surgem a partir dos processo crnico (granulaO))
Efeitos da inflamao aguda Efeitos locais geralmente benficos (destruio dos microorganismos, por exemplo) Algumas vezes eles parecem no servir para uma funo bvia.
Efeitos benficos Presena de fluidos e restos celular - Diluio de toxinas (mais fludos, menos toxina) - Presena de anticorpos Permite que anticorpos cheguem a esse local - Pode transportar drogas farmacuticas Formao de fibrina - Impede movimento de microorganismos e serve para formao de reparo
Conduo de nutrientes e O2. Essa chegada de nutrientes e O2 so um dos fatores que facilitam
Estimulao de resposta imune - A drenagem de fluido do exsudado para lifticos carreia esses... Efeitos malficos Liberao de enzimas
Digesto de tecidos normais

Edema Edema de tecidos agudamente inflamados pode ser danoso Dependendo do local pode ser mais ou menos grave! Resposta inflamatria inapropriada
Resposta inflamatria inapropriada Crise asmtica Febre do feno
Efeitos sistmicos da inflamao - Alteraes sistmicas associadas inflamao so coletivamente denominadas de resposta da fase agudas - Nos casos graves sndrome de resposta inflamatria aguda - Efeitos ssistmicos da inflama aguda. IMPORTANTE RECRUTAMENTO DE LEUCCITOS PARA OS STIOS DE INFLAMAO
- LEUCCITO DE BOA NO SANGUE - TEM LIGANTE DE SELECTINA OCORRE ATIVAO ENDOTELIAL, ATRAVS DA ESTIMULAO POR IL1 E TNF PRODUZIDOS POR MACRFAGOS E MASTCITOS (os quais querem pegar as bactrias). Tem tambm outras quimiocinas Endotelio ativado ento passa a expressar certas molculas - P-SELECTINA - E-SELECTINA I-CAM-1
LEUCCITO SOFRE ROLAMENTO (LIGA-SE COM SELECTInA) DEPOIS PASSA A SER ATIVADO, ATRAVS DA LIGAO COM O RECEPTOR DE QUIMIOCINA COM UMA QUIMIOCINA ADESO FORTE QUANDO LIGA I-CAM com A INTEGRINA 2. Comea transmigrao ou diapedese QUIMIOTAXIA
ROBBINS
Figura: componentes da inflamao e sua funo 1. Leuccitos polimorfo nucleares - eliminam micrbios e tecidos mortos 2. Protenas plasmticas: mediadores da inflamao; eliminao de micrbios; coagulao e mediadores da inflamao 3. Linfcitos: resposta imune 4. Mastcitos: fonte de mediadores: histamina e outros 5. Moncito Macrfago: eliminao dos micrbios, tecidos mortos; fonte de mediadores (citocina e outros); papel na resposta imune 6. Fibroblastos e protenas de matrix extracelular: reparo 7. Endotlio: Fonte de Mediadores (xido ntrico, citocinas e outros) A inflamao pode ser aguda ou crnica A inflamao aguda se estabelece rapidamente e tem curta durao, indo desde poucos minutos at alguns poucos dias. caracterizado por exsudao de fluido e protenas plasmticos e um acmulo de neutrfilos (principais clulas brancas nessa inflamao) J a inflamao crnica demora mais para se instalar, sendo que sua durao maior (de dias at anos). Ela caracterizada pelo influxo de linfcitos e macrfagos, associado com a proliferao vascular e a fibrose. Toda resposta inflamatria aguda segue uma resposta esteriotipada, na qual os vasos e os leuccitos so os principais participantes. quando o hospedeiro encontra um agente lesivo (como um micrbio) ou clulas mortas, os fagcitos que Pgina 128 de Pato prova 1
quando o hospedeiro encontra um agente lesivo (como um micrbio) ou clulas mortas, os fagcitos que residem nesses tecidos tentam, inicialmente, eliminar esses agentes. Ao mesmo tempo, porm, fagcitos e outras clulas residentes reagem a presena desse agente/clula, levando liberao de diversas protenas e molculas lipdicas que funcionam como mediadores para a inflamao (podem tambm ser produzidos de protenas plasmticas que reagem a micrbios ou injria tissular). Alguns desses mediadores atuam nos vasos sanguneos adjacentes e promovem o efluxo de plasma e recrutam os leuccitos circulantes para o local onde est o agente agressor. Os leuccitos recrutados so ativados pelo agente agressor e por mediadores locais, sendo que aps sua ativao tentam remover o agente agressor pela fagocitose. Esse leuccito ativo pode lesionar tecidos hospedeiros normais. Caractersticas gerais da inflamao - Seus principais componentes so: Reao vascular e resposta celular - Ambos so ativados por mediadores que so derivados de protenas plasmticas e diversas clulas Passos da reao inflamatria -> Rs Reconhecimento do agente danoso Recrutamento de leuccitos Remoo do agente Regulao da resposta Resoluo (reparo)
INFLAMAO AGUDA Defininao:

uma resposta rpida ao dano ou a micrbios ou a ambos e a outras substncias estranhas que so destinadas a entregar leuccitos e protenas plasmticas ao local de dano
- Uma vez l, os leuccitos livram-se dos invasores e comeam o processo de digesto dos tecidos necrticos.
Tem dois componentes bsicos: - Estmulo: pode ser desencadeada por uma grande variedade de estmulos, cada qual podendo ter sua caracterstica especfica, sendo alguns elementos comuns. Sero descritos abaixo:
O principal local de manifestaes da inflamao aguda, comparado a um tecido normal normal:
H: 1- Vasodilatao e aumento do fluxo sanguneo, causando aquecimento (calor) e rubor. 2- extravasamento e deposio de protenas e fluidos plasmticos (edema) 3- Emigrao de leuccitos (principalmente e inicialmenteneutrfilos) e acmulo no local da injria.
Alteraes vasculares
Alteraes no calibre e no fluxo Mudanas nas vias circulatrias comeam rapidamente aps a infeco ou dano e podem se desenvolver em velocidades diferentes, dependendo da natureza e severidade do estmulo inicial para inflamao.
Inicialmente: vasoconstrio (segundos) Vasodilatao Aumento do fluxo sanguneo e enchimento dos capilares de sangue. Rubor e calor caracteristicamente vistos na inflamao aguda Capilares tornam-se mais permeveis Sada de fludo rico em protena do sangue e entrada no tecido Hemoconcentrao (sobram as hemcias) Sangue mais viscoso e tambm circulando a uma velocidade menor Estase sangunea (veias pequenas cheias de eritrcitos circulando lentamente) Conforme a estase se desenvolve, os leuccitos (neutrfilos, principalmente) comeam a acumular na superfcie endotelial Processo chamado de Marginao
Primeiro passo na jornada atravs da parede vascular at o tecido intersticial.
Afinal, qual a diferena entre transudado e exsudado?? Transudado: Vasamento de lquido por conta de aumento na presso hidrosttica ou diminuio da presso coloidosmtica J o exsudado formado na inflamao, visto que a permeabilidade aumenta como resultado de espaos interendoteliais maiores.
- Na fase inicial da inflamao, a vasodilatao arteriolar e o aumento fluxo sanguneo levam a um aumento da fora hidrosttica, ocasionando assim uma mobilizao de fluidos do leito capilar para os tecidos. - Esse lquido chamado transudado, sendo na sua essncia lquido com pouqussima protena. Contudo, o transudado logo ofuscado pelo aumento na permeabilidade vascular, o qual permite o movimento de fluido rico em protena e at mesmo clulas, chamado de exsudado em direo ao interstcio.
- A perda de protena diminui a presso coloidosmtica e aumenta a presso intersticial de lquido. O resultado assim um fluxo maior de gua e ons para o meio extravascular, nos tecidos. O acmulo de fluidos chamado de edema. Exsudado tpico da inflamao.
Qual a funo do exsudato plasmtico? Ele carrega substncias bactericidas, como anticorpos que atuam na opsonizao dessas bactrias. Carrega tambm componentes do sistema complemento, o qual comea a estimular o processo de cascata. Muitos mecanismos podem contribuir para aumentar a permeabilidade vascular na reao inflamatria aguda Embora eles sejam separveis, todos eles podem participar na resposta a um estmulo particular. - Contrao da clula endotelial levando a gaps intracelulares nas veias capilares so a causa mais comum para aumento da permeabilidade vascular. - um processo reversvel iniciado por: - Histamina - Bradicinina - Leucotrienos - Outros mediadores qumicos (muitos) Como ocorre? - Mediadores especficos se ligam a seu receptor especfico (geralmente sua meia vida Baixa (15 a 30 minutos)) Chama-se resposta imediata transitria. Esse processo, como a adeso e migrao de leuccitos, ocorre predominantemente as vnulas.
- Outra resposta, mais lenta e prolongada (retrao das clulas endotelial mais lenta e prolongada) resulta de mudanas no citoesqueleto, podendo ser induzida por citocinas como o TNF e a IL-1. - Essa reao pode levar cerca de 4 a 6 horas para se desenvolver, desde o gatilho inicial e persiste por cerca de 24h ou mais.
- Dano endotelial resulta no vazamento vascular causado pela necrose do endotlio e seu despreendimento - Leso direta da clula endotelial geralmente vista aps danos grandes (queimaduras e
- Leso direta da clula endotelial geralmente vista aps danos grandes (queimaduras e algumas infeces). Na maioria dos casos, o vazamento comea imediatamente aps o dano e persiste por muitas horas (ou dias), at que o vaso seja represado por um trombo ou reparado. - Portanto, essa reao chamada de reao prolongada atrasada, comeando com um atraso de 2 a 12 horas, mas que dura de horas at diversos dias, envolvendo capilares e veias.
- Queimadura solar (depois de um dia de sol), certas toxinas bacterianas e irradiao X podem causar tal dano. Dano endotelial mediado por leuccitos pode ocorrer devido ao acmulo de leuccitos na parede de uma veia.
- Leuccito ativado libera vrios mediadores txicos, que podem causar dano endotelial ou despreendimento endotelial.
- Fases do extravasamento (Lara Abdo): o Resposta imediata transitria - At 30 minutos - Ao de histaminas, bradicinina, neuropeptdio P e leucotrienos sobre o endotlio - Mecanismo: fendas no endotlio venular - Afeta vnulas, mas no capilares e arterolas OBS. Este e outros processos, como adeso e migrao de leuccitos,
afetam predominantemente vnulas.
- Os mediadores se ligam a receptores e ativam vias de sinalizao celular que

