1. INTRODUCCION: LA MAQUINA DEL TIEMPO Diego Golombek Universidad Nacional de Quilmes dgolombek@unq.edu.

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Entre los muchos inventos soados por Herbert George Wells est la famosa mquina del tiempo. Con ella, uno puede programar no slo el dnde viajar, sino, y muy especialmente, el cundo. Atravesar el tiempo externo sigue siendo tarea de la ciencia ficcin, pero hay otros tiempos que estn al alcance de la mano (y del cerebro, y del corazn, y de todo el cuerpo): los nuestros. Nosotros mismos somos la verdadera mquina del tiempo. Un tiempo interno, recurrente, peridico y bastante predecible. Si bien la biologa y la medicina suelen construirse alrededor del dnde y cmo suceden las cosas, el cundo es una variable fundamental para comprender la armona del cuerpo sano, sus trastornos en la enfermedad y los nuevos enfoques en los tratamientos clnicos. La Cronobiologa, que estudia estos ritmos en las funciones corporales, es una ciencia joven. Recin a mediados del siglo XX comenzaron a formalizarse los conceptos del estudio del cundo ocurren las cosas. Y se comprob lo que se sospechaba desde la antigedad: todas las funciones fisiolgicas, bioqumicas y comportamentales son peridicas. En particular, el hecho de haberse adaptado a un planeta que gira con un perodo de 24 horas sin duda condicion a infinidad de ritmos biolgicos en plantas y animales a la presencia de esos ritmos diarios. Sin embargo, no todos son das en la cronobiologa: si bien han sido menos estudiados, tambin existen numerosas investigaciones sobre ritmos anuales o estacionales, as como otros con perodos ms cortos, que van de los segundos a las horas (Tabla 1). Se denomina circadianos a los ritmos con perodo cercano a las 24 horas (en general, aquellos con perodos de 20 a 28 horas), ultradianos a aquellos con perodos menores (como las secreciones pulstiles hormonales) e infradianos a aquellos con perodos mayores (como los ritmos estacionales). Por supuesto, el ambiente condiciona estas periodicidades: as, para un organismo que viva entre mareas, su adaptacin principal ser la presencia de ritmos de frecuencia mareal (12 horas).

Tipo de ritmo Ultradiano

Perodo 0.1 seg 1 seg 6 seg 60 min 90 min 24 h 28 das 365 das

Circadiano Infradiano

Ejemplo Electroencefalograma Ritmo cardaco Ritmo respiratorio Secreciones hormonales Alternancia de estados de sueo Actividad- reposo Temperatura corporal Ciclo menstrual Hibernacin

Tabla 1.1: Espectro de frecuencias de los ritmos biolgicos

Si bien el estudio de los mecanismos de los ritmos biolgicos es verdaderamente reciente, la observacin de los fenmenos peridicos en la naturaleza es muy antigua, y forma parte del anecdotario histrico y mitolgico.

Breve historia del tiempo (biolgico) Un mito griego cuenta que en su transcurso diario por el cielo en su carro dorado, Febo (el dios sol) lleg a enamorar una jovencita de nombre Clythie, que lo observaba embelesada desde la Tierra. Al no ser correspondida, Clythie decidi plantarse en la tierra y seguir a Febo. Tanto se tom en serio el trabajo que al cabo de un tiempo de seguir al sol con su mirada, su cuerpo comenz a transformarse, sus pies echaron races hasta que se convirti en... un girasol. Nada ms parecido a un ritmo biolgico: tenemos una planta (lo biolgico) que repite un movimiento da a da (lo rtmico). Algo de esto deban saber mdicos y filsofos de la Grecia antigua. El poeta Hesodo escribi hacia el ao 700 a.C. que las enfermedades caen sobre los hombres, algunas de da y otras por la noche. El mismsimo Hipcrates aconsejaba a los interesados en la medicina investigar las estaciones del ao y lo que ocurre en ellas. Como consejo prctico, sugera administrar las purgas de arriba hacia abajo en el verano, y de abajo hacia arriba en el invierno. Pero cuando hablamos de medicina en general nos referimos a sus escuelas occidentales. No debemos olvidar que existen otras escuelas tambin milenarias, que a