fosforilam protenas como a miosina, provocando a contrao das clulas endoteliais e a separao das junes intercelulares.
o Resposta tardia - 2 a 8 horas - Cininas, sistema complemento, citocinas e outros fatores. - Citocinas como IL-1, TNF e IFN- reorganizam o citoesqueleto, causando
retrao e separao das clulas endoteliais (mecanismo).
o Resposta prolongada - Mecanismo: extravasamento retardado prolongado - Mais visvel em leses necrotizantes - Estmulo nocivo causa dano direto ao endotlio Ex. queimadura por calor, radiao, raios ultravioleta e toxinas
bacterianas...
- Mecanismo exato desconhecido pode ser efeito das citocinas ou do agente

que causou a leso.
Reao vascular inflamao aguda Vasodilatao induzida por mediadores qumicos tais qual a histamina e a causa de eritema e de estase sangunea. O aumento da permeabilidade vascular mediado pela histamina, cininas e outros mediadores que produzem gaps entre as clulas endoteliais, induzindo tal fenmeno diretamente ou via leuccitos (dano endotelial). O aumento da permeabilidade vascular permite que as protenas plasmticas e os leuccitos entrem em locais de infeco ou dano tecidual. Flui lquido a partir do sangue e isso resulta em edema. Eventos celulares: Recrutamento e ativao de leuccitos - Uma importante funo da resposta inflamatria entregar leuccito aos locais de dano e ativ-los. - Leuccitos ingerem agentes ofensivos, matam bactrias e outros micrbios e eliminam o tecido necrtico e substncias estranhas. - Um preo pago para isso que, uma vez ativado, eles podem induzir dano tecidual e inflamao prolongada, j que os mesmo produtos que destroem os micrbios podem tambm danificar tecidos normais do hospedeiro. - Portanto, a chave para o funcionamento normal dos leuccitos que as defesas do hospedeiro garantam que sejam recrutados e ativados os leuccitos apenas quando for necessrio, ou seja, em resposta a agentes invasores ou tecidos mortos.
- Recrutamento de leuccitos A sequncia dos eventos no recrutamento dos leuccitos do lmen vascular para o espao extravascular consiste em
1- Marginao; adeso ao endotlio e "rolamento" atravs da parede vascular 2- Adeso ao endotlio de forma FIRME 3- Transmigrao entre as clulas endoteliais Esses trs fenmenos so mediados pela ligao de molculas de adeso complementares na superfcie dos leuccitos e do endotlio (abaixo). Mediadores qumicos atraentes e certas citocinas afetam esse processo, modulando a expresso na superfcie ou a avidez das molculas, e estimulando o movimento direcional dos leuccitos. 4- Migrao no tecido intersticial em direo ao estmulo quimiottico Marginao e Rolamento
Marginao e Rolamento
A migrao do leuccito atravs da parede vascular um processo complexo. O leuccito primeiro rola, depois se torna ativado; ento adere ao endotlio, transmigra atravs do endotlio; perfura a membrana basal e migra em direo aos quimioatraentes, que vem do local de dano. - Molculas distintas tem papel predominante nos diferentes passos desse processo selectina no rolamento SELECTINA SELA ROLANDO/CAVALGANDO POR CIMA DO ENDOTLIO
quimiocinas (geralmente ligadas a proteoglicanos) na ativao dos neutrfilos, a fim de aumentar a avidez das integrinas QUIMIOCINA AUMENTA QUMICA DO LEUCCITO POR INTEGRINA
integrinas na adeso firme PECAM-1 na transmigrao ICAM-1 na adeso ao endotlio (ligante para integrina)
AMBOS OS FATORES QUE TEM 1 ESTO RELACIONADOS COM A PASSAGEM PELA CLULA
PECAM-1 DE ENTRADA, DIAPEDESE OU TRANSMIGRAO ICAM- ADESO INTRACELULAR Conforme o sangue flui atravs dos capilares at as veias ps capilares, as clulas circulantes so lanadas pelo fluxo laminar at a parede venosa. Adicionalmente, clulas sanguneas vermelhas (menores) tendem a se mover mais rpido que as brancas (maiores). Assim, os leuccitos so empurrados na parte de dentro do fluxo (coluna do centro axial) e portanto tem uma chance melhor de interagir com as clulas endoteliais, especialmente se houver estase. Processo de acmulo de leuccitos nas veias perifricas: marginao Subsequentemente, os leuccitos vo para a superfcie endotelial, ligando-se de forma transitria ao longo do caminho (rolamento)
As fracas adeses que fazem o rolamento so mediada por molculas de selectina. Selectinas so receptores expressos nos leuccitos e no endotlio que contm um domnio extracelular que liga acar (lectina).
Os 3 membros dessa famlia so: E-selectina (Endotlio); P-selectina (endotlio e plaquetas); Lselectina (Leuccitos) Selectinas endoteliais so tipicamente expressas em nveis mais baixos ou no esto presentes de forma alguma em clulas normais. Elas tem sua produo estimulada aps mediadores especficos darem o sinal. Portanto, a ligao do leuccito bastante restrita para o endotlio, em stios onde tal sinal ocorreu, ou seja, stios de infeco ou onde h tecido danificado. Endotlio no ativo: P selectina encontrada primariamente em depsitos intracelulares; se houver exposio a mediadores (por exemplo, a histamina ou a trombina, a ela se distribui para a superfcie celular onde ento facilitar a ligao do leuccito). O mesmo ocorre com a E-selectina.
Adeso e transmigrao O prximo passo a adeso de forma firme superfcie endotelial. Essa adeso ocorre mediada por ligantes na clula endotelial. Integrinas so glicoprotenas heterodimricas que tambm funcionam como receptores para matriz extracelular.
INTEGRINAS So expressas normalmente no leuccito (na sua membrana plasmtica) numa forma em que
So expressas normalmente no leuccito (na sua membrana plasmtica) numa forma em que no h uma afinidade muito grande e no adere ligantes de forma apropriada at que os leuccitos sejam ativados, o que ocorre a partir das quimiocinas. Elas so citocinas quimioatraentes, que so secretadas por muitas clulas nos locais de inflamao e que se apresentam ligadas superfcie endotelial (via proteoglicanos) Quando um leuccito encontra a quimiocina, ele ativado e as integrinas passam por uma mudana que faz com que adquiram uma afinidade bem grande. TNF e IL1 ativam ao mesmo tempo o endotlio, aumentando a expresso de ligantes para as integrinas, entre os quais est ICAM, MAC1, VCAM, VLA-4... Depois de passar pela superfcie endotelial, os leuccitos migram atravs da parede vascular das veias primariamente espremendo-se entre as junes intracelulares. Esse movimento chamado diapedese ocorre principalmente nas vnulas. Migrao dos leuccitos direcionada por quimiocinas produzidas no tecido extravascular, o qual estimula a movimentao dos leuccitos em direo de seu gradiente qumico. Alm disso, PECAM1 medeia os eventos de ligao necessrios para atravessar o endotlio. Aps passar por ele, os leuccitos passam pela membrana basal pela degradao focal dela via colagenases.
Quimiotaxia - Aps extravasamento do sangue, os leuccitos migram em direo ao local de infeco ou dano pelo gradiente qumico (quimiotaxia)
- Substncias endgenas e exgenas podem ser quimiotticas para os leuccitos: i. Produtos bacterianos (N-formilmetionina terminais notoriamente) ii. Citocinas, especialmente as quimiocinas iii. Componentes do sistema complemento, particularmente o C5a iv. Produtos da via lipoxigenase do metabolismo do cido araquidnico (Leucotrieno LTB4, notoriamente) Produzidos em resposta a infeco e dano tecidual, e durante reaes imunolgicas. Nesses casos, a infiltrao dos leuccitos resulta da ao de diversas combinaes de mediadores.
- Molculas quimiotticas se ligam a receptores especficos (7 domnios transmembrana protena G) - Leuccitos movem-se atravs da extenso de pseudpodes que ancoram-se na matriz extracelular e depois empurram a clula para frente. - O tipo de leuccito que migra varia de acordo com: tempo decorrido desde o incio da resposta inflamatria tipo de estmulo.
Na maioria dos casos de inflamao aguda: Neutrfilos predominam no infiltrado inflamatrio durante as primeiras 6 a 24h e depois so respostos das 24 a 48h. Por qu? 5- + numerosos no sangue 6- Respondem mais rapidamente a quimiocinas 7- Podem se ligar mais firmemente a molculas de adeso que so rapidamente induzidas no endotlio 8- Possuem baixa meia-vida (apoptose dentro de 24 a 48 horas) Moncito vive mais. Recrutamento dos Leuccitos para o local de inflamao Os leuccitos so recrutados do sangue para o interstcio, no local onde patgenos ou tecido lesado podem estar localizados e so ativados, passando a exercer suas funes.
O recrutamento um processo com diversas etapas, que consistem: Fixao frouxa ao endotlio e rolamento (selectinas) Adeso firme ao endotlio (integrinas) Migrao atravs do espao intra-endotelial Diversas citocinas promovem a expresso de ligantes para selectinas e integrinas no endotlio, como o TNF e a IL-1, aumentando a avidez dessas integrinas pelos seus ligantes (quimiocinas) e promovem a migrao direcional dos leuccitos (tambm so quimiocinas).
Muitas dessas citocinas so produzidas pelos macrfagos teciduais e outras clulas em resposta a patgenos ou tecidos lesados. Predominam os neutrfilos no incio da inflamao (no infiltrado inicial) e com o tempo h sua substituio pelos macrfagos/moncitos (clulas mononucleares)
Ativao dos leuccitos: Uma vez que os leuccitos tenham sido recrutados para o local da infeco ou necrose, eles devem ser ativados passando a ter suas funes. Estmulo para ativao: Micrbios Produtos de clulas necrticas Muitos mediadores Os leuccitos expressam tipos diferenciados de receptores que sentem a presena de micrbios Receptores como o TLR, os quais reconhecem a endotoxina LPS, alm de diversos outros produtos bacterianos e virais. Receptores acoplados a protenas G, os quais reconhecem certos peptdeos das bactrias e tambm mediadores produzidos em resposta aos micrbios outros
Se esses receptores se ligam ao seu estimulador, h induo de grande nmeros de respostas no leuccitos que so parte de sua funo tpica de defesa e so agrupadas no termo geral que a ativao do leuccito.
Essa ativao resulta em muitas funes aumentadas Fagocitose Morte e degradao dos micrbios Dano tecidual causado por leuccitos Secreo de citocinas, as quais estimulam a inflamao a ir adiante e tem importantes efeitos sistmicos Mecanismos efetores dos leuccitos Os leuccitos podem eliminar microorganismos e clulas mortas pela fagocitose, seguindo pela sua destruio nos fagolisossomos.
A destruio causada por radicais (ROS ou NO) gerados nos leuccitos ativados e enzimas lisossomais. IMPORTANTE Enzimas e ROS podem ser liberados no meio extracelular.
- A fagocitose constitui de trs passos distintos e inter-relacionados i. Reconhecimento e ligao de partcula ao leuccito ii. Engolfamento, com a posterior formao do vacolo fagoctico iii. Morte e degradao do material ingerido - Leuccitos se ligam e ingerem a maioria dos microorganismos e clulas mortas via receptores especficos da superfcie celular, os quais reconhecem ou os componentes dos microorganismos e clulas mortas ou protenas hospedeiras, chamadas de opsoninas, as quais revestem os micrbios e os direcionam para a fagocitose (processo chamado de opsonizao) - A mais importante opsoninas so: 1. Anticorpos IGG que se ligam a superfcie dos antgenos microbianos; 2. Produtos da quebra do C3 (protena do complemento) 3. Protenas plasmticas, chamadas colectinas, as quais se ligam a acares da parede celular.
Essas opsoninas esto presentes no sangue, j prontas para revestir os micrbios ou seus produtos em resposta aos mesmos.
Os leuccitos expressam receptores para opsoninas que facilitam a fagocitose rpida dos micrbios revestidos por elas. Esses receptores incluem o receptor Fc para IgG (chamado FcYRI), receptores do complemento 1 e 3 (CR1 e CR3) para fragmentos do complemento e C1q para as colectinas.
Durante todo esse processo, h a produo de mediadores que amplificam a reao inflamatria, incluindo metablitos do cido araquidnico e citocinas.
Ativao dos leuccitos. H muitas classes diferentes de receptores na superfcie dos leuccitos que reconhecem diferentes estmulos. O receptor inicia a resposta que medeia a funo dos leuccitos.
LPS primeiramente se liga protena ligante de LPS.

A ligao de partculas opsonizadas desencadeia o engolfamento. Adicionalmente, o IgG encontra a frao FcBinding of opsonized particles triggers engulfment; in addition, IgG binding to FcR and binding of complement products to C3 receptors induces cellular activation that enhances degradation of ingested microbes. Membrana do vacolo formado se funde com a membrana do lisossomo e resulta num fagolisossomo. Matando e degradando os micrbios Mecanismos destrutivos so ativados dentro dos leuccitos
O mais importante microbicida so as espcies reativas de oxignio e as enzimas lisossomais. A fagocitose estimula um aumento no consumo de O2, aumento do catabolismo da glicose, aumento da oxidao da mesma e produo de ROS.
A gerao de metablitos de O2 ocorre devido ativao rpida no leuccito da enzima NADPH oxicidase, a qual oxida o NADPH e, portanto, converte o radical oxignio em radical superxido
O superxido convertido de forma espontnea em gua oxigenada.

Esses ROS atuam como radicais livres e destroem os micrbios. A quantidade de H2O2 produzido geralmente insuficiente para matar a maioria das bactrias, porm os lisossomos dos neutrfilos (grnulos azuroflicos) contm a enzima Mieloperoxidade MPO e na presena de aletos como o Cl-, o MPO converte a gua oxigenada em HOClHOCl, radical hipocloroso. Esse sim um oxidante poderoso e antimicrobiano potente, que mata a bactria pela halogenao ou pela peroxidao de protenas e lipdeos.
Felizmente, a oxidase do fagcito s ativa aps a translocao da membrana do fagolisossomo para o meio citoslico, portanto acabando com muitas vesculas com produtos oxidativos/reativos armazenados, sem lesar o fagcito por si s. O H2O2 por fim levado a gua e O2 pela catalase, e os outros ROS tambm so degradados.
NO tambm atua como os ROS
Os microorganismos mortos so degradados pela ao de hidrolases (enzimas lisossmicas do leuccito), tendo grande importncia nessa a elastase.
Figure 2-7 Phagocytosis of a particle (e.g., a bacterium) involves (1) attachment and binding of the particle to receptors on the leukocyte surface, (2) engulfment and fusion of the phagocytic vacuole with granules (lysosomes), and (3) destruction of the ingested particle. iNOS, Inducible nitric oxide synthase; NO, nitric oxide; ROS, reactive oxygen species.
It is important to note that in addition to ROS and enzymes, several other constituents of leukocyte granules are capable of killing infectious pathogens. These include bactericidal permeability-increasing protein (causing phospholipase activation and membrane phospholipid degradation), lysozyme (causing degradation of bacterial coat oligosaccharides), major basic protein (an important eosinophil granule constituent that is cytotoxic for parasites), and defensins (peptides that kill microbes by creating holes in their membranes).
Leukocyte-Induced Tissue Injury Leukocytes are important causes of injury to normal cells and tissues under several circumstances: In all these situations, the mechanisms by which leukocytes damage normal tissues are the same as the mechanisms involved in antimicrobial defense, because once the leukocytes are activated, their effector mechanisms do not distinguish between offender and host.
During activation and phagocytosis, leukocytes may release toxic products not only within the phagolysosome but also into the extracellular space. The most important of these substances are lysosomal enzymes, present in the granules, and reactive oxygen and nitrogen species.
In fact, if unchecked or inappropriately directed against host tissues, leukocytes themselves become offenders.
Leukocyte-dependent tissue injury underlies many acute and chronic human diseases (Table 2-2), as will become evident in the discussion of specific disorders throughout this book. As part of a normal defense reaction against infectious microbes, when "bystander" tissues are injured. In some infections that are difficult to eradicate, such as tuberculosis and certain viral diseases, the host response contributes more to the pathology than does the microbe itself.
As a normal attempt to clear damaged and dead tissues (e.g., after a myocardial infarction). Inflammation may prolong and exacerbate the injurious consequences of the infarction, especially upon reperfusion (Chapter 1). When the inflammatory response is inappropriately directed against host tissues, as in certain autoimmune diseases, or when the host reacts excessively against non-toxic environmental substances, such as allergic diseases that induce asthma (discussed in Chapter 5).
The contents of lysosomal granules are secreted by leukocytes into the extracellular milieu by several mechanisms. If the phagocytic vacuole remains transiently open to the outside before complete closure of the phagolysosome (regurgitation during feeding).If cells encounter materials that cannot be
phagolysosome (regurgitation during feeding).If cells encounter materials that cannot be easily ingested, such as immune complexes deposited on immovable flat surfaces (e.g., glomerular basement membrane), the attempt to phagocytose these substances (frustrated phagocytosis) triggers strong leukocyte activation, and lysosomal enzymes are released into the surrounding tissue or lumen.Following phagocytosis of potentially injurious substances, such as urate crystals, which damage the membrane of the phagolysosome. Activated leukocytes, especially macrophages, also secrete many cytokines, which stimulate further inflammation and have important systemic effects, to be discussed later.
Defects in Leukocyte Function Body_ID: HC002021 Since leukocytes play a central role in host defense, it is not surprising that defects in leukocyte function, both acquired and inherited, lead to increased susceptibility to infections, which may be recurrent and life-threatening (Table 2-3). The most common causes of defective inflammation are bone marrow suppression caused by tumors and chemotherapy or radiation (resulting in decreased leukocyte numbers), and metabolic diseases such as diabetes (causing abnormal leukocyte functions).
The genetic disorders, although individually rare, illustrate the importance of particular molecular pathways in the complex inflammatory response. Some of the better understood inherited diseases are the following:
Defects in leukocyte adhesion. In leukocyte adhesion deficiency type 1 (LAD-1), defective synthesis of the CD18 subunit of the leukocyte integrins LFA-1 and Mac-1 leads to impaired leukocyte adhesion to and migration through endothelium, and defective phagocytosis and generation of an oxidative burst. Leukocyte adhesion deficiency type 2 (LAD-2) is caused by a defect in fucose metabolism resulting in the absence of sialyl-Lewis X, the oligosaccharide on leukocytes that binds to selectins on activated endothelium. Its clinical manifestations are similar to but milder than those of LAD-1. Defects in microbicidal activity. An example is chronic granulomatous disease, a genetic deficiency in one of the several components of the phagocyte oxidase responsible for generating ROS. In these patients, engulfment of bacteria does not result in activation of oxygen-dependent killing mechanisms. In an attempt to control these infections, the microbes are surrounded by activated macrophages, forming the "granulomas" (see later) that give the disease its distinctive pathology and its name. Defects in phagolysosome formation. One such disorder, Chdiak-Higashi syndrome, is an autosomal recessive disease that results from disordered intracellular trafficking of organelles, ultimately impairing the fusion of lysosomes with phagosomes. The secretion of lytic secretory granules by cytotoxic T lymphocytes is also affected, explaining the severe immunodeficiency seen in the disorder.Rare patients with defective host defenses have been shown to carry mutations in Toll-like receptor signaling pathways.
Although the consequences of acute inflammation are modified by the nature and intensity of the injury, the site and tissue affected, and the ability of the host to mount a response, acute inflammation generally has one of three outcomes (Fig. 2-8): SUMMARY Sequncia de eventos na inflamao aguda Mudanas vasculares na inflamao aguda so caracterizadas pelo aumento do fluxo
Mudanas vasculares na inflamao aguda so caracterizadas pelo aumento do fluxo sanguneo secundrio dilatao arteriolar e aumento no leito capilar (causando eritema e calor). Aumento na permeabilidade vascular resulta num exsudado de protenas rico em fluido extravascular (edema tissular). Os leuccitos inicialmente predominantemente neutrfilos, aderem ao endotlio atravs de molculas de adeso, e depois deixam a microvasculatura e migram para o local de dano sob a influncia de diversos agentes quimiotticos. O resultado da inflamao aguda pode ser a remoo do exsudado e a restaurao da estrutura tissular normal (resoluo); transio para inflamao crnica; destruio extensiva do tecido resultando em cicatrizao
PATOLOGIA Inflamao Lara Silveira Abdo Medicina UFSC 4 fase 2010.1
Introduo
A principal caracterstica do processo inflamatrio a reao dos vasos sanguneos,