veces tratan el concepto de salud y enfermedad desde otra perspectiva. En la medicina china, por ejemplo, la salud se considera como una serie de oposiciones, que incluyen el da y la noche, el sol y la luna. El concepto del tiempo y la periodicidad es fundamental en esta escuela del yin y el yang, y la medicina china, desde el clsico texto Nei Ching del siglo III a.C. hasta el presente, considera a los ritmos biolgicos dentro de sus mtodos diagnsticos y de tratamiento. Todas las civilizaciones antiguas reconocan la importancia de los eventos recurrentes a lo largo de los das o del ao. Para los antiguos egipcios, las estaciones y las crecidas anuales del Nilo representaban la base de su economa agraria. Sin embargo, no descuidaban la importancia de lo que ocurra a lo largo del da. En el monumental templo de Ramss II en Abu Simbel, por ejemplo, la fachada est decorada con 24 monos, smbolo de la felicidad y de las 24 horas del da (ya que se supona que estos monos orinaban una vez por hora). O sea: Ramss gobernaba su imperio alegremente durante las 24 horas del da, y saba lo que estaba ocurriendo a cada momento. Unos cuantos siglos ms tarde, la expedicin de Alejandro Magno a los confines del mundo conocido trajo consigo numerosas descripciones de plantas y animales exticos (varios de estos ejemplares le fueron enviados a Aristteles, ex-maestro del joven conquistador, para su estudio). Andrstenes, uno de los cronistas de la expedicin, relat que las hojas y ptalos de la planta del tamarindo se movan a lo largo del da, como saludando al sol. Es curioso que casi toda la historia de las observaciones de los ritmos biolgicos se refiere a estudios en plantas. El primer verdadero experimento cronobiolgico no es la excepcin a esta regla. La idea totalmente lgica de que los ritmos en los movimientos de las plantas eran una simple respuesta pasiva a un ambiente peridico recin se vio desafiada por un experimento realizado y publicado en 1729, no por un bilogo sino por un... astrnomo (no aprovechar para confundir a los ritmos biolgicos con las influencias astrolgicas!). Efectivamente, Jean Jacques Dortous De Mairan tena en su observatorio una maceta con una planta sensitiva, Mimosa pudica (cuyas hojas se mueven al ser tocadas). De Mairan observ que las hojas de la planta se mantenan extendidas durante el da y retradas durante la noche, algo muy sencillo de explicar en funcin de la utilizacin diurna de la energa solar. Sin embargo, el astrnomo fue un paso ms all y realiz una experiencia que no resultaba ser tecnolgicamente muy avanzada: colocar la maceta dentro de un armario dentro del cual no llegaba la luz solar. Para su sorpresa, las hojas de la Mimosa se seguan moviendo, por lo que se demostr por primera vez que los

ritmos circadianos eran capaces de mantenerse aun en ausencia de seales temporales del ambiente (es ms, aunque muchas veces no se respete, la definicin de ritmo circadiano requiere que sean de carcter endgeno, y que no dependan del ambiente en forma absoluta).

Da o da subjetivo

Noche o noche subjetiva

Ciclo luz-oscuridad natural

Oscuridad constante

Figura 1.1. El experimento de De Mairan, que demostr por primera vez la existencia de ritmos circadianos endgenos. Al tener una planta de Mimosa pudica expuesta a un ciclo de luz y oscuridad, las hojas se mueven como siguiendo al sol. Sin embargo, al eliminar la influencia de la luz solar colocando la planta en oscuridad constante (paneles inferiores), las hojas continan movindose. (modificado de Moore Ede et al., 1982).