que leva ao acmulo de fluido e leuccitos nos tecidos extravasculares. Esse processo mediado por fatores qumicos derivados de protenas ou clulas plasmticas; eles so produzidos ou ativados a partir de um estmulo inflamatrio. Inflamao aguda
Terminologia
- Exsudao: extravasamento de fluido, protenas ou clulas para o interstcio - Exsudato: fluido extravascular de elevado valor proteico causado por aumento da
permeabilidade vascular
- Transudato: fluido extravascular de baixo valor proteico (principalmente albumina); sem

aumento da permeabilidade vascular
- Edema: excesso de fluido (exsudato ou transudato) em interstcio/cavidade serosa - Pus (exsudato purulento): exsudato inflamatrio rico em leuccitos (principalmente
neutrfilos), clulas mortas e microorganismos Estmulos
Infeces e toxinas microbianas (bactrias, vrus, parasitas) Trauma Agentes qumicos ou fsicos (ex. queimadura, congelamento, radiao) Necrose tissular Corpos estranhos Reaes imunolgicas (hipersensibilidade)
Alteraes vasculares 1 - Vasodilatao
- abertura do leito capilar (inicialmente, das arterolas) - induzida por mediadores qumicos (ex. histamina e xido ntrico)
2 - Aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de fluido para o interstcio
- reduo da osmolaridade intravascular e aumento da intersticial - aumento da presso hidrosttica intravascular (pelo aumento do fluxo atravs da
parede)
- extravasamento de fluido para o interstcio, causando edema - aumento da viscosidade sangunea (hemcias acumulam-se em vasos de pequeno
calibre)
- Fases do extravasamento: o Resposta imediata transitria At 30 minutos Ao de histaminas, bradicinina, neuropeptdio P e leucotrienos
sobre o endotlio
Mecanismo: fendas no endotlio venular Afeta vnulas, mas no capilares e arterolas OBS. Este e outros processos, como adeso e migrao de
leuccitos, afetam predominantemente vnulas.
Os mediadores se ligam a receptores e ativam vias de sinalizao

celular que fosforilam protenas como a miosina, provocando a contrao das clulas endoteliais e a separao das junes intercelulares. o Resposta tardia
o Resposta tardia 2 a 8 horas Cininas, sistema complemento, citocinas e outros fatores. Citocinas como IL-1, TNF e IFN- reorganizam o citoesqueleto,
causando retrao e separao das clulas endoteliais (mecanismo). o Resposta prolongada Mecanismo: extravasamento retardado prolongado Mais visvel em leses necrotizantes Estmulo nocivo causa dano direto ao endotlio Ex. queimadura por calor, radiao, raios ultravioleta e toxinas bacterianas... Mecanismo exato desconhecido pode ser efeito das citocinas ou do agente que causou a leso.
- Mecanismos existentes: o Fendas no endotlio venular o Leso endotelial direta Necrose e separao das clulas endoteliais o Extravasamento retardado prolongado o Leso endotelial mediada por leuccitos Liberao de espcies txicas de oxignio e enzimas
proteolticas, causando descolamento de endotlio.
vesculas interconectadas; participao do VEGF (fator de crescimento do endotlio vascular) o Extravasamento de vasos sanguneos recm-criados por angiognese Brotos ficam vazando at a formao das junes. Aumenta a densidade de receptores para mediadores vasoativos. OBS. Apesar de esses mecanismos serem distintos, todos podem ser gerados em resposta a um mesmo estmulo, ocorrendo, pois, simultaneamente.
3 - Acmulo e adeso de leuccitos ao endotlio
o Transcitose aumentada Organelas vesiculovasculares: canais formados por vacolos e
- Ocorre minutos aps o estmulo inicial. - O fluxo sanguneo diminui (estase), causando alteraes hemodinmicas: o Diminui a fora de cisalhamento sobre a parede o Aumenta o nmero de leuccitos na periferia (prximo ao endotlio) - Rolamento de leuccitos (aderem temporariamente parede at se fixarem em
um ponto), provocando a pavimentao do endotlio.
4 - Diapedese - Leuccitos inserem pseudpodos nas junes intercelulares. - Espremem-se entre as clulas endoteliais e a membrana basal at atravessar esta e atingir o interstcio. - Tipos de leuccitos: neutrfilos (principal), moncitos, linfcitos, eosinfilos e basfilos.
Alteraes celulares Receptores de adeso

Existem 4 famlias de receptores de adeso localizados nos leuccitos e no endotlio:
- Selectinas o 3 tipos: E-selectina (endotlio); P-selectina (plaquetas e endotlio corpos o Deficincias de selectinas (estudo em camundongos knockout): Ausncia de E ou P: pequenos defeitos no recrutamento
leucocitrio e aumento da suscetibilidade a infeces. Em pessoas: sndrome da deficincia de adeso leucocitria (LAD-2).
de Weibel-Palade) e L-selectina (maioria dos leuccitos).
Ausncia de E e P: grandes defeitos no recrutamento leucocitrio
- Imunoglobulinas o 2 tipos: ICAM-1 e VCAM-1 - Integrinas o Presentes em clulas endoteliais, leuccitos e matriz extracelular. - Glicoprotenas semelhantes mucina o Ex. heparan sulfato o Ligantes de CD44 o Encontradas na matriz e na superfcie celular
Sequncia de eventos adeso:
- Mediadores estimulam a distribuio dos grnulos de P-selectina dos corpos de - Macrfagos, mastcitos e clulas endoteliais produzem TNF, IL-1 e quimiocinas o TNF e IL-1 induzem a expresso de ligantes para integrinas e selectinas
no endotlio, principalmente VCAM-1 e ICAM-1
Weibel-Palade na superfcie da clula
Como a ligao fraca, h um constante desligamento

provocado pelo fluxo sanguneo, caracterizando a fase de rolamento.
o As quimiocinas produzidas no local da leso vo para a superfcie e
interagem com o heparan sulfato, ativando os leuccitos rolantes e aumentando a sua afinidade pelo endotlio.
Ambos os eventos, combinados, resultam na ligao firme dos leuccitos ao endotlio, no local da infeco. Os leuccitos param de rolar, seu citoesqueleto reorganizado e eles se espalham pela superfcie endotelial. As quimiocinas agem nos leuccitos aderidos e os estimulam a atravessar as junes intercelulares, onde molculas homoflicas de adeso, como a imunoglobulina PECAM-1, auxiliam na migrao transmembrana. Os leuccitos retardam seu percurso ao atravessar a membrana basal, mas finalmente a perfuram pela secreo de colagenases. Os leuccitos acumulam-se rapidamente no local necessrio, e se aderem matriz extracelular atravs da ligao de integrinas e CD44. O tipo de leuccito que migra varia de acordo com o tipo de estmulo e a durao da resposta inflamatria. Nas primeiras 6 a 24 horas, predominam os neutrfilos; eles so substitudos pelos moncitos depois de 24 a 48 horas. o Explicao: neutrfilos so mais numerosos no sangue, respondem mais rpido a quimiocinas, ligam-se mais firmemente s molculas de adeso, sobrevivem menos tempo nos tecidos. o Excees: nas infeces virais predominam os linfcitos, enquanto em algumas reaes de hipersensibilidade, eosinfilos.
Quimiotaxia
- Quimiotaxia o deslocamento dos leuccitos ao longo de um gradiente qumico.
- Agentes quimiotticos podem ser: o Exgenos ex. produtos bacterianos (alguns peptdicos, outros lipdicos) o Endgenos ex. sistema complemento (princ. C5a), via da lipoxigenase
(princ. leucotrieno B4), citocinas (princ. quimiocinas)
- Esses agentes quimiotticos se unem a receptores especficos associados a
protena G, resultando na ativao de molculas efetoras como a fosfolipase C, inositol-3-fosfato quinase e tirosina quinase. As GTPases induzem a polimerizao da actina, levando formao de pseudpodes que promovem a locomoo dos leuccitos. Vrias protenas reguladoras da actina interagem com ela e com a miosina para produzir a contrao (ex. calmodulina, filamina, gelsolina, profilina). - Respostas ativao leucocitria: o Aumento do clcio intracelular ativao da fosfolipase A2 produo de metablitos de cido araquidnico o Desgranulao e secreo de enzimas lisossomais e ativao do surto oxidativo (ver em fagocitose) o Macrfagos (princ.), mastcitos e outros leuccitos produzem citocinas amplifica e regula as reaes inflamatrias (ex. modulao das molculas de adeso leucocitria)
- Receptores de superfcie dos macrfagos: o Receptores Toll-like Resposta a endotoxina bacteriana (LPS) e outras substncias Funcionam por meio de quinases associadas a receptores Estimulam a produo de microbicidas e citocinas pelos
leuccitos
o Receptores ligados a protena G Reconhecem microorganismos e alguns mediadores de

infeco/leso tecidual Peptdeos pequenos contendo N-formilmetionil Quimiocinas Produtos da degradao do sistema complemento (ex. C5a) Mediadores lipdicos da inflamao (ex. fator de ativao plaquetria, prostaglandina E e leucotrieno B4 (LT B4)). Ligao a eles induz diapedese, produo de microbicidas e alteraes no citoesqueleto. So especficos para vrios ligantes o Receptores para citocinas produzidas na resposta imunolgica (princ. IFN-) o Receptores para opsoninas Opsoninas so molculas que revestem antgenos, permitindo que sejam reconhecidos por receptores das clulas fagocitrias. Ex. IgG (muito eficiente), MBL (lecitina que liga manose), fibronectina, fibrinognio e protena C reativa. Receptor importante: receptor do complemento tipo I (ex. FcRI). Fagocitose
o processo responsvel pela eliminao de agentes nocivos. 3 fases: o Reconhecimento e ligao
o Receptores em destaque: de manose: reconhece microorganismos, pois uma lecitina que liga a manose e
a fucose presentes na parede celular de bactrias.
Scavenger: liga-se a partculas de LDL colesterol oxidadas ou acetiladas, que no

podem mais interagir com o receptor de LDL tradicional; tambm se liga a microorganismos Integrinas dos macrfagos: podem ligar microorganismos (ex. Mac-1. A opsonizao aumenta muito a eficcia da fagocitose, pois as clulas expressam receptores de alta afinidade para as opsoninas. Principais opsoninas: IgG, C3b (sistema complemento), MBL (manose binding lecitine).
o Captura Pseudpodes de citoplasma englobam a partcula, formando um fagossomo revestido

por membrana plasmtica.
O fagossomo se funde com um lisossomo, formando o fagolisossomo. Durante esse processo, moncito e neutrfilo se desgranulam. Envolve: remodelamento da membrana plasmtica e alteraes no citoesqueleto o
(dependentes de actina, por isso muitos sinais que desencadeiam a fagocitose tambm esto envolvidos na quimiotaxia). Morte e degradao A destruio dos microorganismos , em grande parte, desempenhada por mecanismos dependentes de oxignio. A fagocitose estimula surto de consumo de oxignio, glicogenlise, aumento da oxidao da glicose atravs de shunt da hexose monofosfato e produo de ROIs (intermedirios reativos de oxignio) e intermedirios reativos de nitrognio. A NADPH oxidase oxida o NADPH, reduzindo O2 a O2- (superxido) e convertendo este, ento, a H2O2 (perxido), atravs de dismutao. Destinos do perxido: ser reduzido a hidroxila (altamente reativa), ser transformado em H2O e O2 ou ser destrudo pela glutationa oxidase. O sistema da NADPH oxidase geralmente no suficiente para matar os microorganismos. O sistema H2O2-MPO-hialida o sistema bactericida mais eficaz dos neutrfilos. A MPO uma enzima que, na presena de um haloide como o Cl-, converte H2O2 em hipocloreto (HOCl), um antimicrobiano que atua atravs de halogenao ou peroxidao proteica e lipdica.
Mecanismos independentes de oxignio: BPI: protenas que aumenta a permeabilidade bacteriana. Lisozima: hidrolisa ligaes na camada glicopeptdica das bactrias Lactoferrina: liga o ferro presente em alguns grnulos. Protena bsica principal: presente em eosinfilos, tem alguma eficcia contra parasitas. Defensinas: ricas em argininas; txicas para microorganismos e algumas clulas de mamferos. Enzimas dos grnulos de neutrfilos, como a elastase. Depois que os microorganismos morrem, o pH do fagolisossomo reduzido, ativando as hidrolases armazenadas nos lisossomo, que atuam na degradao desses microorganismos.
Liberao de substncias produzidas pelos leuccitos e leso tecidual induzida pelos leuccitos
Durante a ativao e a fagocitose, os leuccitos liberam microbicidas e outros produtos dentro dos fagolisossomos e no espao extracelular. As substncias mais importantes nos neutrfilos e macrfagos so:
o o o
Enzimas lisossomais presentes nos grnulos Intermedirios reativos de oxignio (ROIs) Produtos do metabolismo do cido aracdnico (prostaglandinas, leucotrienos) Amplificam a leso tecidual inicial por isso fazem parte do processo de inflamao crnica. Maneiras de liberar o contedo para o meio extracelular:
Exocitose: alguns grnulos especficos chamados de secundrios Regurgitao durante alimentao: fagossomo momentaneamente aberto para fora Fagocitose frustrada: tentativa de ingesto de compostos que no podem ser fagocitados Liberao citotxica: aps fagocitose de substncia potencialmente ltica para membrana Imediatamente depois da fagocitose, os neutrfilos morrem por apoptose e so ingeridos pelos macrfagos.
o o o o
OBS. Alm dos leuccitos, participam da resposta inflamatria aguda os mastcitos e os macrfagos tissulares.
Os macrfagos reagem a traumas fsicos, produtos de degradao do complemento, produtos microbianos e neuropeptdios. Eles liberam histaminas, leucotrienos, enzimas e citocinas como TNF, IL-1 e quimiocinas, que contribuem para a inflamao.
Alm disso, reconhecem os produtos microbianos e secretam a maioria das citocinas importantes na inflamao aguda. Essas clulas residem nos tecidos para reconhecer rapidamente estmulos potencialmente nocivos e iniciar a reao de defesa do hospedeiro.
de defesa do hospedeiro. Trmino da resposta inflamatria aguda
Em parte, a inflamao diminui simplesmente porque os mediadores tm meia-vida
curta so produzidos em surtos rpidos apenas enquanto o estmulo persistir, e so degradados logo aps serem liberados. Conforme a inflamao se desenvolve, o processo tambm gera sinais que sinalizam negativamente para o avano da reao transformao de leucotrienos em lipoxinas antiinflamatrias, liberao de TGF-, descarga colinrgica que inibe a produo de TNF. Existem outros mecanismos, mas que por ora seguem no-compreendidos.
Mediadores qumicos da inflamao
Os mediadores se originam de protenas plasmticas ou de clulas. No plasma, eles
esto presentes na forma de precursores que precisam ser ativados para atingir suas propriedades biolgicas (atravs de clivagens proteolticas). Aqueles produzidos por clulas costumam ficar armazenados me grnulos intracelulares que precisam ser secretados (histamina) ou sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas) em resposta a um estmulo. As principais fontes so plaquetas, neutrfilos, moncitos/macrfagos e mastcitos, mas outras clulas tambm podem ser induzidas a produzir alguns mediadores (mesenquimatosas e maioria das epiteliais). A produo dos mediadores desencadeado por produtos microbianos ou protenas do prprio organismo ativadas por microorganismos ou sistemas danificados (sistema complemento, cininas, coagulao). Mecanismo de ao dos mediadores: ligao com receptores (maioria), ao enzimtica direta ou atravs de dano oxidativo. Um mediador pode estimular a liberao de mediadores secundrios, cuja funo pode ampliar ou neutralizar a do mediador inicial. Um mediador pode atuar sobre uma ou vrias clulas-alvo; tambm pode ter efeitos diferentes sobre tipos celulares diferentes. A maioria dos mediadores tem potencial para causar efeitos danosos. A maioria dos mediadores tm vida curta deteriorao rpida, inativao por enzimas, eliminao, inibio; existe um sistema de verificao e equilbrio que regula suas aes.
Aminas vasoativas
Histaminas
Mastcitos so sua fonte principal, e esto distribudas em quase todos os

o o o o o o
tecidos, mas principalmente no tecido conjuntivo e prximo a vasos. Tambm est presente em basfilos e plaquetas. liberada pro desgranulao dos mastcitos em resposta a: Leso fsica Resposta imunolgica Fragmentos do complemento (anafilatoxinas) Protenas leucocitrias que liberam histamina Neuropeptdios Citocinas Causa dilatao das arterolas e aumento da permeabilidade das vnulas; contudo, causa constrio das artrias de maior calibre. Na microcirculao, age sobre os receptores H das clulas endoteliais. o principal mediador da fase transitria imediata (formao de fendas venulares).
Serotonina
Presente em plaquetas e clulas enterocromafim; funo semelhante histamina. Histamina e serotonina so liberadas aps a agregao plaquetria causada pelo
contato com colgeno, trombina, ADP e complexo antgeno-anticorpo. Outro fator que estimula sua liberao o PAF (fator de ativao das plaquetas), ento a liberao de plaquetas resulta em aumento da permeabilidade durante reaes imunolgicas. Protenas plasmticas Sistema complemento
Muitas protenas do sistema complemento, quando ativadas, tornam-se enzimas
proteolticas que degradam outras protenas do complemento, formando assim uma cascata de grande amplificao enzimtica. A principal etapa da cascata a ativao de C3, que pode ocorrer pela via clssica (com participao do sistema antgenoanticorpo), pela via alternativa (desencadeada por molculas da superfcie bacteriana, polissacardeos complexos, veneno de cobra, etc.), ou pela via da lecitina plasmtica (que ativa diretamente C1).
(que ativa diretamente C1). Independentemente da vida de ativao, todas levam formao de C3 convertase, que cliva C3 em C3a, que liberado, e C3b, que participa se junta a outros fragmentos para formar C5 convertase. C5 clivado em C5a (que liberado) e C5b, que se liga aos componentes C6C9 para formar o MAC (complexo de ataque membrana), composto por vrias molculas de C9.
Participao na inflamao aguda: o Fenmenos vasculares: C3a, C4a e C5a (as anafilotoxinas) estimulam a liberao
de histamina; C5a estimula o metabolismo do cido aracdnico.
o Adeso, quimiotaxia e ativao dos leuccitos: C5a agente quimiottico o Fagocitose: C3b e iC3b (forma inativada) so opsoninas que facilitam a fagocitose de
neutrfilos e macrfagos.
C3 e C5 podem ser ativados por enzimas presentes no exsudato inflamatrio (ex.