De Mairan propuso que esta situacin era equivalente a la de los pacientes que aun sin saber la hora del da mantenan un patrn de sueo relativamente regular. Sugiri tambin extender los experimentos a otras especies y mecanismos: su paper finaliza invitando tanto a botnicos y fsicos a repetir y verificar sus experimentos, ya que la marcha de fsica verdadera, que es experimental, no puede ser de otra manera que lenta. Pese a algunos esfuerzos tempranos por ahondar en estas ideas (por ejemplo, la demostracin en 1759 por De Monceau de que los movimientos de las hojas en oscuridad no se deban a cambios en la temperatura ambiente), en realidad fue muy poco lo que se avanz sobre estos ritmos endgenos hasta el siglo XX. Entre los experimentos fundacionales deben mencionarse los de De Candolle, quien en 1832 demostr que este movimiento de las hojas bajo condiciones constantes no segua un perodo de 24 horas, sino uno de 22-23 horas. El mismo Charles Darwin, en sus aos de

ensayista luego de dar la vuelta al mundo, propuso en el libro El poder del movimiento en las plantas que estos ritmos en la posicin de las hojas eran una propiedad inherente a la planta. Si no servan para mucho, al menos estos ritmos en las plantas podan crear hermosos relojes florales, como el diseado por el botnico sueco Linneo (Fig. 2).

Fig. 1.2. El reloj floral de Linneo, con el cual puede saberse la hora (entre las 6 AM y las 6 PM) de acuerdo a qu flores estn abiertas o cerradas en el campo.

En la incipiente historia de la cronobiologa, debe destacarse el aporte de las laboriosas abejas. Efectivamente, investigadores como Forel, von Frisch, Beling y Renner

demostraron que estos insectos posean una cierta zeitgedchtnis (memoria del tiempo), que ayudaba a encontrar sus fuentes de alimento siempre a la misma hora todos los das, incluyendo experimentos tales como entrenar a las abejas a buscar alimento a una hora determinada en Alemania, llevarlas en avin a Nueva York y comprobar que seguan buscando su comida a la misma hora local alemana. Algo similar fue demostrado por los elegantes experimentos de Gustav Kramer con la orientacin de las palomas y las aves migratorias, que utilizaban la posicin del sol en el cielo para orientarse en sus vuelos. Por supuesto, la nocin de estos ritmos endgenos e independientes del ambiente no siempre fue recibida con entusiasmo. Hubo sugerencias de que otros factores, fuera del fotoperodo o la temperatura, son capaces de sincronizar los ritmos circadianos, relativizando as la necesidad de poseer mecanismos temporales endgenos. Se han propuesto cambios en la radiacin solar, en la presin baromtrica o en el campo electromagntico como potenciales sincronizadores. Sin embargo, experimentos muy concluyentes realizados en ambientes ausentes de estas influencias (como por ejemplo, en Antrtida, o en satlites en rbita extraterrestre) han demostrado sin lugar a dudas la naturaleza endgena de estos ritmos. La formalizacin de los mecanismos de los ritmos circadianos tuvo lugar hacia mediados de este siglo gracias a los trabajos de dos de los verdaderos padres de la cronobiologa: Colin Pittendrigh en los EE.UU. (trabajando principalmente con moscas y pequeos roedores) y Jrgen Aschoff en Alemania (trabajando con diversas especies de aves y mamferos, incluyendo humanos).

Ritmos en humanos Es obvia la presencia de ritmos de 24 horas en el comportamiento y la fisiologa humana. Dada su ubicuidad y cotidianeidad, su importancia no fue reconocida hasta el siglo XIX. Recin en 1823 el mdico alemn Christoph Hufeland not que el perodo de 24 horas que se imparte a todos los habitantes de la Tierra por la rotacin uniforme del planeta es especialmente distintivo para la economa fsica del hombre. Es ms, adelantndose en ms de un siglo a los conceptos de la cronomedicina, escribi que en todas las enfermedades aparece este perodo regular; es, en cierta forma, la unidad de nuestra cronologa natural. Una vez aceptada la naturaleza peridica de nuestro comportamiento en la salud y en la enfermedad, resta por determinarse su carcter endgeno. En 1866 William Ogle midi

la temperatura corporal en humanos y determin su ascenso temprano en la maana, aun antes del despertar, y su paulatino descenso al atardecer, aun durante la vigilia. Como este ritmo no pareca depender ni del ciclo sueo-vigilia ni de factores ambientales, Ogle concluy que era producido por variaciones peridicas en las funciones orgnicas. Sin embargo, estos conceptos poco a poco fueron entrando en conflicto con las bases de la fisiologa sentadas por Claude Bernard, en particular con el concepto de homeostasis que introdujo Walter Cannon para resumir las ideas del francs. Efectivamente, segn el principio de homeostasis, el cuerpo responde a los estmulos externos de forma tal de mantener las diversas variables del medio interno en niveles relativamente constantes. Sin embargo, los ritmos biolgicos parecen violar el principio, dado que obligan al cuerpo a someterse a variaciones por fuera de los lmites de la fixit du milieu interieur. Para compatibilizar los conceptos clsicos con los cronobiolgicos, hoy se acepta que existiran dos tipos generales de homeostasis: homeostasis reactiva: aquella en la cual el cuerpo reacciona frente a un estmulo con mecanismos tendientes a restablecer los niveles de ciertas variables relativamente constantes. Por ejemplo, frente a la ingesta de glucosa (estmulo), el organismo responde aumentando la secrecin de hormonas que favorecen su utilizacin de forma tal que los niveles sanguneos del azcar disminuyen rpidamente. homeostasis predictiva: en este caso, el organismo posee mecanismos endgenos de variacin que predicen los cambios que ocurrirn un tiempo ms tarde. En cierta forma, la respuesta antecede al estmulo. Por ejemplo, la secrecin de cortisol, hormona que organiza al cuerpo para el despertar, no posee un nivel mximo al comienzo de la vigilia, sino unas horas antes, de forma tal de ir preparando al organismo. La prueba definitiva del carcter endgeno de los ritmos en humanos provino de una serie de experimentos realizados por Aschoff y Rtger Wever en la dcada de 1960. Se registraron ritmos de temperatura y actividad-reposo en humanos bajo condiciones de aislamiento absoluto, encontrndose que los ciclos endgenos respondan con un perodo de aproximadamente 25 horas en la mayora de los casos. Ms recientemente, el grupo de Charles Czeisler en la Universidad de Harvard demostr que el perodo endgeno de los ritmos circadianos humanos es en realidad extremadamente cercano a las 24 horas. Aschoff y Wever tambin encontraron que en algunos de los voluntarios que realizaron la prueba de aislamiento los ritmos de temperatura y de actividad-reposo se desfasaban

entre s, en lo que fue denominado desincronizacin interna. En estos casos (que no representaban ms de un 10% del total de la poblacin estudiada), el perodo del ritmo de temperatura se mantena cercano a las 24 horas, mientras que el del ciclo de actividad poda superar las 30 horas. Este fenmeno sugiri la presencia de 2 tipos de relojes u osciladores principales en humanos (algo diferente a lo observado en otros animales), hecho que an no se ha podido verificar experimentalmente, ms all de situaciones en los que se observa la desincronizacin (por ejemplo, algunos casos de jet-lag, o desincronizacin transmeridiana). Por ltimo debe destacarse la necesidad semntica de resaltar el trmino ritmos biolgicos en oposicin al de biorritmos. Estos ltimos son un invento del mdico austraco Wilhelm Fliess (tambin conocido como amigo y confidente de Sigmund Freud) y sus seguidores, sin ningn tipo de asidero cientfico. Segn sus ideas, los humanos poseen ciclos fsicos de 21 das, emocionales de 28 das e intelectuales de 33 das, que comienzan al momento del nacimiento (en contraposicin a los ritmos biolgicos, que se saben que comienzan en la vida embrionaria). Si bien los defensores de estos biorritmos han intentando una defensa estadstica de estas periodicidades tan exactas (y, por otra parte, sin un correlato en ciclos naturales conocidos), lo cierto es que constituyen un ejemplo de pseudociencia sin ningn tipo de valor bsico o clnico.

Mecanismos temporales A esta altura resulta claro que los ritmos biolgicos sin fenmenos universales. Efectivamente, ocurren en todos los niveles de organizacin que se estudien: desde el nivel molecular hasta niveles sociales, pasando por supuesto por ritmos a nivel del organismo como un todo. Es ms: los ritmos biolgicos tambin ocurren en todas las especies estudiadas, sean procariontes o eucariontes, plantas o animales. Esta generalizacin es relativamente reciente: hasta finales del siglo XX no se haban caracterizado los ritmos en bacterias procariontes, un hecho hoy ya bien conocido. La secuencia de eventos en la investigacin en ritmos biolgicos suele comenzar con su estudio bajo condiciones naturales, y en el caso de ritmos diarios se observa que en todos los casos el perodo es de exactamente 24 horas. Para comprobar el carcter endgeno de los ritmos se requiere realizar los experimentos bajo condiciones constantes de laboratorio. Si los ritmos desaparecen, entonces se trata de ritmos exgenos, que requieren de un mecanismo cclico del ambiente para poder expresarse. Si, por el contrario, los ritmos permanecen (en general con una periodicidad cercana,

pero diferente a las 24 horas), se definen como ritmos endgenos, y, en este caso, circadianos.