plasmina, enzimas lisossomais).
A ativao do complemento rigorosamente controlada por protenas celulares
circulantes regulao de C3/C5 convertases, inibidor de C1 (C1INH), protenas que inibem a formao do MAC. Defeitos nas protenas do complemento podem resultar em maior suscetibilidade a infeces ou ativao patolgica, se a deficincia atingir as protenas reguladoras.
Sistema das cininas
A ativao do fator XII (Hageman) da cascata de coagulao converte pr-calicrena

em calicrena; esta cliva o cininognio para produzir bradicinina. A bradicinina rapidamente inativada pela cinase. A prpria calicrena um ativador potente do fator XII, permitindo a amplificao autocataltica do estmulo inicial. A calicrena tem ao quimiottica e tambm cliva C5 em C5a.
Sistema de coagulao
A trombina a principal ligao entre o sistema de coagulao e a inflamao. A
o o o o o o
ligao da trombina ao receptor ativado por protease tipo 1 (PAR-1) desencadeia vrias respostas que induzem a inflamao (geram recrutamento de leuccitos e outros eventos). Exemplos: Mobilizao de P-selectina Produo de quimiocinas Expresso de molculas de adeso endotelial Induo da cicloxigenase-2 e produo de prostaglandinas Produo de PAF e ntrico Alteraes no formato do endotlio Ao mesmo tempo que o fator XIIa estimula a coagulao, tambm ativa o sistema fibrinoltico, o que contribui para os eventos vasculares da inflamao. Aes da plasmina: clivar C3, degradar fibrina em produtos que induzem a permeabilidade vascular; ativar fator XII, desencadeando cascatas que amplificam a resposta. Obs. O fator de Hageman ativado (fator XIIa) inicia quatro sistemas envolvidos na resposta inflamatria:
das cininas (produz cininas vasoativas) de coagulao (induz a formao de trombina, fibrinopeptdeos, fator X) fibrinoltico (produz plasmina e degrada fibrina) complemento (produz anafilotoxinas C3a, C4a e C5a)
Metablitos do cido aracdnico: prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas
Os metablitos do cido aracdnico, tambm chamados de eicosanoides, e atuam via receptores associados a protena G. Eles so sintetizados por duas classes principais de enzimas, as cicloxigenases (prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas). Podem ser encontrados em exsudatos inflamatrios, e sua sntese est aumentada nos focos de inflamao.
Via da cicloxigenase produz prostaglandinas o Dividem-se em sries com base na suas caractersticas estruturais. As sries so
identificadas com letras (PGD, PGE, PGF, PGG, PGH e PGI) e com um nmero que indica quantas ligaes duplas tem o composto. As principais prostaglandinas envolvidas na inflamao so PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) e TxA2 (tromboxano).
TxA2: potente agregador plaquetrio e vasoconstritor; rapidamente convertido em TxB 2. PGI2 (prostaciclina): vasodilatador, inibidor da ao plaquetria, aumenta a
permeabilidade e a quimiotaxia. IMPORTANTE TxA2 e PGI2 tm efeitos antagnicos e seu estado de equilbrio determina a homeostasia ou a formao de um
equilbrio determina a homeostasia ou a formao de um trombo.
o Na inflamao, esto envolvidas com dor e febre. PGE2 causa hiperalgesia; o PGD2, PGE2 e PGF2 aumentam a permeabilidade vascular, causando edema. o A via iniciada por duas enzimas: COX-1 atua na homeostasia e na produo de
enzimas envolvidas na inflamao; j COX-2, atua apenas estimulando a produo de prostaglandinas na inflamao. o A ao antiinflamatria da aspirina (acido acetilsaliclico) se deve, provavelmente, sua capacidade de inibir as cicloxigenases e, talvez, por estimular a produo de resolvins. Via da lipoxigenase produz leucotrienos e lipoxinas o Participao de 3 lipoxigenases diferentes. 5-LO a enzima predominante em neutrfilos; ela produz o 5-HETE, que se converte em leucotrienos. O LBT4 um agente quimiottico potente que ativa respostas de neutrfilos como agregao e adeso ao endotlio venular, gerao de radicais livres e liberao de enzimas lisossomais.
o LTC4, LTD4 e LTE4 so vasoconstritores, induzem broncoespasmo e aumentam a o o o o o o

o
permeabilidade vascular, porm sua ao de extravasamento vascular se restringe s vnulas. Os leuccitos produzem intermedirios que depois so convertidos em lipoxinas pelas plaquetas que se integram a eles. As principais aes das lipoxinas so a inibio do recrutamento leucocitrio e dos componentes celulares da inflamao inibem a quimiotaxia dos neutrfilos e sua adeso ao endotlio. As lipoxinas so reguladores endgenos da ao dos leucotrienos, ento participam da resoluo da inflamao. Terapia antiinflamatria na biossntese de eicosanoides Inibidores da cicloxigenase: aspirina e outros antiinflamatrios no-esteroidais (AINES). Os inibidores da COX-2 so amplamente utilizados e geralmente produzem menos toxicidade do que os antigos inibidores da COX-1. Inibidores da lipoxigenase: teis no tratamento de asma. Inibidores de amplo espectro: glicocorticoides e outros. Estimulam genes que diminuem a resposta inflamatria ou que estimulam a antiinflamatria. leo de peixe (alimentos ricos em): seus cidos graxos no so bons substratos para serem convertidos a metablitos ativos nas vias da cicloxigenase e da lipoxigenase.
Fator de ativao das plaquetas
Possui vrios efeitos inflamatrios, e pode ser produzido por plaquetas, basfilos,
mastcitos, neutrfilos, moncitos/macrfagos e clulas endoteliais, tanto na forma secretora como na ligada a clulas. Efeitos: estimulao de plaquetas, vasoconstrio, broncoconstrio, vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular (quando em doses bem baixas), aumento da adeso leucocitria ao endotlio, aumento da quimiotaxia, desgranulao e surto oxidativo, aumento da sntese dos mediadores eicosanoides. Ainda no existem antagonistas especficos do PAF aprovados para uso clnico. Citocinas Fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1
So as principais citocinas da inflamao e so produzidas principalmente por

macrfagos ativados.
Excees importantes: TNF- (linfotoxina) produzida por linfcitos T ativados e IL-1

pode ser produzida por outros tipos celulares.
Estmulos produo: endotoxinas, complexos imunes, leso fsica e outros

estmulos inflamatrios.
o o o o o
Aes na inflamao: Ativao endotelial (sntese de molculas de adeso e mediadores qumicos); Produo de enzimas de remodelamento da matriz; Endotlio fica mais trombognico; Aumento da resposta de neutrfilos e outras clulas a mediadores; Induo de reaes sistmicas na fase aguda associadas a infeco e trauma e relacionados com choque. Ex. hipotenso, diminuio da resistncia vascular, aumento da frequncia cardaca e acidose metablica. TNF tambm causa diminuio do apetite (pode levar a caquexia).
Quimiocinas
Controlam a migrao normal de clulas atravs de tecidos e, na inflamao, estimulam -quimiocinas (quimiocinas C-X-C): atuam principalmente em neutrfilos; induzidos
principalmente por produtos microbianos e por outras citocinas (princ. TNF e IL-1); ex. IL-8 (ativa a quimiotaxia em neutrfilos; ao limitada sobre moncitos e eosinfilos). -quimiocinas (quimiocinas C-C): geralmente no atraem neutrfilos (atraem moncitos, eosinfilos, basfilos e linfcitos); ex. protena de quimioatrao do moncito-1 (MCP-1), eotaxina (s atrai eosinfilos), MIP-1 e RANTES. -quimiocinas (quimiocinas C): especficas quase s para linfcitos; ex. linfotactina. Quimiocinas CX3C: fractalcina forma aderida superfcie de moncitos e linfcitos T e
o recrutamento leucocitrio.
Quimiocinas CX3C: fractalcina forma aderida superfcie de moncitos e linfcitos T e

forma solvel; faz quimiotaxia com essas clulas. xido ntrico (NO)
Vasodilatador solvel liberado pelas clulas endoteliais, pelos macrfagos e
alguns neurnios do crebro; chamado fator de relaxamento derivado do endotlio. Ao parcrina atravs do aumento de GMP, que sinaliza eventos intracelulares que culminam com o relaxamento da musculatura lisa; meia-vida de alguns segundos. Tipos de NO sintase (NOS): endotelial (eNOS) e neuronal (nNOS), ativadas pelo aumento do clcio intracelular; e induzvel (iNOS), induzida pela ao de citocinas sobre macrfagos e outras clulas. Efeitos do NO na resposta inflamatria: vasodilatao; diminuio da agregao plaquetria; regulao endgena do recrutamento leucocitrio diminui a resposta inflamatria. Tem ao antimicrobiana (diminui a multiplicao); relao com espcies reativas de oxignio. Casos de produo anormal de NO: aterosclerose, diabete e hipertenso. Componentes lisossomais dos leuccitos
Principalmente neutrfilos e moncitos divididos em: o Primrios (azurfilos): liberam seu contedo principalmente dentro do vacolo
fagocitrio; so maiores; contm mieloperoxidase, fatores bactericidas (lisozima, defensinas), hidrolases cidas e proteases neutras (elastase, colagenases). so menores; contm lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminognio, histaminase e fosfatase alcalina. Funes das enzimas granulares: Proteases cidas: degradar bactrias e fragmentos dentro dos fagossomos, acidificando o pH. Proteases neutras: degradam componentes extracelulares como colgeno, membrana basal, fibrina, elastina e cartilagem, fazendo destruio tecidual; tambm podem clivar diretamente C3 e C5, liberando anafilotoxinas e peptdeos semelhantes a cinina. As proteases destrutivas so controladas por um sistema de antiproteases no soro e no lquido tecidual.
Radicais livres derivados de oxignio
o Secundrios (especficos): liberam seu contedo principalmente no meio extracelular; o o
Podem ser liberados por leuccitos aps contato com microorganismo ou provocao
fagocitria. Seu objetivo destruir os microorganismos fagocitados, mas quando em excesso podem lesar o hospedeiro.
Produo depende da ativao do NADPH. Principais exemplos: O2-, H2O2 e OH; podem se ligar a nitrognio para formar espcies
reativas de nitrognio.
Sua liberao pode amplificar a cascata de resposta inflamatria. o o o