Figura 1.3. Actogramas representativos de (a) un ritmo diario sincronizado a un ciclo L:O, y (b) un ritmo circadiano en condiciones de oscuridad constante (llamado ritmo de libre curso o free-running). En este tipo de grficos, las ordenadas representan los das sucesivos del experimento, y las abscisas las 24 horas del da. As, en el grfico (a) se observa que, da tras da, la actividad locomotora comienza a la misma hora, mientras que en el (b), si bien el ritmo se mantiene (es endgeno), va modificando su comienzo en forma regular. En este ejemplo, la actividad locomotora comienza todos los das un poco ms tarde, evidenciando un perodo de ms de 24 horas.

Esta serie de registros experimentales fue realizada en una enorme variedad de organismos, y ha llevado a la conclusin de que el mecanismo general de los ritmos biolgicos es similar en todos los casos. En condiciones naturales, los ritmos biolgicos se ajustan a los ciclos ambientales, el ms conspicuo de los cuales es el de luz y oscuridad. De esta manera, un sincronizador ambiental (usualmente llamado zeitgeber, del alemn, dador de tiempo) pone en hora a los ritmos diarios. Sin embargo, dado que en ausencia del zeitgeber la mayora de estos ritmos se mantienen con un carcter circadiano, debe postularse la presencia de un mecanismo interno de temporizacin, llamado reloj biolgico. De esta manera, la Cronobiologa se resume en un sistema de tres componentes: zeitgeber (componente exgeno), reloj biolgico (componente endgeno) y ritmos biolgicos, as como las relaciones entre ambos: la sincronizacin entre el componente exgeno y el endgeno y el acoplamiento entre el reloj y los ritmos.

Fig. 1.4. Mecanismos generales de los ritmos biolgicos

Sin embargo, debe destacarse que este esquema lineal (a veces llamado por los cronobilogos eskinograma, debido a que fue popularizado por el cientfico Arnold Eskin) resulta una simplificacin excesiva de lo que ocurre en la naturaleza, dado que los diversos componentes del sistema interactan entre s en ambas direcciones. Efectivamente, los ritmos son capaces de retroalimentar la actividad del reloj, un fenmeno que seguramente sirva para poner en hora ms finamente al oscilador. El hecho de que existan osciladores autnomos a nivel de la entrada sensorial (por ejemplo, en la retina de mamferos) y que stos interacten con el oscilador central ofrece un nivel adicional de regulacin del sistema. Por ltimo, los estmulos ambientales pueden afectar directamente a los ritmos, sin pasar por el control del reloj, en el proceso denominado enmascaramiento. Por ejemplo, el encendido de las luces durante la noche afecta directamente la actividad locomotora de animales nocturnos, a veces sin llegar a sincronizar el reloj.

Componente exgeno

SINCRONIZADOR

OSCILADOR

retroalimentacin Componente endgeno

enmascaramiento

RITMOS BIOLOGICOS

Figura 1.5. Componentes de un sistema cronobiolgico, incluyendo relaciones de retroalimentacin y de enmascaramiento.

Esta generalizacin de los mecanismos de los ritmos biolgicos se aplica tambin a las bases moleculares de la cronobiologa. Efectivamente, en los ltimos aos se ha descubierto que el mecanismo ntimo a nivel gentico que produce la ritmicidad circadiana es marcadamente similar en organismos tan diversos como moscas, hongos y mamferos. Es ms, entre los insectos y los mamferos el grado de homologa entre los componentes genticos involucrados es asombrosamente alto. Esto seala no slo la importancia de estos mecanismos sino tambin, y muy especialmente, a la antigedad de los ritmos biolgicos endgenos en trminos evolutivos. El hecho de haberse adaptado a un planeta con caractersticas peridicas tan marcadas seguramente imprimi en el genoma de los organismos ms primitivos mecanismos cronobiolgicos que han sido tan exitosos como para mantenerse hasta nuestros das.

De ratones y hombres

Por supuesto, la pregunta del milln para los fisilogos interesados en la cronobiologa era la de dnde se encuentra el reloj biolgico. A principios del siglo XX Curt Richter realiz una serie de experimentos en los que lesionaba o extirpaba pequeas porciones del cerebro de ratas con objeto de comprobar si los ritmos circadianos se mantenan intactos. Richter lleg a la conclusin de que existan regiones hipotalmicas probablemente responsables de la ritmicidad circadiana. Sin embargo, hubo que esperar hasta la dcada de 197 para determinar la localizacin exacta del reloj. En realidad, ya en los 50 el escritor argentino Julio Cortzar haba profetizado el tiempo entra por los ojos; eso lo sabe cualquiera. Efectivamente, la estrategia para buscar al reloj fue hacerlo por la misma va en que es sincronizado: la va visual. Al seguir un trazador marcado luego de ser inyectado en los ojos, se comprob la existencia de una va directa desde la retina hasta el hipotlamo (va retinohipotalmica), que finaliza en dos pequeos ncleos que se encuentran por encima del quiasma ptico, y son llamados muy originalmente ncleos supraquiasmticos (NSQ). La demostracin de que estos NSQ son un reloj biolgico requiri de numerosas pruebas experimentales. Por ejemplo, se comprob que luego de la lesin de los NSQ se pierden los ritmos circadianos, y que aun en aislamiento los NSQ continan activos en forma rtmica (recientemente se ha encontrado que las clulas aisladas de los NSQ

tambin son capaces de mantener ritmicidad circadiana autnoma). La prueba ms concreta de la funcin relojera de los NSQ es que al ser transplantados dentro del cerebro de animales cuyos ncleos haban sido lesionados (y que, por lo tanto, se encontraban arrtmicos), se recupera la ritmicidad circadiana perdida. Los humanos tambin poseen un reloj circadiano localizado en los NSQ. Estos ncleos reciben informacin directa desde la retina y envan seales (posiblemente humorales y neurales) al resto del cuerpo para controlar los ritmos circadianos del organismo. Son verdaderamente pequeos: se calcula que cada ncleo posee alrededor de 50.000 neuronas (de entre las decenas de miles de millones que se encuentran en el cerebro humano).

Figura 1.6. Ubicacin de los ncleos supraquiasmticos (NSQ) en humanos. Se observa tambin una de las vas de salida del reloj, a travs de una conexin con el sistema simptico hacia la glndula pineal.

Nuestra mquina del tiempo Todas nuestras funciones corporales se encuentran regidas por un control cronobiolgico. Si bien el control diario es el ms conocido y el ms conspicuo, hemos visto cmo otras periodicidades afectan al organismo. Entre ellas, podemos citar ritmos con perodo cercano a la hora en varias secreciones hormonales, los ritmos

circamensuales como los menstruales y fluctuaciones estacionales (anuales) como las de algunos trastornos psiquitricos. En este libro nos centraremos en los ritmos diarios y circadianos humanos, no solamente los mejor conocidos sino los que, por el momento presentan una mayor aplicabilidad en el mbito clnico. Podramos afirmar que no existe funcin que no posea ritmos diarios, tanto sea en el comportamiento, la fisiologa, la biologa celular o incluso los fenmenos moleculares. Es ms, a esta altura casi sera ms interesante descubrir alguna funcin que no fluctuara rtmicamente con un perodo de 24 horas, pero probablemente sera un bsqueda infructuosa. Pero lo que verdaderamente hace funcionar a nuestra mquina del tiempo es su armona interna: los diferentes ritmos diarios o circadianos del cuerpo humano se encuentran estrechamente relacionados entre s, formando un verdadero orden temporal interno (siguiendo la nomenclatura propuesta por C. Pittendrigh). Las diversas variables poseen valores mximos y mnimos en forma concertada; en forma muy generalizada, las variables catablicas (desempeo psicomotor, variables cardiorespiratorias, etc.) suelen tener sus mximos durante el da, mientras que las anablicas (funciones de reparacin y crecimiento) suelen estar ms activas durante la noche. Por ltimo, existe una serie de variables que preparan al organismo para el despertar (como el mencionado caso del cortisol) que experimentan valores mximos hacia la madrugada. Este concierto cronobiolgico tiene como consecuencia que estemos mejor preparados para diferentes funciones y comportamientos en distintas horas del da. Aprovechar esas distintas capacidades dependiendo del momento es sin duda una de las aplicaciones ms inmediatas de la cronobiologa.