Envolvidos com as seguintes reaes: Leso de clula endotelial, aumentando a permeabilidade vascular. Inativao de antiproteases, aumentando a destruio da matriz extracelular. Leso de outros tipos de clulas. A influncia dos radicais livres em uma inflamao depende do equilbrio com os fatores antioxidantes ex. ceruloplasmina, transferrina, superxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase. Neuropeptdios
Ajudam a desencadear e propagar uma resposta inflamatria. Ex. substncia P e neurocinina A so taquicininas, produzidas por SNC e SNP.
Outros mediadores
Hipxia: participao do fator-1 induzido pela hipxia, produzido pelas clulas privadas
de oxignio. Ele ativa os genes envolvidos na inflamao, inclusive o VEGF (que aumenta a permeabilidade vascular). Resposta a clulas necrticas: o mecanismo molecular desconhecido, mas se sabe que o cido rico (produto da degradao do DNA) pode se depositar no meio extracelular e estimular um processo inflamatrio, que ocorre no caso da doena gota. Resultados da inflamao aguda
O resultado de uma inflamao aguda pode variar dependendo de: natureza e 3 resultados finais bsicos: o Resoluo completa Geralmente ocorre com leses limitadas/de curta durao, ou quando houve pouca
destruio tecidual e as clulas parenquimatosas podem ser regeneradas.
intensidade da leso, loca e tecido afetados, responsividade do hospedeiro.
o o
destruio tecidual e as clulas parenquimatosas podem ser regeneradas. Participao dos vasos linfticos e das clulas fagocitrias. Envolve: Neutralizao ou degenerao espontnea dos mediadores qumicos Retorno da permeabilidade vascular ao normal Trmino da infiltrao leucocitria Apoptose de neutrfilos Remoo de lquidos e protenas do edema Remoo de leuccitos, agentes estranhos e fragmentos necrticos do local. Cicatrizao por fibrose (substituio do tecido conjuntivo) Quando o tecido incapaz de se regenerar ou quando existe abundante exsudato de fibrina. Organizao: o acmulo de exsudato em cavidades promove o crescimento de tecido conjuntivo no local, gerando fibrose. Infeces piognicas: infiltrao de neutrfilos formao de pus destruio/liquefao/reabsoro do tecido fibrose. Inflamao crnica Pode ocorrer quando no h resoluo da resposta aguda devido persistncia do agente nocivo ou problema na cicatrizao. Exemplos: pneumonia que evolui para abcesso pulmonar crnico e lceras ppticas gstricas/duodenais que podem se tornar crnicas.
Tipos de inflamao aguda (padres morfolgicos)
Inflamao serosa
Extravasamento exagerado de fluido diludo. Ex. bolha de queimadura ou infeco virtica.

Inflamao supurativa (purulenta)
Produo excessiva de pus ou exsudato purulento composto por neutrfilos, clulas Pode haver participao de bactrias piognicas, como os estafilococos. Ex. apendicite aguda. o o o
Abcesso: Coleo localizada de tecido inflamatrio purulento dentro de espao fechado 3 reas definidas: Necrose de leuccitos (bem no centro) Neutrfilos preservados (em torno da necrose) Vasodilatao e proliferao parenquimatosa/fibroblstica (incio do reparo) Pode se tornar encapsulado (autolimitado) e ser substitudo por fibrose. lcera
necrticas e edema.
Defeito na superfcie de um tecido gerado por esfoliao de tecido inflamatrio Ocorrncias frequentes: o Mucosa dos tratos gastrintestinal e geniturinrio. o Extremidades inferiores de pessoas idosas com distrbios da circulao que
predispem a necrose extensa. necrtico.
Ex. lcera pptica gstrica/duodenal: inflamao aguda e crnica concomitantes, com

intenso infiltrado polimorfonuclear e vasodilatao nas margens; com o tempo, evolui para proliferao fibroblstica, cicatrizao e acmulo de leuccitos.
Inflamao crnica
Definio: uma inflamao prolongada (semanas, meses) em que h,

simultaneamente, inflamao ativa, destruio tecidual e tentativa de reparo.
Pode ser a evoluo de uma inflamao aguda ou ter incio insidioso, leve e at
assintomtico ocorre em doenas como artrite reumatoide, aterosclerose,
tuberculose e doenas pulmonares crnicas.

Causas
Infeces persistentes: por organismos com baixa toxicidade, que evoluem para
reaes de hipersensibilidade tardia; s vezes evoluem para reao granulomatosa. Ex. bacilo tuberculose, bactria da sfilis, alguns vrus, fungos e parasitas. Exposio prolongada a agentes potencialmente txicos: pode ser exgeno (ex. slica, que inalada por tempo prolongado causa silicose) ou endgeno (ex. aterosclerose, induzida em parte por componentes endgenos lipdicos txicos do plasma). Autoimunidade: antgenos desencadeiam reao imunolgica que se autoperpetua, causando leso tecidual; ex. artrite reumatoide e lpus eritematoso sistmico.
causando leso tecidual; ex. artrite reumatoide e lpus eritematoso sistmico. Caractersticas morfolgicas
Infiltrao de clulas mononucleares (macrfagos, linfcitos, plasmcitos) o Feita principalmente por macrfagos, que compem o sistema mononuclear fagocitrio
o o o o
(ou reticuloendotelial) um precursor comum, na medula ssea, origina os moncitos, que ficam na corrente sangunea com meia-vida de aprox. 1 dia; estes, posteriormente, migram para os tecidos, onde se transformam em macrfagos (que sobrevivem por meses ou at anos), que se encontram espalhados pelo tecido conjuntivo ou em rgos como fgado, bao, linfonodos e pulmes. Quimiotticos: Quimiocinas produzidas por macrfagos, linfcitos e outras clulas ativadas C5a Fatores de crescimento (ex. PDGF (derivado das plaquetas); TGF-) Fragmentos da degradao de colgeno e fibronectina Fibrinopeptdeos Os macrfagos podem ser ativados por estmulos como citocinas, endotoxinas e outros mediadores; a ativao resulta em aumento do tamanho da clula, da quantidade de enzimas lisossomais, do metabolismo e da capacidade de fagocitar e matar os microorganismos. Eles secretam substncias qumicas que, em excesso, podem causar dano tecidual e fibrose caractersticos de inflamao crnica. Na inflamao de curta durao, a eliminao do causador implica em desparecimento dos macrfagos (que morrem ou vo para o sistema linftico). Na inflamao crnica, por outro lado, o acmulo de macrfagos persiste motivos: Recrutamento de moncitos da circulao (processo descrito acima) Proliferao local de macrfagos (ex. em leses ateromatosas) Imobilizao dos macrfagos no local da inflamao (causada por citocinas e lipdios oxidados) Destruio tecidual Pode ser causada pela persistncia do ausente nocivo ou pelas clulas inflamatrias, que mantm ativos os mecanismos de destruio j relatados. O prprio tecido necrtico tambm pode perpetuar a cascata inflamatria por: Ativao dos sistemas das cininas, da coagulao e fibrinoltico liberao de mediadores pelos leuccitos e pelas clulas que esto morrendo (ex. substncia semelhante ao cido rico) Nas reaes imunolgicas, os linfcitos T podem destruir clulas diretamente. Tentativas de cicatrizao com angiognese e fibrose
Outras clulas na inflamao crnica
Linfcitos
Linfcitos efetores e de memria so recrutados para o local da inflamao por
quimiocinas e citocinas (principalmente TNF e IL-1) produzidas por macrfagos, e se aderem principalmente atravs de integrinas e adesinas. Os macrfagos apresentam os antgenos para os linfcitos, e tambm produzem citocinas e molculas coestimulatrias que os estimulam; os linfcitos, por consequncia, produzem citocinas (em especial IL-12), que ativam os macrfagos. Os plasmcitos se desenvolvem a partir dos linfcitos B ativados e produzem anticorpos especficos para o antgeno e/ou para componentes teciduais alterados. Organognese linfoide: em reaes inflamatrias crnicas intensas, o acmulo de macrfagos, linfcitos e plasmcitos pode se assemelhar morfologia dos linfonodos inclusive com centros germinativos bem desenvolvidos.
Eosinfilos
Abundantes em reaes imunolgicas por IgE em infeces parasitrias. So recrutados (e extravasados do sangue) por mecanismo semelhante ao descrito Seus grnulos contm a protena bsica principal, eficiente no combate a parasitas,
mas que pode lesar as clulas epiteliais de mamferos, causando leso tecidual. Mastcitos
anteriormente; a eotaxina especialmente importante no seu recrutamento.
Abundantes em tecido conjuntivo; participam de inflamao aguda e crnica. Expressam, na superfcie, receptores Fc para IgE (FcRI), ento em reaes agudas,
reconhecem antgenos especficos e sofrem desgranulao, liberando mediadores como histamina e produtos do metabolismo do cido aracdnico ex. choque anafiltico por alimentos, picada de insetos ou drogas. Em respostas crnicas, podem produzir citocinas que contribuem para fibrose.
Obs. Apesar de os neutrfilos serem caractersticos da inflamao aguda, muitas formas de inflamao crnica que duram meses continuam a mostrar grande nmero de neutrfilos, induzidos pela persistncia dos microorganismos ou pelos mediadores produzidos pelos macrfagos e linfcitos T. Exemplos: osteomielite (presena de exsudato neutroflico); leso crnica de pulmes.
Inflamao granulomatosa
um tipo de reao inflamatria crnica que ocorre em algumas condies em que h Exemplos: tuberculose, hansenase, sarcoidose, brucelose, sfilis, algumas infeces
micticas... mediao imunolgica.
Caracteriza-se pelo acmulo focal de macrfagos ativados, que geralmente