AM

PM

Comienzo de trabajos de parto Sueo profundo Pico en procesos de reparacin Mxima coordinacin manual Mejor hora para mini-siesta

Mximo

nmero

de

nacimientos

Buen tiempo de reaccin

espontneos

Temperatura mnima

Mxima
respiratoria

eficiencia

cardio-

Mejor momento para entrenamiento Aumento de fuerza muscular

Sueos intensos
Alta secrecin de cortisol

Mximos en funcin gustativa

Pico de testosterona (hombres)

Aumento de presin arterial

Temperatura corporal an alta

Aumento de movimientos de vientre

Mejor tolerancia al alcohol

Mejor natacin desempeo en carreras y

Mnimo peso corporal

Comienza

el

descenso

de

la

temperatura y el aumento de la secrecin de melatonina

Aumento en funciones de alerta Mejora del estado de nimo

Mayor frecuencia de relaciones

sexuales

Tabla 2. Horas del da a las que ocurren mximos y mnimos de diversas variables fisiolgicas.

Cronomedicina (cuando la mquina necesita relojeros) Los trastornos de los ritmos circadianos en humanos son relativamente frecuentes, y a grandes rasgos pueden dividirse en dos grupos: - Trastornos endgenos: se refieren a aquellas patologas en las que el oscilador circadiano o las vas de sincronizacin se encuentran afectadas, como en la ceguera, algunos casos de envejecimiento con disminucin de la amplitud de los ritmos, tumores que afecten a los NSQ, etc. - Trastornos exgenos: en este tipo de desrdenes la cronologa interna se encuentra desfasada con respecto a la externa; el cuerpo marca una hora del da diferente a la del mundo. Son ejemplos los casos de desincronizacin por vuelos transmeridianos (jet-lag) y los de los trabajadores en turnos rotativos.

Muchas enfermedades afectan directamente la estructura temporal del organismo; se ha comprobado que las enfermedades crnicas muchas veces resultan en una alteracin del orden temporal interno. Es ms, cuando los ambientes de tratamiento resultan muy agresivos en cuanto a la cronobiologa normal (como en los casos de terapia intensiva en los que las luces permanecen encendidas las 24 horas y se producen irrupciones en la sala en cualquier momento del da) la remisin de la enfermedad se dificulta, en comparacin con situaciones cronobiolgicamente ms normales. Sin embargo, adems de estos trastornos cronobiolgicos especficos, la gran mayora de las patologas poseen componentes temporales, tanto en sus manifestaciones como en su susceptibilidad a protocolos de diagnstico y tratamiento. Los signos y sntomas de muchas enfermedades varan a lo largo del ciclo diario (as como en funcin de ciclos mensuales o estacionales).

Evento Ataques cardacos Ataques de asma Pico de presin arterial Sntomas de alergia nasal

Horario de mayor frecuencia Entre las 07.00 y las 12.00 Entre la medianoche y las 06.00 Entre las 12.00 y las 18.00 Entre las 06.00 y las 12.00

Dolor en el pecho (angina) Aumento agudo en presin arterial Jaquecas/Migraas Artritis reumatoidea Comienzo de trabajo de parto Comienzo de la menstruacin

Entre las 06.00 y las 12.00 Entre las 06.00 y las 12.00 Entre las 06.00 y las 12.00 Entre las 06.00 y las 12.00 Entre la medianoche y las 06.00 Entre las 06.00 y las 12.00

Tabla 1.3. Frecuencia horaria de diversos eventos fisiolgicos y patolgicos. (Modificado de Smolensky y Lamberg, 2000).