desenvolvem uma aparncia epitelioide (semelhante a epitlio), circundados por um colar de leuccitos mononucleares (principalmente linfcitos e plasmcitos). Ao microscpio, as clulas parecem fundidas umas s outras (clulas gigantes, principalmente na periferia), e com o tempo desenvolvem uma cpsula de fibroblastos e tecido conjuntivo. Tipos de granulomas: De corpos estranhos: quando h presena de corpo estranho relativamente inerte, geralmente com fibras de tamanho grande demais para serem fagocitadas; o material envolvido por clulas epitelioides e gigantes. Imunes: microorganismos insolveis que induzem resposta imunolgica celular; h formao de granuloma quando o agente no degradvel ou partcula. Macrfagos englobam o material e o apresentam aos linfcitos T, que produzem citocinas que ativam mais linfcitos T (perpetuando a resposta) e permitem que os macrfagos se transformem em clulas epitelioides e gigantes multinucleadas. O prottipo de granuloma imunolgico o tubrculo formado na tuberculose, caracterizado pela presena de necrose caseosa central.
o o
Vasos linfticos e linfonodos na inflamao
O sistema linftico uma linha de defesa secundria da inflamao, que acionada Numa inflamao, o fluxo linftico aumenta e ajuda a drenar fluido, leuccitos e
fragmentos celulares do espao extravascular, at que ambos atingem um equilbrio. quando uma inflamao local no d conta de combater o invasor.
Nas leses mais graves, a drenagem pode transportar o agente nocivo (qumico ou
microbiano); pode haver inflamao dos vasos (linfangite) e at dos linfonodos (linfadenite). Linfadenite reativa: aumento dos linfonodos, geralmente causadas por hiperplasia dos folculos linfoides e das clulas fagocitrias que recobrem os seios dos linfonodos. O sistema linftico s vezes consegue conter a disseminao da infeco, mas nos casos graves os organismos caem na corrente sangunea e causam bacteremia. As clulas fagocitrias do fgado, do bao e da medula ssea constituem a prxima linha de defesa, mas nas infeces macias as bactrias atingem vrios tecidos do organismo, sendo os preferidos: vlvulas cardacas, meninges, rins e articulaes, levando ao desenvolvimento, por exemplo, de endocardite, meningite, abcessos renais e artrite sptica. Efeitos sistmicos da inflamao
Sndrome da resposta inflamatria sistmica (ou resposta da fase aguda): conjunto de

alteraes sistmicas em resposta s citocinas, cuja produo estimulada pelas endotoxinas bacterianas, ou por outros estmulos inflamatrios.
Alteraes clnicas e patolgicas da reposta de fase aguda: Febre Principalmente quando h associao de inflamao e infeco. Pirognios podem ser exgenos (ex. endotoxina bacteriana) ou endgenos (ex. citocinas liberadas pelos leuccitos em resposta a uma endotoxina) estimulam a sntese de prostaglandinas (principalmente PGE2) pelo endotlio hipotalmico. As prostaglandinas estimulam o hipotlamo a produzir neurotransmissores como o AMPc, que aumentam a temperatura do termostato central. Obs. Antiinflamatrios no-esteroidais (AINEs ex. aspirina) so antipirticos pois inibem a cicloxigenase, diminuindo assim a produo de prostaglandinas. Foi provado que um aumento da temperatura corporal sirva para auxiliar a combater infeces microbianas, mas o mecanismo ainda desconhecido (suspeita-se de participao das heat shock proteins).
o Aumento das protenas de fase aguda Protenas plasmticas sintetizadas principalmente no fgado, cuja concentrao se
eleva em resposta a estmulos inflamatrios.
Podem atuar como opsoninas fixando o sistema complemento; tambm se ligam

cromatina em tentativa de eliminar o ncleo de clulas necrticas
cromatina em tentativa de eliminar o ncleo de clulas necrticas
Principais exemplos: Protenas C reativa (PCR) o Usados como marcadores sricos de risco elevado para coronariopatias, pois placas
aterosclerticas predispem a trombose e, consequentemente, a infarto.
Fibrinognio o Seu aumento faz os eritrcitos se empilharem em rolo, aumentando assim a

velocidade de hemossedimentao (VHS), que consiste em um teste simples para resposta inflamatria sistmica.
Protenas amiloide srica (SAA) o Durante a resposta de fase aguda, substitui a apolipoprotena A nas lipoprotenas de
alta densidade. Isso pode alterar o alvo das lipoprotenas dos hepatcitos para os macrfagos, que pode utiliz-las como fonte de energia. o Nveis elevados por tempo prolongado causam a amiloidose secundria na inflamao crnica. o Leucocitose
Comum principalmente em infeces bacterianas. Reaes leucemoides: aumento para nveis extremos, semelhante a uma leucemia. Inicialmente, decorre da liberao acelerada de clulas da reserva ps-mittica da Posteriormente, o fator estimulante de colnias (CSF) aumenta a produo de
leuccitos pela medula como tentativa de compensar o consumo destes pela inflamao. Tipos de leucocitose: Neutrofilia: maioria das infeces Linfocitose: infeces virais (ex. mononucleose infecciosa, caxumba, rubola) Leucopenia: febre tifoide; algumas infeces por vrus, riqutsias, e protozorios; cncer; tuberculose avanada
medula ssea, que causa um aumento nos neutrfilos imaturos desvio esquerda.
Eosinofilia: infeces parasitrias, asma, rinite o

Outras manifestaes clnicas: aumento da frequncia cardaca e da presso arterial reduo da sudorese (para minimizar a perda de calor) tremores e calafrios (tentativa de produzir calor) anorexia, sonolncia e fraqueza (ao cerebral das citocinas)
o Septicemias Endotoxinas bacterianas levam promovem um aumento das citocinas (principalmente O aumento de TNF causa coagulao intravascular disseminada (CIVD) por aumentar a Leso heptica, diminuindo a funo do fgado e, consequentemente, dificultando a
regulao dos nveis de glicose no sangue. coagulao e diminuir a anticoagulao.
TNF e IL-1). Aes da citocinas:
Aumento da produo de NO pela musculatura cardiovascular, ocasionando

insuficincia cardaca e perda de presso de perfuso, que pode terminar em choque hemodinmico.
Inflamao e trombose intravascular de vrios rgos. Ativao dos neutrfilos, causando leso tecidual principalmente em pulmes (SARA
Sndrome da Angstia Respiratria do Adulto; extravasamento de sangue para os espaos areos) e fgado; rins e intestino tambm so afetados, especialmente por hipoperfuso condio geralmente fatal.
Choque sptico: CIVD + hipoglicemia + insuficincia cardaca!

Consequncias da inflamao defeituosa ou exagerada
Inflamao defeituosa causa:
Aumento na suscetibilidade a infeco: porque a inflamao um mecanismo de Demora na convalescncia de leses teciduais: porque a inflamao participa da
defesa. retirada de tecido lesado e de fragmentos celulares, e promove o estmulo necessrio para iniciar a reparao.
Excesso de inflamao causa:
Doenas do sistema imune: o Alergias: resposta imune desregulada contra antgenos ambientais encontrados com o o o o o
frequncia Doenas autoimunes: resposta imune contra autoantgeno normalmente tolerado Outras doenas: Cncer Aterosclerose Doena cardaca isqumica Algumas doenas neurodegenerativas (ex. doena de Alzheimer)
o Algumas doenas neurodegenerativas (ex. doena de Alzheimer) o Doenas infecciosas/metablicas crnicas (inflamao prolongada + fibrose)

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segunda-feira, 8 de agosto de 2011 09:29

Programa da disciplina aqui: (cobrar do professor)

Pgina 1 de Pato prova 1

Patologia 1a e 2a aulas Kahio

Pgina 2 de Pato prova 1

Ultrapassando essas barreiras Resposta inflamatria= segunda barreira

Pegar da gabi outra parte

Pgina 5 de Pato prova 1

Coagulao, ativao de plaquetas e endotelio. vasoconstrio ativao do sistema de Complemento

matriz extracelular angiognese

Pgina 6 de Pato prova 1

Fibroblastos Linfcitos Macrfagos Fibrose

Pgina 10 de Pato prova 1

Aumento da Permeabilidade vascular

DOR PERDA DA FUNO

Pgina 11 de Pato prova 1

Fase irritativa fase de atuao de mediadores qumicos

Inflamao aguda: um olhar global

Clula dendrtica inmadura

mediada por molculas vasoativas e quimiotticas

Pgina 14 de Pato prova 1

No atraem ningum! ASSIM, No atuam como mecanismo quimiottico

J em 10 minutos essa histamina j parou de atuar. Vasos se dilatam.

Tem-se basicamente dois padres de histamina

MEDIADORES DE AO PROLONGADA Liberados mais tarde disso se o processo persiste.

Liberados mais tarde disso se o processo persiste.

Eles so inter-relacionados e produzem vrios mediadores celulares.

Pgina 17 de Pato prova 1

Alguns produtos e seus efeitos incluem

Eicosanoides podem mediar virtualmente vrias

Vasodilatao Aumento da permeabilidade Aumento da produo de PG Citotxico

ROS Ocasionam: dano celular

Pgina 21 de Pato prova 1

Liberao de Cascata de histamina coagulao

Complexo de ataque opsonizao anafilatoxinas A membrana

C3a e C5a ANAFILATOXINAS QUIMIOTAXIA

Pgina 22 de Pato prova 1

LEGAL SABER PARA PROVINHA

A Inflamao Aguda envolve :

Pgina 24 de Pato prova 1

O Complexo de Ataque a Membrana (MAC)

IL1 e TNF produzidas primariamente por Macrfagos ativados

Efeitos no endotlio, leuccitos e induo de reaes de fase aguda sistmica

Pgina 25 de Pato prova 1

xido Nitrico (NO) Um pleitropico mediador da inflamao

Pgina 26 de Pato prova 1

Patologia 3a aula Kahio

O QUE A TRPLICE RESPOSTA DE LEWIS - definida em termos macroscpicos em 3 momentos

Pgina 28 de Pato prova 1

Fase exsudativa Exsudado tpico da inflamao (aguda) O que exsudato plasmtico?

Pgina 29 de Pato prova 1

Eventos celulares Extravasamento de leuccitos (clulas brancas do sangue) e fagocitose

Migrao atravs do endotlio (quimiotaxia)

Pgina 31 de Pato prova 1

Funes efetoras de neutrfilos e macrfagos:

Afinal, o que Desvio esquerda e desvio direita?

Pgina 34 de Pato prova 1

Pgina 35 de Pato prova 1

Pgina 36 de Pato prova 1

MPO converte perxido de hidrognio hipocloreto

De forma geral isso no ocorre nos processos que ocorrem no dia-a-dia

Infeces por stafilococcus costumam formar abscessos (piognica)