Los criterios diagnsticos y de anlisis se ven profundamente afectados por la hora del da en que sean realizados. Los valores nicos de temperatura corporal, presin arterial, etc., no son representantes fidedignos de la fisiologa corporal, dado que no indican las variaciones temporales normales de las variables en cuestin. Las mediciones continuas a lo largo del da (en algunos casos ambulatorias) han arrojado nuevas tablas de valores de referencia para mltiples variables diagnsticas, de suma utilidad cuando deben realizarse anlisis en horarios diferentes a los usuales. Algunos ejemplos de estos cronodiagnsticos son muy ilustrativos. En el caso del asma, la variable de eleccin es la medicin del flujo respiratorio, cuya funcin es ptima en horas de la tarde y desmejora por la maana. Si las pruebas se realizan por la tarde, el mdico puede pensar errneamente que el paciente responde a un cierto tratamiento, mientras que las pruebas matutinas darn otro tipo de resultados. Por ltimo, los tratamientos mismos se ven notoriamente afectados por la hora de realizacin. Si bien esto se aplica a cualquier tipo de tratamiento, los ms estudiados han sido los de tipo medicamentoso. El horario de administracin de los frmacos es una variable de suma importancia para evaluar su eficacia y efectos secundarios. La rama de la cronobiologa que estudia el efecto de las drogas dependiendo de su hora de administracin es la cronofarmacologa. Se han logrado espectaculares mejoras en los efectos deseados de las drogas (as como se han minimizado los efectos secundarios) administrndolas en el horario adecuado, incluyendo frmacos citostticos, analgsicos, antialrgicos y -bloqueantes, entre muchos otros.

Organizacin de este libro

El presente texto viene a llenar un vaco existente en nuestra lengua en cuanto a la descripcin de los ritmos biolgicos en humanos y la aplicacin de la cronobiologa en la teraputica. Nos ocuparemos en primer lugar de aspectos generales de la cronobiologa, incluyendo su metodologa y diseo experimental especfico, y las bases moleculares del funcionamiento de los relojes biolgicos. Tambin se analizarn en trminos generales las bases neurales del sistema circadiano humano y su desarrollo ontogentico, as como su sincronizacin con el ambiente y el establecimiento del orden temporal interno. A continuacin sern descriptos los ritmos biolgicos en las principales funciones del organismo, incluyendo aquellas cardiovasculares, endocrinas (con un apartado especial para la melatonina), inmunes y de memoria y aprendizaje. En cuanto a los trastornos cronobiolgicos, como ejemplo de los desrdenes endgenos se analizarn los cambios en procesos de ansiedad y depresin y los asociados al envejecimiento. Los trastornos exgenos sern tratados en funcin de los cambios transmeridianos y los diferentes ambientes escolares y laborales a los que debe adaptarse el reloj circadiano humano. Por ltimo, se describirn los efectos de la hora del da sobre diversos tratamientos farmacolgicos, y la aplicacin de esta cronofarmacologa en distintas patologas. Cada captulo ha sido escrito por cronobilogos iberoamericanos, expertos cada uno en su rama de la materia. El desarrollo de la cronobiologa en nuestro medio es relativamente reciente, y se ha visto impulsado principalmente por los grupos de investigadores de Brasil, Mxico y Argentina, muchas veces en estrecha colaboracin con colegas de Espaa o de Chile. En cierta forma, el presente texto es continuacin de los primeros esfuerzos realizados por los grupos de cronobiologa brasileos en ofrecer libros sobre este tema que sean de inters para toda la comunidad cientfica, dentro de un extenso plan de difusin del conocimiento de los ritmos y relojes biolgicos. El libro est dirigido a mdicos, bilogos y otros profesionales de la salud que requieran de estos datos sobre la temporalidad de las funciones humanas. Sin embargo, ha sido redactado con un lenguaje amplio y relativamente desprovisto de tecnicismos, con objeto de que sea til para el pblico en general que desee conocer ms acerca del reloj que todos llevamos dentro, y de las consecuencias de su funcionamiento y de sus desperfectos. Porque el tiempo, sin duda, est en todos lados. Hasta dentro nuestro. Entre el da y la noche

hay un territorio inexplorado. No es sol ni es sombra: es tiempo. Octavio Paz